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Le mésothéliome malin est une tumeur rare et agressive développée au niveau des séreuses, essentiellement de la cavité pleurale. Une exposition antérieure à l'amiante, surtout professionnelle, est le principal facteur de risque de mésothéliome malin. Les signes cliniques sont les plus souvent tardifs et non spécifiques. Le scanner thoracique, examen clé, montre classiquement une pleurésie (unilatérale) associée à des épaississements pleuraux. Les autres techniques, tels la tomographie par émission de positons (TEP), couplée au scanner, l'imagerie par résonance magnétique thoracique ou les biomarqueurs sanguins ou pleuraux dont la mésothéline soluble, ne sont pas recommandées à ce jour pour le diagnostic du mésothéliome pleural malin (MPM). Le diagnostic est donc basé sur l'histologie avec une étude immuno-histochimique obligatoire des biopsies pleurales obtenues idéalement par thoracoscopie. Le traitement du mésothéliome malin repose essentiellement sur la chimiothérapie par cisplatine-pémétrexed en 1religne avec peu d'options en cas de progression. La pleurectomie/décortication (P/D) est désormais préférée à la pneumonectomie extra-pleurale, quasiment abandonnée, mais la chirurgie reste recommandée dans le cadre d'essais cliniques de même que la radiothérapie thoracique adjuvante. L'irradiation prophylactique des orifices de drains thoraciques ou chirurgicaux, validée en France, est cependant discutée au niveau international. Cependant, de multiples essais évaluent actuellement de nombreuses thérapies ciblées et l'immunothérapie antitumorale, ainsi que des traitements intrapleuraux peropératoires. De ce fait, suite aux récents résultats positifs de l'essai français MAPS, un nouveau standard de chimiothérapie de 1religne incluant le bévacizumab pourrait bientôt s'imposer pour certains patients, voire pour tous, avec un mésothéliome non résécable. L'optimisation des soins et l'accélération des études de recherche seront aussi favorisées par la mise en place du réseau national de centres experts cliniques du MPM (MESOCLIN), associé au réseau expert anatomopathologique (MESOPATH) et l'Institut national de veille sanitaire (INVS) dans le projet de MESOBANK nationale au service de tous.

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The prognostic value of standardized uptake values (SUVs) at initiation of and during chemotherapy remains controversial in lung cancer patients. However, metabolic volume (MV) and total lesion glycolysis (TLG) have shown promise in lung cancer stratification before treatment. Our aim was to define the prognostic value of MV and TLG in a homogenous group of advanced-stage lung cancer patients treated with bevacizumab and paclitaxel.

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer de mauvais pronostic et rare mais d’incidence croissante, secondaire classiquement à une exposition à l’amiante. Il n’y a pas à ce jour de traitement curatif du MPM. Le MPM présente une forte résistance à la chimiothérapie, même si celle-ci est le traitement de référence actuel de première ligne (platine et pémétrexed) pour les recommandations internationales, et peu de patients sont des candidats potentiels à une « chirurgie radicale » telle qu’envisagée précédemment (pneumonectomie extrapleurale) et non validée. Cependant, devant les résultats très limités de la chimiothérapie, il est exploré d’autres voies thérapeutiques que celle-ci (immunothérapie…) ou des stratégies combinant la chimiothérapie à d’autres traitements : thérapies ciblées, radiothérapie, approche multimodale incluant une pleurectomie/décortication étendue (eP/D), une chirurgie d’exérèse tumorale maximale macroscopique du MPM, de morbi-mortalité moindre mais non curative sauf à un stade très précoce et rare. C’est pourquoi il a été suggéré que l’eP/D pourrait être intéressante si elle était combinée avec un traitement intrapleural (chimiothérapie, thérapie photodynamique…). Ces traitements innovants, résumés ici, doivent être validés par des essais cliniques prospectifs multicentriques, avec en France l’aide du réseau des centres experts du MPM (« MESOCLIN ») pour faciliter l’inclusion des patients.

