Search

55 p. ill., APPENDIX REPORT 1 -- APPENDIX 1. BURDEN OF DISEASE 5 -- APPENDIX 1.1. SEARCH STRING FOR RETRIEVAL OF SYSTEMATIC REVIEWS 5 -- APPENDIX 1.2. SEARCH STRING FOR RETRIEVAL OF PRIMARY STUDIES 5 -- APPENDIX 1.3. PROPORTION OF HZ PATIENTS RECEIVING A TREATMENT IN SCIENSANO, GP SENTINEL NETWORK 7 -- APPENDIX 1.4. HOSPITALISATION RATE IN SCIENSANO, GP SENTINEL NETWORK 9 -- APPENDIX 1.5. USE OF ANTIVIRALS IN THE PERMANENT SAMPLE 11 -- Appendix 1.5.1. Acyclovir 11 -- Appendix 1.5.2. Valacyclovir 13 -- APPENDIX 1.6. HOSPITALISATIONS WITH HZ AS PRIMARY AND SECONDARY DIAGNOSIS 15 -- APPENDIX 2. CLINICAL EFFICACY AND SAFETY 18 -- APPENDIX 2.1. SEARCH STRATEGIES FOR SYSTEMATIC REVIEW OF EFFICACY AND SAFETY EVIDENCE 18 -- Appendix 2.1.1. Medline 18 -- Appendix 2.1.2. Cochrane 20 -- Appendix 2.1.3. Embase 21 -- APPENDIX 2.2. EXCLUDED STUDIES 22 -- APPENDIX 2.3. QUALITY APPRAISAL OF INCLUDED STUDIES 27 -- APPENDIX 2.4. VACCINE EFFICACY AND SAFETY 40 -- BIBLIOGRAPHY 44

26 p. ill., Zona is een pijnlijke ziekte die veroorzaakt wordt door een reactivatie van het windpokkenvirus. In de meerderheid van de gevallen geneest zona spontaan binnen 2 à 4 weken. Maar er kunnen zich wel complicaties voordoen, zoals postherpetische neuralgie (10 à 20% van de gevallen van zona). Andere, mogelijk ernstigere, complicaties zijn zeldzamer. Zona komt meestal voor bij oudere mensen en bij mensen met een verzwakte immuniteit. Sinds 2021 is er een nieuw vaccin (Shingrix®) op de Belgische markt. De Hoge Gezondheidsraad (HGR) adviseert om dit aan te bieden aan de bevolking vanaf 60 jaar en aan mensen ouder dan 16 jaar met een verzwakte immuniteit … maar zij voegen toe dat men rekening dient te houden met de economische evaluatie alvorens een beslissing te nemen over terugbetaling. Dit vaccin is inderdaad erg duur: 170€ per dosis, en men heeft 2 dosissen nodig. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) stelt hierbij zijn resultaten voor: de prijs van dit vaccin is te hoog in vergelijking met het voordeel dat ervan verwacht kan worden. Deze vaccinatie zou bij terugbetaling ongeveer 602 miljoen euro kosten in het eerste jaar, gevolgd door 23 miljoen euro per jaar daarna. Het is de vraag of dergelijke zware uitgaven te verantwoorden zijn voor een ziekte die relatief mild blijft voor de meeste mensen, zeker in een tijd van budgettaire beperkingen. VOORWOORD 1 -- SAMENVATTING 3 -- INHOUDSTAFEL 3 -- 1. INLEIDING 4 -- 1.1. ZONA 4 -- 1.2. BEHANDELINGEN 5 -- 1.3. VACCINATIE 5 -- 1.4. ONDERZOEKSVRAGEN 6 -- 2. DE ZONACIJFERS IN BELGIË 7 -- 2.1. INCIDENTIE VAN ZONA 7 -- 2.2. POSTHERPETISCHE NEURALGIE EN ANDERE COMPLICATIES 7 -- 2.3. CIJFERS VOOR ZIEKENHUISOPNAME 8 -- 2.4. DE IMPACT VAN ZONA OP DE LEVENSKWALITEIT 9 -- 2.5. RISICOFACTOREN 9 -- 3. DOELTREFFENDHEID EN VEILIGHEID VAN DE ZONA-VACCINS 10 -- 3.1. BIJ IMMUNOCOMPETENTE PERSONEN 10 -- 3.2. BIJ IMMUUNGECOMPROMITTEERDE PERSONEN 11 -- 4. ECONOMISCHE BEOORDELING 12 -- 4.1. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN HET SHINGRIX VACCIN VOOR BELGIË 12 -- 4.2. ANALYSE-ELEMENTEN 13 -- 4.2.1. Immunocompetente populatie 13 -- 4.2.2. Immuungecompromitteerde populatie 15 -- 5. SHINGRIX IN EUROPA 17 -- 6. CONCLUSIES 18 -- AANBEVELINGEN 20

28 p. ill., Le zona est une maladie douloureuse provoquée par une réactivation du virus de la varicelle. Dans la plupart des cas, il guérit spontanément en 2 à 4 semaines. Il peut toutefois avoir des complications, comme la névralgie post-herpétique (10 à 20 % des cas de zona), ou d’autres complications plus rares mais aussi plus graves. Le zona touche plus souvent les personnes âgées et celles dont l’immunité est déficiente. Depuis 2021, un nouveau vaccin (Shingrix®) est arrivé sur le marché belge. Le Conseil supérieur de la Santé (CSS) a recommandé qu’il soit proposé à toute la population dès 60 ans, et à toutes les personnes immunodéprimées à partir de 16 ans…mais il ajoute qu’il faudra tenir compte des analyses économiques avant de prendre une décision de remboursement. En effet, ce vaccin est très cher : 170 € par dose, et il faut deux doses. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) rend à son tour son avis : ce prix est trop élevé par rapport aux bénéfices de santé que l’on peut attendre de ce vaccin. Si le remboursement était accordé, cette vaccination coûterait au budget des soins de santé environ 602 millions € la première année, et ensuite près de 23 millions € par an. La question est de savoir si des dépenses aussi importantes peuvent se justifier pour une maladie qui reste relativement bénigne pour la plupart des gens, surtout en cette période de restrictions budgétaires. PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 3 -- 1. INTRODUCTION 4 -- 1.1. LE ZONA 4 -- 1.2. LES TRAITEMENTS 5 -- 1.3. LES VACCINS 5 -- 1.4. QUESTIONS DE RECHERCHE 6 -- 2. LES CHIFFRES DU ZONA EN BELGIQUE 7 -- 2.1. INCIDENCE DU ZONA 7 -- 2.2. NÉVRALGIE POST-HERPÉTIQUE ET AUTRES COMPLICATIONS 7 -- 2.3. TAUX D’HOSPITALISATION 8 -- 2.4. IMPACT DU ZONA SUR LA QUALITÉ DE VIE 8 -- 2.5. FACTEURS DE RISQUE 9 -- 3. EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ DES VACCINS CONTRE LE ZONA 10 -- 3.1. CHEZ LES INDIVIDUS IMMUNOCOMPÉTENTS 10 -- 3.2. CHEZ LES INDIVIDUS IMMUNODÉPRIMÉS 11 -- 4. ÉVALUATION ÉCONOMIQUE 12 -- 4.1. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DU VACCIN SHINGRIX POUR LA BELGIQUE 12 -- 4.2. ELÉMENTS D’ANALYSE 13 -- 4.2.1. Population immunocompétente 13 -- 4.2.2. Population immunodéprimée 15 -- 5. SHINGRIX EN EUROPE 17 -- 6. CONCLUSIONS 18 -- RECOMMANDATIONS 20

173 p. ill., 1 BACKGROUND 18 -- 1.1 HERPES ZOSTER .18 -- 1.2 TREATMENT .20 -- 1.3 VACCINE .21 -- 2 RESEARCH QUESTIONS .22 -- 3 BURDEN OF DISEASE OF HZ IN BELGIUM .22 -- 3.1 METHODS 22 -- 3.2 INCIDENCE OF HZ 22 -- 3.2.1 Belgian data 23 -- 3.2.2 International data .34 -- 3.2.3 Risk of recurrence 42 -- 3.2.4 Discussion 42 -- 3.3 INCIDENCE OF POSTHERPETIC NEURALGIA (PHN) .43 -- 3.3.1 Belgian data 43 -- 3.3.2 International data .44 -- 3.3.3 Discussion 50 -- 3.4 OTHER COMPLICATIONS 51 -- 3.4.1 Ocular complications 51 -- 3.4.2 Cerebrovascular and cardiac complications 51 -- 3.4.3 Other complications 55 -- 3.5 HOSPITALISATION 55 -- 3.5.1 Belgian data 55 -- 3.5.2 International data .66 -- 3.5.3 Discussion 66 -- 3.6 MORTALITY RATES .67 -- 3.6.1 Belgian data 67 -- 3.6.2 International data .69 -- 3.6.3 Discussion 70 -- 3.7 QUALITY OF LIFE 72 -- 3.7.1 Disease-specific instruments .72 -- 3.7.2 Generic Instruments 74 -- 3.8 VACCINE-TARGETABLE RISK FACTORS 76 -- 3.8.1 Age 76 -- 3.8.2 Immunosuppression 76 -- 3.8.3 Other risk factors 78 -- 4 VACCINE EFFICACY AND SAFETY 79 -- 4.1 METHODS 79 -- 4.1.1 Information sources and literature search 80 -- 4.1.2 Screening process 80 -- 4.1.3 Data items and abstraction process 80 -- 4.1.4 Quality appraisal and risk of bias assessment 81 -- 4.1.5 Statistical approach .81 -- 4.2 RESULTS 81 -- 4.2.1 Literature search 81 -- 4.2.2 Quality appraisal/risk of bias 83 -- 4.3 CLINICAL EFFICACY AND SAFETY IN IMMUNOCOMPETENT INDIVIDUALS (PIVOTAL ZOE-50 -- AND ZOE-70 TRIALS) .83 -- 4.3.1 Prevention of Herpes Zoster 87 -- 4.3.2 Prevention of Post Herpetic Neuralgia (PHN) 89 -- 4.3.3 Prevention of other complications and hospitalisations 91 -- 4.3.4 Adverse events .91 -- 4.3.5 Immunogenicity .93 -- 4.3.6 Discussion 94 -- 4.4 CLINICAL EFFICACY AND SAFETY IN IMMUNOCOMPROMISED PATIENTS .95 -- 4.4.1 Haematopoietic Stem Cell Transplantation 98 -- 4.4.2 Haematological Malignancies 98 -- 4.4.3 Renal transplant 99 -- 4.4.4 Solid tumour 99 -- 4.4.5 HIV-infected patients 100 -- 4.4.6 Discussion .101 -- 4.5 REAL WORLD VACCINE EFFECTIVENESS AND SAFETY 102 -- 4.6 META-ANALYSIS OF RESULTS .108 -- 4.7 CO-ADMINISTRATION WITH OTHER VACCINES 113 -- 4.8 SUMMARY OF BURDEN OF DISEASE AND VACCINATION IMPACT IN BELGIUM 113 -- 5 PATIENT PREFERENCES REGARDING VACCINATION AGAINST HZ .115 -- 6 ECONOMIC ASPECTS OF HERPES ZOSTER VACCINATION 116 -- 6.1 ECONOMIC EVALUATION OF HZ VACCINATION IN BELGIUM .116 -- 6.1.1 Technical characteristics 116 -- 6.1.2 Input parameters 118 -- 6.1.3 Base-case results 121 -- 6.1.4 Sensitivity analyses 124 -- 6.2 UNCERTAINTIES IN THE ECONOMIC EVALUATION OF HZ VACCINATION IN BELGIUM 125 -- 6.2.1 Epidemiological parameters .125 -- 6.2.2 Shingrix efficacy parameters 131 -- 6.3 BUDGET IMPACT OF HZ VACCINATION IN BELGIUM 135 -- 6.3.1 Budget impact in Pieters et al. 135 -- 6.3.2 Budget impact simulations for various prices of Shingrix .136 -- 6.4 DISCUSSION .145 -- 7 INTERNATIONAL RECOMMENDATIONS REGARDING HERPES ZOSTER VACCINATION 148 -- 8 CONCLUSION 152 -- 9 BIBLIOGRAPHY 154

47 p. ill., Les progrès de la médecine ont permis de nombreuses avancées ; l'arrivée régulière sur le marché de nouveaux médicaments innovants contre le cancer est une bonne chose en soi. Hélas une grande partie de ces médicaments sont remboursés par l’assurance maladie belge sans preuves suffisantes d’un réel bénéfice pour les patients. Le KCE plaide pour un système plus transparent qui mette davantage l’accent sur la véritable valeur ajoutée pour le patient de chaque nouveau médicament. De cette manière, les moyens limités de l'assurance maladie pourront être utilisés de manière plus responsable et plus efficace. 1. INTRODUCTION 7 -- 1.1. LES MÉDICAMENTS CONTRE LE CANCER COÛTENT DE PLUS EN PLUS CHER 7 -- 1.2. LES BÉNÉFICES POUR LES PATIENTS SONT-ILS SUFFISAMMENT PROUVÉS ? 7 -- 1.3. L’OBLIGATION DE CONFIDENTIALITÉ REND LE SYSTÈME DE PLUS EN PLUS OPAQUE 8 -- 2. QUESTIONS ET MÉTHODES DE RECHERCHE 9 -- 2.1. QUESTIONS DE RECHERCHE 9 -- 2.2. COMMENT AVONS-NOUS PROCÉDÉ? 11 -- 2.2.1. Données observationnelles 11 -- 2.2.2. Analyse de la littérature 12 -- 3. ÉVOLUTION DE LA SURVIE GLOBALE ET DE L’IMPACT BUDGÉTAIRE DES MÉDICAMENTS INNOVANTS 13 -- 3.1. REMARQUES PRÉLIMINAIRES 13 -- 3.2. RÉSUMÉ DES RÉSULTATS 14 -- 4. LIMITATIONS DES DONNÉES OBSERVATIONNELLES 20 -- 5. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ 21 -- 6. PISTES POUR MIEUX ÉVALUER LA VALEUR AJOUTÉE DES MÉDICAMENTS INNOVANTS À L’AVENIR 23 -- 6.1. INCERTITUDES ISSUES DES ESSAIS CLINIQUES 23 -- 6.1.1. Les essais contrôlés randomisées restent le ‘gold standard’ 23 -- 6.1.2. La survie n’est pas le principal outcome 24 -- 6.1.3. Les comparateurs ne sont pas toujours adéquats 25 -- 6.1.4. Les résultats se mesurent par substitution 26 -- 6.1.5. La qualité de vie est la grande oubliée des essais cliniques 27 -- 6.2. INCERTITUDES LIÉES AUX MEA 30 -- 6.2.1. Les mécanismes de compensation des MEA et taxes payées par l’industrie pharmaceutique . 31 -- 6.2.2. L’industrie n’est pas encouragée à fournir les données probantes manquantes 32 -- 6.2.3. Les prix confidentiels génèrent un manque de transparence aux conséquences négatives 35 -- 7. QUELQUES AFFIRMATIONS SUPPLÉMENTAIRES QUI MÉRITENT D'ÊTRE NUANCÉES 36 -- 8. CONCLUSION 39

