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Résumé La matrix-gla-protéine (MGP) est principalement sécrétée par les chondrocytes et les cellules musculaires lisses des parois vasculaires. Son rôle est d’inhiber localement le développement des calcifications vasculaires. MGP doit bénéficier de deux processus post-transcriptionnels avant d’être pleinement active : une phosphorylation de résidus sérine et une carboxylation de résidus glutamate. Cette carboxylation ne peut se faire qu’en présence de quantité suffisante de vitamine K. Plusieurs formes de MGP circulent donc dans le plasma, certaines étant totalement inactives (la MGP déphosphorylée et décarboxylée), d’autres possédant une activité biologique variable en fonction du nombre de sites carboxylés ou phosphorylés. Il existe un lien théorique étroit entre MGP, vitamine K, calcifications vasculaires et maladies cardiovasculaires et ce, particulièrement chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique, a fortiori s’ils sont dialysés. Si l’existence de ce lien a été démontrée via de nombreuses et solides données fondamentales, les données cliniques restent, à ce jour, observationnelles et doivent donc être interprétées avec prudence. Mesurer une fraction de MGP dans le plasma pour estimer le degré de calcification d’un patient donné n’est pas encore d’actualité. La forme inactive pourrait être utile pour juger des réserves en vitamine K au niveau vasculaire. Dans cet article de revue, nous reviendrons sur les bases théoriques du rôle de MGP dans le processus de calcification vasculaire, sur le défi analytique que représente sa détermination dans le plasma, ainsi que sur les liens entre MGP, vitamine K et calcifications vasculaires en population générale et chez les patients insuffisants rénaux. Matrix-gla-protein (MGP) is mainly secreted by chondrocytes and smooth vascular muscle cells. This potent inhibitor of vascular calcification need to undergo 2 post-transcriptional steps to be fully active: one phosphorylation of 3 serine residues (on 5) and a carboxylation of 5 glutamate residues (on 9). Like other “Gla” proteins, this carboxylation is vitamin K dependant. Several forms of MGP thus circulate in the plasma, some of them being totally inactive (the unphosphorylated and uncarboxylated MGP), some others being partially or fully active, according to the number of phosphorylated or carboxylated sites. A theoretical link exists between MGP, vitamin K, vascular calcifications and cardiovascular diseases. This link is even more evident in patients suffering from chronic kidney diseases (CKD), and notably hemodialysis patients. If this link has been demonstrated in different experimental studies, clinical studies are mainly observational and their results must be interpreted accordingly. MGP concentrations are definitely not yet a surrogate to estimate the levels of vascular calcification, but could allow the monitoring of vitamin K treatment. Modulation of MGP concentrations may reduce vascular calcification in hemodialyzed patients, if the large ongoing trials show an efficiency of this treatment. In this review, we will summarize the role of MGP in the vascular calcifications process, describe the problems linked to the analytical determination of MGP in plasma and finally describe the different clinical studies on MGP and vascular calcifications in the general population and in CKD patients. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé La maladie rénale chronique est une pathologie fréquente et très souvent responsable d’anomalies du métabolisme phosphocalcique et osseux. Ces anomalies sont responsables d’une morbi-mortalité importante chez les patients. La vitamine D native, pour devenir active, passe par une hydroxylation initialement hépatique et secondairement rénale. Les activités de la vitamine D sont pléthoriques, d’une part sur le métabolisme phosphocalcique, et d’autre part aux niveaux cardiovasculaire, neurologique, immunitaire et même cancérologique. La maladie rénale chronique terminale est associée à une diminution de l’action de la vitamine D et ce, par l’intermédiaire de plusieurs mécanismes, notamment la majoration du phosphore plasmatique, la sécrétion de FGF-23 et la diminution de l’activité 1α-hydroxylase. La prévalence du déficit en 25 hydroxy-vitamine D en cas de maladie rénale chronique terminale dépend des