La récente directive européenne (2006/7/CE) demande aux États membres d’améliorer la qualité des eaux de baignade en réduisant le risque sanitaire pour les baigneurs. Pour être en accord avec les attentes de cette directive, des actions doivent être mises en oeuvre pour notamment prévenir, réduire ou éliminer les sources de pollution fécale. De plus, il est demandé aux gestionnaires de mettre en place des mesures de gestion des pollutions à court terme. Cependant, en France comme dans les autres pays européens, les méthodes analytiques (telle que ISO 9308-3), à disposition des organisms agréés par le gouvernement, requièrent généralement un délai d’analyse de 36 à 72 heures. Ce délai ne permet pas aux gestionnaires des eaux de baignade de connaître en temps réel la qualité microbiologique de leurs eaux et de prendre les mesures préventives et correctrices qui s’imposent, dont la fermeture préventive et la levée d’alerte en gestion active.Aujourd’hui, de nombreux outils analytiques ont été développés et permettraient de répondre à ce besoin d’outils de gestion du risque sanitaire. Veolia Eau, depuis 2005, propose un outil de diagnostic rapide, Coliplage. Basée sur la mesure directe de l’activité enzymatique (glucuronidase) des bactéries sans phase de culture; la méthode permet d’estimer la charge bactérienne en E. colien moins d’une heure.Cette méthode d’analyse rapide, comme d’ailleurs toute méthode d’analyse rapide, donne une estimation de concentration qui trouve ses limites dans des configurations particulières de plages. Afin de compléter cet outil d’analyse, le groupe a souhaité élargir sa gamme de méthodes d’analyses en évaluant d’autres outils analytiques permettant d’analyser les E. colidans ces configurations particulières de plages où les méthodes d’analyse rapide trouvent leurs limites.L’objectif est de permettre de disposer d’une gamme d’outils évalués afin de répondre à la question « quelle méthode pour quelle application ? » et ainsi d’aider à la prise de décision.Ainsi, quatre méthodes ont été évaluées, incluant la détection directe (sans culture) de l’activité métabolique glucuronidasique (Coliplage), une méthode basée sur la recherche du matériel génétique (qPCR) et deux méthodes automatisées basées sur de la culture et une mesure d’activité métabolique détectée, pour l’une, à l’aide de l’impédancemétrie et, pour l’autre, à l’aide de la fluorimétrie. Les performances de chacune des méthodes ont été évaluées en matière de spécificité, sensibilité, délai d’analyse, viabilité bactérienne, coût et mise en œuvre.En conclusion, les méthodes enzymatiques (sans culture) comme Coliplage apparaissent comme les méthodes d’analyses rapides les plus appropriées pour détecter la pollution fécale en temps réel et fournir un outil d’aide à la décision pour une gestion à court terme du risque sanitaire, ce qui est important pour le gestionnaire. Néanmoins, les analyses rapides sont avant tout à considérer comme des indicateurs de tendance d’une pollution ou d’un changement d’état de la matrice d’eau de mer, qui, en certaines configurations (proximité d’une zone portuaire, d’un rejet de station d’épuration à UV, de lagunes saumâtres, etc.), trouvent leurs limites d’applicabilité par le risque d’interférences avec des inhibiteurs ou la mesure de faux-positifs liés à certaines bactéries. Dans ces configurations particulières de plage, il paraît nécessaire de completer les méthodes enzymatiques (sans culture) par d’autres outils comme les méthodes par cultures couplées à une détection d’activité métabolique (BioRad ou Endetec) en raison de leur meilleure spécificité et de leurs exigences de mise en oeuvre moins contraignantes.

The diagnosis of malignant pleural mesothelioma is difficult, with the most common differential diagnoses being benign pleural diseases and metastatic adenocarcinomas (ADCA). To identify novel markers that would be able to improve diagnostic accuracy, we performed a genome-wide gene expression analysis on tumor cell lines established from pleural effusions (malignant pleural mesothelioma and lung ADCA). This analysis led to the identification of genes encoding novel and pertinent cellular and soluble markers, for which the expression was validated by real-time RT-PCR. Immunohistochemical staining of tumor biopsy specimens with anti–type III collagen antibodies showed positive labeling for mesothelioma cells but not for ADCA cells. Using enzyme-linked immunosorbent assay, we showed that the C-C motif chemokine 2 (CCL2) concentration was significantly higher in pleural effusions from patients with mesothelioma (n= 61) than in subjects with ADCA (n= 25) or with benign pleural effusions (n= 15): median (interquartile range) = 2.99 ng/ml (1.76 to 6.01) vs 0.99 ng/ml (0.51 to 1.83) and 1.47 ng/ml (0.80 to 1.56), respectively, P< 0.0001. Conversely, the galectin-3 concentration was lower in mesothelioma: 11.50 ng/ml (6.73 to 23.53) vs 24.74 ng/ml (20.42 to 70.35) and 17.64 ng/ml (14.81 to 24.68), respectively, P< 0.0001. The areas under the curve for CCL2 were 0.8030 and 0.7716 for the differentiation of mesothelioma from ADCA or benign pleural effusions, respectively. Similarly, the areas under the curve obtained for galectin-3 were 0.7980 and 0.6923, respectively. In conclusion, type III collagen, CCL2, and galectin-3 are promising new diagnostic markers for mesothelioma.