1116 p. ill., APPENDIX 1. BREAST CANCER 56 -- APPENDIX 1.1. BCR DATA 56 -- Appendix 1.1.1. Descriptive statistics 56 -- Appendix 1.1.2. Uptake of selected drugs 92 -- APPENDIX 1.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 94 -- APPENDIX 1.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 100 -- Appendix 1.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 100 -- Appendix 1.3.2. Critical appraisal systematic reviews 104 -- Appendix 1.3.3. Search strategy 107 -- APPENDIX 1.4. ECONOMIC LITERATURE 118 -- Appendix 1.4.1. Search economic literature (HTA reports) 118 -- Appendix 1.4.2. Results economic literature (HTA reports) 121 -- APPENDIX 2. CHRONIC MYELOID LEUKAEMIA 147 -- APPENDIX 2.1. BCR DATA 147 -- Appendix 2.1.1. Descriptive statistics 147 -- Appendix 2.1.2. Uptake of selected drugs 166 -- APPENDIX 2.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 167 -- APPENDIX 2.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 173 -- Appendix 2.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 173 -- Appendix 2.3.2. Critical appraisal systematic reviews 177 -- Appendix 2.3.3. Search strategy 180 -- APPENDIX 2.4. ECONOMIC LITERATURE 189 -- Appendix 2.4.1. Search economic literature (HTA reports) 189 -- Appendix 2.4.2. Results economic literature (HTA reports) 192 -- APPENDIX 3. COLORECTAL CANCER 207 -- APPENDIX 3.1. BCR DATA 207 -- Appendix 3.1.1. Descriptive statistics 207 -- Appendix 3.1.2. Uptake of selected drugs 244 -- APPENDIX 3.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 246 -- APPENDIX 3.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 249 -- Appendix 3.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 249 -- Appendix 3.3.2. Critical appraisal systematic reviews 256 -- Appendix 3.3.3. Search strategy 258 -- APPENDIX 3.4. ECONOMIC LITERATURE 274 -- Appendix 3.4.1. Search economic literature (HTA reports) 274 -- Appendix 3.4.2. Results economic literature (HTA reports) 276 -- APPENDIX 4. HEAD & NECK CANCER 290 -- APPENDIX 4.1. BCR DATA 290 -- Appendix 4.1.1. Descriptive statistics 290 -- Appendix 4.1.2. Uptake of selected drug 341 -- APPENDIX 4.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 342 -- APPENDIX 4.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 343 -- Appendix 4.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 343 -- Appendix 4.3.2. Critical appraisal systematic reviews 346 -- Appendix 4.3.3. Search strategy 347 -- APPENDIX 4.4. ECONOMIC LITERATURE 350 -- Appendix 4.4.1. Search economic literature (HTA reports) 350 -- Appendix 4.4.2. Results economic literature (HTA reports) 352 -- APPENDIX 5. MELANOMA 358 -- APPENDIX 5.1. BCR DATA 358 -- Appendix 5.1.1. Descriptive statistics 358 -- APPENDIX 5.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 419 -- APPENDIX 5.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 421 -- Appendix 5.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 421 -- Appendix 5.3.2. Melanoma: Critical appraisal systematic reviews. 426 -- Appendix 5.3.3. Search strategy 428 -- APPENDIX 5.4. ECONOMIC LITERATURE 438 -- Appendix 5.4.1. Search economic literature (HTA reports) 438 -- Appendix 5.4.2. Results economic literature (HTA reports) 441 -- APPENDIX 6. MESOTHELIOMA 471 -- APPENDIX 6.1. BCR DATA 471 -- Appendix 6.1.1. Descriptive statistics 471 -- Appendix 6.1.2. Descriptive statistics 498 -- Appendix 6.1.3. Uptake of selected drugs 525 -- APPENDIX 6.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 525 -- APPENDIX 6.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 525 -- Appendix 6.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 525 -- Appendix 6.3.2. Critical appraisal systematic reviews 527 -- Appendix 6.3.3. Search strategy 528 -- APPENDIX 6.4. ECONOMIC LITERATURE 533 -- Appendix 6.4.1. Search economic literature (HTA reports) 533 -- Appendix 6.4.2. Results economic literature (HTA reports) 534 -- APPENDIX 7. MULTIPLE MYELOMA 538 -- APPENDIX 7.1. BCR DATA 538 -- Appendix 7.1.1. Descriptive statistics 538 -- Appendix 7.1.2. Uptake of selected drugs 545 -- APPENDIX 7.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 546 -- APPENDIX 7.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 549 -- Appendix 7.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 549 -- Appendix 7.3.2. Critical appraisal systematic reviews 553 -- Appendix 7.3.3. Search strategy 556 -- APPENDIX 7.4. ECONOMIC LITERATURE 562 -- Appendix 7.4.1. Search economic literature (HTA reports) 562 -- Appendix 7.4.2. Results economic literature (HTA reports) 565 -- APPENDIX 8. NON HODGKIN 587 -- APPENDIX 8.1. BCR DATA 587 -- Appendix 8.1.1. Descriptive statistics 587 -- Appendix 8.1.2. Uptake of selected drugs 611 -- APPENDIX 8.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 612 -- APPENDIX 8.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 614 -- Appendix 8.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 614 -- Appendix 8.3.2. Critical appraisal systematic reviews 620 -- Appendix 8.3.3. Search strategy 628 -- APPENDIX 8.4. ECONOMIC LITERATURE 664 -- Appendix 8.4.1. Search economic literature (HTA reports) 664 -- Appendix 8.4.2. Results economic literature (HTA reports) 667 -- Appendix 8.4.3. Mantel-cell lymphoma 681 -- APPENDIX 9. NON-SMALL CELL LUNG CANCER 684 -- APPENDIX 9.1. BCR DATA 684 -- Appendix 9.1.1. Descriptive statistics 684 -- Appendix 9.1.2. Uptake of selected drugs 720 -- APPENDIX 9.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 721 -- APPENDIX 9.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 724 -- Appendix 9.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 724 -- Appendix 9.3.2. Critical appraisal systematic reviews 732 -- Appendix 9.3.3. Search strategy 736 -- APPENDIX 9.4. ECONOMIC LITERATURE 747 -- Appendix 9.4.1. Search economic literature (HTA reports) 747 -- Appendix 9.4.2. Results economic literature (HTA reports) 751 -- APPENDIX 10. OVARIAN CANCER 786 -- APPENDIX 10.1. BCR DATA 786 -- Appendix 10.1.1. Descriptive statistics 786 -- Appendix 10.1.2. Uptake of selected drugs 873 -- APPENDIX 10.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 874 -- APPENDIX 10.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 876 -- Appendix 10.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 876 -- Appendix 10.3.2. Critical appraisal systematic reviews 878 -- Appendix 10.3.3. Search strategy 880 -- APPENDIX 10.4. ECONOMIC LITERATURE 887 -- Appendix 10.4.1. Search economic literature (HTA reports) 887 -- Appendix 10.4.2. Results economic literature (HTA reports) 889 -- APPENDIX 11. PROSTATE CANCER 898 -- APPENDIX 11.1. BCR DATA 898 -- Appendix 11.1.1. Descriptive statistics 898 -- Appendix 11.1.2. Uptake of selected drugs 951 -- APPENDIX 11.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 951 -- APPENDIX 11.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 952 -- Appendix 11.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 952 -- Appendix 11.3.2. Critical appraisal systematic reviews 956 -- Appendix 11.3.3. Search strategy 958 -- APPENDIX 11.4. ECONOMIC LITERATURE 965 -- Appendix 11.4.1. Search economic literature (HTA reports) 965 -- Appendix 11.4.2. Results economic literature (HTA reports) 967 -- APPENDIX 12. RENAL CELL CARCINOMA (RCC) 979 -- APPENDIX 12.1. BCR DATA 979 -- Appendix 12.1.1. Descriptive statistics 979 -- Appendix 12.1.2. Uptake of selected drugs 1031 -- APPENDIX 12.2. REIMBURSEMENT CRITERIA FOR SELECTED DRUGS 1033 -- APPENDIX 12.3. MEDICAL LITERATURE: SEARCH FOR EVIDENCE 1037 -- Appendix 12.3.1. Search medical literature (systematic reviews) 1037 -- Appendix 12.3.2. Critical appraisal systematic reviews 1043 -- Appendix 12.3.3. Search strategy 1045 -- APPENDIX 12.4. ECONOMIC LITERATURE 1054 -- Appendix 12.4.1. Search economic literature (HTA reports) 1054 -- Appendix 12.4.2. Results economic literature (HTA reports) 1057 -- APPENDIX 13. OVERVIEW FINDINGS MEDICAL LITERATURE 1083 -- APPENDIX 14. DRUG PRICES 1094 -- APPENDIX 14.1. BREAST CANCER 1095 -- APPENDIX 14.2. CHRONIC MYELOID LEUKAEMIA (CML) 1097 -- APPENDIX 14.3. COLORECTAL CANCER 1100 -- APPENDIX 14.4. HEAD AND NECK CANCER 1102 -- APPENDIX 14.5. MELANOMA 1103 -- APPENDIX 14.6. MESOTHELIOMA 1105 -- APPENDIX 14.7. MULTIPLE MYELOMA 1106 -- APPENDIX 14.8. NON-HODGKIN LYMPHOMA (NHL) 1108 -- APPENDIX 14.9. NON-SMALL-CELL LUNG CARCINOMA (NSCLC). 1110 -- APPENDIX 14.10. OVARIAN CANCER 1112 -- APPENDIX 14.11. PROSTATE CANCER 1114 -- APPENDIX 14.12. RENAL CELL CARCINOMA 1115

45 p. ill., FOREWORD 1 -- KEY MESSAGES 2 -- SUMMARY 4 -- 1. INTRODUCTION 6 -- 1.1. CANCER MEDICINE IS BECOMING MORE AND MORE EXPENSIVE 6 -- 1.2. ARE THE BENEFITS FOR THE PATIENT SUFFICIENTLY PROVEN? 6 -- 1.3. THE CONFIDENTIALITY OBLIGATION MAKES THE SYSTEM EVEN LESS TRANSPARENT 7 -- 2. RESEARCH QUESTIONS AND METHODS 8 -- 2.1. RESEARCH QUESTIONS 8 -- 2.2. HOW DID WE PROCEED? 9 -- 2.2.1. Observational data 9 -- 2.2.2. Literature study 10 -- 3. EVOLUTION OF THE OVERALL SURVIVAL AND BUDGETARY IMPACT OF THE INNOVATIVE -- MEDICINES 11 -- 3.1. PRELIMINARY REMARKS 11 -- 3.2. SUMMARY OF RESULTS 12 -- 4. RESTRICTIONS OF OBSERVATIONAL DATA 19 -- 5. COST EFFECTIVENESS 20 -- 6. WAYS TO BETTER ASSESS THE ADDED VALUE OF INNOVATIVE MEDICINES IN THE FUTURE 21 -- 6.1. UNCERTAINTIES IN CLINICAL STUDIES 22 -- 6.1.1. Randomised controlled studies remain the ‘golden standard’ 22 -- 6.1.2. Survival is not always the primary outcome measure 22 -- 6.1.3. New medicines are not always compared with the right treatment 23 -- 6.1.4. The outcome is measured by surrogate endpoints 24 -- 6.1.5. Quality of life is one thing that is often overlooked in clinical studies. 25 -- 6.2. UNCERTAINTIES WITH REGARD TO MEAS 28 -- 6.2.1. Refund mechanisms of the MEAs and taxes paid by the pharmaceutical industry 29 -- 6.2.2. The industry is not encouraged to provide the missing evidence 30 -- 6.2.3. Confidential pricing creates a lack of transparency with negative consequences 32 -- 7. ADDITIONAL STATEMENTS THAT DESERVE THE NECESSARY NUANCE 34 -- 8. CONCLUSION 37 -- RECOMMENDATIONS 38 -- REFERENCES 43

47 p. ill., Medische ontwikkelingen hebben tot veel vooruitgang geleid en het feit dat er regelmatig nieuwe, innovatieve geneesmiddelen tegen kanker op de markt komen is een reden tot vreugde. Helaas wordt een groot deel van deze kankermedicijnen reeds terugbetaald door de Belgische ziekteverzekering zonder dat de echte voordelen voor de patiënten voldoende bewezen zijn. Het KCE dringt erop aan om tot een meer transparant systeem te komen dat de nadruk legt op de werkelijke meerwaarde van elk nieuw kankergeneesmiddel voor de patiënt. Op die manier kunnen de beperkte middelen van de ziekteverzekering op een meer verantwoorde en efficiënte manier worden gebruikt. VOORWOORD 1 -- KERN BOODSCHAPPEN 2 -- SAMENVATTING 5 -- 1. INLEIDING 7 -- 1.1. GENEESMIDDELEN TEGEN KANKER WORDEN STEEDS DUURDER 7 -- 1.2. ZIJN DE VOORDELEN ERVAN VOOR DE PATIËNT VOLDOENDE BEWEZEN? 7 -- 1.3. DE VERPLICHTING TOT VERTROUWELIJKHEID MAAKT HET SYSTEEM STEEDS -- ONDOORZICHTIGER 8 -- 2. ONDERZOEKSVRAGEN EN METHODEN 9 -- 2.1. ONDERZOEKSVRAGEN 9 -- 2.2. HOE ZIJN WE TE WERK GEGAAN? 11 -- 2.2.1. Observationele gegevens 11 -- 2.2.2. Literatuuroverzicht 12 -- 3. EVOLUTIE VAN DE TOTALE OVERLEVING EN BUDGETTAIRE IMPACT VAN DE INNOVATIEVE -- GENEESMIDDELEN 13 -- 3.1. VOORAFGAANDE OPMERKINGEN 13 -- 3.2. SAMENVATTING VAN DE RESULTATEN 14 -- 4. BEPERKINGEN VAN OBSERVATIONELE DATA 20 -- 5. KOSTENEFFECTIVITEIT 21 -- 6. PISTES OM DE MEERWAARDE VAN INNOVATIEVE GENEESMIDDELEN IN DE TOEKOMST -- BETER TE BEOORDELEN 23 -- 6.1. ONZEKERHEDEN IN DE KLINISCHE STUDIES 23 -- 6.1.1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies blijven de ‘gouden standaard’ 23 -- 6.1.2. Overleving is niet altijd de primaire uitkomstmaat 24 -- 6.1.3. Nieuwe geneesmiddelen worden niet altijd met de juiste behandeling vergeleken 25 -- 6.1.4. De uitkomsten worden gemeten door surrogaateindpunten 26 -- 6.1.5. Wat in het bijzonder over het hoofd wordt gezien in klinische studies is de levenskwaliteit 27 -- 6.2. ONZEKERHEDEN IN VERBAND MET MEA'S 30 -- 6.2.1. Compensatiemechanismen van de MEA’s en door de farmaceutische industrie betaalde heffingen 31 -- 6.2.2. De industrie wordt niet aangemoedigd om de ontbrekende bewijskrachtige gegevens te -- verstrekken 32 -- 6.2.3. Vertrouwelijke prijzen zorgen voor een gebrek aan transparantie met negatieve gevolgen 35 -- 7. BIJKOMENDE STATEMENTS DIE DE NODIGE NUANCE VERDIENEN 36 -- 8. CONCLUSIE 39 -- AANBEVELINGEN 40 -- REFERENTIES 45

114 p. ill., APPENDIX REPORT 1 -- APPENDIX 1. HEALTH PROBLEM AND TECHNOLOGY 5 -- APPENDIX 1.1. SYSTEM CHARACTERISTICS FROM PREVIOUS HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENTS 5 -- Appendix 1.1.1. Health Quality Ontario (2018) 5 -- Appendix 1.1.2. System characteristic from HAS (2017) 7 -- APPENDIX 2. CURRENT USE OF REMOTE MONITORING 8 -- APPENDIX 2.1. NIDHI (RIZV – INAMI) NOMENCLATURE CODES FOR THE FOLLOW-UP OF CIED IMPLANTS 8 -- APPENDIX 2.2. RESULTS OF THE DATA ANALYSIS FROM NIDHI DATA, EPS AND BEMEDTECH DATA 8 -- Appendix 2.2.1. Yearly number of CIED implants 8 -- Appendix 2.2.2. Yearly follow-up of patients with CIED implants 9 -- APPENDIX 2.3. SURVEY QUESTIONNAIRES 11 -- Appendix 2.3.1. Dutch language questionnaire 11 -- Appendix 2.3.2. French language questionnaire 15 -- APPENDIX 3. QUALITY APPRAISAL OF SYSTEMATIC REVIEWS ON CLINICAL OUTCOMES 20 -- APPENDIX 4. SEARCH STRINGS FOR RETRIEVAL OF CLINICAL STUDIES AND SYSTEMATIC REVIEWS 28 -- APPENDIX 4.1. MEDLINE 28 -- APPENDIX 4.2. EMBASE 31 -- APPENDIX 4.3. CINAHL 33 -- APPENDIX 4.4. COCHRANE LIBRARY 36 -- APPENDIX 5. COMPARISON OF SYSTEMATIC LITERATURE REVIEWS ON ICD OR CRT-D 39 -- APPENDIX 6. PRIMARY STUDIES EXCLUDED ON FULL TEXT 42 -- APPENDIX 7. RESULTS FROM PRIMARY STUDIES 43 -- APPENDIX 7.1. RCTS ON REMOTE MONITORING OF ICDS OR CRT-DS 43 -- Appendix 7.1.1. RESULT trial 43 -- Appendix 7.1.2. InContact trial 46 -- Appendix 7.1.3. INFRARED-ICD trial 48 -- Appendix 7.1.4. REMOTE-CIED trial 50 -- APPENDIX 7.2. RCTS ON REMOTE MONITORING OF PACEMAKERS 52 -- Appendix 7.2.1. NORDLAND trial 52 -- Appendix 7.2.2. Watanabe trial 55 -- APPENDIX 8. SEARCH STRATEGIES ECONOMIC EVALUATIONS 57 -- APPENDIX 8.1. SEARCH STRATEGIES DEFIBRILATORS AND PACEMAKERS 57 -- Appendix 8.1.1. Cochrane 57 -- Appendix 8.1.2. Embase 60 -- Appendix 8.1.3. Medline 63 -- Appendix 8.1.4. Cinahl 66 -- APPENDIX 8.2. SEARCH STRATEGIES IMPLANTABLE LOOP RECORDERS 70 -- Appendix 8.2.1. Cochrane 70 -- Appendix 8.2.2. Medline 72 -- APPENDIX 8.3. NHSHTA AND NHSEED (CRD) 73 -- APPENDIX 9. TEMPLATE DATA EXTRACTION – ECONOMIC EVALUATIONS 74 -- APPENDIX 10. LEGAL CHAPTER: REVIEW OF CONSENT FORMS (GDPR) FOR CIEDS BY THE ESC REGULATROY AFFAIRS COMMITTEE / EHRA 76 -- APPENDIX 11. INTERNATIONAL COMPARISON 79 -- APPENDIX 11.1. FRANCE 79 -- Appendix 11.1.1. Contacted expert 79 -- Appendix 11.1.2. Summary and sources 79 -- Appendix 11.1.3. HAS requirements for ICDs 83 -- Appendix 11.1.4. HAS Requirements for ILRs 83 -- APPENDIX 11.2. THE NETHERLANDS 84 -- Appendix 11.2.1. Contacted expert 84 -- Appendix 11.2.2. Summary and sources 84 -- APPENDIX 11.3. GERMANY 88 -- Appendix 11.3.1. Contacted expert 88 -- Appendix 11.3.2. Summary and sources 88 -- APPENDIX 11.4. DISCUSSION – STAKEHOLDER MEETING 94 -- Appendix 11.4.1. Proposal of BeHRA 94 -- Appendix 11.4.2. Proposal of RM systems providers 101 -- APPENDIX 12. PEOPLE INVITED AT THE STAKEHOLDER MEETING 103 -- APPENDIX 13. VALIDATION PROCESS 107 -- REFERENCES 110

38 p. ill., Elk jaar krijgen in België ongeveer 15 000 patiënten een hartimplantaat zoals een pacemaker of defibrillator. Een deel van hen worden op afstand gemonitord, maar deze dienst wordt momenteel niet terugbetaald. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) werd verzocht de doeltreffendheid en de kosteneffectiviteit van deze monitoring op afstand te evalueren en na te gaan in hoeverre het wenselijk zou zijn de diensten van de betrokken zorgverstrekkers te vergoeden. Na analyse van alle beschikbare informatie komt het KCE tot de conclusie dat hartmonitoring op afstand even veilig en doeltreffend is als de traditionele opvolging via consultatie in het ziekenhuis, maar niet doeltreffender, en dat de diensten van zorgverstrekkers voor deze monitoring op afstand dus bijgevolg aan een gelijkaardig tarief moeten worden vergoed. Het KCE stelt voor om te beginnen met een tijdelijke terugbetaling, om zo eerst de onzekerheden rond het gebruik van deze technologie te verduidelijken.

