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La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui présente, parmi ces symptômes, une importante inflammation, rapportée tant au niveau du système nerveux central qu’en périphérie. De plus, certains des gènes causant des formes familiales de la MP, soit PINK1 et PRKN, sont impliqués dans la prévention de la présentation des antigènes mitochondriaux (MitAP), un phénomène à risque d’enclencher une réponse auto-immune. Ce travail avait donc pour but d’investiguer la contribution des processus auto-immuns et inflammatoires périphériques dans l’étiologie de la MP, en portant une attention particulière aux phénomènes impliquant la mitochondrie. La quantification des ARNm de PINK1 et PRKN a permis de déterminer que l’expression de ces deux gènes pouvait être inhibée lors de l’activation – par l’exposition au lipopolysaccharide (LPS) ou à l’Escherichia coli entéropathogène (EPEC) – de certaines cellules présentatrices d’antigènes, soit les cellules dendritiques dérivées de monocytes (MDDC). L’expression de PRKN était également inhibée au cours du vieillissement dans les cellules mononucléées du sang périphérique. L’étude des lymphocytes T présents dans la circulation sanguine a permis l’identification d’une population de cellules T CD8+ IL-17+ (Tc17) pouvant être activées par des antigènes mitochondriaux chez les patients avec MP. Les MDDC furent également identifiées comme étant d’importantes régulatrices de l’inflammation, car les cellules des patients avec MP présentaient un profil d’expression spécifique, caractérisé par une surproduction de cytokines pro-inflammatoires. Leur réponse cytokinique était influencée par le vieillissement et correspondait à un profil pouvant faciliter la polarisation des lymphocytes T CD4+ vers le sous-type Th17, lié aux maladies auto-immunes. Nos résultats, dans leur ensemble, supportent l’implication de mécanismes auto-immuns dans le développement de la MP., Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease which is accompanied by a strong inflammation, present both in the central nervous system and the periphery. Moreover, genes PINK1 and PRKN, which are causative of familial forms of PD, are implicated in the inhibition of mitochondrial antigen presentation (MitAP), a phenomenon which acts as a potential trigger for an autoimmune response. This work’s aim was to investigate the contribution of peripheral autoimmune and inflammatory processes in the etiology of PD, with a particular focus on phenomena implicating the mitochondria. Quantification of PINK1 and PRKN mRNA allowed us to determine that both genes could be inhibited by the activation – through lipopolysaccharide (LPS) or Enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) exposition – of specific antigen-presenting cells, the monocyte-derived dendritic cells (MDDC). The expression of PRKN was also inhibited during the aging process in peripheral blood mononuclear cells. Through the investigation of T lymphocytes present in PD patients’ circulation, we identified a population of T CD8+ IL-17+ (Tc17) cells which could be activated by mitochondrial antigens. Furthermore, the MDDC were identified as a major contributor to inflammation since PD patients’ cells presented a specific expression profile characterized by an over-production of pro-inflammatory cytokines. This response was age-associated and corresponded with a pro-Th17 polarization of T CD4+ lymphocytes, a subtype which has been linked with autoimmune diseases. Taken together, our results support an implication of autoimmune mechanisms in the development of PD.

International audience; In this contribution, we present the results of a case study on the impact of rhythmic priming, i.e.listening to rhythmic auditory stimuli, on speech production in Parkinson’s disease. We were interestedin prosody, which is one of the aspects often reported to be strongly impaired in Parkinson’s disease.The task consisted of listening to auditory stimuli and reading sentences. Three conditions werestudied : a condition where the rhythm was consistent with the rhythmic structure of the targetsentence, a condition where the rhythm was inconsistent with the target sentence, and a conditionwithout priming. Different aspects such as speech rhythm metrics based on vowel and consonantduration, prominence and reading latency were analyzed. We discuss the preliminary results and therelevance of our approach.; Dans cette contribution, nous présentons les résultats d’une étude de cas sur l’impact de l’amorçagerythmique, c’est-à-dire l’écoute des stimuli auditifs rythmiques, sur la production de la parole dans lamaladie de Parkinson. Nous nous sommes intéressés à la prosodie qui est l’un des aspects souventsignalés comme étant fortement altérés dans la maladie de Parkinson. La tâche consistait à écouter desstimuli auditifs et à lire des phrases. Trois conditions ont été étudiées : une condition où le rythme étaitcohérent avec la structure rythmique de la phrase cible, une condition où le rythme était incohérentavec la phrase cible et une condition sans amorçage. Différents aspects tels que les métriques baséessur la durée des voyelles et des consonnes, la proéminence et le délai d’initialisation ont été analysés.Nous discutons des résultats préliminaires et de la pertinence de notre approche.

