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Reportamos aquí los efectos de la administración subcrónica de 3, 4-metilendioximetanfetamina (MDMA) sobre el laberinto en cruz elevado, un modelo animal de ansiedad ampliamente utilizado. Las ratas fueron expuestas a un protocolo de estrés crónico moderado (MCS) y recibieron microinyecciones intra-cerebroventriculares del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI)-fluoxetina (2,0 ug/ul) o de MDMA (0,2 ug/ul) durante siete días. En el octavo día las ratas fueron probadas en el laberinto en cruz elevado. Los resultados mostraron que la administración subcrónica de MDMA interactuó con el MCS, llevando a un decremento de los comportamientos relacionados con la ansiedad, incluyendo: porcentaje de entradas a los brazos abiertos (F [2, 26] = 4.00; p = 0.031), el tiempo empleado explorando los brazos abiertos (F [2, 26] = 3.656; p = 0.040) y el tiempo empleado explorando las extremidades de los brazos abiertos (F [2, 26] = 5.842; p = 0.008). Estos resultados sugieren un potencial efecto de MDMA en la reversión del significado emocional de los estímulos aversivos. Here we report the effects of subchronic 3, 4-Methylenedioximethamphetamine (MDMA) on the elevated plus-maze, a widely used animal model of anxiety. Rats exposed to a mild chronic stress (MCS) protocol received intracerebroventricular microinjections of the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) – fluoxetine (2.0ug/ul) or 3, 4-Methylenedioximethamphetamine (MDMA, 2.0ug/ul) for seven days. On the eighth day rats were tested in the elevated plus-maze. Our results showed that sub-chronic MDMA interacted with MCS leading to a decrease in anxiety-related behaviors including: percentage of open arms entries (F[2,26]=4.00; P=0.031), time spent in the open arms (F[2,26]=3.656; P=0.040) and time spent in the open arms extremities (F[2,26]=5.842; P=0.008). These results suggest a potential effect of MDMA in the reversion of the emotional significance of aversive stimuli. Os efeitos da administração sub-crônica de 3, 4-metilenedioximetanfetamina (MDMA) no labirinto em cruz elevado, um modelo amplamente utilizado no estudo da ansiedade, foram testados. Ratos submetidos a um protocolo de estresse crônico moderado (MCS) receberam micro injeções intra cérebro ventriculares do inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI)-fluoxetina (2.0ug/ul) ou MDMA (2.0 ug/ul) durante sete dias. No oitavo dia, os ratos foram testados no labirinto em cruz elevado. Os resultados sugerem que a administração sub-crônica de MDMA interagiu com o MCS levando à diminuição dos comportamentos relacionados com ansiedade, incluindo: porcentagem de entradas aos braços abertos (F [2, 26] = 4.00; p = 0.031), o tempo gasto explorando os braços abertos (F [2, 26] = 3.656; p = 0.040) e o tempo gasto explorando as extremidades dos braços abertos (F [2, 26] = 5.842; p = 0.008)

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-graduação em Bioquímica A bubectomia olfatória (BO) é um modelo animal de depressão bem estabelecido na literatura capaz de avaliar atividade antidepressiva após tratamento crônico e resulta em alterações comportamentais e bioquímicas que mimetizam vários sintomas de depressão. Tabebuia avellanedae Lorentz ex Griseb é uma planta utilizada na medicina popular da América tropical para o tratamento de sintomas depressivos. No presente estudo foi investigada a habilidade do tratamento repetido (14 dias) via oral (p.o.) do extrato de T. avellanedae de: a) produzir um efeito do tipo-antidepressivo no teste da suspensão da cauda (TSC); b) alterar fosforilação de Akt, GSK-3?, ERK1/2, CREB e o imunoconteúdo de BDNF hipocampal; c) reverter alterações comportamentais (hiperatividade e comportamento anedônico), bioquímicas (Akt, GSK-3?, ERK1/2, CREB e imunoconteúdo de BDNF hipocampal) induzidas pela BO em camundongos. A administração de extrato (10-30 mg/kg) durante 14 dias produziu um efeito do tipo-antidepressivo significativo no TSC. Adicionalmente, o extrato aumentou significativamente os níveis de fosforilação de CREB (Ser133) e GSK-3? (Ser9) (nas doses de 10-30 e 30 mg/kg, respectivamente). A BO causou um aumento de pCREB e pERK1 e do imunoconteúdo de BDNF. O tratamento com extrato preveniu a hiperatividade, anedonia, aumento de pERK1 e do imunoconteúdo de BDNF, de maneira similar à fluoxetina. Fluoxetina preveniu o aumento de pCREB induzido pela BO. Além disso, a fluoxetina causou uma diminuição significativa de pERK2 no grupo