138 p. ill., SCIENTIFIC REPORT 12 -- 1 INTRODUCTION .12 -- 1.1 RATIONALE 12 -- 1.2 SCOPE .13 -- 1.3 STUDY OBJECTIVES 13 -- 1.4 TERMINOLOGY 14 -- 2 HEALTH PROBLEM AND TECHNOLOGY .15 -- 2.1 INTRODUCTION .15 -- 2.2 METHODS 15 -- 2.3 HEALTH PROBLEM AND POSSIBLE CIED SOLUTIONS 16 -- 2.3.1 Normal heart function .16 -- 2.3.2 Potential health problems and solutions manageable by the use of CIEDs 17 -- 2.3.3 Implantable cardioverter defibrillators (ICDs) including cardiac resynchronisation therapy -- devices with defibrillation function (CRT-Ds) .17 -- 2.3.4 Implantable pacemakers (PMs) including cardiac resynchronisation therapy devices without defibrillation function (CRT-Ps) .18 -- 2.3.5 Implantable loop recorders (ILR) .19 -- 2.3.6 Battery longevity 19 -- 2.4 IN-CLINIC MONITORING OF CIEDS VERSUS REMOTE MONITORING (RM) 19 -- 2.5 TECHNICAL CHARACTERISTICS OF RM SYSTEMS 20 -- 2.5.1 Trans Telephonic Monitoring: an early precursor of current remote monitoring 20 -- 2.5.2 Common features of the available remote monitoring systems 20 -- 2.5.3 Functions of a RM system and concerned actors 22 -- 2.5.4 Manufacturers active in Belgium 24 -- 2.6 DISCUSSION AND LIMITATIONS .26 -- 3 CURRENT USE OF REMOTE MONITORING 26 -- 3.1 INTRODUCTION .26 -- 3.2 METHODS 26 -- 3.3 YEARLY NUMBER OF CIED IMPLANTATIONS 27 -- 3.4 YEARLY NUMBER OF PATIENTS FOLLOWED-UP AND MEAN NUMBER OF IN-CLINIC FOLLOW-UP VISITS PER YEAR 27 -- 3.4.1 Overall numbers from NIHDI 27 -- 3.4.2 EPS data 28 -- 3.5 NUMBER OF PATIENTS FOLLOWED-UP THROUGH RM .28 -- 3.6 RESULTS OF THE SURVEY IN A SELECTION OF BELGIAN ICD IMPLANTING AND MONITORING CENTRES 28 -- 3.6.1 Proportion of patients with a remote monitoring 29 -- 3.6.2 Effect of RM on the number of in-clinic visits .29 -- 3.6.3 Number of alerts through RM leading to an in-clinic consultation 30 -- 3.6.4 Do you consider RM unsuited for some patients? 30 -- 3.6.5 Hurdles for the implementation of RM 30 -- 3.6.6 Advantages of RM in practice 31 -- 3.6.7 Providers of RM included .32 -- 3.6.8 Supplementary human resources needed 32 -- 3.6.9 Additional cost per patient in RM (for the hospital) .32 -- 3.6.10 Payments to manufacturers for providing the RM for hospitals and patients 33 -- 3.6.11 Hospitals not using RM .34 -- 3.7 DISCUSSION AND LIMITATIONS .34 -- 4 EFFICACY AND SAFETY OF REMOTE MONITORING 35 -- 4.1 INTRODUCTION .35 -- 4.2 METHODS 35 -- 4.2.1 Search strategy .35 -- 4.2.2 Selection procedure 35 -- 4.2.3 Data extraction 37 -- 4.2.4 Data analysis 37 -- 4.3 RESULTS 37 -- 4.3.1 Literature search 37 -- 4.3.2 Clinical outcomes of remote vs. standard monitoring of patients with ICDs and CRT-Ds 39 -- 4.3.3 Outcomes in RCTs of remote monitoring vs. standard monitoring of PMs .49 -- 4.3.4 Clinical outcomes of remote vs. standard monitoring of patients with implantable loop recorders (ILRs) 54 -- 4.4 DISCUSSION AND LIMITATIONS .54 -- 4.4.1 Defibrillators and pacemakers 54 -- 4.4.2 Implanted loop recorders .56 -- 5 COST-EFFECTIVENESS OF REMOTE MONITORING .57 -- 5.1 INTRODUCTION .57 -- 5.2 METHODS 57 -- 5.2.1 Search strategy .57 -- 5.2.2 Selection procedure 57 -- 5.2.3 Selection criteria 58 -- 5.2.4 Results 58 -- 5.3 OVERVIEW OF ECONOMIC EVALUATIONS ON PMS, ICDS, CRT-PS AND CRT-DS 60 -- 5.3.2 Perspective .60 -- 5.3.3 Modelling 61 -- 5.3.4 Time frame of analyses and discounting .61 -- 5.3.5 Population 62 -- 5.3.6 Intervention and comparator 63 -- 5.3.7 Cost and outcome inputs .65 -- 5.3.8 Results 65 -- 6 EVOLUTIONS OF THE LEGAL FRAMEWORK IN BELGIUM 73 -- 6.1 INTRODUCTION .73 -- 6.2 METHODOLOGY 73 -- 6.3 REGULATION OF CIEDS REMOTE MONITORING TECHNOLOGIES 74 -- 6.3.1 Regulation of the medical components of CIEDs 74 -- 6.3.2 Regulation of non-medical components and services 85 -- 6.4 REGULATION OF THE DATA .87 -- 6.4.1 GDPR actors and principles applied to remote monitoring .88 -- 6.4.2 Distribution of roles in CIEDs remote monitoring .90 -- 6.4.3 Legal ground for data processing of CIEDs 91 -- 6.4.4 Primary vs. secondary purpose 94 -- 6.4.5 Debate regarding the patient rights .95 -- 6.4.6 GDPR certifications and Guidelines 95 -- 6.4.7 Key points 96 -- 6.5 REGULATION OF HEALTH CARE SERVICES .97 -- 6.5.1 Summary of (unchanged) medical liability, patient rights and professional secrecy rules .97 -- 6.5.2 The new law on the quality of health care practice .98 -- 6.5.3 eHealth 99 -- 6.5.4 Key points .100 -- 6.6 DISCUSSION .100 -- 7 REIMBURSEMENT AND ORGANIZATIONAL ASPECTS IN SELECTED COUNTRIES .102 -- 7.1 INTRODUCTION AND METHOD .102 -- 7.2 COVERAGE OF HEALTH CARE PROFESSIONALS’ ACTIVITIES 102 -- 7.3 COVERAGE OF THE RM SYSTEM AND RELATED SERVICES DELIVERED BY THE SYSTEM’S -- PROVIDER 104 -- 7.4 REIMBURSEMENT CONDITIONS: QUALITY CRITERIA, ORGANIZATIONAL, AND LEGAL ASPECTS .106 -- 7.5 WHO PARTICIPATES IN THE PROCESS AND WHAT ARE THEIR RESPONSIBILITIES? 108 -- 7.6 DISCUSSION AND LIMITATIONS 109 -- 8 POTENTIAL FINANCING MODELS FOR BELGIUM AND BUDGET IMPACT .112 -- 8.1 INTRODUCTION 112 -- 8.2 CURRENT REIMBURSEMENT IN BELGIUM 112 -- 8.3 COST OF RM ACTIVITIES .115 -- 8.4 BUDGET IMPACT OF THE FINANCING MODELS IDENTIFIED ABROAD .118 -- 8.4.1 Financing of health care providers based on the model in France: A yearly lump sum for -- RM activities and a FFS for in-clinic visits .118 -- 8.4.2 Financing of health care providers based on the model in the Netherlands: A yearly lump sum 121 -- 8.4.3 Financing of health care providers based on the model in Germany: FFS for both in-clinic visits and scheduled RM 122 -- 8.4.4 Financing of RM systems providers .125 -- 8.5 DISCUSSION AND LIMITATIONS 126 -- 9 GENERAL DISCUSSION 127 -- REFERENCES 132

36 p. ill., Environ 15 000 patients se voient implanter un dispositif cardiaque de type pacemaker ou défibrillateur chaque année en Belgique. Une partie d’entre eux bénéficient d’un suivi à distance de leur appareil mais ce service n’est actuellement pas remboursé. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) a été chargé d’évaluer l’efficacité et le rapport coût-efficacité de ce monitoring à distance, et d’examiner dans quelle mesure il serait souhaitable de rembourser les prestations des professionnels concernés. Après analyse de tous les paramètres disponibles, le KCE arrive à la conclusion que le monitoring cardiaque à distance est aussi sûr et efficace – mais pas davantage – qu’un suivi classique par visites à l’hôpital, et que les prestations des professionnels de santé pour ce suivi à distance devraient donc faire l’objet d’un remboursement similaire. Il suggère de commencer par un remboursement temporaire, afin d’éclaircir d’abord les nombreuses incertitudes autour de l’utilisation effective de cette technologie de télémédecine. PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION 5 -- 1.1. CONTEXTE 5 -- 1.2. QUESTIONS DE RECHERCHE 5 -- 1.3. GLOSSAIRE 6 -- 2. BREF APERÇU DES TECHNOLOGIES ÉTUDIÉES 7 -- 2.1. LE RYTHME CARDIAQUE ET SES PERTURBATIONS – BREF RAPPEL 7 -- 2.2. LES DIFFÉRENTS TYPES DE DISPOSITIFS IMPLANTABLES 8 -- 2.2.1. Les stimulateurs cardiaques implantables (pacemakers – PM) 8 -- 2.2.2. Les défibrillateurs implantables (ICD) 8 -- 2.2.3. Les moniteurs cardiaques implantables (Implantable Loop Recorder – ILR) 9 -- 2.3. LE PRINCIPE DU MONITORING À DISTANCE 9 -- 2.3.1. La transmission des données 10 -- 2.3.2. Les interrogations programmées et les alertes techniques 10 -- 2.3.3. Les interrogations programmées et les alertes médicales 10 -- 2.3.4. Le suivi de routine 11 -- 3. UTILISATION DU MONITORING CARDIAQUE À DISTANCE EN BELGIQUE 11 -- 3.1. DISPOSITIFS DE MONITORING À DISTANCE DISPONIBLES EN BELGIQUE 11 -- 3.2. NOMBRE DE PATIENTS BÉNÉFICIANT D’UN SUIVI ET NOMBRE MOYEN DE VISITES À L’HÔPITAL 12 -- 3.2.1. Nombre de patients porteurs d’implants cardiaques 12 -- 3.2.2. Nombre total de patients bénéficiant d’un suivi 12 -- 3.2.3. Nombre de visites de contrôle à l’hôpital 12 -- 3.3. ENQUÊTE SUR LES PRATIQUES DE MONITORING À DISTANCE EN BELGIQUE 12 -- 3.3.1. Comment les patients sont-ils sélectionnés pour un suivi à distance et pour quel type d’implants ? 13 -- 3.3.2. Quelle est la proportion de patients implantés qui sont suivis à distance ? 13 -- 3.3.3. Quelle est l’influence du monitoring à distance sur le nombre de visites de suivi ? 14 -- 3.3.4. Quels sont les principaux obstacles à l’utilisation du monitoring à distance ? 15 -- 3.3.5. Quels sont les principaux avantages du monitoring à distance en pratique ? 15 -- 3.3.6. Quelles sont les ressources estimées nécessaires par les centres pour assurer le monitoring cardiaque à distance ? 15 -- 4. EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ DU MONITORING CARDIAQUE À DISTANCE : REVUE DE LA LITTÉRATURE 16 -- 4.1. MÉTHODOLOGIE 16 -- 4.2. RÉSULTATS 16 -- 4.2.1. Défibrillateurs et pacemakers 16 -- 4.2.2. Moniteurs cardiaques implantables (ILR) 17 -- 5. ÉVALUATION ÉCONOMIQUE 17 -- 5.1. MÉTHODOLOGIE 17 -- 5.2. RÉSULTATS 17 -- 5.2.1. Coûts 17 -- 5.2.2. Coût-efficacité 18 -- 5.2.3. Transférabilité de ces résultats au contexte belge 18 -- 6. ASPECTS JURIDIQUES ET LÉGAUX 19 -- 6.1. NOUVELLE RÉGLEMENTATION EUROPÉENNE RELATIVE AUX DISPOSITIFS MÉDICAUX 19 -- 6.1.1. En matière de données probantes 19 -- 6.1.2. En matière de transparence 19 -- 6.1.3. En matière de cybersécurité 20 -- 6.2. NOUVELLE RÉGLEMENTATION EUROPÉENNE SUR LA PROTECTION DES DONNÉES (GDPR) 21 -- 6.3. ÉVOLUTION DE LA RÉGLEMENTATION BELGE EN MATIÈRE DE QUALITÉ DES SOINS 22 -- 6.3.1. L’information du patient fait partie de la qualité des soins 22 -- 6.3.2. La compétence du professionnel de santé est une condition de la délivrance d’un soin 22 -- 7. COMPARAISON INTERNATIONALE DES ASPECTS ORGANISATIONNELS ET FINANCIERS 23 -- 7.1. FINANCEMENT DES PRESTATIONS DES PROFESSIONNELS DE SANTÉ 23 -- 7.2. FINANCEMENT DES DISPOSITIFS ET DES SERVICES CONNEXES 24 -- 7.3. CRITÈRES DE QUALITÉ, ORGANISATION ET ASPECTS JURIDIQUES 25 -- 7.4. ACTEURS ET RESPONSABILITÉS 25 -- 8. QUEL IMPACT BUDGÉTAIRE ? 26 -- 8.1. MODALITÉS ACTUELLES DE FINANCEMENT 26 -- 8.2. IMPACT BUDGÉTAIRE POTENTIEL DES DIFFÉRENTS MODÈLES 28 -- 8.2.1. Hypothèses sur le coût total du monitoring à distance 28 -- 8.2.2. Dépenses INAMI pour le financement des prestataires de soins 28 -- 8.2.3. Fournisseurs de systèmes de monitoring à distance 30 -- 9. DISCUSSION ET CONCLUSION 31 -- 9.1. QUEL MODE DE FINANCEMENT POUR LES PRESTATAIRES DE SOINS ? 31 -- 9.2. UN MANQUE D’ÉVIDENCES POUR LE FINANCEMENT DES FOURNISSEURS DE SYSTÈMES DE MONITORING À DISTANCE 32 -- 9.3. LES NORMES DE QUALITÉ ET LES QUESTIONS LÉGALES EN BELGIQUE 32 -- 9.4. UN NIVEAU ÉLEVÉ D'INCERTITUDE 33 -- RECOMMANDATIONS 34

346 p. ill., SCIENTIFIC REPORT 22 -- 1 INTRODUCTION 22 -- 1.1 SETTING THE SCENE 22 -- 1.1.1 Increasing expenditures for oncology drugs 22 -- 1.1.2 The increasing cancer drug prices 23 -- 1.1.3 Patient benefit, no longer a hard requirement for marketing authorisation 24 -- 1.2 ARE THE EXTRA EXPENDITURES ASSOCIATED WITH PATIENT BENEFITS? 26 -- 1.2.1 Cancer drugs as one of many contributors to cancer survival 26 -- 1.2.2 Small and uncertain patient benefit of new cancer medicines 27 -- 2 OBJECTIVES 28 -- 2.1 OPPORTUNITY COST OR DISPLACEMENT EFFECT 28 -- 2.2 RESEARCH QUESTIONS 28 -- 3 METHODOLOGY 29 -- 3.1 PART 1: DATABASES, STATISTICAL ANALYSES, AND PRESENTATION OF RESULTS 29 -- 3.1.1 Belgian Cancer Registry (BCR) data selection and linkage with Intermutualistic Agency (IMA) data and vital status 29 -- 3.1.1.1 Selection of the study population in the Belgian Cancer Registry database 29 -- 3.1.1.2 Linkage with health insurance data 32 -- 3.1.1.3 Vital status 32 -- 3.1.2 Statistical analyses 33 -- 3.1.2.1 Descriptive analyses 33 -- 3.1.2.2 Survival analysis 33 -- 3.1.2.3 Statistical software 34 -- 3.1.3 Graphics and Tables 34 -- 3.2 PART 2: SELECTION OF DRUGS 35 -- 3.2.1 Selection criteria and process 35 -- 3.2.2 Selected cancer types and drugs 37 -- 3.3 PART 3: LITERATURE SEARCHES 37 -- 3.3.1 Search medical literature 37 -- 3.3.2 Search economic literature 38 -- 3.4 PART 4: RIZIV REIMBURSEMENT CRITERIA 39 -- 4 RESULTS PER CANCER TYPE 40 -- 4.1 BREAST CANCER 40 -- 4.1.1 Introduction 40 -- 4.1.2 Observational data 42 -- 4.1.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 42 -- 4.1.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 47 -- 4.1.3 Medical literature: efficacy 48 -- 4.1.3.1 HER2(+) Breast cancer: neo-adjuvant and adjuvant setting (pertuzumab) 48 -- 4.1.3.2 HER2(+) Breast cancer: metastatic disease or locally advanced disease – first line (pertuzumab) 49 -- 4.1.3.3 HER2(+) Breast cancer: metastatic disease or locally advanced disease – second line (pertuzumab, trastuzumab emtansine) 49 -- 4.1.3.4 HER2(-) Breast cancer: metastatic disease or locally advanced disease 50 -- 4.1.3.5 Discussion 50 -- 4.1.4 Economic literature: cost-effectiveness 51 -- 4.1.5 Summary 57 -- 4.2 CHRONIC MYELOID LEUKAEMIA 59 -- 4.2.1 Introduction 59 -- 4.2.2 Observational data 60 -- 4.2.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 60 -- 4.2.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 67 -- 4.2.3 Medical literature: efficacy 67 -- 4.2.3.1 First-line treatment 68 -- 4.2.3.2 Second- and third-line treatment 70 -- 4.2.3.3 Discussion 70 -- 4.2.4 Economic literature: cost-effectiveness 71 -- 4.2.5 Summary 76 -- 4.3 COLORECTAL CANCER 78 -- 4.3.1 Introduction 78 -- 4.3.2 Observational data 79 -- 4.3.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 79 -- 4.3.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 84 -- 4.3.3 Medical literature: efficacy 84 -- 4.3.3.1 First-line treatment 85 -- 4.3.3.2 Second-line (or later) treatment 86 -- 4.3.3.3 Discussion 87 -- 4.3.4 Economic literature: cost-effectiveness 87 -- 4.3.5 Summary 91 -- 4.4 HEAD AND NECK CANCER 93 -- 4.4.1 Introduction 93 -- 4.4.2 Observational data 94 -- 4.4.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 94 -- 4.4.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 100 -- 4.4.3 Medical literature: efficacy 100 -- 4.4.3.1 Discussion 102 -- 4.4.4 Economic literature: cost-effectiveness 103 -- 4.4.5 Summary 106 -- 4.5 MELANOMA 107 -- 4.5.1 Introduction 107 -- 4.5.2 Observational data 108 -- 4.5.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 108 -- 4.5.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 119 -- 4.5.3 Medical literature: efficacy 120 -- 4.5.3.1 BRAF and MEK inhibitors melanoma 121 -- 4.5.3.2 Immunotherapy in melanoma 122 -- 4.5.3.3 Discussion 123 -- 4.5.4 Economic literature: cost-effectiveness 124 -- 4.5.5 Summary 129 -- 4.6 MESOTHELIOMA 132 -- 4.6.1 Introduction 132 -- 4.6.2 Observational data 132 -- 4.6.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 132 -- 4.6.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 139 -- 4.6.3 Medical literature: efficacy 139 -- 4.6.3.1 Discussion 140 -- 4.6.4 Economic literature: cost-effectiveness 141 -- 4.6.5 Summary 142 -- 4.7 MULTIPLE MYELOMA 143 -- 4.7.1 Introduction 143 -- 4.7.2 Observational data 145 -- 4.7.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 145 -- 4.7.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 150 -- 4.7.3 Medical literature: efficacy 150 -- 4.7.3.1 Multiple Myeloma: First-line treatment in adult patients ineligible for stem-cell -- transplantation 151 -- 4.7.3.2 Multiple myeloma: first-line treatment in adult patients eligible for stem-cell -- transplant 152 -- 4.7.3.3 Multiple myeloma: treatment of relapsed or refractory disease 152 -- 4.7.3.4 Discussion 153 -- 4.7.4 Economic literature: cost-effectiveness 154 -- 4.7.5 Summary 158 -- 4.8 NON-HODGKIN LYMPHOMA 160 -- 4.8.1 Introduction 160 -- 4.8.2 Observational data 161 -- 4.8.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 161 -- 4.8.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 175 -- 4.8.3 Medical literature: efficacy 176 -- 4.8.3.1 CLL/SLL 176 -- 4.8.3.2 DLBCL 178 -- 4.8.3.3 Mantle cell lymphoma 179 -- 4.8.3.4 Discussion 181 -- 4.8.4 Economic literature: cost-effectiveness 183 -- 4.8.4.1 Chronic lymphocytic leukaemia 183 -- 4.8.4.2 Mantel-cell lymphoma 188 -- 4.8.5 Summary 190 -- 4.8.5.1 CLL/SLL 190 -- 4.8.5.2 DLBCL 191 -- 4.8.5.3 Mantle cell lymphoma 192 -- 4.9 NON-SMALL CELL LUNG CANCER 193 -- 4.9.1 Introduction 193 -- 4.9.2 Observational data 194 -- 4.9.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 194 -- 4.9.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 199 -- 4.9.3 Medical literature: efficacy 199 -- 4.9.3.1 Anti-EGFR therapy in NSCLC 200 -- 4.9.3.2 ALK inhibitors for non-small cell lung cancer 203 -- 4.9.3.3 Immunotherapy 203 -- 4.9.3.4 Discussion 205 -- 4.9.4 Economic literature: cost-effectiveness 205 -- 4.9.5 Summary 209 -- 4.10 OVARIAN CANCER 211 -- 4.10.1 Introduction 211 -- 4.10.2 Observational data 211 -- 4.10.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 211 -- 4.10.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 220 -- 4.10.3 Medical literature: efficacy 220 -- 4.10.3.1 Bevacizumab in ovarian cancer 221 -- 4.10.3.2 Discussion 222 -- 4.10.4 Economic literature: cost-effectiveness 222 -- 4.10.5 Summary 226 -- 4.11 PROSTATE CANCER 227 -- 4.11.1 Introduction 227 -- 4.11.2 Observational data 227 -- 4.11.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 227 -- 4.11.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 233 -- 4.11.3 Medical literature: efficacy 233 -- 4.11.3.1 Discussion 235 -- 4.11.4 Economic literature: cost-effectiveness 235 -- 4.11.5 Summary 238 -- 4.12 RENAL CELL CARCINOMA (RCC) 239 -- 4.12.1 Introduction 239 -- 4.12.2 Observational data 241 -- 4.12.2.1 Patient characteristics, survival and expenditures 241 -- 4.12.2.2 Drug uptake for a selection of drugs during the first 5 years after diagnosis 247 -- 4.12.3 Medical literature: efficacy 249 -- 4.12.3.1 Targeted therapy – first line treatment 250 -- 4.12.3.2 Targeted therapy – second line treatment 250 -- 4.12.3.3 Immunotherapy 251 -- 4.12.3.4 Discussion 252 -- 4.12.4 Economic literature: cost-effectiveness 253 -- 4.12.5 Summary 259 -- 5 USE OF ANTICANCER DRUGS AT THE END OF LIFE 261 -- 6 SUMMARY 266 -- 7 DISCUSSION 276 -- 7.1 REAL-WORLD OBSERVATIONAL DATA 276 -- 7.1.1 Data from the Belgian Cancer Registry (BCR) and Intermutualistic Agency (IMA) – strengths/limitations and nuance needed 276 -- 7.1.2 Limitations inherent to the use of observational data – no good estimate of treatment effect 280 -- 7.2 LIMITED BENEFITS IN OVERALL SURVIVAL 284 -- 7.3 QOL AS AN IMPORTANT ENDPOINT 287 -- 7.3.1 A patient-relevant endpoint in clinical trials 287 -- 7.3.2 Measuring QoL with a generic utility instrument 287 -- 7.3.3 Improvement needed in measuring and reporting QoL, and using the results in economic evaluations 288 -- 7.3.4 An example to show (the importance of) transparent reporting of QoL data 292 -- 7.4 THE USE OF PROGRESSION-FREE SURVIVAL AS A SURROGATE ENDPOINT 295 -- 7.4.1 Is PFS a valid surrogate for OS?. 295 -- 7.4.2 Can PFS be considered as a surrogate for quality of life? 296 -- 7.4.3 The problem of PFS in economic evaluations 297 -- 7.4.4 Do we try hard enough? Searching for a solution that fits both goals 298 -- 7.5 SUBSTANTIAL INCREASE IN GROSS EXPENDITURES, LIMITED BY REFUNDS AND TAXES 299 -- 7.5.1 Managed entry agreement refunds 299 -- 7.5.2 Taxes and clawback 300 -- 7.6 MANAGED ENTRY AGREEMENT 301 -- 7.6.1 Managed entry agreement – when the exception becomes the rule 301 -- 7.6.2 Incentives to demonstrate survival or QoL benefits for the patients 302 -- 7.6.2.1 Before marketing approval 302 -- 7.6.2.2 After marketing approval 304 -- 7.6.3 Confidential prices 307 -- 7.6.3.1 A short-term advantage creating long-term problems and making the system intransparent 307 -- 7.6.3.2 Confidential prices making economic evaluations and policy decisions intransparent 308 -- 7.7 WHY WE MAINLY RELIED ON UK DOSSIERS FOR INFORMATION ON ECONOMIC EVALUATIONS IN THIS REPORT 309 -- 7.8 THE IMPORTANCE OF THE (DISCOUNT FOR THE) COMPARATOR 311 -- 7.9 DIFFERENT ARGUMENTS USED FROM DIFFERENT PERSPECTIVES 313 -- REFERENCES 317

