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Nuovi composti di organostagno(IV) [R3SnL e R¢2SnL2 (R = Me, Ph e R¢= Me, nBu, HL= Na-Boc-Ornitina)] sono stati sintetizzati e caratterizzati sia allo stato solido (FT-IR) che in soluzione (1H e 13C NMR) per poterne valutare la citotossicità in linee cellulari tumorali [1]. Na-Boc-Ornitina si comporta come un legante chelante dello stagno con il gruppo carbossilato, mentre il gruppo amminico Na-protetto è esente dalla coordinazione. I composti sono stati testati per l’attività citotossica in vitro su cellule neoplastiche umane HepG2 di epatocarcinoma ed MCF7 di cancro al seno. L’effetto dei composti, nel range da 0.5 a 25 μM, dopo 24 h di incubazione è stato valutato mediante saggio MTT. Il Ph3Sn(Boc-Orn) ha mostrato una forte azione citotossica (IC50 0.5-1.0 μM) su entrambe le linee cellulari, mentre fino alla concentrazione 2.5μM, non è apparso influenzare significativamente la crescita di cellule umane epatiche non-maligne (Chang), indicando preferenziale azione sulle tumorali, almeno a basse concentrazioni. Inoltre, misure citofluorimetriche ed al microscopio per fluorescenza di biomarkers di apoptosi, hanno chiaramente dimostrato che Ph3Sn(Boc-Orn) causa morte cellulare programmata in maniera concentrazione-dipendente. Al fine di valutare una possibile interazione tra questo complesso e il DNA cellulare sono stati effettuati studi di CD, UV-Vis e di misura della temperatura di melting su soluzioni contenti il dodecamero d(CGCAAATTTGCG) e il complesso Ph3Sn(Boc-Orn). L'osservazione di un incremento del Tm di circa 5°C, indica l’esistenza di una interazione tra complesso organometallico e sequenza oligonucleotidica. In conclusione, il nostro studio dimostra che il complesso Ph3Sn(Boc-Orn) mostra elevata attività antitumorale, superiore di circa una unità di grandezza a quella misurata nelle stesse condizioni dal cis-platino. Il complesso Ph3Sn(Boc-Orn) è risultato essere più attivo fra quelli studiati. [1] M. Gielen, Coord. Chem. Rev., 151, (1996) 41; M.A. Girasolo, S. Rubino, P. Portanova, G. Calvaruso, G.Ruisi, G.C. Stocco, J.Organomet. Chem.,695, (2010) 609.

The DNA-binding of two salphen-like metal complexes of nickel(II) (1) and zinc(II) (2) was investigated in different ionic strength solutions by absorption spectroscopy. The data analysis allowed us to obtain the values of their extrapolated DNA-binding constant in physiological conditions, with DNA-binding strength in the order Ni > Zn, and to give relative weight to the electrostatic and non-electrostatic contributions to their DNA-interaction.

I pathways di segnalazione che coinvolgono il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 4 (FGFR4) risultano alterati in varie tipologie di tumori [1] ed è stato dimostrato come l’interruzione della segnalazione FGF19/FGFR4 interrompa la proliferazione e induca l’apoptosi delle cellule tumorali, offrendo grandi promesse terapeutiche. [2-4] Allo scopo d’individuare nuovi leganti FGFR4, sono stati effettuati degli studi di modellistica molecolare (Fig. 1) che, riferendosi alla struttura del ponatinib, noto inibitore di FGFR4, [5] il cui utilizzo è ostacolato dall’elevata lipofilia e da effetti secondari, hanno consentito di generare una “Drug Discovery Library” di oltre 30 nuovi potenziali ligandi dotati di un sito chelante per ioni metallici, attivabili in ambiente ipossico, caratteristico delle cellule tumorali. Le due molecole più promettenti, tra quelle disegnate, sono state sintetizzate.

I chinazolinoni sono composti eterociclici azotati che, insieme alle chinazoline, rappresentano degli importanti farmacofori in possesso di un ampio spettro di proprietà biologiche tra cui quella antitumorale. Recentemente sono stati riportati in letteratura dei derivati 4-chinazolinonici in grado di inibire in vitro l’enzima diidrofolato reduttasi (DHFR) con IC50 comprese tra 0.4 e 1.0 µM [1]. Allo scopo di progettare la sintesi di nuovi potenziali inibitori della DHFR, è stato condotto uno studio di modellistica molecolare considerando tale enzima come biotarget. Tale studio ha portato alla selezione di 42 nuovi derivati 4-chinazolinonici (Figura 1). Attualmente, sono stati sintetizzati 20 dei 42 nuovi derivati 4-chinazolinonici, che sono stati saggiati preliminarmente sulla linea cellulare K562. Il derivato più attivo ha mostrato una IC50 di 18 µM. Sono in corso saggi enzimatici per valutare in vitro l’inibizione dell’enzima DHFR. Bibliografia 1 Al-Omary F.A.M.; et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, 18, 2849.

La Sortasi A è un enzima di membrana responsabile dell’ancoraggio delle proteine di superficie sulla parete cellulare dei batteri Gram-positivi. Essa è considerata un interessante obiettivo per lo sviluppo di nuovi farmaci anti-infettivi che mirino ad interferire con importanti meccanismi di virulenza Gram-positivi. In un precedente lavoro abbiamo indagato sull’attività antistafilococcica e antibiofilm di alcune Pirrolomicine naturali e sintetiche, composti pirrolici polialogenati attivi su patogeni Gram-positivi, alle concentrazioni di 1.5 e 0.045 µg/mL. I risultati biologici hanno mostrato percentuali di inibizione di biofilm comprese tra 50-80% [1]. Allo scopo di indagare sul loro meccanismo d’azione sono stati condotti studi di modellistica molecolare e saggi di inibizione in vitro sull’enzima Sortasi A (Figura 1). I risultati ottenuti indicano che la Sortasi A potrebbe essere il bersaglio sul quale le Pirrolomicine agiscono, con IC50 comprese tra 130-250 µM, nell’inibizione della formazione di biofilm. Bibliografia 1 Schillaci, D.; et al, Biofouling, 2010, 26, 433.