BO. Akt (Ser473) não foi alterada em nenhum grupo experimental. Adicionalmente, o presente estudo se propôs a avaliar o envolvimento dos receptores NMDA e da via da L-arginina-NO-GMPc na ação do tipo-antidepressiva do extrato de T. avellanedae no TSC. O efeito anti-imobilidade do extrato (30 mg/kg, p.o.) foi prevenido pelo pré-tratamento dos camundongos com NMDA (0,1 pmol/sítio, i.c.v.), L-arginina (750 mg/kg, i.p., um substrato para a enzima óxido nítrico sintase) e sildenafil (5 mg/kg, i.p., um inibidor da enzima fosfodiesterase 5). Adicionalmente, a combinação de MK-801 (0,01 mg/kg, p.o., um antagonista não competitivo de receptor NMDA), 7-nitroindazol (25 mg/kg, i.p., um inibidor da NO sintase neuronal) e 1H-[1,2,4]oxadiazole[4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ) (30 pmol/sítio i.c.v., um inibidor da guanilato ciclase solúvel) com uma dose sub-ativa de extrato (1 mg/kg, p.o.) produziu um efeito do tipo-antidepressivo sinérgico no TSC, sem causar nenhuma alteração significante na atividade locomotora dos animais. Em conjunto, os resultados mostram que o efeito tipo-antidepressivo do extrato pode estar associado com a fosforilação de CREB e GSK-3?. Além disso, a habilidade do extrato de prevenir as alterações comportamentais induzidas pela BO parece ser mediada pela via de neuroproteção da ERK1 e BDNF. Adicionalmente, os resultados sugerem que o efeito tipo-antidepressivo do extrato no TSC é dependente do bloqueio da ativação dos receptores NMDA e da inibição da síntese de NO-GMPc, extendendo dados da literatuta sobre a ação do tipo-antidepressiva desta planta, e ainda, reforçando o papel destes alvos para o mecanismo de ação de agentes antidepressivos. Nosso conjunto de resultados indica que esta planta pode se constituir uma estratégia atrativa para o manejo de sintomas de depressão agitada e/ou associada com anedonia.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas, Florianópolis, 2003 Identificar a prevalência de transtornos depressivos (TDs) nos pacientes em enfermarias clínicas de um hospital geral (HG), detectar fatores sociodemográficos e clínicos associados e avaliar o tratamento psicofarmacológico. METODOLOGIA: Realizou-se um estudo observacional tranversal identificando a prevalência de TDs e fatores associados juntamente com estudo longitudinal prospectivo avaliando o tratamento psicofarmacológico. Foram selecionados pacientes clínicos, com mais de 18 anos, apresentando condições para entrevista e que consentiram. A amostra foi de 125 pessoas. Aplicaram-se os instrumentos: questionário com variáveis sociodemográficas, coleta de informações sobre história médica, psiquiátrica e familiar, questionário sobre uso de psicofármacos, MINI-PLUS e Inventário Beck de Depressão (BDI). O estudo realizou-se no Hospital Santa Isabel, Blumenau-SC, de janeiro a julho de 2002. RESULTADOS: A prevalência de TDs foi de 26%. Fatores associados foram: sexo feminino, renda menor que 3 salários mínimos, história pessoal de síndrome depressiva, uso de psicofármacos, BDI maior que 13 e pedido de interconsulta psiquiátrica (p

Works of different authors have been shown that an increase in the concentration of serotonin (5-HT) in the brain during intense and long-term physical exercise, is directly associated with a harm in the function of the Central Nervous System (CNS), with corresponding development of the fatigue and consequence decrease of the performance. In the present work, 10 rats Wistar were submitted to run-sessions until the exhaustion in treadmill. The experimental protocols were splited in 4 phases: Phase 1: evaluation of the range run-time of the animals until the physical exhaustion. Phase 2: evaluation of the range run-time of the animals until the physical exhaustion on treatment with fluoxetine. Phase 3: washout seven days. Phase 4 washout 14 days. The present study suggest that chronic administration of fluoxetine increase substantially the run-time until the physical exhaustion in rats submitted to exercises in treadmill. Las obras de diferentes autores encontraron que un aumento en la concentración de la serotonina (5-HT) en el cerebro durante el ejercicio intenso y prolongado está directamente relacionado con deterioro de la función del Sistema Nervioso Central (SNC), con el correspondiente desarrollo de la fatiga y su consecuente reducción en el rendimiento. En este estudio, 10 ratas Wistar fueron sometidas a la ejecución de sesiones en una cinta hasta el agotamiento físico. Los protocolos experimentales fueron