32 p. ill., Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un trouble du sommeil assez courant ; près de 140 000 personnes sont aujourd’hui traitées en Belgique pour ce problème de santé. Le traitement fait le plus souvent appel à un appareil appelé CPAP, qui insuffle de l’air dans les voies respiratoires pendant le sommeil. Pour être remboursé en Belgique, ce traitement requiert systématiquement une nuit d’examens au laboratoire de sommeil, dans un hôpital, pour confirmer le diagnostic. Une autre nuit à l’hôpital est le plus souvent considérée nécessaire pour ajuster le traitement. Or les appareils d’aujourd’hui permettent d’effectuer les mesures nécessaires au domicile du patient, ce qui est beaucoup plus confortable et plus proche des conditions normales de sommeil. Cela représenterait aussi une économie considérable pour les soins de santé. Le KCE propose donc quelques pistes pour réorganiser la prise en charge du SAOS et son financement. PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION 5 -- 1.1. CONTEXTE 5 -- 1.2. OBJECTIFS DE L’ÉTUDE 6 -- 1.3. MÉTHODES 6 -- 2. LE SYNDROME DES APNÉES DU SOMMEIL 7 -- 2.1. DÉFINITIONS ET CRITÈRES 7 -- 2.2. RISQUES ASSOCIÉS AU SAOS 7 -- 2.3. PRÉVALENCE 8 -- 2.4. EXAMENS DE DIAGNOSTIC 8 -- Dépistage des personnes à risque 8 -- Polysomnographie en laboratoire de sommeil (PSG) 8 -- Tests d’apnée du sommeil à domicile 9 -- Polysomnographie à l’hôpital versus test à domicile 10 -- 2.5. TRAITEMENT ET SUIVI 11 -- Ventilation en pression positive continue (CPAP) 11 -- Orthèses d'avancée mandibulaire 12 -- Autres traitements 12 -- 3. ORGANISATION DE LA PRISE EN CHARGE DU SAOS EN BELGIQUE ET À L’ÉTRANGER 12 -- 3.1.DIAGNOSTIC EN LABORATOIRE DE SOMMEIL OU À DOMICILE 12 -- En Belgique 12 -- Comparaison internationale 13 -- 3.2.TRAITEMENT PAR VENTILATION EN PRESSION POSITIVE CONTINUE (CPAP) 13 -- Titrage 13 -- Suivi à long terme 14 -- Télésurveillance 14 -- 3.3.TRAITEMENT PAR DISPOSITIF D’AVANCEMENT MANDIBULAIRE 14 -- 3.4.MODIFICATIONS DES HABITUDES DE VIE 15 -- 3.5.COMPARAISON INTERNATIONALE DES MÉCANISMES DE FINANCEMENT 15 -- Diagnostic 15 -- Traitement 15 -- 3.6.IMPLICATION DES SOCIÉTÉS DE SERVICES PRIVÉES 17 -- 3.7.QUALIFICATION DES MÉDECINS SPÉCIALISTES DU SOMMEIL 18 -- 4.PROPOSITIONS D’AMÉLIORATION ET RECOMMANDATIONS 19 -- 4.1.PRIVILÉGIER LE DIAGNOSTIC À DOMICILE 19 -- Situation actuelle 19 -- Arguments 19 -- Points d’attention 19 -- Recommandations 20 -- 4.2.PRIVILÉGIER LE TITRAGE À DOMICILE ET L’UTILISATION DE L’AUTO-CPAP 21 -- Situation actuelle 21 -- Arguments 21 -- Points d’attention 21 -- Recommandations 22 -- 4.3.DÉVELOPPER ET METTRE EN OEUVRE UNE APPROCHE INTÉGRÉE 22 -- Situation actuelle 22 -- Arguments 23 -- Points d’attention 23 -- Recommandations 24 -- 4.4.ADAPTER LE FINANCEMENT DE LA PRISE EN CHARGE DU SAOS 24 -- Situation actuelle 24 -- Arguments 25 -- Points d’attention 25 -- Recommandations 25 -- 4.5.FAIRE APPEL À LA TÉLÉSURVEILLANCE DE LA CPAP 26 -- Situation actuelle 26 -- Arguments 26 -- Points d’attention 27 -- Recommandations 27 -- 4.6.PROMOUVOIR LA QUALITÉ DES SERVICES À TOUS LES NIVEAUX 27 -- Situation actuelle 27 -- Arguments 27 -- Points d’attention 28 -- Recommandations 28 -- RECOMMANDATIONS 29

33 p. ill., Obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) is een slaapstoornis die vrij veel voorkomt: momenteel volgen er in België bijna 140.000 mensen hiervoor een behandeling. Deze gebeurt meestal met een zogenaamd CPAP-apparaat, dat tijdens de slaap lucht in de luchtwegen blaast. Voor de terugbetaling van deze behandeling moet de patiënt gedurende één nacht worden onderzocht in een slaaplaboratorium van een ziekenhuis om de diagnose te bevestigen. Een tweede nacht in het ziekenhuis is meestal nodig om de behandeling vervolgens aan te passen. Met de apparaten van vandaag kunnen de nodige metingen ook echter bij de patiënt thuis gebeuren. Dit is meer comfortabel, en het leunt veel dichter aan bij de normale slaapomstandigheden. Bovendien zou het voor de gezondheidszorg een aanzienlijke besparing betekenen. Het KCE stelt daarom een aantal mogelijkheden voor om de aanpak van OSAS, en de financiering ervan, te reorganiseren. 1.INLEIDING 5 -- 1.1.CONTEXT 5 -- 1.2.DOELSTELLING VAN DE STUDIE 6 -- 1.3.METHODES 6 -- 2.HET SLAAP APNEU SYNDROOM 7 -- 2.1.DEFINITIES EN CRITERIA 7 -- 2.2.RISICO’S DIE GEPAARD GAAN MET OSAS 7 -- 2.3.PREVALENTIE 8 -- 2.4.DIAGNOSTISCH ONDERZOEK 8 -- 2.4.1.Screening van risicopersonen 8 -- 2.4.2.Polysomnografie in het slaaplaboratorium (PSG) 8 -- 2.4.3.Slaap apneu testen thuis 9 -- 2.4.4.Polysomnografie in het ziekenhuis versus slaaptest thuis 10 -- 2.5.BEHANDELING EN OPVOLGING 11 -- 2.5.1.Continue positieve druk beademing (CPAP, Continuous Positive Airway Pressure) 11 -- 2.5.2.Mandibulaire repositie-apparaten 12 -- 2.5.3.Andere behandelingen 12 -- 3.ORGANISATIE VAN DE AANPAK VAN OSAS IN BELGIË EN IN HET BUITENLAND 12 -- 3.1.DIAGNOSE IN SLAAPLABORATORIUM OF THUIS 12 -- 3.1.1.In België 12 -- 3.1.2.Internationale vergelijking 13 -- 3.2.BEHANDELING DOOR CONTINUE POSITIEVE DRUKBEADEMING (CPAP) 13 -- 3.2.1.Titratie 13 -- 3.2.2.Opvolging op de lange termijn 14 -- 3.2.3.Bewaking op afstand 14 -- 3.3.BEHANDELING MET MANDIBULAIR REPOSITIE-APPARAAT 15 -- 3.4.WIJZIGINGEN VAN LEEFGEWOONTES 15 -- 3.5.INTERNATIONALE VERGELIJKING VAN DE FINANCIERINGSMECHANISMES 15 -- 3.5.1.Diagnostiek 15 -- 3.5.2.Behandeling 15 -- 3.6.BETROKKENHEID VAN PRIVÉDIENSTENBEDRIJVEN 18 -- 3.6.1.Kwalificatie van de slaapspecialisten 18 -- 4.VOORSTELLEN VOOR VERBETERING EN AANBEVELINGEN 19 -- 4.1.VOORKEUR GEVEN AAN DIAGNOSTIEK THUIS 19 -- 4.1.1.Huidige situatie 19 -- 4.1.2.Argumenten 19 -- 4.1.3.Aandachtspunten 20 -- 4.1.4.Aanbevelingen 21 -- 4.2.VOORKEUR VOOR TITRATIE THUIS EN GEBRUIK VAN AUTO-CPAP 21 -- 4.2.1.Huidige situatie 21 -- 4.2.2.Argumenten 21 -- 4.2.3.Aandachtspunten 22 -- 4.2.4.Aanbevelingen 22 -- 4.3.ONTWIKKELEN EN IMPLEMENTEREN VAN EEN GEÏNTEGREERDE AANPAK 23 -- 4.3.1.Huidige situatie 23 -- 4.3.2.Argumenten 23 -- 4.3.3.Aandachtspunten 24 -- 4.3.4.Aanbevelingen 24 -- 4.4.DE FINANCIERING AANPASSEN AAN EEN GEÏNTEGREERDE ZORG VOOR OSAS 25 -- 4.4.1.Huidige situatie 25 -- 4.4.2.Argumenten 25 -- 4.4.3.Aandachtspunten 26 -- 4.4.4.Aanbevelingen 26 -- 4.5.BEWAKING OP AFSTAND VAN DE CPAP 27 -- 4.5.1.Huidige situatie 27 -- 4.5.2.Argumenten 27 -- 4.5.3.Aandachtspunten 27 -- 4.5.4.Aanbevelingen 27 -- 4.6.DE KWALITEIT VAN DE DIENSTEN OP ALLE NIVEAUS BEVORDEREN 28 -- 4.6.1.Huidige situatie 28 -- 4.6.2.Argumenten 28 -- 4.6.3.Aandachtspunten 28 -- 4.6.4.Aanbevelingen 28 -- AANBEVELINGEN 30

140 p. ill., SCIENTIFIC REPORT 12 -- 1 INTRODUCTION 12 -- 1.1 RATIONALE 12 -- 1.2 SCOPE 13 -- 1.3 METHODS 13 -- 2 OVERVIEW OF EVIDENCE ON OSAS 15 -- 2.1 DEFINITION OF OSAS 15 -- 2.2 EPIDEMIOLOGY 17 -- 2.2.1 Prevalence 17 -- 2.2.2 Association between AHI and clinical outcomes 18 -- 2.3 DIAGNOSIS OF OSAS 20 -- 2.3.1 Screening for OSAS 20 -- 2.3.2 Polysomnography-based diagnosis 20 -- 2.3.3 HSAT-based diagnosis 21 -- 2.4 TREATMENT OF OSAS 30 -- 2.4.1 Positive Airway Pressure 30 -- 2.4.2 Home-based APAP versus in-laboratory PAP titration for initiation of PAP 33 -- 2.4.3 PAP versus other treatments for OSAS 34 -- 2.4.4 Telemonitoring of PAP 37 -- 2.4.5 Management of OSA in primary care vs sleep unit setting 37 -- 2.4.6 Discussion 38 -- 2.5 COST-EFFECTIVENESS OF TREATMENT WITH PAP OR MAD 40 -- 2.6 COST-EFFECTIVENESS OF HOME-BASED VERSUS HOSPITAL-BASED STRATEGIES 42 -- 3 INTERNATIONAL COMPARISON 50 -- 3.1.1 Screening by questionnaires 50 -- 3.1.2 Home-based diagnosis 51 -- 3.2.1 Lifestyle recommendations 54 -- 3.2.2 PAP versus other treatment 55 -- 3.2.3 Titration of PAP 55 -- 3.2.4 Follow-up of treatment 55 -- 3.3.1 Belgium 61 -- 3.3.2 France 62 -- 3.3.3 Finland 64 -- 3.3.4 Germany 65 -- 3.3.5 The Netherlands 66 -- 3.3.6 England 68 -- 3.4 INVOLVEMENT OF SERVICE PROVIDERS 69 -- 3.5 ACCREDITATION OF SPECIALISTS IN SLEEP MEDICINE AND OF SLEEP LABS 70 -- 4 ANALYSIS OF THE EPS DATABASE 75 -- 4.1 METHOD 75 -- 4.2 ANALYSIS 75 -- 4.2.1 Number of patients 75 -- 4.2.2 Diagnostic procedure 79 -- 4.2.3 During the convention 83 -- 4.2.4 Titration procedure 84 -- 4.2.5 Follow-up period 84 -- 5 FINANCING RULES FOR THE MANAGEMENT OF OSAS PATIENTS 86 -- 5.1 DIAGNOSIS 86 -- 5.2 TITRATION AND TREATMENT 89 -- 5.2.1 PAP 89 -- 5.2.2 MAD 93 -- 5.3 BUDGET ALLOCATED TO THE OSAS CONVENTION 97 -- 6 SCENARIOS 100 -- 6.1 HOME SLEEP APNOEA TESTING (HSAT) 100 -- 6.1.1 Rationale 100 -- 6.1.2 Supportive evidence 100 -- 6.1.3 Points of attention 101 -- 6.2 HOME-BASED TITRATION (HBT) OF PAP 101 -- 6.2.1 Rationale 101 -- 6.2.2 Supportive evidence 102 -- 6.2.3 Points of attention 102 -- 6.3 QUALITY IS PROMOTED AT ALL LEVELS OF CARE 103 -- 6.3.1 Rationale 103 -- 6.3.2 Supportive evidence 103 -- 6.3.3 Points of attention 103 -- 6.4 AN INTEGRATED CARE PATHWAY IS DEFINED AND EFFECTIVE 104 -- 6.4.1 Rationale 104 -- 6.4.2 Supportive evidence 104 -- 6.4.3 Points of attention 104 -- 6.5 FUNDING MECHANISMS ARE ADAPTED 105 -- 6.5.1 Rationale 105 -- 6.5.2 Supportive evidence 105 -- 6.5.3 Points of attention 106 -- 6.6 TELEMONITORING IS USED IN A SUBSTANTIAL PROPORTION OF PATIENTS 106 -- 6.6.1 Rationale 106 -- 6.6.2 Supportive evidence 106 -- 6.6.3 Points of attention 106 -- 7 BUDGET IMPACT OF THE OSAS ORGANISATIONAL SCENARIOS 107 -- 7.1 HOME SLEEP APNOEA TESTING 107 -- 7.2 HOME-BASED TITRATION WITH APAP 109 -- 7.3 PAP FOLLOW-UP PERFORMED BY PRIVATE SERVICE PROVIDERS OUTSIDE THE OSAS CONVENTION 111 -- REFERENCES 113 -- APPENDICES 120

81 p. ill., SCIENTIFIC REPORT 9 -- 1 BACKGROUND AND SCOPE 9 -- 1.1 GENETIC DISEASES 9 -- 1.2 PROGRESSES IN DNA SEQUENCING 9 -- 1.3 RESEARCH QUESTIONS AND METHODOLOGY 10 -- 2 BACKGROUND ON WHOLE GENOME SEQUENCING 12 -- 2.1 ADVANTAGES OF WHOLE GENOME SEQUENCING 12 -- 2.2 DISADVANTAGES OF WHOLE GENOME SEQUENCING 12 -- 2.3 POTENTIAL USE OF WHOLE GENOME SEQUENCING IN CLINICAL PRACTICE 13 -- 2.4 ECONOMIC ASPECTS OF WHOLE GENOME SEQUENCING 14 -- 2.4.1 Costs of Whole Genome Sequencing 14 -- 2.4.2 Pharmaco-economic evaluations of WGS 17 -- 3 PLACE OF WGS IN CLINICAL PRACTICE 18 -- 3.1 IN COUNTRIES IMPLEMENTING WGS (OR WES) IN CLINICAL CARE 18 -- 3.1.1 The Dutch experience 18 -- 3.1.2 The English experience 19 -- 3.2 POTENTIAL USE OF WGS IN BELGIUM 20 -- 3.2.1 Possible indications for WGS in Belgium 20 -- 4 ORGANISATION OF GENETIC TESTING IN BELGIUM 21 -- 4.1 CENTRES FOR HUMAN GENETICS 21 -- 4.2 GENETIC TESTING AND ANALYSIS 22 -- 4.3 GENETIC COUNSELLING 23 -- 4.4 FINANCING AND REIMBURSEMENT 23 -- 4.4.1 Article 33 of the nomenclature and convention article 22 23 -- 4.4.2 Article 33bis and article 33ter of the nomenclature 25 -- 4.4.3 Regions and Communities 25 -- 4.5 GENETIC PROFESSIONS 26 -- 4.5.1 Medical or Clinical Geneticist 26 -- 4.5.2 Clinical Laboratory Geneticist 26 -- 4.5.3 Medical Laboratory Technician 27 -- 4.5.4 Bio-informatician in genetics 27 -- 4.5.5 Genetic counsellors 27 -- 4.6 PROFESSIONAL ORGANISATIONS AND INTERACTIONS WITH OTHER GROUPS 28 -- 5 MAIN CHALLENGES AND LESSONS LEARNED IN WGS IMPLEMENTION 29 -- 5.1 INFRASTRUCTURE MODELS FOR SEQUENCING 29 -- 5.1.1 Centralised or decentralised sequencing? 29 -- 5.1.2 Sequencing outsourced? 30 -- 5.1.3 Should WGS be restricted to genetic centres? 30 -- 5.2 DECISIONS ON MEDICAL INDICATIONS FOR WGS 30 -- 5.3 DATA ANALYSIS AND INTERPRETATION OF WGS RESULTS 31 -- 5.3.1 Genetic bioinformatics 31 -- 5.3.2 Medical interpretation and reporting 32 -- 5.3.3 Variant of uncertain significance 32 -- 5.3.4 Data storage, protection and sharing 33 -- 5.4 MANAGEMENT OF INCIDENTAL AND SECONDARY FINDINGS 34 -- 5.5 GENETIC COUNSELLING 35 -- 5.6 WGS QUALITY 35 -- 5.7 HUMAN RESOURCES 36 -- 5.7.1 Clinical geneticist 36 -- 5.7.2 Clinical laboratory geneticist (CLG) 36 -- 5.7.3 Bio-informaticians in genetics 37 -- 5.7.4 Genetic counsellors 37 -- 5.8 COST AND FINANCING 37 -- 5.9 THE ORGANISATION OF MEDICAL GENETICS IN BELGIUM 39 -- 6 ORGANISATIONAL PROPOSALS TO ADRESS THESE CHALLENGES 40 -- 6.1 ORGANISATION OF WGS IN THE SHORT TERM 40 -- 6.2 INFRASTRUCTURE FOR WGS 40 -- 6.2.1 Options for sequencing infrastructure 40 -- 6.2.2 Should WGS be restricted to CHG? 41 -- 6.2.3 Centralisation and harmonisation 42 -- 6.3 BIO-INFORMATICS AND MEDICAL INTERPRETATION 44 -- 6.4 DATA STORAGE 44 -- 6.5 A COMMON DATABASE OF VARIANTS 44 -- 6.6 WGS INDICATIONS AND PRESCRIPTION 45 -- 6.7 INCIDENTAL FINDINGS AND GENETIC COUNSELLING 45 -- 6.8 FINANCING OPTIONS 45 -- 6.9 PLAN FOR HUMAN RESOURCES 48 -- 6.10 ORGANISATION OF GENETICS IN BELGIUM 49