valeurs limites choisies pour définir cette déficience. Actuellement, il apparaît important de substituer le déficit à partir d’une concentration en 25 hydroxy-vitamine D inférieure à 30 ng/mL. Le monitoring et le dosage de la 1,25 hydroxy-vitamine D ne sont pas recommandés à l’heure actuelle. Le but d’un traitement par vitamine D en situation de maladie rénale chronique terminale est de substituer le déficit observé et de prévenir ou de traiter l’hyperparathyroïdie. L’intérêt d’utiliser la vitamine D native en première intention semble de plus en plus établi. Cet article de revue tend à résumer l’ensemble du métabolisme, de la physiologie ainsi que du traitement par vitamine D native, en cas de maladie rénale chronique terminale. Chronic kidney disease is frequent and usually responsible of mineral and bone disorder. These abnormalities lead to increased morbidity and mortality. To become active, native vitamin D needs a first hydroxylation in the liver, and a second one in the kidney. Next to its action on bone metabolism, vitamin D also possesses pleiotropic actions on cardiovascular, immune and neurological systems as well as antineoplastic activities. End-stage renal disease (ESRD) is also associated with a decrease in vitamin D activity by mechanisms including the increase of plasma phosphate concentration, secretion of FGF-23 and decrease in 1α-hydroxylase activity. The prevalence of 25 hydroxy-vitamin D deficiency depends on the chosen cut-off value to define this lack. Currently it is well established that a patient has to be substituted when 25 hydroxy-vitamin D level is under 30 ng/mL. The use and monitoring of 1.25 hydroxy-vitamin D is still not recommended in routine practice. The goals of vitamin D treatment in case of ESRD are to substitute the deficiency and to prevent or treat hyperparathyroidism. Interest of native vitamin D in first intention is now well demonstrated. This review article describes the vitamin D metabolism and physiology and also the treatment for vitamin D deficiency in ESRD population. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé À côté des méthodes de mesure directe du débit de filtration glomérulaire, il existe de nombreuses formules ayant pour but d’estimer le débit de filtration glomérulaire à partir de marqueurs endogènes dont le plus utilisé est la créatinine sérique. Les dernières recommandations de la Haute Autorité de santé cautionnent sans ambiguïté l’utilisation de l’équation CKD-EPI . L’évaluation du débit de filtration glomérulaire à partir de cette équation reste toutefois approximative dans de nombreuses situations où la concentration plasmatique de créatinine reflète mal le débit de filtration glomérulaire. Dans ces situations, la cystatine C plasmatique pourrait être un marqueur endogène alternatif, potentiellement plus fiable que la créatinine plasmatique et ce d’autant plus qu’un standard de référence pour le dosage de la cystatine C a été récemment développé. L’utilisation de la cystatine C en pratique clinique commence à être évoquée mais nécessite encore d’être pleinement validée. In addition to direct measurement methods of glomerular filtration rate, there are many formulas whose purpose is to estimate glomerular filtration rate from endogenous markers, of which the most used is serum creatinine. The latest recommendations the French health agency Haute Autorité de santé (HAS) unambiguously endorse the use of the CKD-EPI equation. The assessment of glomerular filtration rate from this equation however remains approximate in many situations where the plasma creatinine concentration poorly reflects the glomerular filtration rate. In these situations, plasma cystatin C could potentially be a more reliable alternative to endogenous plasma creatinine marker, especially since a reference standard for the determination of serum cystatin C concentration has recently been developed. Use of serum cystatin C concentration in clinical practice begins to be mentioned, but still needs to be fully validated. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blockers and sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (SGLT2is) are two pharmacological classes that proved a remarkable nephroprotective effect, yet a risk of acute kidney injury (AKI) was also pointed out. In 2016, the US Food and Drug Administration recommended caution with the concomitant use of these medications. While the literature devoted to RAAS blockers remained surprisingly limited, numerous articles were published in recent years with SGLT2is. Safety analyses of large prospective cardiorenal trials showed a reduced rather than an increased number of AKI events in patients with type 2 diabetes treated with SGLT2is compared with those treated with placebo, despite the fact that a majority of patients received RAAS blockers at baseline. Interestingly, retrospective observational studies confirmed these reassuring findings in real-life conditions in more heterogeneous and possibly more frailty populations also commonly treated with RAAS blockers by showing a reduced risk of AKI with SGLT2is compared with other glucose-lowering drugs. Currently, there are no evidence of an increased risk of AKI with RAAS blocker-SGLT2i combinations in absence of haemodynamic instability. Several underlying mechanisms could explain a decreased rather than an increased risk of AKI with SGLT2is, including in patients treated with RAAS blockers. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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Due to “measurement uncertainty”, the “true” 25-OH vitamin D (25(OH)D) of a patient (whatever the commercially available assay tested) will be >80 nmol/L if its measured concentration is >100 nmol/L. Thus, if a physician considers that a normal VTD status is a 25(OH)D level ≥80 nmol/L, he should ensure that the patient’s results are ≥100 nmol/L. Many experts recommend that serum levels of 25(OH)D should be above a lower normal limit of 75–80 nmol/L. However, the value delivered by laboratories is only an estimation of the “true” value due to “measurement uncertainty.” When using a cut off, measurement uncertainty around the cut off is important because therapeutic actions may differ if the measured value is below or above the limit. We aimed to establish the “measurement uncertainty” at different levels of concentration for several commercially available 25(OH)D analytical techniques. We constituted three pools of serum with different 25(OH)D concentrations. Each pool was assayed in triplicate during 5 days with the DiaSorin RIA, Liaison, Elecsys, and Chromsystems-HPLC assays. We report a relatively high “measurement uncertainty” for the measurement of 25(OH)D for the four different techniques: the mean relative uncertainties, all techniques confounded were 19.4%, 16.0%, and 11.3% for pool 1 (35.3 nmol/L), pool 2 (79.5 nmol/L), and pool 3 (126.1 nmol/L), respectively. Our results show that, whatever the assay, the “true” 25(OH)D of a patient will be >80 nmol/L if its measured concentration is >100 nmol/L. In other words, if a physician considers that a normal VTD status is defined by a 25(OH)D level ≥80 nmol/L, he should ensure that the patients present a 25(OH)D ≥100 nmol/L. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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Excellent biomarqueur du DFG, la cystatine C sérique (cysC) est également un meilleur prédicteur de morbi-mortalité que la créatinine sérique (CrS). Les raisons restent inconnues. Contrairement à la CrS, la cysC est corrélée positivement avec la CRP et pourrait ainsi refléter un dysfonctionnement du système nerveux autonome (SNA) qui est reconnu pour être associé à la mortalité toutes causes. Le SNA régule de manière réflexe la réponse inflammatoire, et une dysfonction est associée à un stress inflammatoire délétère. L'étude Proof est une cohorte prospective de 1011 Stéphanois, tous âgés de 65 ans à l'inclusion en 2001, conçue pour évaluer les valeurs pronostiques de l'activité du SNA et son déclin sur la morbi-mortalité cardiovasculaire. Nous en avons profité pour explorer la relation entre cysC et activité du SNA. Dans l'étude PROOF, l'activité du SNA a été évaluée à chaque passage (sensibilité du baroréflexe par test « semi-TILT ») ainsi que les facteurs de risque cardiovasculaires. Les critères d'inclusion/exclusion sont dans le Tableau 1. CrS et cysC ont été mesurées à partir de sérums prélevés au départ et stockés à −80 °C, en utilisant respectivement la méthode enzymatique IDMS et la méthode immunoturbidimétrie. Huit cent trois patients ont été inclus. La cysC était significativement associée à la mortalité toutes causes à 18 ans (p = 0,01) et la CRP à la baseline (p = 0,002). Dans l'analyse univariée, cysC était la covariable la plus fortement associée au BRS altéré (p = 0,02). Dans l'analyse multivariée, cysC et sexe (masculin) étaient les 2 covariables indépendantes et significativement associées au BRS. Il existe une association entre cysC et BRS, suggérant un nouveau mécanisme par lequel la cysC pourrait prédire un sur-risque de morbi-mortalité au-delà de sa capacité à prédire le DFG. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Une atteinte rénale, tubulaire et/ou glomérulaire, a été suggérée dans le cadre de la COVID-19, nouvelle entité causée par le coronavirus SARS-CoV-2. Cependant, l'aspect histologique de cette néphropathie est peu documenté. Entre le 30 mars 2020 et le 4 juin 2020, nous avons réalisé systématiquement une biopsie rénale post-mortem chez tout patient décédé dans le cadre d'une COVID-19 en salle d'hospitalisation ou aux soins intensifs. Notre étude se focalise sur la corrélation anatomoclinique de l'atteinte rénale de la COVID-19. L'âge moyen de notre population (n = 16) est de 68,2 ± 12,8 ans avec une prédominance masculine (68,7 %). L'indice de masse corporelle moyen est de 30,7 ± 6,1 kg/m2. L'hypertension, le diabète et l'insuffisance rénale chronique sont respectivement présents dans 62,5 %, 56,3 % et 42,9 % des patients. La durée médiane d'hospitalisation avant le décès est de 14 jours [7,5 ; 25,5]. Les biopsies rénales ont été effectuées aux soins intensifs dans 62,5 % des cas. La prévalence de l'insuffisance rénale aiguë est de ∼50 % des cas, avec 53,3 % des patients présentant à l'admission une protéinurie > 500 mg/g de créatinine urinaire (Tableau 1). Les analyses histologiques démontrent en microscopie optique, une nécrose tubulaire aiguë de sévérité légère (70 % des cas) sans inclusion virale objectivée, et l'absence d'un infiltrat interstitiel ou de tubulite. Une congestion capillaire glomérulaire et péri-tubulaire est objectivée dans respectivement 53,3 % et 80 % des cas. La microscopie électronique chez un patient montre des images compatibles avec la présence d'inclusions virales dans le cytoplasme des cellules endothéliales des capillaires glomérulaires (en cours de confirmation par immunogold). L'analyse histologique rénale post-mortem de patients atteints de la COVID-19 montre principalement des lésions tubulaires sans lésion glomérulaire significative malgré la présence d'une atteinte rénale biologique ou urinaire dans ∼50 % des cas. Une corrélation anatomoclinique est essentielle pour évaluer l'atteinte rénale directe ou non par le virus. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (SGLT2is) are new oral glucose-lowering agents that provide cardiovascular and renal protection in both patients with and without type 2 diabetes. Because of their unique mechanism of action, increased glucosuria is associated with osmotic diuresis and some natriuresis, yet the latter seems mostly transient. The potential role of the diuretic effect in overall cardiovascular and renal protection by SGLT2is remains a matter of debate. Precise evaluation of the diuretic effect is not so easy and most studies relied upon indirect estimations that led to divergent results, presumably also explained by different study designs and population characteristics. Everybody agrees upon the fact that SGLT2is are different from other classical diuretics (thiazides and loop diuretics) as they present some favourable properties, i.e. reduced sympathetic activity, preserved potassium balance, lower risk of acute renal injury, decrease of serum uric acid level. The potential role of the diuretic effect of SGLT2is on renal outcomes is still unclear, yet their ability to reduce albuminuria and dampen the risk of heart failure may contribute to improve renal prognosis besides other complex underlying mechanisms. In this comprehensive review we first critically analyse the results obtained with indirect methods that assess a diuretic effect of SGLT2is, second we describe the specificities of the diuretic activity of SGLT2is compared with other classical diuretics, and third we discuss the potential mechanisms by which the diuretic effect of SGLT2is could contribute to the improvement of renal outcomes consistently reported with this innovative amazing pharmacological class. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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