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Large scale functional high throughput datasets enable the study of complex biological processes at systems level, where the biological mechanisms then help to understand the etiology of diseases. My dissertation work is focused on data integration, analysis, and visualisation together with knowledge management and text-mining of literature to facilitate data driven hypothesis generation and validation. Knowledge of the underlying mechanisms leads to biomarkers for diagnostics and stratification as well as potential drug targets for a personalised medicine., Die im Hochdurchsatz generierten Daten in den Lebenswissenschaften geben einen systemweiten Einblick in die zugrundeliegenden biologischen Prozesse. Das Verständnis der Mechanismen hilft die Ätiologie von Erkrankungen zu verstehen. Diese Arbeit behandelt die Datenintegration, -analyse und –visualisierung. Ein Wissensmanagement und Textmining ermöglicht dann eine Hypothesengenerierung, die zur Identifizierung von Biomarkern benutzt werden, die in der Diagnostik und Stratifizierung eingesetzt werden bzw. neue Drug Targets sein können.

This dissertation shows how the automatic text-mining of the biomedical literature can assist human experts in their work. We look at three real cases, wherein automatic annotations effectively leveraged the feedback of experts. We worked with the renowned scientific repositories PubMed, UniProtKB, and FlyBase; we showed that the newly developed methods saved time and costs in database curation. We applied techniques of active learning, named-entity recognition, and relationship extraction., In dieser Dissertation wird gezeigt, inwiefern automatisiertes Text-Mining biomedizinischen Fachartikeln Experten bei ihrer täglichen Arbeit unterstützen kann. Im Zuge dessen betrachten wir drei reale Fälle, in denen das Feedback der Experten durch automatisierte Annotation unterstützt wurde. Wir griffen auf etablierte Datenbanken wie PubMed, UniProtKB und FlyBase zurück und konnten zeigen, dass durch die neu entwickelten Methoden sowohl Zeit als auch Geld bei der Pflege der Datenbanken gespart werden kann. Technisch gesehen werden in dieser Arbeit Bereiche des aktiven Lernens, der named-entity recognition sowie der relationship extraction angewendet.

Environmental metagenomic studies are a rich source for genetic diversity. Terabytes of short read sequencing data are publicly available and the growth rate has increased steadily, with the rate of exponential decrease in costs and increase in throughput outperforming Moore's law two-fold in the last decade. Now, not the creation of the data but their analysis is the main time and cost bottleneck. Crucial for sequence data analysis are the sequence clustering and homology search steps for the functional annotation of the discovered open reading frames (ORFs). Clustering protein sequences can considerably reduce the redundancy of sequence sets and costs of downstream analysis and storage. Clustering can also be used to define protein families when clustering to lower sequence identities. We propose two clustering methods: (1) MMseqs, a fast and sensitive clustering method, and (2) Linclust, the first sequence e clustering algorithm whose runtime scales linearly with the number of sequences and independent of the numbers of clusters obtained. MMseqs is a very sensitive all-against-all search based clustering algorithm that can cluster protein sets down to 30% sequence identity while remaining more sensitive and faster than other state of the art methods. MMseqs computes a similarity graph by self comparison of the protein set and then uses a greedy set cover algorithm to cluster the graph. This approach reduces the number of clusters compared to the state of the art greedy clustering. Sequence search is used to annotate novel sequences by homology inference from known sequences. Fast sequence search methods trade sensitivity for runtime speed. We developed MMseqs2 an successor of MMseqs. Our method can perform sequence searches as sensitive as BLAST and profile searches even more sensitive than PSI-BLAST, but two to three orders of magnitude faster. MMseqs2 also supports fast reverse profile searches, which we used to annotate 1.1 billion metagenomic protein sequence, Metagenomische studien sind eine reiche Quelle für genetische Vielfalt. Terabyte von Sequenzierungsdaten sind öffentlich verfügbar und wachsen stetig. Dies kommt von der exponentiellen Abnahme der Kosten und der Erhöhung des Durchsatzes von Sequenzierern. Die technische Entwicklung der Sequenzierung hat das Mooresche Gesetz in den letzten zehn Jahren um ein Zweifaches übertroffen. Aktuell ist nicht mehr die Erzeugung, sondern die Datenanalyse der größte Zeit- und Kostenfaktor. Entscheidend für die Datenanalyse sind das Clustern und die Homologiesuchen von Sequenzen. Clustering-Proteinsequenzen kann Redundanz in Sequenzdaten reduzieren und somit die Kosten der nachgeschalteten Analyse und Speicherung erheblich reduzieren. Durch das Clustering auf niedrige Sequenzidentitäten können wir auch Proteinfamilien definieren. In dieser Arbeit stellen wir zwei Clustering-Methoden vor: (1) MMseqs, eine schnelle und sensitive Clustering-Methode, und (2) Linclust, der erste Sequenzclustering Algorithmus, dessen Laufzeit linear mit der Anzahl der Sequenzen und unabhängig von der Anzahl der Cluster wächst. MMseqs ist ein sehr sensitiver Clustering-Algorithmus der auf einer Alle-Gegen-Alle Suche basiert, welche Proteinsequenzen bis auf 30\% Sequenzidentität clustern kann. Die Methode ist empfindlicher und schneller als andere aktuelle Methoden. MMseqs berechnet erst einen Ähnlichkeitsgraph durch Selbstvergleiche der Proteinsequenzen und verwendet dann einen Greedy-Set-Cover-Algorithmus, um den Graphen zu clustern. Dieser Ansatz reduziert die Anzahl der Cluster im weiter als andere moderne Methoden. Sequenzsuchen werden verwendet um neue Sequenzen durch Homologieinferenz durch schon bekannten Sequenzen zu annotieren. Schnelle moderne Sequenzsuchmethoden tauschen Empfindlichkeit für Geschwindigkeit. Mit MMseqs2, dem Nachfolger von MMseqs haben wir eine Methode entwickelt die Sequenzsuchen so empfindlich wie BLAST- und Profilsuchen so empfindlicher wie PSI-BLAST, jedoch zwei bis drei G

This thesis describes a novel stem cell isolation method using a specific type of stress on pre-established fibroblasts. As a result, skin-derived precursor cells were successfully isolated and proven to be multipotent. Secondly, two novel mosaic imaging methods were developed to image and analyze microscopic targets in macro areas. Thirdly, the novel stem cell isolation method was successfully applied for progeria syndrome. Overall, this novel stem cell isolation method will further help basic and translational research towards establishing novel regenerative therapies., Diese Dissertation beschreibt eine neuartige Stammzellisolationsmethode, welche eine spezifische Art von Stress auf etablierte Firbroblasten verwendet. Als Ergebnis wurden Vorläuferzellen der Haut erfolgreich isoliert und erwiesen sich als multipotent. Zweitens wurden zwei neuartige Mosaik-Bildgebungsverfahren entwickelt, um mikroskopische Ziele in Makrobereichen abzubilden und zu analysieren. Drittens wurde die Stammzellisolationsmethode für das Progerie-Syndrom erfolgreich angewendet. Insgesamt wird diese neuartige Stammzellisolationsmethode die Grundlagenforschung und translationale Forschung zur Etablierung neuartiger regenerativer Therapien unterstützen.