38 p. ill., Les analyses génétiques « classiques » ne portent que sur certains gènes bien ciblés, mais comme les technologies avancent et que les prix baissent, il deviendra bientôt plus intéressant de déchiffrer l’entièreté du génome d’un individu. Quitte à devoir gérer des informations très sensibles… que l’on n’avait pas demandé à connaître. Ou que l’on n’est pas encore capable d’interpréter correctement. Cette (r)évolution annoncée soulève de nombreuses questions. Pas seulement sur le plan éthique, mais aussi financier et organisationnel. Comment intégrer cette avancée technologique dans les soins de santé belges ? Qui pourra demander ces analyses, les réaliser, en interpréter les résultats et les communiquer au patient ? Comment les financera-t-on ? Comment organisera-t-on la gestion et la sécurité des gigabytes de résultats qui en résulteront ? Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) a été chargé d’examiner ces différentes questions. PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 4 -- 1. CONTEXTE DE CETTE ÉTUDE 4 -- 1.1. LES PROGRÈS DANS L’ANALYSE DE L’ADN 5 -- 1.2. PLACE DU WGS DANS LA PRATIQUE MÉDICALE 6 -- 1.3. PORTÉE ET MÉTHODES DE CETTE ÉTUDE 7 -- 2. LES CENTRES DE GÉNÉTIQUE EN BELGIQUE 8 -- 2.1. HUIT CENTRES DE GÉNÉTIQUE HUMAINE 8 -- 2.2. MISSIONS 8 -- 2.2.1. Tests et diagnostic 8 -- 2.2.2. Conseil génétique 9 -- 2.3. FINANCEMENT ET BUDGET DES CGH 9 -- 3. DÉFIS POSÉS PAR L’INTRODUCTION DU WGS EN BELGIQUE 11 -- 3.1. CONSIDÉRER LES QUESTIONS CLINIQUES 11 -- 3.1.1. Prescription et indications du WGS 11 -- 3.1.2. Interprétation des résultats 12 -- 3.1.3. Consentement éclairé et communication des résultats 14 -- 3.2. GÉRER LES GRANDES QUANTITÉS DE DONNÉES GÉNÉRÉES 15 -- 3.2.1. Bio-informatique 15 -- 3.2.2. Gestion, stockage, protection et partage des données 15 -- 3.3. ÉVALUER LES COÛTS GLOBAUX DU WGS 16 -- 3.4. RÉSOUDRE LES QUESTIONS ORGANISATIONNELLES 17 -- 3.4.1. Les exemples étrangers 17 -- 3.4.2. Faut-il centraliser le séquençage WGS en Belgique ? 19 -- 3.4.3. Faut-il sous-traiter le séquençage WGS ? 19 -- 3.4.4. Faut-il limiter le WGS aux centres de génétique ? 20 -- 3.5. ADAPTER LES RESSOURCES HUMAINES 22 -- 3.5.1. Bio-informaticien 22 -- 3.5.2. Médecin spécialiste en génétique clinique 23 -- 3.5.3. Clinical Laboratory Geneticist (CLG) 23 -- 3.5.4. Le conseil génétique 24 -- 3.6. AMÉLIORER L’ORGANISATION DE LA GÉNÉTIQUE MÉDICALE EN BELGIQUE 25 -- 4. INTRODUIRE LE WGS EN BELGIQUE SOUS FORME DE PROJET PILOTE 26 -- 4.1. FINANCEMENT DU PROJET PILOTE 27 -- 4.2. FINANCEMENT À PLUS LONG TERME 27 -- RECOMMANDATIONS 30

158 p. ill., SCIENTIFIC REPORT 9 -- 1 BACKGROUND 9 -- 1.1 SCOPE AND RESEARCH QUESTIONS 11 -- 2 SOME TECHNICAL ASPECTS 12 -- 2.1 TECHNIQUES OF 3D PRINTING 12 -- 2.2 COMPONENT ELEMENTS 12 -- 2.3 PROCESS OF 3D PRINTING (MEDICAL) DEVICES 13 -- 3 SYSTEMATIC REVIEW OF THE MEDICAL LITERATURE 16 -- 3.1 RESEARCH QUESTION 16 -- 3.2 METHODOLOGY 16 -- 3.2.1 Literature search and study selection 16 -- 3.2.2 Quality appraisal and data extraction 17 -- 3.2.3 Statistical analysis 17 -- 3.2.4 GRADE 17 -- 3.3 RESULTS 18 -- 3.3.1 Overall yield of the search 18 -- 3.3.2 Custom-made implants 21 -- 3.3.3 Surgical guides 21 -- 3.3.4 Model for surgery planning 26 -- 3.3.5 Model for implant shaping 26 -- 4 SYSTEMATIC REVIEW OF THE ECONOMIC LITERATURE 27 -- 4.1 METHODS 27 -- 4.1.1 Inclusion and exclusion criteria 27 -- 4.1.2 Search strategy 27 -- 4.1.3 Selection procedure 28 -- 4.1.4 Data extraction 28 -- 4.2 OVERVIEW OF THE ECONOMIC LITERATURE 29 -- 4.2.1 Technical characteristics of the economic evaluations 29 -- 4.2.2 Medical and clinical characteristics of the economic evaluations 30 -- 4.2.3 Cost items 32 -- 4.2.4 Outcome measures 32 -- 4.2.5 Results of the economic evaluations 33 -- 4.3 DISCUSSION 36 -- 5 LEGAL PART 38 -- 5.1 RESEARCH QUESTIONS 38 -- 5.2 METHODOLOGY 39 -- 5.3 MAIN LEGAL TEXTS AND DEFINITIONS 40 -- 5.4 LEGAL QUALIFICATION (AND CLASSIFICATION) AND REQUIREMENTS FOR THE PLACING ON THE MARKET OF 3D PRINTING OF / 3D PRINTED MEDICAL DEVICES UNDER EU RULES 43 -- 5.4.1 Current regime: Medical Devices Directive & IVD Directive 45 -- 5.4.2 Future regime: Medical Devices Regulation & IVD Regulation 57 -- 5.5 LEGAL QUALIFICATION OF 3D PRINTING/3D PRINTED MEDICAL DEVICES IN BELGIUM 64 -- 5.5.1 Legal qualification 64 -- 5.5.2 Applicable requirements for the placing on the market 65 -- 5.5.3 Conclusion 68 -- 5.6 LIABILITY AND INSURANCE ISSUES ASSOCIATED WITH 3D PRINTED MEDICAL DEVICES 69 -- 5.6.1 Liability and insurance issues associated with 3D printed medical devices in the EU 70 -- 5.6.2 Liability and insurance issues associated with 3D printed medical devices in Belgium 75 -- 5.6.3 Conclusion 85 -- 5.7 DATA PROTECTION ISSUES ASSOCIATED WITH 3D PRINTED MEDICAL DEVICES 86 -- 5.7.1 EU 86 -- 5.7.2 Belgium 95 -- 5.7.3 Conclusion 98 -- 5.8 PATIENTS’ RIGHTS ISSUES ASSOCIATED WITH 3D PRINTED MEDICAL DEVICES 98 -- 5.8.1 EU 99 -- 5.8.2 Belgium 101 -- 5.8.3 Conclusion 103 -- 5.9 TRACEABILITY ISSUES ASSOCIATED WITH 3D PRINTED MEDICAL DEVICES 104 -- 5.9.1 EU 104 -- 5.9.2 Belgium 107 -- 5.9.3 Conclusion 111 -- 5.10 REIMBURSEMENT ISSUES ASSOCIATED WITH 3D PRINTED MEDICAL DEVICES 112 -- 5.10.1 EU 112 -- 5.10.2 Belgium 113 -- 5.10.3 Conclusion 136 -- 5.11 INTELLECTUAL PROPERTY RIGHTS ISSUES ASSOCIATED WITH 3D PRINTED MEDICAL DEVICES 139 -- 5.11.1 EU 142 -- 5.11.2 Belgium 153 -- 5.11.3 Conclusion 154 -- REFERENCES 156

40 p. ill., L'impression 3D suscite un intérêt croissant dans le secteur médical. Il n’y a cependant, d’après le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE), aucune preuve convaincante que les implants imprimés en 3D soient aussi efficaces ou aussi sûrs que des produits « classiques ». Par ailleurs, certains implants, qui ne sont pas remboursés par l'assurance maladie (INAMI) parce que jugés trop chers, ou parce que leur fabricant n'a pas encore apporté de preuve de leur efficacité, peuvent pourtant être utilisés sans restriction par les médecins, et facturés au patient ou à l'hôpital, ce dont le patient n’est pas nécessairement au courant. Le KCE estime que le placement de nouveaux implants à haut risque imprimés en 3D devrait être limité à certains centres spécialisés jusqu'au moment où leur sécurité et leur valeur ajoutée sera établie. Enfin, pour les dispositifs imprimés en 3D dont la sécurité est avérée, l’INAMI pourrait prévoir un remboursement même si leur valeur ajoutée n'a pas (encore) été démontrée, mais alors au même niveau que celle de l'alternative « classique » déjà existante. 1. LE SECTEUR MÉDICAL ET L’IMPRESSION 3D 6 -- 1.1. LES DIVERSES APPLICATIONS MÉDICALES DE L’IMPRESSION 3D 6 -- 1.2. OBJET DE L’ÉTUDE 8 -- 2. L’UTILISATION DE DISPOSITIFS MÉDICAUX IMPRIMÉS EN 3D EST-ELLE SÛRE ET EFFICACE ? 9 -- 2.1. COMMENT AVONS-NOUS PROCÉDÉ ? 9 -- 2.2. PEU D’AVANTAGES DÉMONTRÉS POUR LE PATIENT ET DES RÉSULTATS CONTRADICTOIRES QUANT À LA RÉDUCTION DE LA DURÉE OPÉRATOIRE 9 -- 3. L’UTILISATION DE DISPOSITIFS MÉDICAUX IMPRIMÉS EN 3D PRÉSENTE-T-ELLE UN RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ FAVORABLE ? 10 -- 3.1. COMMENT AVONS-NOUS PROCÉDÉ ? 10 -- 3.2. DES ÉTUDES DE QUALITÉ VARIABLE 10 -- 3.3. RÉSULTATS 10 -- 4. ASPECTS LÉGAUX DE L’IMPRESSION 3D DE DISPOSITIFS MÉDICAUX 11 -- 4.1. COMMENT AVONS-NOUS PROCÉDÉ ? 11 -- 4.2. CONDITIONS D’ACCÈS AU MARCHÉ 12 -- 4.2.1. Réglementation actuelle : pas de label CE pour les dispositifs médicaux sur mesure ou personnalisables fabriqués par impression 3D 12 -- 4.2.2. La réglementation future : des exigences plus strictes pour les dispositifs médicaux 3D personnalisables, mais produits en grandes quantités 14 -- 4.3. RESPONSABILITÉ 15 -- 4.3.1. La directive européenne sur la responsabilité du fait des produits défectueux 15 -- 4.3.2. La législation belge 16 -- 4.4. PROTECTION DES DONNÉES À CARACTÈRE PERSONNEL 17 -- 4.5. DROIT DU PATIENT À L’INFORMATION 17 -- 4.6. DROITS DE PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE 18 -- 5. TRAÇABILITÉ DES DISPOSITIFS MÉDICAUX (3D) 18 -- 5.1. EXIGENCES ACTUELLES AU NIVEAU DE L’UE 18 -- 5.2. LES FUTURES RÈGLES SUPPLÉMENTAIRES AU NIVEAU DE L’UE : DAVANTAGE DE COLLABORATION, UN CODE UNIQUE ET UNE CARTE D’IMPLANT 19 -- 5.2.1. Exigence générale : une collaboration entre tous les acteurs concernés 19 -- 5.2.2. Mesures supplémentaires spécifiques : un code unique et une carte d’implant 19 -- 5.3. LA LEGISLATION BELGE ACTUELLE : ENREGISTREMENT AUPRES DE L’AFMPS 20 -- 6. REMBOURSEMENT DES DISPOSITIFS IMPRIMES EN 3D 23 -- 6.1. LES ÉTATS-MEMBRES DE L’UE DECIDENT EUX-MEMES DU REMBOURSEMENT 23 -- 6.2. LA LEGISLATION GENERALE SUR LES DISPOSITIFS MEDICAUX EST D’APPLICATION 23 -- 6.2.1. Remboursement d’implants et dispositifs médicaux (3D) invasifs 23 -- 6.2.2. Remboursement des dispositifs médicaux (3D) non invasifs 26 -- 6.3. PROBLÈMES POTENTIELS ET PISTES DE SOLUTIONS POUR LE REMBOURSEMENT DES DISPOSITIFS MÉDICAUX (3D) ET DES SERVICES ASSOCIÉS 27 -- 6.3.1. Une demande de remboursement est introduite pour un dispositif imprimé en 3D (sur mesure) qui est sûr, mais dont la valeur ajoutée n’a pas pu être démontrée, alors qu’il existe une alternative (sur mesure). 28 -- 6.3.2. Une demande de remboursement est introduite pour un dispositif imprimé en 3D pour lequel il n’existe pas d’alternative (sur mesure) appropriée 29 -- 6.3.3. Aucune demande de remboursement n’a été introduite, le remboursement a été refusé pour cause de prix trop élevé ou le producteur demande le retrait du remboursement 29 -- 6.3.4. Un remboursement distinct pour la planification préopératoire ? 29 -- 6.4. LE MODÈLE IDEAL POUR UNE UTILISATION SÛRE DES DISPOSITIFS INNOVANTS ET LA COLLECTE DE DONNÉES 30 -- 6.5. COMMENT LE MODÈLE IDEAL PEUT-IL ÊTRE INTRODUIT EN BELGIQUE ? 31 -- 6.5.1. Principe de départ: démonstration de sécurité et de valeur ajoutée par rapport aux alternatives existantes 31 -- 6.5.2. Action 1 : Restreindre l’usage des dispositifs imprimés en 3D à certains centres de référence pendant la phase de développement 32 -- 6.5.3. Action 2 : Améliorer l’utilisation des registres existants par le couplage des résultats liés aux patients et aux processus avec un identificateur unique des dispositifs 32 -- 6.5.4. Possibilités de couplage des données de traçabilité aux résultats (existants) relatifs aux patients et aux processus 33 -- 7. PRÉALABLE AUX RECOMMANDATIONS 35 -- RECOMMANDATIONS 37 -- RÉFÉRENCES 40

40 p. ill., In de medische sector kent 3D printen de laatste jaren een toenemende belangstelling en groei. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) stelde echter vast dat er geen overtuigend bewijs is dat 3D geprinte implantaten (bv. heup- of knieprothesen) minstens even veilig en doeltreffend zijn als de ‘klassieke’ producten. Sommige implantaten, die te duur worden bevonden, of waarvan de fabrikant de werkzaamheid nog niet heeft aangetoond, worden niet terugbetaald door de ziekteverzekering (RIZIV). Toch kunnen ze onbeperkt door artsen worden gebruikt en doorgerekend aan de patiënt of het ziekenhuis, en daarvan is de patiënt niet altijd goed op de hoogte. Nieuwe 3D hoogrisico-implantaten zouden volgens het KCE in eerste instantie enkel in bepaalde gespecialiseerde centra mogen worden gebruikt, totdat er meer geweten is over hun veiligheid en toegevoegde waarde. Verder zou het RIZIV de veilige 3D hulpmiddelen waarvoor de toegevoegde waarde (nog) niet is aangetoond, toch kunnen terugbetalen, maar aan hetzelfde bedrag als dat van het reeds bestaande ‘klassieke’ alternatief. 1. DE MEDISCHE SECTOR EN 3D PRINTEN 6 -- 1.1. VERSCHILLENDE MEDISCHE TOEPASSINGEN VAN 3D PRINTEN 6 -- 1.2. ONDERWERP VAN DE STUDIE 8 -- 2. IS HET GEBRUIK VAN 3D GEPRINTE MEDISCHE HULPMIDDELEN VEILIG EN DOELTREFFEND? 9 -- 2.1. HOE GINGEN WE TE WERK? 9 -- 2.2. WEINIG AANGETOONDE VOORDELEN VOOR DE PATIËNT EN TEGENSTRIJDIGE RESULTATEN M.B.T. VERMINDERING OPERATIEDUUR 9 -- 3. IS HET GEBRUIK VAN 3D GEPRINTE MEDISCHE HULPMIDDELEN KOSTENEFFECTIEF? 10 -- 3.1. HOE GINGEN WE TE WERK? 10 -- 3.2. UITEENLOPENDE KWALITEIT VAN DE STUDIES 10 -- 3.3. RESULTATEN 10 -- 4. LEGALE ASPECTEN VAN 3D PRINTEN VAN MEDISCHE HULPMIDDELEN 11 -- 4.1. HOE GINGEN WE TE WERK? 11 -- 4.2. VEREISTEN VOOR MARKTTOEGANG 12 -- 4.2.1. Huidige regelgeving: geen CE label voor naar maat gemaakte en op maat gemaakte 3D geprinte medische hulpmiddelen 12 -- 4.2.2. Nieuwe regelgeving: striktere vereisten voor aan het individu aanpasbare 3D medische hulpmiddelen gemaakt in grotere hoeveelheden 14 -- 4.3. AANSPRAKELIJKHEID 15 -- 4.3.1. De Europese richtlijn m.b.t. productaansprakelijkheid 15 -- 4.3.2. De Belgische wetgeving 16 -- 4.4. BESCHERMING VAN DE PERSOONSGEGEVENS 17 -- 4.5. RECHT VAN PATIËNT OP INFORMATIE 17 -- 4.6. INTELLECTUELE EIGENDOMSRECHTEN 18 -- 5. TRACEERBAARHEID VAN (3D) MEDISCHE HULPMIDDELEN 18 -- 5.1. HUIDIGE EU-VEREISTEN 18 -- 5.2. TOEKOMSTIGE BIJKOMENDE EU-REGELGEVING: MEER SAMENWERKING, UNIEKE CODE EN IMPLANTAATKAART 19 -- 5.2.1. Algemene vereiste: samenwerking tussen de betrokkenen 19 -- 5.2.2. Specifieke bijkomende maatregelen: unieke code en implantaatkaart 19 -- 5.3. HUIDIGE BELGISCHE WETGEVING: REGISTRATIE BIJ HET FAGG 20 -- 6. TERUGBETALING VAN 3D GEPRINTE HULPMIDDELEN 23 -- 6.1. LIDSTATEN VAN DE EU BESLISSEN ZELF OVER TERUGBETALING 23 -- 6.2. ALGEMENE WETGEVING VOOR MEDISCHE HULPMIDDELEN VAN TOEPASSING 23 -- 6.2.1. Vergoeding van invasieve medische (3D)hulpmiddelen en implantaten 23 -- 6.2.2. Terugbetaling van niet-invasieve medische (3D geprinte) hulpmiddelen 27 -- 6.3. MOGELIJKE PROBLEMEN EN OPLOSSINGEN BIJ DE TERUGBETALING VAN (3D GEPRINTE) MEDISCHE HULPMIDDELEN EN GERELATEERDE DIENSTEN 29 -- 6.3.1. Een terugbetalingsaanvraag wordt ingediend voor een veilig (naar maat gemaakt) 3D geprint hulpmiddel waarvan de toegevoegde waarde niet is aangetoond. Er is wel een alternatief (naar maat) beschikbaar. 29 -- 6.3.2. Een terugbetalingsaanvraag wordt ingediend voor een 3D hulpmiddel, waarvoor er geen passend alternatief (naar maat) beschikbaar is. 30 -- 6.3.3. Er werd geen terugbetalingsaanvraag ingediend, de beslissing is negatief wegens een te hoge prijs, of de producent vraagt de intrekking van de terugbetaling 30 -- 6.3.4. Een afzonderlijke vergoeding voor de preoperatieve planning? 30 -- 6.4. HET IDEAL MODEL VOOR EEN VEILIG GEBRUIK VAN INNOVATIEVE HULPMIDDELEN EN DE VERZAMELING VAN GEGEVENS 31 -- 6.5. HOE KAN HET IDEAL MODEL IN BELGIË WORDEN INGEVOERD? 32 -- Uitgangsprincipe: veiligheid én toegevoegde waarde aantonen t.o.v. bestaande alternatieven 32 -- 6.5.1. Actie 1: het gebruik van 3D geprinte hulpmiddelen in de ontwikkelingsfase beperken tot bepaalde referentiecentra 32 -- 6.5.2. Actie 2: het verbeteren van het gebruik van de bestaande registers door de patiënt- en procesuitkomsten te koppelen aan een unieke identificator van een hulpmiddel 33 -- 6.5.3. Mogelijkheden tot exploiteren van traceerbaarheidsgegevens gekoppeld aan (bestaande) patiënt- en procesuitkomsten 34 -- 7. AANLEIDING TOT AANBEVELINGEN 36 -- AANBEVELINGEN 37