divididos en cuatro fases: Fase 1 - Evaluación de la carrera media de los animales al agotamiento físico, la Fase 2 - Evaluación de la carrera media de los animales al agotamiento físico, están en tratamiento con fluoxetina, la Fase 3 - "lavado "de siete días; Fase 4 -" lavado "de 14 días. Este estudio sugiere que la administración crónica de fluoxetina incrementa sustancialmente la tarifa media del agotamiento físico en ratas sometidas a ejercicio en una caminadora. Trabalhos de diferentes autores constataram que, um aumento na concentração de serotonina (5-HT) no cérebro, durante exercício físico intenso e prolongado, está diretamente relacionado a um prejuízo na função do Sistema Nervoso Central (SNC), com correspondente desenvolvimento da fadiga e consequente diminuição do desempenho. No presente trabalho, 10 ratos Wistar foram submetidos a sessões de corrida até o esgotamento físico em esteira rolante. Os protocolos experimentais foram divididos em quatro fases: Fase 1 - avaliação do tempo médio de corrida dos animais até o esgotamento físico; Fase 2 - avaliação do tempo médio de corrida dos animais até o esgotamento físico, sob tratamento com fluoxetina; Fase 3 - "washout" de sete dias; Fase 4 - "washout" de 14 dias. Este estudo sugere que a administração crônica de fluoxetina aumenta substancialmente o tempo médio de corrida até o esgotamento físico em ratos submetidos a exercício em esteira rolante.

CNPq O objetivo desta dissertação foi avaliar os efeitos da exposição crônica ao inibidor seletivo de recaptação da serotonina (fluoxetina) durante o período neonatal sobre o controle dos comportamentos alimentar e de ansiedade e o balanço oxidativo no hipotálamo e hipocampo de ratos. Os filhotes machos e fêmeas da linhagem Wistar foram utilizados e receberam injeção subcutânea diária de fluoxetina (FNEO, 10 mg/kg, p.c, Grupo Tratado, n=46) e solução veículo da diluição do fármaco (CNEO, 0,9% NaCl, p.c, Grupo Controle, n=46) do 1o ao 21o dia pós-natal. Aos 41 dias de vida metade do grupo CNEO e FNEO foi recebeu dose aguda de fluoxeina formando os grupos CNEO+FA e FNEO+FA respectivamente e o restante permaneceu com dose aguda de salina constituindo os grupos CNEO e FNEO. Como resposta imediata ao tratamento os animais FNEO apresentaram redução dos pesos corporais diários no 7o, 14o e 21º dia. Nenhuma diferença foi encontrada no ritmo circadiano alimentar (24 horas) nem nos testes de ingestão alimentar (1 hora) com dieta padrão. Após receberem dose aguda de fluoxetina os animais do grupo CNEO+FA apresentaram redução no consumo alimentar quando comparados ao seu controle e o grupo FNEO+FA não apresentou nenhuma diferença significativa. No entanto quando estimulados com dieta palatável observamos diferença significativa entre CNEO e FNEO no 37o, 38o e 39o dia. Aos 48 dias de vida os animais tiveram o consumo alimentar basal avaliado em 2, 4 e 12 horas e os grupos foram identificados como Basal-CNEO e Basal-FNEO. No dia seguinte, estes foram submetidos a jejum de 12 horas e o consumo alimentar novamente registrado após 2, 4 e 12 horas de oferta dos alimentos. Os animais foram identificados como Jejum-CNEO e Jejum-FNEO. O grupo Jejum-FNEO quando comparado ao grupo Basal-FNEO apresentou aumento significativo apenas 2h e 4h após oferta de alimento. No entanto, a exposição ao jejum promoveu um aumento mais substancial no grupo FNEO quando comparado ao grupo CNEO nas duas primeiras horas de avaliação. Em filhotes fêmeas, a exposição crônica a fluoxetina em relação à ingestão alimentar não promoveu nenhuma diferença entre os grupos CNEO e FNEO. Já o tratamento crônico com fluoxetina no período neonatal aumentou o número de entradas e o tempo gasto nos braços abertos do labirinto em cruz elevado, o que sugere um padrão de comportamento de diminuição da ansiedade no grupo FNEO. Quando foi analisado o biomarcador de estresse oxidativo observamos que o grupo FNEO apresentou uma redução dos níveis de malondialdeído no hipocampo quando comparado ao grupo CNEO e nenhuma diferença significativa foi encontrada no hipotálamo entre os grupos sugerindo um menor estresse oxidativo no hipocampo desses animais. Quando avaliamos a atividade da enzima antioxidante catalase observamos que o grupo FNEO apresentou um aumento na atividade da enzima no hipotálamo e hipocampo quando comparado ao grupo CNEO. Nossos resultados reforçam a importância da integridade do sistema serotoninérgico durante o período do desenvolvimento para a evolução normal das funções comportamentais.