L’immunothérapie (IO) par les inhibiteurs des points de contrôle est une nouvelle option thérapeutique dans le mésothéliome pleural malin (MPM). En deuxième ou troisième ligne, l’étude prospective MAPS 2 a montré une médiane de survie sans progression (PFS) et de survie globale (OS) de 4 [2,8–5,7] et 11,9 [6,7–17,7] mois dans le groupe nivolumab et de 5,6 [3,1–8,3] et 15,9 [10,7–NR] mois dans le groupe nivolumab+ipilimumab, respectivement. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’IO en 2eligne ou plus dans un contexte réel.

De réels progrès dans tous les aspects de la prise en charge du MPM ont été réalisés ces dernières années. Outre les avancées dans le domaine épidémiologique, médico-social, et étiopathogénique avec à terme une meilleure connaissance de marqueurs biologiques diagnostiques, pronostiques, voire de cibles thérapeutiques, le diagnostic plus précoce de la maladie, qui doit beaucoup à l’indication élargie de la thoracoscopie permet en association avec les techniques d’imagerie une évaluation précise de ce cancer et le recours à diverses modalités thérapeutiques.

Mesothelioma is an incurable cancer and its global incidence continues to increase. There has been strong interest in the search for a biomarker that would be of value for the diagnosis, prognosis and disease monitoring of mesothelioma. Large series evaluating the use of novel candidate markers have recently been published.

Description et discussion d’un cas d’une mort inattendue du nourrisson en lien avec l’administration d’oxomémazine, documenté par des dosages en LC-MS/MS sur prélèvements autopsiques.

Excessive activation of calpains has been implicated in the pathophysiology of inflammation, trauma, and ischemia reperfusion injury. Here, we investigated the effects of calpain inhibition on myocardial dysfunction and inflammation induced by endotoxin in rats. Rats were treated i.v. with endotoxin (10 mg/kg) or endotoxin plus calpain inhibitors and were then prepared after 4 h for myocardial contractility assessment, detection of endothelium leukocyte interactions, and plasma TNF-α, nitrite/nitrate, and endocan levels. Compared with vehicle-treated rats, hearts from endotoxin-treated rats had reduced systolic performance that was partially prevented by calpain inhibitors, i.e., acetyl-leucyl-leucyl-arginal (leupeptin), carbobenzoxy-valyl-phenylalanial (calpain inhibitor III), and N-acetyl-leucinyl-leucinyl-norleucinal (ALLN). Leupeptin and calpain inhibitor III reduced plasma TNF-α levels in endotoxin-treated rats. ALLN reduced plasma TNF-α and nitrite/nitrate levels in endotoxin-treated rats. Endotoxin treatment increased mesenteric venule leukocyte rolling (10 ± 3 leukocytes/min vs. 44 ± 10 leukocytes/min; P< 0.01) and adhesion (2 ± 2 leukocytes/min vs. 15 ± 3 leukocytes/min; P< 0.01), which was reduced by calpain inhibitors. Attenuation of leukocyte endothelium interactions observed in calpain inhibitor-treated rats with sepsis was associated with increases in plasma anti-adhesion molecule endocan. In conclusion, calpain inhibitors improved endotoxin-induced cardiac dysfunction, which may be attributed to the modulation of endothelium leukocyte interactions in the inflamed vasculature.

The distribution of anaesthesia-related staff in Europe is characterized by a wide disparity between countries – and also within countries, between the rural regions and between large and small cities. The density of anaesthesiologists varies in different European areas – for example, 4·4 per 100 000 inhabitants in Ireland compared to 15·6 in Italy; conversely, trainee anaesthesiologists are more numerous in those countries in which the number of qualified specialists is low. These large differences may be explained by factors such as the management of training and assessment, the existence (or otherwise) of nurses, and the workload; mainly in Eastern European countries, the factors include economic conditions and health care policies.