25 p. ill., Le système de « convention article 81 » est une procédure d’accès au remboursement de médicaments qui est parallèle à la procédure classique. On la met en œuvre quand certaines incertitudes autour (notamment) de l’efficacité du médicament persistent encore, mais que l’on souhaite quand même mettre ce médicament à la disposition des patients. Ce système existe depuis 2010 dans notre pays et le Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) a été chargé d’évaluer son fonctionnement. Il en ressort qu’il est de plus en plus souvent fait appel à cette procédure, mais que ses bénéfices à long terme pour la société peuvent être mis en doute. En effet, de tels accords s’accompagnent généralement de ristournes confidentielles sur le prix du produit en question, ce qui est un avantage évident pour l’assurance maladie. Mais si l’on y recourt de façon excessive, cela mène à une perte de transparence de tout le système. Cela place aussi la barre moins haut pour les firmes pharmaceutiques en ce qui concerne la mise en route de recherches supplémentaires pour prouver l’efficacité de leurs produits. PRÉFACE 1 -- MESSAGES CLÉS 2 -- SYNTHÈSE 3 -- 1. CONTEXTE 4 -- 2. LES DIFFÉRENTES ÉTAPES DU REMBOURSEMENT D’UN MÉDICAMENT EN BELGIQUE 5 -- 3. COMMENT AMÉLIORER LES DIFFÉRENTES ÉTAPES DU PROCESSUS ? 8 -- 3.1. METTRE EN PLACE UN SYSTÈME D’HORIZON SCANNING EUROPÉEN 8 -- 3.2. AMÉLIORATIONS POSSIBLES AU NIVEAU DE LA COMMISSION DE REMBOURSEMENT DES -- MÉDICAMENTS 8 -- 3.2.1. Structurer et standardiser les données probantes fournies dans le dossier initial de demande de remboursement 8 -- 3.2.2. Rendre le rapport d’évaluation de la CRM plus explicite 8 -- 3.3. AMÉLIORATIONS POSSIBLES AU NIVEAU DES PROCÉDURES DE CONVENTION ART. 81 11 -- 3.3.1. Limiter les critères d’éligibilité pour une procédure de convention 11 -- 3.3.2. Mieux identifier les produits sous convention 12 -- 3.4. AMÉLIORATIONS POSSIBLES AU NIVEAU DES TYPES DE CONVENTIONS ET MÉCANISMES DE COMPENSATION 13 -- 3.4.1. Lier le type de convention aux incertitudes/problèmes identifiés par la CRM 13 -- 3.4.2. Réserver les conventions liées à la génération de données probantes à certains cas particuliers 19 -- 3.4.3. Négocier les prix sur des bases justifiées 21 -- 3.4.4. Évaluer les conventions en cours et limiter les renouvellements 22 -- 4. CONCLUSION 23

24 p. ill., Het systeem van de artikel 81-conventie is een procedure voor de terugbetaling van geneesmiddelen die parallel loopt met de klassieke procedure. Ze treedt in werking wanneer er nog onzekerheden bestaan omtrent de werkzaamheid van een geneesmiddel, maar men het toch al beschikbaar wil maken voor de patiënt. Dit systeem bestaat in ons land sinds 2010, en aan het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) werd gevraagd om het te evalueren. Het blijkt dat de procedure steeds meer wordt gebruikt, maar dat het voordeel voor de maatschappij op lange termijn in vraag kan worden gesteld. Meestal worden bij het afsluiten van dergelijke vertrouwelijke overeenkomsten vertrouwelijke kortingen door de firma’s gegeven. Dit is uiteraard een voordeel voor de ziekteverzekering, maar een overmatig gebruik van het systeem leidt tot een verlies van transparantie en moedigt de farmaceutische firma’s niet altijd aan om bijkomend onderzoek uit te voeren naar de werkzaamheid van hun producten. VOORWOORD 1 -- KERN BOODSCHAPPEN 2 -- SYNTHESE 3 -- 1. CONTEXT 4 -- 2. DE VERSCHILLENDE STADIA VAN TERUGBETALING VAN GENEESMIDDELEN IN BELGIË 5 -- 3. HOE KUNNEN DE VERSCHILLENDE FASEN VAN HET PROCES WORDEN VERBETERD? 8 -- 3.1. EEN EUROPEES SYSTEEM VAN HORIZON SCANNING 8 -- 3.2. MOGELIJKE VERBETERINGEN OP HET NIVEAU VAN DE COMMISSIE VOOR TEGEMOETKOMING GENEESMIDDELEN 8 -- 3.2.1. De gegevens in het initiële dossier voor de terugbetalingsaanvraag structureren en standaardiseren. 8 -- 3.2.2. Het evaluatierapport van de CTG explicieter maken 8 -- 3.3. MOGELIJKE VERBETERINGEN OP VLAK VAN DE PROCEDURES VAN DE ART.81 OVEREENKOMSTEN 11 -- 3.3.1. Beperken van de criteria om in aanmerking te komen voor een overeenkomstprocedure 11 -- 3.3.2. De producten onder overeenkomst beter communiceren 12 -- 3.4. MOGELIJKE VERBETERINGEN OP HET NIVEAU VAN DE TYPES OVEREENKOMSTEN EN VERGOEDINGSMECHANISMEN 13 -- 3.4.1. Het type overeenkomst linken aan de onzekerheden/problemen door de CTG vastgesteld 13 -- 3.4.2. De overeenkomsten gelinkt aan het inzamelen van bewijs voorbehouden voor bepaalde gevallen 19 -- 3.4.3. Onderhandelen over de prijzen op een gerechtvaardigde basis 21 -- 3.4.4. Lopende overeenkomsten evalueren en hernieuwingen beperken 21 -- 3.5. VOORDELEN VAN EEN INTERNATIONALE SAMENWERKING 22 -- 4. CONCLUSIE. 23

69 p. ill., LIST OF FIGURES 3 -- LIST OF TABLES .3 -- LIST OF ABBREVIATIONS 4 -- SCIENTIFIC REPORT .6 -- 1 INTRODUCTION 6 -- 1.1 BACKGROUND 6 -- 1.2 STUDY OBJECTIVES AND RESEARCH QUESTIONS 7 -- 1.3 A DIFFICULT PROCESS DUE TO DATA CONFIDENTIALITY AND THREAT OF LEGAL PROCEEDINGS .7 -- 1.4 A RAPID LOOK AT THE EXISTING TAXONOMY 8 -- 2 A REVIEW OF THE LITERATURE ON MANAGED ENTRY AGREEMENTS: WHAT CAN BE LEARNED FROM THE CURRENT EUROPEAN EXPERIENCE? 11 -- 2.1 INTRODUCTION .11 -- 2.2 METHODS 11 -- 2.3 RESULTS 16 -- 2.3.1 Strengths of MEAs 16 -- 2.3.2 Weaknesses/Challenges of MEAs 18 -- 2.3.3 What products should be the target of MEAs 24 -- 2.3.4 Evaluation process for MEAs .24 -- 2.3.5 Checklists for evaluating the need for a MEA or the impact of an already established MEA 30 -- 2.4 LIMITATIONS 33 -- 3 DESCRIPTION OF THE LEGISLATION 34 -- 3.1 INTRODUCTION .34 -- 3.2 METHOD .34 -- 3.3 MARKET AUTHORIZATION, PRICING AND REIMBURSEMENT IN BELGIUM (FOR BOTH OUTPATIENTS AND INPATIENTS PHARMACEUTICALS) 34 -- 3.3.1 Market authorization 34 -- 3.3.2 Price setting 34 -- 3.3.3 The reimbursement procedure 35 -- 3.3.4 Specificities of orphan drugs 39 -- 3.4 EVOLUTION OF THE LEGISLATION ON MEA IN BELGIUM .40 -- 3.4.1 Situation from January 2010 until July 2014 41 -- 3.4.2 Situation from July 2014 41 -- 3.4.3 The negotiation process 42 -- 3.4.4 The convention 43 -- 3.4.5 Process at the end of the convention .43 -- 3.5 NO REGULATION OF MEAS IN A EUROPEAN CONTEXT 44 -- 4 ANALYSIS OF THE BELGIAN PROCESS FOR MEA: WHAT LESSONS CAN BE LEARNED FROM THE BELGIAN EXPERIENCE? 45 -- 4.1 INTRODUCTION .45 -- 4.2 METHOD .45 -- 4.3 RESULTS 47 -- 4.3.1 Description of the convention procedure .47 -- 4.3.2 The evaluation by the CTG-CRM .51 -- 4.3.3 Analysis of approved conventions 53 -- 4.3.4 Analysis of expired conventions 58 -- 4.3.5 Impact on the health care budget for pharmaceuticals .60 -- 5 STAKEHOLDER CONSULTATION .61 -- APPENDIX .62 -- REFERENCES .64

33 p. ill., SHORT REPORT 1 -- 1. INTRODUCTION 2 -- 1.1. BACKGROUND 2 -- 1.2. A RAPID LOOK AT THE EXISTING TAXONOMY 3 -- 2. (SUGGESTIONS TO IMPROVE) THE DIFFERENT STAGES OF THE PROCESS 6 -- 2.1. HORIZON SCANNING 6 -- 2.2. THE CTG-CRM PROCEDURE 6 -- 2.2.1. CTG-CRM submission files .6 -- 2.2.2. The evaluation reports of the CTG-CRM 7 -- 2.3. THE CONVENTION PROCESS 11 -- 2.3.1. Composition of the working group 11 -- 2.3.2. Criteria to qualify for a convention procedure 12 -- 2.3.3. Identification of products under convention 13 -- 2.4. THE CONVENTIONS CHARACTERISTICS 14 -- 2.4.1. The type of convention 14 -- 2.4.2. A link with the uncertainty / problem identified by the CTG-CRM 16 -- 2.4.3. The convention duration and the new evaluation process 28 -- 2.4.4. Impact on the health care budget for pharmaceuticals 29 -- 3. CONCLUSION 30 -- REFERENCES 32

45 p. ill., Naar aanleiding van de griepvaccinatie, stelt zich ook de kwestie van de vaccinatie tegen pneumokokken bij ouderen. Deze vaccinatie wordt bij ons vrij weinig uitgevoerd, terwijl de aggressiviteit van de pneumokok nochtans niet mag worden onderschat: ze kan zorgen voor long – en hersenvliesontstekingen en bloedvergiftigingen, en ze veroorzaakt het overlijden van meer dan 20% van de ernstig zieke patiënten. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) en de Universiteit Antwerpen vergeleken de kosten en baten (kosteneffectiviteit) van de twee pneumokkovaccins die in België op de markt zijn, om na te gaan welk vaccinatieschema onze senioren optimaal zou beschermen, daarbij rekening houdend met de huidige budgettaire uitdagingen. VOORWOORD 1 -- KORT RAPPORT 2 -- 1 ONDERZOEKSVRAGEN 4 -- 2 MORBIDITEIT EN MORTALITEIT DOOR PNEUMOKOKKEN BIJ OUDEREN 5 -- 2.1 DE INCIDENTIE VAN PNEUMOKOKKENZIEKTE 5 -- 2.2 DE MORTALITEIT DOOR PNEUMOKOKKEN 6 -- 2.3 NADELIGE GEVOLGEN 8 -- 2.4 RELATIEVE VERDELING VAN DE SEROTYPEN 8 -- 2.5 DE KOSTEN VAN PNEUMOKOKKENZIEKTE 9 -- 2.6 LEVENSKWALITEIT 10 -- 3 HET INDIRECTE EFFECT VAN DE ZUIGELINGENVACCINATIE MET PCV 11 -- 4 PNEUMOKOKKENVACCINS 12 -- 4.1 DOELTREFFENDHEID VAN DE VACCINS 14 -- 4.1.1 De doeltreffendheid van PCV13 14 -- 4.1.2 De doeltreffendheid (op het terrein: effectiviteit) van PPV2315 -- 4.1.3 De beschermingsduur 16 -- 4.1.4 Vergelijking van het beschermende effect van PCV13 en PPV23 17 -- 4.2 DE VEILIGHEID VAN DE VACCINS 17 -- 4.3 VACCINATIEGRAAD 18 -- 4.4 KOST VAN HET VACCIN EN DE VACCINATIE 18 -- 5 METHODEN VOOR DE ECONOMISCHE EVALUATIE 18 -- 5.1 MODEL EN ANALYTISCHE BENADERING 18 -- 5.2 AANPAK VAN ONZEKERHEDEN 19 -- 5.3 DE TE VERGELIJKEN VACCINATIESTRATEGIEËN 20 -- 5.4 OVERZICHT VAN DE PARAMETERS IN HET MODEL 21 -- 6 RESULTATEN 25 -- 6.1 HUIDIGE MORTALITEIT EN MORBIDITEIT VAN DE ZIEKTE 25 -- 6.2 DOELTREFFENDHEIDS- EN KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSES 26 -- 6.3 BUDGETTAIRE-IMPACTANALYSES 31 -- 7 DISCUSSIE 33 -- 7.1 ALS WE PNEUMOKOKKENVACCINATIE INVOEREN, HOE MOETEN WE DAN TE WERK GAAN, VANUIT HET OOGPUNT VAN KOSTENEFFECTIVITEIT? 33 -- 7.2 IS HET HOE DAN OOK KOSTENEFFECTIEF OM PNEUMOKOKKENVACCINATIE VOOR ALLE VOLWASSENEN ≥50 JAAR IN TE VOEREN? 34 -- 7.3 BEPERKINGEN 34 -- 7.4 BEVINDINGEN UIT ANDERE LANDEN 35 -- 8 CONCLUSIES 36 -- AANBEVELINGEN 38 -- REFERENTIES 40