National audience; People with Parkinson’s disease (PD) usually suffer from laryngeal disorders involving fundamental frequency (F0) abnormalities. Despite the large number of studies of F0 on PD patients, no global consensus exists regarding the effects of this disease. This study aims to clarify these effects using a large corpora of read speech containing 320 speakers. The results show an increase in F0 for PD men compared to controls. A decrease in F0 variations is also observed for the patients regardless of gender. We also studied the effect of dopaminergic treatment inducing a slight increase in F0 and reducing the loss of F0 modulations in severely affected patients. Patient age appears to have the same impact on F0 in PD and healthy individuals. Our results are in partial agreement with pathophysiological models and contradict in some aspects studies done on smaller corpora.; Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (MDP) souffrent généralement de troubles d'origine laryngée impliquant des anomalies de fréquence fondamentale (F0). Malgré le nombre important d'études de la F0 chez les patients MDP, aucun consensus global n'existe concernant les effets de cette maladie. Cette étude cherche à clarifier ces effets grâce à un large corpus de parole lue (320 locuteurs). Les résultats montrent une élévation de F0 chez les hommes MDP. Nous observons également une réduction des modulations de F0 chez les patients indépendamment du sexe. L'effet du traitement dopaminergique induit une légère augmentation de F0 et réduit la perte des modulations de F0 chez les patients sévèrement atteints. L'âge des patients semble avoir le même impact sur la F0 des personnes MDP et saines. Nos résultats sont en accord partiel avec les modèles physiopathologiques et contredisent sur certains aspects des études faites sur des corpora plus petits.

This PhD work focused on the development of new therapeutic vectors for the treatment of Parkinson's disease. Parkinson's disease is a neurodegenerative disease characterized by the presence of proteinaceous intracytoplasmic inclusions called "Lewy bodies", mainly composed of α-synuclein. One of the causes for their formation may rely on the impairment of the autophagy-lysosomal pathway. Therefore, the restoration of autophagic function constitutes an interesting therapeutic target against Parkinson's disease. An interdisciplinary approach enabled to work on the various stages of research for therapeutic purposes, from the chemical synthesis of active substances to their nanoformulation, and then to the biological evaluation of these nano-vectors. First, the restoration of the lysosomal pH by poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles was investigated. This first part allowed concluding that these nanoparticles bear a neuroprotective activity, associated with a synucleinopathy reduction and a restoration of autophagy in a mouse model of Parkinson's disease. Secondly, the effect of a neuroprotective active substance, trehalose, was evaluated in-vitro on a neuronal cell line (BE (2)-M17), notably on the activation of the autophagy-lysosomal pathway. Nucleolipid-trehalose derivatives (called GlycoNucleoLipids or GNL) were developed and synthetized before their encapsulation in PLGA nanoparticles. These GNLs demonstrated their ability to self-assemble into solid lipid nanoparticles (called SLN) capable, like their PLGA analogues, of crossing cell membranes and of inducing the autophagic flux., Cette thèse a porté sur le développement de nouveaux vecteurs thérapeutiques pour le traitement de la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui se caractérise notamment par la présence d’inclusions protéiques intracytoplasmiques appelées « corps de Lewy ». L'une des causes de la formation de ces « corps de Lewy », principalement composés d’α-synucléine, serait l’atteinte du système autophagie-lysosome, nécessaire à la dégradation des composants cellulaires. Le rétablissement des fonctions de l’autophagie constitue donc une cible thérapeutique intéressante pour lutter contre la maladie de Parkinson. Une approche interdisciplinaire a permis de travailler sur les diverses étapes de la recherche à visée thérapeutique, de la synthèse chimique de substances actives à leur nano-formulation, puis à l’évaluation biologique de ces nanovecteurs. Premièrement, les propriétés biologiques de restauration du pH lysosomal des nanoparticules de poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA) ont été étudiées. Cette première partie a permis de conclure que ces nanoparticules possédaient une activité neuroprotectrice, tout en améliorant la synucléinopathie et un rétablissement de la fonction lysosomale chez un modèle murin de la maladie de Parkinson. Deuxièmement, l’effet thérapeutique d’une substance active reconnue comme neuroprotectrice, le tréhalose, a été évalué in-vitro sur une lignée cellulaire (BE (2)-M17), notamment pour sa capacité d’activation de l’autophagie. Des dérivés nucléolipide-tréhalose (appelés GlycoNucléoLipides ou GNL) ont donc été développés et synthétisés avant leur encapsulation à l’intérieur de nanoparticules de PLGA. Ces GNL ont également montré leur capacité d’auto-assemblage pour former des nanoparticules solides lipidiques (appelées SLN) capables, comme leurs analogues de PLGA, de traverser les membranes cellulaires et d’induire une activation de l’autophagie.