O objetivo desta dissertação foi avaliar os efeitos da exposição crônica ao inibidor seletivo de recaptação da serotonina (fluoxetina) durante o período neonatal sobre o controle dos comportamentos alimentar e de ansiedade e o balanço oxidativo no hipotálamo e hipocampo de ratos. Os filhotes machos e fêmeas da linhagem Wistar foram utilizados e receberam injeção subcutânea diária de fluoxetina (FNEO, 10 mg/kg, p.c, Grupo Tratado, n=46) e solução veículo da diluição do fármaco (CNEO, 0,9% NaCl, p.c, Grupo Controle, n=46) do 1o ao 21o dia pós-natal. Aos 41 dias de vida metade do grupo CNEO e FNEO foi recebeu dose aguda de fluoxeina formando os grupos CNEO+FA e FNEO+FA respectivamente e o restante permaneceu com dose aguda de salina constituindo os grupos CNEO e FNEO. Como resposta imediata ao tratamento os animais FNEO apresentaram redução dos pesos corporais diários no 7o, 14o e 21º dia. Nenhuma diferença foi encontrada no ritmo circadiano alimentar (24 horas) nem nos testes de ingestão alimentar (1 hora) com dieta padrão. Após receberem dose aguda de fluoxetina os animais do grupo CNEO+FA apresentaram redução no consumo alimentar quando comparados ao seu controle e o grupo FNEO+FA não apresentou nenhuma diferença significativa. No entanto quando estimulados com dieta palatável observamos diferença significativa entre CNEO e FNEO no 37o, 38o e 39o dia. Aos 48 dias de vida os animais tiveram o consumo alimentar basal avaliado em 2, 4 e 12 horas e os grupos foram identificados como Basal-CNEO e Basal-FNEO. No dia seguinte, estes foram submetidos a jejum de 12 horas e o consumo alimentar novamente registrado após 2, 4 e 12 horas de oferta dos alimentos. Os animais foram identificados como Jejum-CNEO e Jejum-FNEO. O grupo Jejum- FNEO quando comparado ao grupo Basal-FNEO apresentou aumento significativo apenas 2h e 4h após oferta de alimento. No entanto, a exposição ao jejum promoveu um aumento mais substancial no grupo FNEO quando comparado ao grupo CNEO nas duas primeiras horas de avaliação. Em filhotes fêmeas, a exposição crônica a fluoxetina em relação à ingestão alimentar não promoveu nenhuma diferença entre os grupos CNEO e FNEO. Já o tratamento crônico com fluoxetina no período neonatal aumentou o número de entradas e o tempo gasto nos braços abertos do labirinto em cruz elevado, o que sugere um padrão de comportamento de diminuição da ansiedade no grupo FNEO. Quando foi analisado o biomarcador de estresse oxidativo observamos que o grupo FNEO apresentou uma redução dos níveis de malondialdeído no hipocampo quando comparado ao grupo CNEO e nenhuma diferença significativa foi encontrada no hipotálamo entre os grupos sugerindo um menor estresse oxidativo no hipocampo desses animais. Quando avaliamos a atividade da enzima antioxidante catalase observamos que o grupo FNEO apresentou um aumento na atividade da enzima no hipotálamo e hipocampo quando comparado ao grupo CNEO. Nossos resultados reforçam a importância da integridade do sistema serotoninérgico durante o período do desenvolvimento para a evolução normal das funções comportamentais

196 p. :il. Una manifestación de la plasticidad del sistema nervioso central (SNC) como es la capacidad de regeneración y reorganización de las conexiones nerviosas tras daño nervioso, se ve notablemente disminuida a lo largo del desarrollo postnatal. En el presente trabajo se demuestra la reducción de la respuesta plástica de la conexión retino- y corticocolicular cuando el daño se produce en el sistema visual maduro empleando como modelo la desaferenciación retiniana y la ablación del colículo superior (CS) en ratas neonatales y adultas. Además, se abordan diferentes estrategias para promover la plasticidad de la vía visual corticocolicular tras la desaferenciación retiniana en estadio adulto: (a) la disminución de la expresión de moléculas implicadas en la inhibición del crecimiento axonal, mediante la microinyección en el origen de esta conexión de RNAs pequeños de interferencia (siRNAs) específicamente dirigidos frente al receptor de Nogo (NgR) y frente a RhoA. La inhibición del crecimiento axonal mediada por estas moléculas se produce por la unión de los ligandos inhibidores del crecimiento asociados a la mielina al complejo receptor