158 p. ill., 1 INTRODUCTION 14 -- 1.1 PNEUMOCOCCAL DISEASE IN THE ELDERLY 14 -- 1.2 PNEUMOCOCCAL VACCINATION OF THE ELDERLY 14 -- 1.2.1 Pneumococcal vaccines 14 -- 1.2.2 Belgian recommendations 15 -- 1.2.3 Economic and ethical implications 17 -- 1.3 INDIRECT EFFECT FROM INFANT VACCINATION 17 -- 1.4 RESEARCH QUESTIONS 17 -- 2 BURDEN OF PNEUMOCOCCAL DISEASE IN THE ELDERLY 19 -- 2.1 INCIDENCE OF PNEUMOCOCCAL DISEASE 19 -- 2.1.1 Hospitalised invasive pneumococcal disease 19 -- 2.1.2 Hospitalised non-invasive pneumococcal disease 20 -- 2.1.3 Outpatient non-invasive pneumococcal disease 21 -- 2.2 MORTALITY DUE TO PNEUMOCOCCAL DISEASE 24 -- 2.2.1 Mortality due to invasive pneumococcal disease 24 -- 2.2.2 Mortality due to hospitalised non-invasive pneumococcal disease 25 -- 2.2.3 Mortality due to outpatient pneumococcal pneumonia 27 -- 2.3 LONG TERM CONSEQUENCES FOLLOWING MENINGITIS AND EMPYEMA 29 -- 2.3.1 Pneumococcal meningitis 29 -- 2.3.2 Pneumococcal empyema 29 -- 2.3.3 Conclusions 31 -- 2.4 SEROTYPE DISTRIBUTION 32 -- 2.4.1 In invasive pneumococcal disease 32 -- 2.4.2 In non-invasive pneumococcal disease 33 -- 2.4.3 Conclusions for parameters 37 -- 2.5 HEALTH UTILITIES 37 -- 2.5.1 Results of the literature review 37 -- 2.5.2 Selection of utility values for the Belgian economic evaluation 40 -- 2.6 COSTS OF PNEUMOCOCCAL DISEASE 41 -- 2.6.1 Cost of hospitalised episodes of pneumococcal disease 41 -- 2.6.2 Cost of outpatient pneumococcal CAP 42 -- 3 INDIRECT EFFECT OF INFANT PCV VACCINATION ON ADULT DISEASE 43 -- 3.1 INDIRECT EFFECT OF PCV13 VACCINATION 43 -- 3.1.1 PCV13 indirect effect on IPD 43 -- 3.1.2 PCV13 indirect effect on pneumococcal pneumonia 45 -- 3.2 INDIRECT EFFECT OF PCV10 VACCINATION 45 -- 3.2.1 PCV10 indirect effect on IPD 45 -- 3.2.2 PCV10 indirect effect on non-invasive pneumococcal pneumonia 46 -- 4 PNEUMOCOCCAL VACCINES IN ADULTS 47 -- 4.1 EFFICACY AND EFFECTIVENESS OF THE 13-VALENT CONJUGATE VACCINE 47 -- 4.1.1 Invasive pneumococcal disease 47 -- 4.1.2 Pneumococcal community acquired pneumonia 47 -- 4.1.3 Effect of age on efficacy 49 -- 4.1.4 Effect of comorbidities on efficacy 49 -- 4.2 EFFICACY AND EFFECTIVENESS OF THE 23-VALENT POLYSACCHARIDE VACCINE 50 -- 4.2.1 Invasive pneumococcal disease 50 -- 4.2.2 Community acquired pneumonia 54 -- 4.3 DURATION OF VACCINE PROTECTION 56 -- 4.3.1 PCV13 duration of protection 56 -- 4.3.2 PPV23 duration of protection 57 -- 4.4 SELECTION OF EFFICACY PARAMETERS 58 -- 4.4.1 PCV13 58 -- 4.4.2 PPV23 59 -- 4.4.3 Comparison between PCV13 and PPV23 protection 60 -- 4.4.4 Main limitations of this review 60 -- 4.5 VACCINE SAFETY 61 -- 4.5.1 Safety of PCV13 61 -- 4.5.2 Safety of PPV23 61 -- 4.5.3 Comparative PPV23-PCV13 safety studies 62 -- 4.6 VACCINATION UPTAKE IN ADULTS 63 -- 4.7 COST OF VACCINE AND VACCINE ADMINISTRATION 63 -- 5 METHODS FOR ECONOMIC EVALUATION 64 -- 5.1 MODEL AND ANALYTICAL DESCRIPTION 64 -- 5.2 OUTCOMES AND COMPARATORS 66 -- 5.3 PERSPECTIVE, TIME HORIZON, DISCOUNTING 66 -- 5.4 UNCERTAINTY ANALYSIS 67 -- 5.4.1 Probabilistic sensitivity analysis 67 -- 5.5 VACCINATION SCENARIOS TO COMPARE 67 -- 6 SUMMARY OF INPUT DATA FOR ECONOMIC EVALUATION 69 -- 6.1 GENERAL OVERVIEW OF INPUT PARAMETERS 69 -- 6.2 VACCINE EFFICACY PARAMETERS 73 -- 6.2.1 PCV13 vaccine efficacy over time 73 -- 6.2.2 PPV23 efficacy against non-invasive disease 74 -- 6.2.3 PPV23 vaccine efficacy over time 74 -- 6.3 INCIDENCES OF PNEUMOCOCCAL DISEASE 75 -- 6.3.1 Outpatient pneumococcal disease 75 -- 6.3.2 Hospitalised pneumococcal disease 75 -- 6.4 MORTALITY OF PNEUMOCOCCAL DISEASE 75 -- 6.5 COSTS OF PNEUMOCOCCAL DISEASE 76 -- 6.6 SEROTYPE COVERAGE AND SCENARIOS SEROTYPE REPLACEMENT SCENARIOS 77 -- 7 RESULTS 78 -- 7.1 CURRENT DISEASE BURDEN 78 -- 7.2 EFFECTIVENESS AND COST-EFFECTIVENESS ANALYSES 80 -- 7.2.1 Assuming fully parameterised efficacy for both PPV23 and PCV13 80 -- 7.2.2 Assuming fully parameterised efficacy for PCV13 and no protection against non-invasive CAP for PPV23 87 -- 7.2.3 Assuming no protection against non-invasive CAP from either PPV23 or PCV13 93 -- 7.3 SENSITIVITY AND SCENARIO ANALYSES 93 -- 7.3.1 Probabilistic sensitivity analysis 93 -- 7.3.2 Scenario and univariate sensitivity analysis 95 -- 7.3.3 Multivariate sensitivity analysis (MVSA) 104 -- 7.4 BUDGET-IMPACT ANALYSES 112 -- 8 DISCUSSION AND CONCLUSION 114 -- 8.1 BASED ON COST-EFFECTIVENESS, IF WE ARE TO USE (ONE OF) THESE VACCINES, HOW SHOULD WE DO THIS? 114 -- 8.2 BASED ON COST-EFFECTIVENESS, SHOULD WE USE PNEUMOCOCCAL VACCINES IN ALL ADULTS ≥50 YEARS AT ALL? 115 -- 8.3 LIMITATIONS 115 -- 8.4 FINDINGS FROM OTHER ECONOMIC EVALUATIONS 116 -- 8.5 CONCLUSIONS 117

144 p. ill., SCIENTIFIC REPORT 14 -- 1 INTRODUCTION .14 -- 1.1 BACKGROUND 14 -- 1.1.1 Transmission 14 -- 1.1.2 Hepatitis C in Belgium 15 -- 1.1.3 Treatments 16 -- 1.2 OBJECTIVE OF THIS REPORT AND RESEARCH QUESTIONS 17 -- 2 REVIEW OF THE PUBLISHED ECONOMIC EVALUATIONS 18 2.1 INTRODUCTION .18 -- 2.2 METHODS 18 2.2.1 Inclusion and exclusion criteria .18 -- 2.2.2 Search strategy .19 2.2.3 Selection procedure 19 2.2.4 Coverage of the reviews 21 -- 2.3 CLASSIFICATION OF THE ECONOMIC EVALUATIONS 21 -- 2.3.1 Early publications based on emerging and weak evidence 21 -- 2.3.2 Pegylated interferon as an intervention 21 -- 2.3.3 Disease progression after sustained viral response 22 -- 2.3.4 Selected economic evaluations 22 -- 2.4 OVERVIEW OF THE SELECTED ECONOMIC EVALUATIONS 23 -- 2.4.1 Country and study design 23 -- 2.4.2 Perspective .23 -- 2.4.3 Time horizon and discount rate .23 -- 2.4.4 Targeted patient group 23 -- 2.4.5 Intervention and comparators 23 -- 2.4.6 Assumptions used in modelling the HCV natural history .24 2.4.7 Non-liver mortality 25 -- 2.4.8 Quality of life 25 -- 2.5 MAIN RESULTS OF THE ECONOMIC EVALUATIONS 34 -- 2.5.1 Genotype 1 34 -- 2.5.2 Genotype 2 35 -- 2.5.3 Genotype 3 35 -- 2.5.4 Genotype 4 35 -- 2.6 SENSITIVITY AND SUBGROUP ANALYSES .35 -- 2.6.1 Sensitivity analyses .35 -- 2.6.2 Subgroup analyses .35 -- 2.7 DISCUSSION 41 -- 2.7.1 Summary of the results .41 -- 2.7.2 General conclusion .42 -- 3 THE COST-EFFECTIVENESS AND BUDGET IMPACT OF TREATMENT STRATEGIES FOR HEPATITIS C IN BELGIUM 43 -- 3.1 INTRODUCTION .43 -- 3.2 METHODS 43 -- 3.2.1 Design and analytic technique 43 -- 3.2.2 Perspective .44 -- 3.2.3 Time window and discounting 44 -- 3.2.4 Target population .44 -- 3.2.5 Intervention and comparator 45 -- 3.2.6 Model structure and basic assumptions 45 -- 3.2.7 Transition probabilities 48 -- 3.2.8 Performance of non-invasive liver tests 50 -- 3.2.9 Effectiveness of antiviral treatment .52 -- 3.2.10 Disease management, diagnostic tests and treatment costs 53 -- 3.2.11 Utilities 59 -- 3.2.12 Uncertainty 63 -- 3.2.13 Validation of the model 66 -- 3.3 RESULTS 66 -- 3.3.1 Cost-effectiveness analysis.66 -- 3.3.2 Budget impact analysis .72 -- 4 DISCUSSION AND CONCLUSION 80 --  APPPENDICES 83 -- APPENDIX 1. SCENARIO ANALYSES .83 -- APPENDIX 1.1. KCE REPORTS 157 ANTIVIRAL TREATMENT - ANNUAL TRANSITION PROBABILITIES BETWEEN FIBROSIS STAGES103 83 -- APPENDIX 1.2. TABLES OF THE SCENARIO ANALYSES FOR THE COST-EFFECTIVENESS ANALYSES 86 -- REFERENCES . 137

24 p. ill., Les nouveaux médicaments antiviraux contre l’hépatite C sont plus efficaces et ont moins d’effets secondaires que les anciens, mais ils sont aussi très chers: environ 40.000 € par traitement. Pour le moment, ils ne sont remboursés que pour les patients qui ont des lésions avancées du foie et en cas de transplantation hépatique. La Ministre de la Santé a déjà annoncé qu’elle souhaitait élargir leur remboursement, à partir de 2017, aux patients à un stade moins avancé. Le Centre fédéral d’Expertise des soins de santé (KCE) suggère de continuer sur cette voie et d’envisager de traiter toutes les personnes porteuses du virus, étant donné que plus on traite tôt, plus les bénéfices pour la santé sont importants. Un tel élargissement du remboursement devrait toutefois se faire par paliers de manière à garder le budget de l’assurance maladie sous contrôle. Afin d’obtenir une réduction plus importante des prix et de permettre d’élargir plus rapidement le remboursement, d’autres options pourraient être envisagées, comme s’associer avec d’autres pays pour lancer un appel d’offres conjoint. PRÉFACE 1--MESSAGES CLÉS 2--SYNTHÈSE 4--1. CONTEXTE DE CE RAPPORT 5--1.1. L’HÉPATITE C 5--1.2. NOMBRE DE PERSONNES ATTEINTES PAR LE VHC EN BELGIQUE 6--1.3. LES TRAITEMENTS 6--1.4. OBJECTIFS DE CE RAPPORT 7--2. CRITÈRES D’ÉLIGIBILITÉ POUR LE TRAITEMENT 7--2.1. LA SITUATION JUSQU’À AUJOURD’HUI 7--2.2. DÉTERMINER LE STADE DE LA FIBROSE PAR DES TESTS NON INVASIFS ? 7--2.3. DÉTERMINATION DES CRITÈRES D’ÉLIGIBILITÉ 8--3. ANALYSE COÛT-EFFICACITÉ DES DIFFÉRENTES STRATÉGIES ENVISAGEABLES 9--3.1. CINQ STRATÉGIES 9--3.2. MÉTHODE 10--3.3. RÉSULTAT DES ANALYSES COÛT-EFFICACITÉ ET COÛT-UTILITÉ 12--3.4. TRAITEMENT DE L’INCERTITUDE 13--4. IMPACT BUDGÉTAIRE 16--5. VERS UNE ÉRADICATION? 21--5.1. LES USAGERS DE DROGUES INJECTABLES (UDI) 21--5.2. LES MSM (MEN HAVING SEX WITH MEN) 21--5.3. L’IMMIGRATION 21--6. CONCLUSION ET DISCUSSION: VERS UN AUTRE MODÈLE DE REMBOURSEMENT? 22--RECOMMANDATIONS 24

24 p. ill., De nieuwe antivirale middelen tegen hepatitis C zijn meer doeltreffend en hebben minder nevenwerkingen dan de oude, maar zijn ook zeer duur: ongeveer €40.000 per behandeling. Momenteel wordt deze behandeling enkel terugbetaald voor patiënten met gevorderde leverschade en bij levertransplantatie. De minister van Volksgezondheid heeft al aangekondigd dat ze de terugbetaling vanaf 2017 zal uitbreiden naar patiënten met minder gevorderde schade. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) pleit ervoor om op de ingeslagen weg verder te gaan, met het oog op het uiteindelijk behandelen van alle besmette patiënten, want hoe eerder men behandelt, hoe groter de gezondheidswinst. Dergelijke uitbreiding van de terugbetaling moet wel stapsgewijs gebeuren, om de uitgaven van de ziekteverzekering onder controle te houden.Om een grotere prijskorting te verkrijgen en om de terugbetaling sneller te kunnen uitbreiden zouden ook andere pistes kunnen worden bewandeld, zoals het lanceren van een openbare aanbesteding, samen met andere landen VOORWOORD 1 -- KERN BOODSCHAPPEN 2 -- SYNTHESE 4 -- 1. CONTEXT VAN DIT RAPPORT 5 -- 1.1. HEPATITIS C 5 -- 1.2. AANTAL PERSONEN BESMET MET HCV IN BELGIË 6 -- 1.3. DE BEHANDELINGEN 6 -- 1.4. DOELSTELLINGEN VAN DIT RAPPORT 7 -- 2. TOELAATBAARHEIDSCRITERIA VOOR DE BEHANDELING 7 -- 2.1. DE SITUATIE TOT VANDAAG 7 -- 2.2. HET STADIUM VAN DE FIBROSE BEPALEN MET NIET-INVASIEVE TESTEN? 7 -- 2.3. BEPALING VAN DE TOELAATBAARHEIDSCRITERIA” 8 -- 3. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DE VERSCHILLENDE STRATEGIEËN 9 -- 3.1. VIJF STRATEGIEËN 9 -- 3.2. METHODE 10 -- 3.3. RESULTAAT VAN DE KOSTENEFFECTIVITEITS- EN KOSTENUTILITEITSANALYSES 12 -- 3.4. AANPAK VAN DE ONZEKERHEID 14 -- 4. BUDGETTAIRE IMPACT 16 -- 5. NAAR EEN UITROEIING? 21 -- 5.1. DE INTRAVENEUZE DRUGGEBRUIKERS (IDU) 21 -- 5.2. MSM (MEN HAVING SEX WITH MEN) 21 -- 5.3. IMMIGRATIE 21 -- 6. CONCLUSIE EN DISCUSSIE : NAAR EEN ANDER TERUGBETALINGSMODEL ? 22 -- AANBEVELINGEN 24

43 p. ill., Avec la vaccination contre la grippe, se pose aussi, pour les personnes âgées, la question de la vaccination contre le pneumocoque. Une vaccination assez peu suivie chez nous malgré la virulence redoutable de cette bactérie qui cause pneumonies, méningites et septicémies, avec une mortalité qui peut dépasser 20% chez les plus de 85 ans. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) et l’Universiteit Antwerpen ont réalisé une étude coût-efficacité des deux vaccins contre le pneumocoque commercialisés en Belgique, pour déterminer quel serait le schéma de vaccination de notre population de seniors qui permettrait de les protéger de façon optimale sans grever trop lourdement le budget de la santé. RAPPORT SUCCINCT 2 -- 1 QUESTIONS DE RECHERCHE 4 -- 2 MORBIDITÉ ET MORTALITÉ DU PNEUMOCOQUE CHEZ LES PERSONNES ÂGÉES 5 -- 2.1 INCIDENCE DES MALADIES À PNEUMOCOQUE5 -- 2.2 MORTALITÉ LIÉE AU PNEUMOCOQUE 7 -- 2.3 SÉQUELLES 8 -- 2.4 DISTRIBUTION DES SÉROTYPES.8 -- 2.5 COÛT DES MALADIES À PNEUMOCOQUE 9 -- 2.6 QUALITÉ DE VIE 10 -- 3 EFFET INDIRECT DE LA VACCINATION PAR PCV DES NOURRISSONS 11 -- 4 VACCINS CONTRE LE PNEUMOCOQUE 12 -- 4.1 EFFICACITÉ VACCINALE 14 -- 4.1.1 Efficacité du PCV13 14 -- 4.1.2 Efficacité (de terrain) du PPV23 15 -- 4.1.3 Durée de protection 16 -- 4.1.4 Comparaison de la protection du PCV13 à celle du PPV23 16 -- 4.2 SÉCURITÉ DES VACCINS 17 -- 4.3 COUVERTURES VACCINALES.18 -- 4.4 COÛT DU VACCIN ET DE SON ADMINISTRATION 18 -- 5 MÉTHODES DE L’ÉVALUATION ÉCONOMIQUE 18 -- 5.1 MODÈLE ET APPROCHE ANALYTIQUE 18 -- 5.2 PRISE EN COMPTE DE L’INCERTITUDE 19 -- 5.3 STRATÉGIES DE VACCINATION À COMPARER 20 -- 5.4 RÉSUMÉ DES PARAMÈTRES DU MODÈLE 21 -- 6 RÉSULTATS 24 -- 6.1 MORBIDITÉ ET MORTALITÉ ACTUELLES DE LA MALADIE 24 -- 6.2 ANALYSES D’EFFICACITÉ ET DU RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ 25 -- 6.3 ANALYSES DE L'IMPACT BUDGÉTAIRE 30 -- 7 DISCUSSION 31 -- 7.1 D’UN POINT DE VUE COÛT-EFFICACITÉ, COMMENT DEVRIONS-NOUS UTILISER LES VACCINS CONTRE LE PNEUMOCOQUE ? 31 -- 7.2 D’UN POINT DE VUE COÛT-EFFICACITÉ, DEVRIONS-NOUS UTILISER LES VACCINS CONTRE LE PNEUMOCOQUE CHEZ TOUS LES ADULTES DE 50 ANS ET PLUS ?.32 -- 7.3 LIMITATIONS 32 -- 7.4 RÉSULTATS DES AUTRES ANALYSES ÉCONOMIQUES 33 -- 8 CONCLUSIONS 34 -- RECOMMANDATIONS 36 -- RÉFÉRENCES 38

13 p. ill., Naar aanleiding van de griepvaccinatie, stelt zich ook de kwestie van de vaccinatie tegen pneumokokken bij ouderen. Deze vaccinatie wordt bij ons vrij weinig uitgevoerd, terwijl de aggressiviteit van de pneumokok nochtans niet mag worden onderschat: ze kan zorgen voor long – en hersenvliesontstekingen en bloedvergiftigingen, en ze veroorzaakt het overlijden van meer dan 20% van de ernstig zieke patiënten. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) en de Universiteit Antwerpen vergeleken de kosten en baten (kosteneffectiviteit) van de twee pneumokkovaccins die in België op de markt zijn, om na te gaan welk vaccinatieschema onze senioren optimaal zou beschermen, daarbij rekening houdend met de huidige budgettaire uitdagingen.

13 p. ill., Avec la vaccination contre la grippe, se pose aussi, pour les personnes âgées, la question de la vaccination contre le pneumocoque. Une vaccination assez peu suivie chez nous malgré la virulence redoutable de cette bactérie qui cause pneumonies, méningites et septicémies, avec une mortalité qui peut dépasser 20% chez les plus de 85 ans. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) et l’Universiteit Antwerpen ont réalisé une étude coût-efficacité des deux vaccins contre le pneumocoque commercialisés en Belgique, pour déterminer quel serait le schéma de vaccination de notre population de seniors qui permettrait de les protéger de façon optimale sans grever trop lourdement le budget de la santé.

25 p. ill., FOREWORD 1 -- KEY MESSAGES 2 -- SUMMARY 4 -- 1. BACKGROUND 5 -- 1.1. HEPATITIS C 5 -- 1.2. NUMBER OF HCV-INFECTED PEOPLE IN BELGIUM 6 -- 1.3. THERAPIES 6 -- 1.4. OBJECTIVES OF THIS REPORT 6 -- 2. ELIGIBILITY CRITERIA FOR THE TREATMENT 7 -- 2.1. THE CURRENT SITUATION 7 -- 2.2. DETERMINING THE STAGE OF FIBROSIS THROUGH NON-INVASIVE TESTS? 8 -- 2.3. SETTING THE ELIGIBILITY CRITERIA 8 -- 3. COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF THE VARIOUS POTENTIAL STRATEGIES 9 -- 3.1. FIVE STRATEGIES 9 -- 3.2. METHOD 10 -- 3.3. RESULT OF THE COST-EFFECTIVENESS AND COST-UTILITY ANALYSES 12 -- 3.4. TREATMENT OF THE UNCERTAINTY 14 -- 4. BUDGET IMPACT 16 -- 5. TOWARDS AN ERADICATION? 22 -- 5.1. INTRAVENOUS DRUG USERS. 22 -- 5.2. MSM (MEN WHO HAVE SEX WITH MEN) 22 -- 5.3. IMMIGRATION 22 -- 6. CONCLUSION AND DISCUSSION: TOWARDS A DIFFERENT REIMBURSEMENT MODEL? 23 -- RECOMMENDATIONS 25

19 p. ill., Rugklachten behoren tot de vaakst voorkomende gezondheidsproblemen. Wanneer de pijn een tijd aansleept, wordt er soms een rugoperatie voorgesteld, met de hoop dat dit genezing zal brengen. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) onderzocht twee soorten ingrepen aan de ruggenwervels. Bij de ene worden pijnlijke breuken behandeld, bij de andere worden beschadigde tussenwervelschijven vervangen. Geen van beide technieken beantwoordt volledig aan de verwachtingen.

