151. Derivados tiazólicos : síntese, avaliação da atividade antitumoral in vitro e estudos de interação com DNA e albumina sérica bovina
- Author
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SANTOS, Keriolaine Lima dos, LIMA, Maria do Carmo Alves de, and ALMEIDA, Sinara Mônica Vitalino de
- Subjects
Atividade antitumoral ,Tiazol ,DNA ,Albumina - Abstract
FACEPE O câncer é considerado um grave problema de saúde, estimativas indicam o surgimento de 625 mil novos casos a cada ano do triênio 2020-2022 no Brasil. As terapias disponíveis para o tratamento do câncer apresentam algumas limitações como falta de seletividade e indução de efeitos colaterais. Neste sentido, a busca por novas alternativas terapêuticas torna-se relevante. O DNA e a albumina sérica são biomoléculas investigadas para o tratamento do câncer, o DNA atua no controle das funções celulares, e a albumina sérica desempenha funções no transporte de substancias no organismo. Moléculas que possuem a porção tiazol têm sido amplamente investigadas, esse núcleo apresenta inúmeras atividades descritas na literatura, com promissoras atividades antitumorais. Nessa perspectiva, este trabalho propôs a síntese, caracterização estrutural, estudos de interação e avaliação da atividade antitumoral de novos derivados tiazólicos. Foram sintetizados dez derivados tiazólicos inéditos que se diferenciam pelas substituições nas porções R₁ e R₂ da molécula, ambas tiveram suas estruturas químicas confirmadas pelas técnicas espectroscópicas de RMN ¹H, RMN C¹³, e infravermelho (IV). A investigação das interações com as biomoléculas foi realizada por meio de técnicas espectroscópicas de absorção UV-vis e fluorescência. Nos ensaios de interação com o ssDNA foram observados diferentes efeitos espectroscópicos como hipercrômico, hipocrômico e hipsocrômico, as constantes de afinidade (Kb) obtidas variaram entre 1.0 x 10⁷ e 1.55 x 10⁴, nos ensaios de fluorescência foram observados os efeitos hipocrômico, hipercrômico, hipsocrômico e batocrômico e os valores da constante de supressão fluorescente (Ksv) variaram entre 0.3 x 10⁴ e 1.01 x 10⁴, sugerindo que os compostos se ligam ao DNA pelos modos intercalativos e por ligação ao sulco. Na interação com a BSA no teste de absorção UV-vis foram observados os efeitos hipercrômico e hipsocrômico e os valores de Kb variaram entre 9.70 x 10⁴ e 1.49 x 10⁵, nos ensaios de emissão fluorescente os efeitos observados foram hipocrômico e hipsocrômico, e os valores de Ksv variaram entre 11.34 x 10⁴ e 0.88 x 10⁴, indicando que todos os compostos interagiram à BSA. Se destacaram nas interações os LQIT-KLT’S 01, 03 e 06 que são substituídos na porção R₁ pelos grupamentos H₃SO2, CF₂ e OCF₃ respectivamente e na porção R₂ pelo grupamento Br (KLT’S 01 e 03). A atividade antiproliferativa foi avaliada frente a linhagem celular de câncer de mama (MCF-7) e a linhagem não transformada de macrófago (J774), por meio da técnica de MTT. Neste ensaio os derivados KLT’S 01, 03 e 06 apresentaram os melhores valores de IC₅₀ frente a linhagem celular MCF-7 com 0,29, 0,52 e 0,60 µM respectivamente. No ensaio de citotoxicidade frente aos macrófagos, os melhores derivados foram os compostos KLT-02 e KLT-08, com valores de viabilidade celular de 100% e 60,16% respectivamente. O destaque deste estudo foi o derivado KLT-01, com valores satisfatórios de interação ao DNA e de citotoxicidade, frente a linhagem tumoral MCF-7, todavia, os resultados mostram que os derivados tiazólicos são promissores agentes antitumorais e que o padrão de substituição influencia de forma positiva nos resultados. Cancer is considered a serious health problem, estimates indicate the emergence of 625 thousand new cases each year of the 2020-2022 triennium in Brazil. The therapies available for the treatment of cancer have some limitations such as lack of selectivity and induction of side effects. In this sense, the search for new therapeutic alternatives becomes relevant. DNA and serum albumin are biomolecules investigated for the treatment of cancer, DNA acts to control cellular functions, and serum albumin plays a role in the transport of substances in the body. Molecules that have the thiazole portion have been extensively investigated, this nucleus has numerous activities described in the literature, with promising antitumor activities. In this perspective, this work proposed the synthesis, structural characterization, interaction studies and evaluation of the antitumor activity of new thiazolic derivatives. Ten unpublished thiazolic derivatives were synthesized that differ by substitutions in the R₁ and R₂ portions of the molecule, both had their chemical structures confirmed by ¹H NMR, C ¹³ NMR, and infrared (IV) spectroscopic techniques. The investigation of interactions with biomolecules was performed using UV-vis and fluorescence spectroscopic techniques. In the assays of interaction with the ssDNA different spectroscopic effects were observed, such as hyperchromic, hypochromic and hypsochromic, the affinity constants (Kb) obtained varied between 1.0 x 10 ⁷ and 1.55 x 10⁴, in the fluorescence tests the hypochromic, hyperchromic, hypsochromic effects were observed and bathochromic and the values of the fluorescent suppression constant (Ksv) varied between 0.3 x 10⁴ and 1.01 x 10⁴, suggesting that the compounds bind to DNA by intercalative and groove binding methods. In the interaction with the BSA in the UV-vis absorption test, the hyperchromic and hypsochromic effects were observed and the Kb values varied between 9.70 x 10⁴ and 1.49 x 10⁵, in the fluorescent emission tests the observed effects were hypochromic and hypsochromic, and the values of Ksv varied between 11.34 x 10⁴ and 0.88 x 10⁴, indicating that all compounds interacted with BSA. The LQIT-KLT'S 01, 03 and 06 stood out in the interactions, which are replaced in the R₁ portion by the CH₃SO₂, CF₃ and OCF₃ groups respectively and in the R₂ portion by the Br (KLT’S 01 and 03) group. The antiproliferative activity was evaluated against the breast cancer cell line (MCF-7) and the non-transformed macrophage line (J774), using the MTT technique. In this assay, the KLT'S derivatives 01, 03 and 06 showed the best IC₅₀ values compared to the MCF-7 cell line with 0.29, 0.52 and 0.60 µM respectively. In the cytotoxicity assay against macrophages, the best derivatives were compounds KLT-02 and KLT-08, with cell viability values of 100% and 60.16% respectively. The highlight of this study was the KLT-01 derivative, with satisfactory values of DNA interaction and cytotoxicity, compared to the tumor line MCF-7, however, the results show that thiazolic derivatives are promising antitumor agents and that the substitution pattern influences positively in the results.
- Published
- 2020