NgR/Lingo-1/p75NTR, lo que desencadena la activación del efector RhoA, que da lugar al colapso de los conos de crecimiento. (b) El incremento de moléculas favorecedoras del crecimiento, como es el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) mediante el tratamiento crónico con fluoxetina y la exposición repetida a un campo magnético de polaridad alterada. Los resultados ponen de manifiesto que la administración de siRNAs frente a NgR, y de manera más notable frente a RhoA, así como el tratamiento crónico con fluoxetina y la estimulación magnética promueven la repuesta plástica tras este tipo de lesión practicada en estadio adulto. Asimismo, se muestra, mediante inmunodetección del gen temprano c-fos, que la exposición a un campo magnético alterado promueve la activación de neuronas en los estratos superficiales del CS tras la privación de estímulos visuales y aumenta los niveles de BDNF, tanto en el origen como en el campo terminal de la conexión corticocolicular. Estos cambios observados pueden explicar, al menos en parte, el incremento de la respuesta plástica en animales sometidos a estos estímulos de tipo magnético en esta conexión tras la desaferenciación retiniana en fase adulta. En este trabajo de tesis se pone de manifiesto que el empleo de estrategias dirigidas a reducir los factores limitantes de la regeneración y reorganización de las conexiones y, a promover un entorno favorable para el crecimiento axonal permite incrementar la respuesta plástica tras lesiones del SNC maduro, lo que provee la posibilidad para la búsqueda y el desarrollo de estrategias terapéuticas potenciales en enfermedades neurodegenerativas y tras daño nervioso. Este trabajo está financiado por: - Beca Predoctoral de la UPV/EHU (PIFA/01/2006/042) - Subvención a Grupos de Investigación UPV/EHU (GIU06/15) - Gobierno Vasco (Saiotek SA-2010/00095 y GIC10/113) - Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI05/2046 y PS09/00476)

The present study was undertaken to evaluate the possible antinociceptive effect of Terminalia bellirica fruit aqueous extract in animal models of diabetic neuropathic pain. Diabetes was induced by streptozotocin (50 mg/kg i.p.). T. bellirica (70 mg/kg), fluoxetine (14.5 mg/kg), imipramine (10.5 mg/kg) and quercetin (10 mg/kg) were administered orally for 21 consecutive days, starting after 4th week in streptozotocin induced diabetic rats. Hot plate test, tail immersion test and formalin test were used to assess the antinociceptive activity. For assessment of the role of opioid receptors in antinociception of T. bellirica, naloxone (2 mg/kg, i.p.) as opioid receptor antagonist was injected prior to its administration. Thiobarbituric acid reactive species (TBARS), catalase and superoxide dismutase were also estimated to evaluate oxidative stress. Diabetes induced axonal degeneration was assessed histopathologically. T. bellirica attenuated hyperalgesia in streptozotocin induced diabetic rats. Furthermore, T. bellirica significantly decreased TBARS and restored the activity of SOD and catalase towards normal. Histopathological examination of sciatic nerve also confirms the protective nature of T. bellirica. Antinociceptive activity of T. bellirica was reversed by prior administration of naloxone, and. was comparable with standard treatments like fluoxetine, imipramine and quercetin. The antidepressant and anti-oxidant activity of T. bellirica may be responsible for its antinociceptive action in diabetic neuropathy., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

A fluoxetina (FLU) é um antidepressivo amplamente prescrito para depressão e outras doenças neurológicas. Além da forma inalterada, seu metabólito, a norfluoxetina (NOR), também possui atividade farmacológica. A determinação de FLU em fluidos biológicos é necessária para fins de monitorização terapêutica (TDM), no desenvolvimento de novas formulações, bem como em análises toxicológicas e forenses. Técnicas miniaturizadas, como a microextração em fase líquida (LPME), vêm sendo utilizadas no preparo de amostras biológicas, sendo simples, sensíveis e ambientalmente adequadas. A cromatografia líquida é considerada a técnica de escolha para a análise de FLU e NOR, porque em sua forma não derivatizada esses compostos são