Le trouble de l’odorat est un symptôme fréquent bien connu de la Maladie de Parkinson (MP). Il apparaît plusieurs années avant la possibilité d’un diagnostic de la maladie et son étude est ainsi d’intérêt particulier pour aider au développement d’outils de dépistage précoces et la sélection de candidats pouvant participer à des essais cliniques visant le développement de traitements potentiellement curateurs. Pour ce faire, il est important de différencier un trouble de l’odorat associé à la MP d’autres troubles de l’odorat non reliés à une maladie neurodégénérative (trouble de l’odorat non-parkinsonien : TONP), tels que des troubles de l’odorat liés à une infection virale, à un traumatisme craniocérébral ou des troubles sinu-nasaux. Le système olfactif est plus complexe qu’il ne le semble et est intimement lié au système trigéminal, un système moins bien connu, qui permet, entre autres, la perception de sensations de fraicheur, chaleur et picotement des odeurs. L’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal est complexe et peu connue. La sensibilité trigéminale est typiquement réduite dans le cas d’un système olfactif altéré dans les TONP, mais il n’est pas bien compris comment les deux systèmes interagissent ensemble dans le cas d’un trouble de l’odorat associé à la MP. L’objectif principal de cette thèse visait donc la caractérisation du trouble de l’odorat associé à la MP lorsque spécifiquement comparé à des patients atteints de TONP. Par conséquent, cette thèse avait aussi pour objectif d’apporter une meilleure compréhension de l’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel et d’un système olfactif altéré dans la MP et d’autres TONP. Nous avons donc d’abord évalué la sensibilité olfactive et trigéminale, sur le plan comportemental (étude 1). Cette première étude a permis d’identifier un patron de réponse spécifique dans la MP avec un système olfactif altéré et un système trigéminal intact,en comparaison à des contrôles, en contraste à une sensibilité trigéminale réduite dans les TONP. Dans le même ordre d’idée, nous avons ensuite évalué la perception des dimensions trigéminales et olfactives de différentes odeurs (étude 2). Nos résultats suggèrent que la perception de sensations trigéminales est intacte chez les patients avec la MP en contraste à la perception de dimensions olfactives qui est réduite, comparativement à des contrôles. Pour mieux comprendre l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel, nous avons ensuite évalué l’impact d’un stimulus olfactif sur la capacité à latéraliser un stimulus trigéminal chez des participants contrôles (étude 3). Cette étude a démontré un effet d’amplification de la réponse trigéminale lors d’une co-stimulation olfactive ipsilatérale suggérant ainsi une interaction au niveau de l’épithélium nasal. Afin de mieux comprendre la réponse trigéminale dans la MP, nous avons évalué la sensibilité trigéminale périphérique et centrale en réponse à un stimulus trigéminal pur via des mesures électrophysiologiques (étude 4). Nous avons ainsi démontré une altération spécifique de la réponse trigéminale dans la MP comparativement à d’autres TONP et à des contrôles. Puisque le bulbe olfactif est l’une des premières régions affectées dans la MP, nous avons ensuite mesuré le volume du bulbe olfactif sur des images IRM (étude 5). Nos résultats ont démontré un volume réduit dans la MP et les TONP comparativement à des contrôles, mais aucune différence entre les patients atteints de la MP et de TONP. Néanmoins, l’utilisation de techniques d’apprentissage profond sur les images IRM du bulbe olfactif a permis de différencier les patients avec la MP des TONP avec une exactitude considérable. Enfin, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle au sein du réseau chimiosensoriel (étude 6). Nous avons ainsi identifié des altérations spécifiques de la connectivité et la modularité des réseaux entre des régions de traitement olfactif et trigéminal au repos et lors de la réalisation d’une tâche olfactive et d’une tâche trigéminale chez des patients atteints de la MP en comparaison avec des TONP et des contrôles. En conclusion, la série d’études présentée dans cette thèse contribue à une meilleure compréhension du trouble de l’odorat associé à la MP et propose de potentielles pistes pour le différencier d’autres TONP, notamment par la mesure du système trigéminal. Cette thèse apporte une meilleure compréhension de l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans un système olfactif fonctionnel et de son altération dans les troubles olfactifs associés à la MP ou à d’autres TONP. La caractérisation