282 p. ill;, LIST OF FIGURES 7 -- LIST OF TABLES 13 -- LIST OF ABBREVIATIONS .20 --  SCIENTIFIC REPORT .22 -- 1 OPTIMAL FIRST SCREENING TEST .22 -- 1.1 UPDATE ON ACCURACY OF HPV VS. CYTOLOGY SCREENING 22 -- 1.1.1 Introduction .22 -- 1.1.2 Methods.24 -- 1.1.3 Results 25 -- 1.1.4 Relative cross-sectional accuracy 36 -- 1.1.5 Cross-sectional outcomes of randomised trials comparing cytology with HPV based screening 39 -- 1.1.6 Discussion 41 -- 1.2 EFFICACY AND EFFECTIVENESS OF HPV VS CYTOLOGY IN PRIMARY SCREENING FOR CERVICAL CANCER 42 -- 1.2.1 Introduction .42 -- 1.2.2 Clinical questions .42 -- 1.2.3 Results 43 -- 2 SCREENING INTERVAL FOR CYTOLOGICAL OR VIROLOGICAL SCREENING FOR CERVICAL CANCER .49 -- 2.1 SCREENING INTERVALS PROPOSED IN CURRENT GUIDELINES FOR CYTOLOGICAL SCREENING .49 -- 2.2 LOW RISK OF CERVICAL PRE-CANCER AND CANCER AFTER A NEGATIVE HRHPV DNA TEST OBSERVED IN SCREENED COHORTS .49 -- 2.3 INCREASED PROTECTION AGAINST CERVICAL CANCER DEMONSTRATED IN RANDOMISED TRIALS .52 -- 2.4 CONCLUSION 52 -- 3 TARGET AGE GROUP FOR CYTOLOGICAL OR VIROLOGICAL SCREENING FOR CERVICAL CANCER .53 -- 3.1 TARGET AGE GROUP PROPOSED IN CURRENT GUIDELINES FOR CYTOLOGICAL SCREENING .53 -- 3.2 AGE-SPECIFIC PREVALENCE OF HPV INFECTION 55 -- 3.3 VARIATION IN TEST ACCURACY OF CERVICAL CYTOLOGY AND HRHPV DNA TESTING BY AGE 57 -- 3.4 INFLUENCE OF AGE ON SCREENING EFFICACY 61 -- 3.5 AGE-SPECIFIC ADVERSE EFFECTS RELATED TO TREATMENT OF SCREEN-DETECTED LESIONS .61 -- 3.6 AGE TO STOP SCREENING 62 -- 3.7 CONCLUSION 63 -- 4 TRIAGE OF WOMEN WITH A POSITIVE HPV TEST AT SCREENING 63 -- 4.1 INTRODUCTION .63 -- 4.2 MATERIALS AND METHODS .63 -- 4.2.1 Clinical question 63 -- 4.2.2 Literature Search 64 -- 4.2.3 Statistical analysis 64 -- 4.3 RESULTS 65 -- 4.3.1 Literature retrieval 65 -- 4.3.2 Absolute accuracy of cytology and/or hrHPV-DNA based triage algorithms .67 -- 4.3.3 Triage with a combination of reflex cytology (cut-off ASC-US+) and HPV16 or HPV1618 genotyping 70 -- 4.3.4 Triage with reflex cytology (cut-off LSIL+) and combinations with HPV16 or HPV1618 genotyping 74 -- 4.3.5 Joint variation of sensitivity and specificity of 3 triage strategies .77 -- 4.3.6 Relative accuracy of cytology and/or hrHPV-DNA based triage algorithms versus reflex cytology (ASC-US+) 78 -- 4.3.7 p16INK4a immuno-cytochemistry .84 -- 4.4 RISK OF CIN3+ IN HRHPV-POSITIVE WOMEN WITH POSITIVE OR NEGATIVE TRIAGE TEST RESULTS 85 -- 4.5 DISCUSSION 90 -- 5 QUALITY CONTROL SYSTEMS 91 -- 5.1 QUALITY CONTROL SYSTEMS IN HPV TESTING 91 -- 5.1.1 Interpretation of the WHO HPV Laboratory Manual 2009 towards Belgian application 91 -- 5.1.2 Laboratory quality assurance .91 -- 5.1.3 Current situation in Belgian laboratories 92 -- 5.1.4 Role of a national HPV reference laboratory .93 -- 5.2 QUALITY CONTROL SYSTEMS IN CYTOLOGICAL TESTING 95 -- 5.2.1 How is it done abroad? .95 -- 5.2.2 Belgian situation 99 -- 5.2.3 Effectiveness of rescreening methods 100 -- 5.2.4 Discussion 101 -- 5.2.5 Conclusion 102 -- 6 CHARACTERISTICS OF CYTOLOGICAL SCREENING, CURRENT PREVALENCE OF HPV INFECTION, (BY AGE, CYTOLOGY, AREA), CYTO-VIROLOGICAL CORRELATION 103 -- 6.1 INTRODUCTION 103 -- 6.2 MATERIAL AND METHODS 103 -- 6.2.1 Study population and used tests 103 -- 6.2.2 Study questions 104 -- 6.2.3 Statistical analysis 104 -- 6.3 RESULTS 105 -- 6.3.1 Study and population characteristics 105 -- 6.3.2 Cytological findings 107 -- 6.3.3 Virological findings (monovariate analysis) 109 -- 6.3.4 Prevalence of HPV infection stratified by cytological category 110 -- 6.3.5 Influence of age 112 -- 6.3.6 Single and multiple high-risk HPV infections 116 -- 6.3.7 Geographical distribution of high-risk HPV infection 118 -- 6.3.8 Risk of cytological abnormalities associated with presence of human papillomavirus types 122 -- 6.3.9 Relation between occurrence of cytological lesions and presence of single or multiple HPV infections 125 -- 6.3.10 Multivariate analysis of the risk for HSIL+ associated with HPV types and other factors 126 -- 6.4 DISCUSSION 128 -- 6.4.1 Strengths 128 -- 6.4.2 Weakness 128 -- 6.4.3 Future research 128 -- 7 COMPARISON BELGIUM VERSUS THE NETHERLANDS: USE OF RESOURCES RELATED TO CERVICAL CANCER SCREENING VS. IMPACT 129 -- 7.1 INTRODUCTION 129 -- 7.2 MATERIAL AND METHODS 129 -- 7.2.1 Belgium 129 -- 7.2.2 The Netherlands 130 -- 7.3 RESULTS 130 -- 7.3.1 Burden of cervical cancer in Belgium and the Netherlands 130 -- 7.3.2 Incidence of cervical cancer 132 -- 7.3.3 Trend analysis of the mortality from cervical cancer 133 -- 7.3.4 Screening policies 134 -- 7.3.5 Intensity of screening 136 -- 8 COST IMPLICATIONS 137 -- 8.1 JUSTIFICATION OF THE MODELLING APPROACH 137 -- 8.2 ANALYTICAL CHOICES FOR THE COST IMPLICATIONS 138 -- 8.2.1 Model structure and (structural) assumptions 138 -- 8.2.2 Outcomes and comparator140 -- 8.2.3 Perspective 140 -- 8.2.4 Time horizon and discounting 140 -- 8.3 CLINICAL AND EPIDEMIOLOGICAL PARAMETERS 140 -- 8.3.1 Demographics 140 -- 8.3.2 Primary HPV screening 140 -- 8.3.3 Primary cytology screening 140 -- 8.3.4 ASCUS that undergo re-reading and HPV as triage test 141 -- 8.3.5 CIN1, CIN2 and CIN3 141 -- 8.3.6 Incidence of cervical cancer 141 -- 8.3.7 Effect of HPV screening on the incidence of cervical cancer 141 -- 8.3.8 Excess mortality due to cervical cancer 142 -- 8.4 ECONOMIC PARAMETERS 142 -- 8.4.1 Cytology 142 -- 8.4.2 HPV DNA 144 -- 8.4.3 Colposcopy 145 -- 8.4.4 Biopsy 145 -- 8.4.5 Cervical intra-epithelial neoplasia 146 -- 8.4.6 Cervical cancer 146 -- 8.4.7 Summary 147 -- 8.5 UNCERTAINTY 147 -- 8.6 RESULTS 148 -- 8.6.1 Base case 148 -- 8.6.2 Scenario analyses 149 -- 8.7 DISCUSSION 151 -- APPENDICES 153

17 p. ill;, On sait aujourd’hui avec certitude qu’il existe un lien de cause à effet entre le cancer du col de l’utérus et la présence du papillomavirus (HPV), transmis par voie sexuelle. Le KCE (Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé) a établi, en collaboration avec l’Institut scientifique de Santé Publique et le Registre du Cancer, qu’un dépistage basé sur la détection de la présence du virus serait plus efficace que l’actuel frottis (aussi appelé Pap-test) pour protéger les femmes de plus de 30 ans, et ceci à un coût moins élevé. De plus, le dépistage par test HPV permettrait en toute sécurité d’espacer les examens de 5 ans au lieu de 3 ans aujourd’hui. Il reste cependant important que toutes les femmes entre 25 et 64 ans, y compris celles qui sont vaccinées contre ce virus, continuent à se faire dépister. En effet, le vaccin ne protège pas contre tous les types de virus HPV pouvant générer un cancer, et on ne connaît pas encore avec certitude la durée de la protection qu’il confère. PRÉFACE 2 -- QUESTIONS DE RECHERCHE 3 -- MESSAGES CLÉS. 3 -- CONTEXTE 4 -- RÉSULTATS 6 -- 1. LE TEST HPV EST PLUS SENSIBLE QUE LE PAP-TEST POUR LA DÉTECTION DES LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES CIN2 ET CIN3. PAR CONTRE, SA SPÉCIFICITÉ EST MOINDRE 6 -- 2. L’EFFET PROTECTEUR DU TEST HPV VIS-À-VIS DES CANCERS INVASIFS EST CLAIREMENT SUPÉRIEUR À CELUI DU PAP-TEST, D’APRÈS LES RÉSULTATS D’ÉTUDES CLINIQUES RANDOMISÉES. CET AVANTAGE N’EST PAS DÉMONTRÉ EN DESSOUS DE L’ÂGE DE 30 ANS. 7 -- 3. L’INTERVALLE DE DÉPISTAGE PEUT ÊTRE AUGMENTÉ EN TOUTE SÉCURITÉ JUSQU’À 5 ANS, VOIRE PLUS, AVEC LE TEST HPV. 8 -- 4. L’ALGORITHME RECOMMANDÉ POUR UN DÉPISTAGE ORGANISÉ EST UNE STRATÉGIE DE TRIAGE EN DEUX ÉTAPES, AVEC LE TEST HPV COMME EXAMEN PRIMAIRE, ET AVEC DEUX PAP-TESTS EN CAS DE RÉSULTAT ASC-US OU GRADE PLUS ÉLEVÉ 8 -- 5. TESTS CYTOLOGIQUES : IL N’EXISTE PAS DE CONTRÔLE DE QUALITÉ POUR LEUR INTERPRÉTATION. 9 -- 6. TESTS HPV : L’ACCRÉDITATION ISO15189 EST OBLIGATOIRE POUR LEUR REMBOURSEMENT, MAIS LE DISPOSITIF N’EST PAS ENCORE ENTIÈREMENT EN PLACE. 10 -- 7. LE DÉPISTAGE ACTUEL MANQUE D’EFFICIENCE : TROP PEU DE FEMMES SONT DÉPISTÉES MAIS À UNE FRÉQUENCE TROP ÉLEVÉE. L’USAGE DE LA COLPOSCOPIE EST EXCESSIF. 10 -- 8. LA PROPORTION DE RÉSULTATS ANORMAUX DES TESTS CYTOLOGIQUES EST TRÈS VARIABLE D’UN LABORATOIRE À L’AUTRE 12 -- 9. IL EST PEU PROBABLE QUE L’INTRODUCTION DU DÉPISTAGE PAR TEST HPV EN BELGIQUE MÈNE À UNE HAUSSE IMPORTANTE DES TESTS DE SUIVI. 14 -- 10. UN DÉPISTAGE PAR HPV TOUS LES 5 ANS SERAIT PLUS COÛT-EFFICACE QU’UN DÉPISTAGE PAR PAP-TEST TOUS LES 3 ANS TEL QUE RECOMMANDÉ ACTUELLEMENT. 14 -- RECOMMANDATIONS 16

21 p. ill., 1. BELGIAN SITUATION 2 -- 1.1. REIMBURSEMENT SCHEDULE 2 -- 1.1.1. INAMI – RIZIV billing codes for vertebroplasty and balloon kyphoplasty .. 2 -- 1.1.2. Reimbursement conditions for balloon kyphoplasty: 3 -- 1.2. DIAGNOSES FOUND IN THE RHM-MZG DATA 4 -- 1.2.1. Most frequent 3-digit ICD-9-CM codes of principal diagnosis in the case of vertebroplasty 4 -- 1.2.2. Five-digit ICD-9-CM codes of principal diagnosis in the case of Other disorders of bone and cartilage (733.xx) in the case of vertebroplasty 4 -- 1.2.3. Most frequent 3-digit ICD-9-CM codes of principal diagnosis in the case of kyphoplasty 5 -- 1.2.4. Five-digit ICD-9-CM codes of principal diagnosis in the case of Other disorders of bone and cartilage (733.xx) in the case of kyphoplasty 5 -- 2. CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY 6 -- 2.1. PICO 6 -- 2.1.1. PICO for Vertebroplasty and selection criteria 6 -- 2.1.2. PICO for Kyphoplasty and selection criteria 7 -- 2.2. SEARCH STRATEGY 8 2.2.1. General search strategy 8 -- 2.2.2. Detailed search strategy 8 -- 2.3. SEARCH RESULTS 12 -- 2.3.1. Flow chart of selection for systematic search 13 -- 2.4. METHODOLOGICAL QUALITY 14 -- 2.4.1. Systematic review 14 -- 2.4.3. RCTs 15 -- 3. LITERATURE SEARCH FOR ECONOMIC EVALUATIONS 16 -- 3.1. SEARCH STRATEGY 16 -- 3.2. SELECTION PROCEDURE 18 -- REFERENCES 20

66 p. ill., 1.HTA CORE MODEL ASSESSMENT ELEMENTS 3 -- 2. CURRENT USE OF TOTAL DISC REPLACEMENT 11 -- 2.1. CERVICAL TOTAL DISC REPLACEMENT 11 -- 2.1.1. INAMI – RIZIV billing codes for cervical surgery 11 -- 2.1.2. Most frequent 3-digit ICD-9-CM codes of principal diagnosis in case of CTDR 11 -- 2.1.3. Five-digit ICD-9-CM codes of principal diagnosis Intervertebral Disc Disorder (722.xx) in case of CTDR 12 -- 2.2. LUMBAR TOTAL DISC REPLACEMENT 12 -- 2.2.1. INAMI – RIZIV billing codes for lumbar TDR 12 -- 2.2.2. Most frequent 3-digits ICD-9-CM codes of principal diagnosis in case of LTDR 13 -- 2.2.3. Five-digits ICD-9-CM codes of principal diagnosis Intervertebral Disc Disorder (722.xx) in case of LTDR 13 -- 3. CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY OF TOTAL DISC REPLACEMENT 14 -- 3.1. COMMON SEARCH STRATEGY FOR CERVICAL AND LUMBAR TOTAL DISC REPLACEMENTS 14 -- 3.1.1. Search strategies 14 -- 3.1.2. Study flow of selection of HTAs and SRs for CTDR + LTDR 17 -- 3.1.3. Study flow of selection of RCTs for CTDR and LTDR 17 -- 3.2. RESULTS FOR CERVICAL TOTAL DISC REPLACEMENT 18 -- 3.2.1. Evidence tables of systematic reviews 18 -- 3.2.2. Evidence tables of primary studies 25 -- 3.2.3. AMSTAR Quality appraisal of systematic reviews 33 -- 3.2.4. Quality appraisal of primary studies 34 -- 3.3. RESULTS FOR LUMBAR TOTAL DISC REPLACEMENT 36 -- 3.3.1. Evidence table of systematic review 36 -- 3.3.2. Evidence tables of primary studies 38 -- 3.3.3. AMSTAR Quality appraisal of systematic review 41 -- 3.3.4. Quality appraisal of primary studies 41 -- 4. ECONOMIC EVALUATION OF TOTAL DISC REPLACEMENT 42 -- 4.1. COMMON SEARCH STRATEGY FOR CERVICAL AND LUMBAR TOTAL DISC REPLACEMENTS 42 -- 4.1.1. Search strategies 42 -- 4.1.2. Study flow of selection of economic evaluations 44 -- 4.2. DATA EXTRACTION SHEETS FOR CERVICAL TOTAL DISC REPLACEMENT 45 -- 4.3. DATA EXTRACTION SHEETS FOR LUMBAR TOTAL DISC REPLACEMENT 56

84 p. ill., LIST OF FIGURES .2 -- LIST OF TABLES .3 -- LIST OF ABBREVIATIONS .4 -- SCIENTIFIC REPORT 7 -- 1 INTRODUCTION 7 -- 1.1 BACKGROUND 7 -- 1.2 SCOPE AND OBJECTIVES .8 -- 2 CERVICAL TOTAL DISC REPLACEMENT 9 -- 2.1 HEALTH PROBLEMS 9 -- 2.1.1 Population and condition 9 -- 2.1.2 Existing treatments .9 -- 2.2 DESCRIPTION AND TECHNICAL CHARACTERISTICS 9 -- 2.3 CURRENT USE 14 -- 2.3.1 Methods 14 -- 2.3.2 Results .15 -- 2.4 CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY .19 -- 2.4.1 Methods 19 -- 2.4.2 Results on Clinical Effectiveness .23 -- 2.4.3 Results on Safety .35 -- 2.4.4 Discussion 42 -- 2.5 ECONOMIC EVALUATION 42 -- 2.5.1 Introduction 42 -- 2.5.2 Methods 43 -- 2.5.3 Characteristics of the economic evaluations 44 -- 2.5.4 Results of the economic evaluations .48 -- 2.5.5 Discussion 50 -- 3 LUMBAR TOTAL DISC REPLACEMENT .51 -- 3.1 HEALTH PROBLEMS 51 -- 3.1.1 Population and condition 51 -- 3.1.2 Existing treatments .51 -- 3.2 DESCRIPTION AND TECHNICAL CHARACTERISTICS 51 -- 3.3 CURRENT USE 56 -- 3.3.1 Methods 56 -- 3.3.2 Results .56 -- 3.4 CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY .60 -- 3.4.1 Methods 60 -- 3.4.2 Results on Clinical Effectiveness .62 -- 3.4.3 Results on Safety .67 -- 3.4.4 Discussion 69 -- 3.5 ECONOMIC EVALUATION 70 -- 3.5.1 Introduction 70 -- 3.5.2 Methods 70 -- 3.5.3 Characteristics of the economic evaluations 72 -- 3.5.4 Results of the economic evaluations .75 -- 3.5.5 Discussion 77 -- REFERENCES .78

19 p. ill., Les maux de dos dans leur ensemble comptent parmi les problèmes de santé les plus fréquents. Quand ils persistent un certain temps, la chirurgie est parfois proposée, avec l’espoir qu’elle apporte la guérison. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) a examiné deux types d’interventions portant sur les vertèbres, l’une destinée à traiter les fractures ou « tassements » douloureux, l’autre à remplacer les disques intervertébraux abîmés. Aucune des deux techniques n’est pleinement à la hauteur des espoirs placés en elles