incompatíveis com a cromatografia gasosa (GC), a qual seria de interesse por sua simplicidade e baixo custo. Este trabalho apresenta o desenvolvimento de um método para a análise de FLU e NOR em plasma por LPME-GC-MS utilizando derivatização no injetor (IPD). Após derivatizados, os fármacos se tornam adequados à análise, sendo o processo online promissor devido ao baixo consumo de agente derivatizante e não adição de etapas no preparo de amostras. Foram utilizadas fibras ocas de polipropileno (600 μm de diâmetro interno, 200 μm de espessura da parede, e 0,2 μm de tamanho dos poros) para a extração por LPME, as análises foram feitas em um GC-MS 2010 Plus Shimadzu®. Um microlitro de agente derivatizante, MBTFA (n-metil-bis trifluoroacetamida) e 2 μL de extrato foram injetados diretamente no injetor do GC. O processo de derivatização online foi otimizado quanto à vazão do gás de arraste, temperatura do injetor e da coluna, injeção sob alta pressão (HPI), e tipo de liner. O processo de extração foi avaliado quanto ao efeito de salting out, pH da fase doadora e precipitação de proteínas plasmáticas. Além desses, os parâmetros termodinâmicos (tipo de solvente, volume e concentração do tampão e diluição da amostra), e cinéticos (tempo de extração e velocidade de agitação) foram otimizados. Para a derivatização online foram otimizadas vazão de 1,7 mL/min, injetor a 300 °C e temperatura inicial da coluna de 140 °C, utilizando o modo HPI a 250 kPa e liner split. Utilizando as condições cromatográficas otimizadas e nortriptilina como padrão interno o método proposto foi: 1 mL de plasma após a precipitação de proteínas com solução de ZnSO4/NaOH, 4 mL de tampão fosfato 0,1 mol/L pH 11, fibra oca de 3,7 cm com 10 μL de éter dihexílico extraindo por 30 min a 700 rpm. O método mostrou-se linear para FLU entre 10 e 500 ng/mL (R2 = 0,9973), e para NOR entre 15 e 500 ng/mL (R2 = 0,9972). Os limites de detecção e quantificação foram de 3 e 10 ng/mL, e de 5 e 15 ng/mL para a FLU e NOR, respectivamente. A precisão e exatidão foram avaliadas para 3 concentrações dos analitos (50, 250 e 500 ng/mL). Seletividade, estabilidade de curta duração e recuperação também foram avaliadas. O método foi aplicado com sucesso na análise de plasma de 5 pacientes em tratamento com FLU. O método desenvolvido é rápido, sensível e ambientalmente adequado, reduzindo significativamente o uso de solventes tanto no preparo de amostras quanto no processo de separação. A derivatização online com MBTFA, inédita até o momento para a análise de fármacos por GC, mostrou resultados promissores podendo ser utilizada como uma alternativa a análises por HPLC. Fluoxetine (FLU) is a widely prescribed antidepressant for major depression and other neurological diseases. In addition to the unchanged form, its metabolite – norfluoxetine (NOR) – also has pharmacological activity. Determination of FLU in biofluids is necessary in therapeutic drug monitoring (TDM), in new formulation development, as well as in analytical and forensic toxicology. Miniaturized techniques such as LPME have been used in biological sample preparation, being simple, sensitive, and environmentally friendly. Liquid chromatography is considered the technique of choice for the analysis of FLU and NOR, because in its underivatized form these compounds are incompatible with gas chromatography (GC); which would be of interest for its simplicity and low cost. This work presents the development of a method for FLU and NOR analysis in plasma by LPME-GC-MS using injection-port derivatization (IPD). The process made these drugs suitable for analysis, being the online procedure promising due to low derivatizing agent consumption, as well as not adding steps in sample preparation. Polypropylene hollow-fibers (600 μm inside diameter, 200 μm wall thickness, and 0.2 μm pore size) were used for extraction and analyses were performed in a GC-MS 2010 Plus Shimadzu®. One microliter of derivatizing agent MBTFA (n-methyl-bis trifluoroacetamide) and 2 μL of extract were directly injected into the GC port. The IPD process was optimized for carrier gas flow rate, injector and column temperature, high-pressure injection mode (HPI), and type of insert liner. The extraction was evaluated for salting