de ce symptôme non-moteur pourra éventuellement aider au développement d’outils de dépistage précoce de la MP., Olfactory dysfunction is a highly reliable non-motor symptom of Parkinson’s disease (PD) that appears several years before the possibility of a diagnosis of the disease. Hence, its study is of particular interest to help the development of early diagnosis tools and the selection of ideal candidates to participate in clinical trials that aims to test potential neuroprotective treatments. To do so, it is important to differentiate PD-related olfactory dysfunction from other non-neurodegenerative forms of olfactory dysfunctions that can be related to infections, head trauma or sinonasal disease (non-parkinsonian olfactory dysfunction: NPOD). The olfactory system is more complex than it seems and is intimately connected to the trigeminal system, a less well-known system, that allows, amongst others, the perception of sensation of freshness, warmth, and piquancy of odors. The interaction between the olfactory and trigeminal system is complex and not well understood. Trigeminal sensitivity is typically reduced in cases of an impaired olfactory system related to NPOD; however, this is not clear how both systems interact together in PD-related olfactory dysfunction. The main objective of this thesis was to principally characterize PD-related olfactory dysfunction when specifically compared to patients with NPOD. Consequently, this thesis also aimed to bring a better understanding of the interaction between the olfactory and trigeminal system in a fully functional olfactory system as well as in alterations of the olfactory system associated with PD and other NPOD. We have thus first assessed the olfactory and trigeminal sensitivity using behavioral measures (study 1). This study allowed the identification of a specific response pattern in PD patients with an altered olfactory system and an intact trigeminal system, when compared to controls, in contrast to the reduced trigeminal sensitivity observed in NPOD. We then evaluated the perception of trigeminal and olfactory dimensions of different odors (study 2). Our results suggest that the perception of trigeminal sensations is intact in patients with PD in contrast to the perception of olfactory dimensions which is reduced when compared to control participants. To better understand the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functioning olfactory system, we evaluated the impact of an olfactory stimulus on the capacity to lateralize a trigeminal stimulus in healthy participants (study 3). This study has demonstrated an amplification effect of the olfactory system on the trigeminal system particularly during ipsilateral co-stimulation, suggesting an interaction at the level of the olfactory mucosa. To better understand the trigeminal response in PD patients, we further investigated the peripheral and central trigeminal sensitivity in response to a pure trigeminal stimulus by means of electrophysiological measurements (study 4). We thus demonstrated a specific alteration of the trigeminal response in PD patients when specifically compared to patients with NPOD and healthy control participants. As the olfactory bulb is one of the first regions to be affected in PD, we then measured the olfactory bulb volume on MRI scans (study 5). Our results showed reduced olfactory bulb volume in PD patients as well as in NPOD, when compared to controls, but no difference between PD and NPOD patients. Interestingly, the use of deep learning techniques on MRI scans of the olfactory bulb allowed the discrimination between PD patients and NPOD patients with considerable accuracy. Finally, we investigated the functional connectivity within the chemosensory network (study 6). We identified a specific pattern of functional connectivity and chemosensory network modularity in PD patients at resting-state and while performing an olfactory or a trigeminal task, when specifically compared to patients with NPOD and controls. In conclusion, all taken together, the studies presented in this thesis contributes to a better understanding of the PD-related olfactory dysfunction and suggest potential avenues to differentiate it from NPOD, notably through the measurement of the trigeminal system. This thesis brings further knowledge regarding the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functional olfactory system and its alteration in cases of an impaired olfactory system related to PD or NPOD. The characterization of this non-motor symptom of the disease will eventually help the development of early diagnostic tools for PD.