Therapeutic molecules conjugated with antibodies to the platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) accumulate in the pulmonary endothelium after i.v. injection in mice. In this study, we characterized PECAM-directed targeting to the lung and heart after local versus systemic intravascular administration in a large animal model, pigs. Radiolabel tracing showed that 1 h post-i.v. injection, 35% of anti-PECAM versus 2.5% of control IgG had accumulated in the lungs. Infusion of anti-PECAM via a catheter placed in the right pulmonary artery (RPA) resulted in a 3-fold elevation of the uptake in the right lower lobe and 2-fold reduction of uptake in the left lobes in the lung. Cardiac uptake of anti-PECAM was negligible after i.v. and RPA infusion. In contrast, delivery with a catheter placed in the right coronary artery (RCA) resulted in a 4-fold elevation of cardiac uptake of anti-PECAM, but not IgG, compared with i.v. injection. To estimate the targeting of an active reporter enzyme, streptavidin-conjugated β-galactosidase (β-Gal) was coupled to anti-PECAM or IgG (anti-PECAM/β-Gal and IgG/β-Gal) and injected into the RCA. β-Gal activity was markedly elevated in the heart and lungs (5- and 25-fold increased, respectively) after injection of anti-PECAM/β-Gal, but not IgG/β-Gal. Image analysis confirmed endothelial targeting of anti-PECAM/β-Gal in the heart and lung. In summary, anti-PECAM antibody conjugates deliver agents to the pulmonary endothelium regardless of injection route, whereas local arterial infusion permits targeting to the cardiac vasculature. This paradigm may be useful for drug targeting to endothelium in lungs, heart, and possibly other organs.

Oxidative endothelial stress, leukocyte transmigration, and pulmonary thrombosis are important pathological factors in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome (ALI/ARDS). Vascular immunotargeting of the H2O2-generating enzyme glucose oxidase (GOX) to the pulmonary endothelium causes an acute oxidative lung injury in mice. In the present study we compared the pulmonary thrombosis and leukocyte transmigration caused by GOX targeting to the endothelial antigens platelet-endothelial cell adhesion molecule (PECAM) and thrombomodulin (TM). Both anti-PECAM and anti-TM delivered similar amounts of 125I-GOX to the lungs and caused a dose-dependent, tissue-selective lung injury manifested within 2 to 4 hours by high lethality, vascular congestion, polymorphonuclear neutrophil (PMN) sequestration in the pulmonary vasculature, severe pulmonary edema, and tissue oxidation, yet at an equal dose, anti-TM/GOX inflicted more severe lung injury than anti-PECAM/GOX. Moreover, anti-TM/GOX-induced injury was accompanied by PMN transmigration in the alveolar space, whereas anti-PECAM/GOX-induced injury was accompanied by PMN degranulation within vascular lumen without PMN transmigration, likely because of PECAM blockage. Anti-TM/GOX caused markedly more severe pulmonary thrombosis than anti-PECAM/GOX, likely because of TM inhibition. These results indicate that blocking of specific endothelial antigens by GOX immunotargeting modulates important pathological features of the lung injury initiated by local generation of H2O2and that this approach provides specific and robust models of diverse variants of human ALI/ARDS in mice. In particular, anti-TM/GOX causes lung injury combining oxidative, prothrombotic, and inflammatory components characteristic of the complex pathological picture seen in human ALI/ARDS.

Therapeutic molecules conjugated with antibodies to the platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) accumulate in the pulmonary endothelium after i.v. injection in mice. In this study, we characterized PECAM-directed targeting to the lung and heart after local versus systemic intravascular administration in a large animal model, pigs. Radiolabel tracing showed that 1 h post-i.v. injection, 35% of anti-PECAM versus 2.5% of control IgG had accumulated in the lungs. Infusion of anti-PECAM via a catheter placed in the right pulmonary artery (RPA) resulted in a 3-fold elevation of the uptake in the right lower lobe and 2-fold reduction of uptake in the left lobes in the lung. Cardiac uptake of anti-PECAM was negligible after i.v. and RPA infusion. In contrast, delivery with a catheter placed in the right coronary artery (RCA) resulted in a 4-fold elevation of cardiac uptake of anti-PECAM, but not IgG, compared with i.v. injection. To estimate the targeting of an active reporter enzyme, streptavidin-conjugated beta-galactosidase (beta-Gal) was coupled to anti-PECAM or IgG (anti-PECAM/beta-Gal and IgG/beta-Gal) and injected into the RCA. Beta-Gal activity was markedly elevated in the heart and lungs (5- and 25-fold increased, respectively) after injection of anti-PECAM/beta-Gal, but not IgG/beta-Gal. Image analysis confirmed endothelial targeting of anti-PECAM/beta-Gal in the heart and lung. In summary, anti-PECAM antibody conjugates deliver agents to the pulmonary endothelium regardless of injection route, whereas local arterial infusion permits targeting to the cardiac vasculature. This paradigm may be useful for drug targeting to endothelium in lungs, heart, and possibly other organs.