Background: impulse control disorders (ICD) in Parkinson’s disease patients may be promoted by dopamine therapy used to control Parkinson disease (PD). The coexistence of motor, behavioral and cognitive symptoms diminishes the wide range of treatment options, sometimes leaving the clinician with very little option between good motor status and satisfactory behavioral compensation. There is insufficient evidence to recommend one treatment over another. The objective of this study was to analyze the management of ICD and associated hyperdopaminergic behaviors in PD patients by retracing the different practices that are used throughout France in order to try to harmonize them, something that has never been done before.Methods: this is a descriptive observational study carried out using two questionnaires carried out on Google form, sent electronically to neurologists and psychiatrists taking or having already cared for PD patients with ICD, employees or liberal, practicing in mainland France. The differences were considered significant when the p-value was ≤ 0.05.Results: 47 neurologists and 12 psychiatrists answered the questionnaires. The answers generally tend towards what we find in the literature. The first measure considered by the two groups is to reduce the dosage of dopamine agonists (p Conclusion: it is difficult to generalize therapeutic choices depending very largely on a very large number of factors, which makes an overall response in a questionnaire very difficult. This study has attempted to draw a general guideline in order to help clinicians involved in the management of ICD in PD, to standardize their practice. The results are broadly consistent with the data in the literature but to date there is insufficient evidence to support or refute the efficacy of the above treatments in improving ICD in PD.; Contexte : les troubles du contrôle des impulsions (TCI) chez les patients parkinsoniens peuvent être favorisés par la thérapie dopaminergique utilisée pour contrôler la maladie de Parkinson (MP). La coexistence des symptômes moteurs, comportementaux et cognitifs diminue le large éventail de choix de traitement laissant parfois au clinicien très peu de possibilités entre un bon état moteur et une compensation comportementale satisfaisante. Les preuves sont insuffisantes pour recommander un traitement plutôt qu’un autre. L’objectif de cette étude était de faire un état des lieux de la prise en charge des TCI et comportements hyperdopaminergiques associés chez les patients parkinsoniens en retraçant les différentes pratiques qui sont employées un peu partout en France afin de tenter de les harmoniser, chose qui n’a jamais été réalisé auparavant.Méthodes : il s’agit d’une étude observationnelle descriptive transversale réalisée à l’aide de deux questionnaires réalisés sur Google form, envoyés par voie électronique auprès de médecins neurologues et psychiatres prenant ou ayant déjà pris en charge des patients parkinsoniens présentant des TCI, salariés ou libéraux, exerçant en France métropolitaine. Les différences étaient considérées comme significatives lorsque la valeur de p était ≤ 0,05. Résultats : 47 neurologues et 12 psychiatres ont répondu aux questionnaires. Les réponses tendent globalement vers ce que l’on retrouve dans la littérature. La première mesure envisagée par les deux groupes est la diminution de la posologie des agonistes dopaminergiques (pConclusion : il est difficile de généraliser des choix thérapeutiques dépendants très largement de très nombreux facteurs ce qui rend une réponse globale dans un questionnaire très difficile. Cette étude aura tenté de tracer une ligne directrice générale afin d’aider les cliniciens impliqués dans la prise en charge des TCI dans la MP, d’uniformiser leur pratique. Les résultats concordent globalement avec les données de la littérature mais à ce jour il n'y a pas suffisamment de preuves pour soutenir ou réfuter l'efficacité des traitements mentionnés dans l'amélioration des TCI dans la MP.