Proteoglycans that modulate the activities of growth factors, chemokines, and coagulation factors regulate in turn the vascular endothelium with respect to processes such as inflammation, hemostasis, and angiogenesis. Endothelial cell-specific molecule-1 is mainly expressed by endothelial cells and regulated by pro-inflammatory cytokines (Lassalle, P., Molet, S., Janin, A., Heyden, J. V., Tavernier, J., Fiers, W., Devos, R., and Tonnel, A. B. (1996) J. Biol. Chem.271, 20458–20464). We demonstrate that this molecule is secreted as a soluble dermatan sulfate (DS) proteoglycan. This proteoglycan represents the major form either secreted by cell lines or circulating in the human bloodstream. Because this proteoglycan is specifically secreted by endothelial cells, we propose to name it endocan. The glycosaminoglycan component of endocan consists of a single DS chain covalently attached to serine 137. Endocan dose-dependently increased the hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF)-mediated proliferation of human embryonic kidney cells, whereas the nonglycanated form of endocan did not. Moreover, DS chains purified from endocan mimicked the endocan-mediated increase of cell proliferation in the presence of HGF/SF. Overall, our results demonstrate that endocan is a novel soluble dermatan sulfate proteoglycan produced by endothelial cells. Endocan regulates HGF/SF-mediated mitogenic activity and may support the function of HGF/SF not only in embryogenesis and tissue repair after injury but also in tumor progression.

Vascular immunotargeting, the administration of drugs conjugated with antibodies to endothelial surface antigens, has the potential for drug delivery to the endothelium. Our previous cell culture studies showed that biotinylated antibodies to PECAM‐1 (a highly expressed endothelial surface antigen) coupled with streptavidin (SA, a cross‐linking protein that facilitates anti‐PECAM internalization and targeting) may provide a carrier for the intracellular delivery of therapeutic enzymes. This paper describes the PECAM‐directed vascular immunotargeting of a reporter enzyme (β‐galactosidase, β‐Gal) in intact animals. Intravenous injection of [125I]SA‐β‐Gal conjugated with either anti‐PECAM or IgG led to a high 125I uptake in liver and spleen, yet β‐Gal activity in these organs rapidly declined to the background levels, suggesting rapid degradation of the conjugates. In contrast, anti‐PECAM/[125I]SA‐β‐Gal, but not IgG/[125I]SA‐β‐Gal, accumulated in the lungs (36.0±1.3 vs. 3.9±0.6% injected dose/g) and induced a marked elevation of β‐Gal activity in the lung tissue persisting for up to 8 h after injection (10‐fold elevation 4 h postinjection). Using histochemical detection, the β‐Gal activity in the lungs was detected in the endothelial cells of capillaries and large vessels. The anti‐PECAM carrier also provided 125I uptake and β‐Gal activity in the renal glomeruli. Predominant intracellular localization of anti‐PECAM/SA‐β‐Gal was documented in the PECAM‐expressing cells in culture by confocal microscopy and in the pulmonary endothelium by electron microscopy. Therefore, vascular immunotargeting is a feasible strategy for cell‐selective, intracellular delivery of an active foreign enzyme to endothelial cells in vivo, and thus may be potentially useful for the treatment of acute pulmonary or vascular diseases.—Scherpereel, A., Wiewrodt, R., Christofidou‐Solomidou, M., Gervais, R., Murciano, J.‐C., Albelda, S. M., Muzykantov, V. R. Cell‐selective intracellular delivery of a foreign enzyme to endothelium in vivo using vascular immunotargeting. FASEB J.15, 416‐426 (2001).

L’arrivée des thérapies ciblées orales (TCO) dans l’arsenal thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules a fait apparaître la problématique de leur gestion ambulatoire. L’éducation du patient sur ces traitements pourvoyeurs d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses est primordiale. Afin d’optimiser la prise en charge médicamenteuse du patient, des entretiens pharmaceutiques sont menés lors de l’initiation et au cours du suivi mensuel de ces TCO. L’objectif de ce travail est d’évaluer l’intérêt des entretiens pharmaceutiques aussi bien à l’initiation qu’au suivi des patients sous TCO, par l’analyse des interventions pharmaceutiques (IPs) réalisées au cours de ces entretiens.