out effect, donor phase pH, and plasma proteins precipitation; additionally, two factorial designs were performed to verify the influence of thermodynamic parameters (type and volume of solvent, buffer concentration and dilution of the sample), and of kinetic parameters (extraction time and stirring speed) on extraction. For the IPD were optimized a flow rate of 1.7 mL/min, an injector temperature of 300 °C and a column initial temperature of 140 °C, using HPI at 250 kPa and split liner. Using the optimized chromatographic conditions and nortriptyline as the internal standard the proposed method was: 1 mL of plasma after protein precipitation with ZnSO4/NaOH, 4 mL of 0.1 mol/L phosphate buffer at pH 11. Hollow-fiber pieces of 3.7 cm with 10 μL of dihexyl ether for 30 min at 700 rpm were used for extraction. Linearity for FLU was between 10 and 500 ng/mL (R2 = 0.9973), and for NOR between 15 and 500 ng/mL (R2 = 0.9972). Detection and quantification limits of 3 and 10 ng/mL, and of 5 and 15 ng/mL for FLU and NOR, respectively. The intra-assay and inter-assay precision and accuracy were studied for three concentrations (50, 250 e 500 ng/mL). Selectivity, short term stability and extraction efficiency were also evaluated. After validated the method was successfully applied to the analysis of samples from 5 patients under fluoxetine treatment The developed method is fast, sensible and environmentally friendly, significantly reducing both the use of solvents in sample preparation and separation. The IPD with MBTFA, unpublished until the moment for the GC analysis of drugs, has been showing promising results and may be used as an alternative to HPLC analysis. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Treatment of major depression, posttraumatic stress disorder and other psychopathologies with antidepressants can be associated with improvement of the cognitive deficits related to these disorders. Although the mechanisms of these effects are not completely elucidated, alterations in extinction of aversive memories are believed to be present in these psychopathologies. Moreover, researches with laboratory animals usually focus on male subjects, and we have recently verified that extinction of an aversive task is reduced in female rats when compared to males. In the present study, female rats were long-term treated with clinically used antidepressants (fluoxetine, nortriptyline or mirtazapine) and tested in the plus-maze discriminative avoidance and forced swimming tests in order to evaluate learning, memory, extinction, anxiety and depression-related behaviors. All groups learned the task, but learning was somewhat faster in nortriptyline and mirtazapine-treated animals . Task retrieval was also showed by all experimental groups. Chronic treatment with fluoxetine, but not with the other antidepressants, increased extinction of the discriminative task. In the forced swimming test, animals treated with fluoxetine and mirtazapine showed decreased immobility duration. In conclusion, antidepressants interfere with learning and female rats treated with fluoxetine presented increased extinction of the aversive memory task. On the other hand, both fluoxetine and mirtazapine were effective in the forced swimming test, suggesting dissociation between the antidepressant effects and the extinction of aversive memories Os tratamentos de depressão, transtorno de estresse pós-traumático e outras psicopatologias que se utilizam de antidepressivos podem estar associados à melhora de déficits cognitivos relacionados a esses transtornos. Embora os mecanismos pelos quais a melhora nos déficits cognitivos ocorre não estejam totalmente esclarecidos, alterações na extinção de memórias aversivas podem estar presentes nestas psicopatologias. Além disso, pesquisas com animais de laboratório geralmente são realizadas com indivíduos do sexo masculino, e recentemente verificamos que a extinção de uma tarefa aversiva é diminuída em ratas quando comparada ao desempenho de ratos. No presente estudo, ratas Wistar foram tratadas prolongadamente com antidepressivos utilizados na clínica (nortriptilina, fluoxetina ou mirtazapina) e testadas na esquiva discriminativa em labirinto em cruz elevado e no teste do nado forçado, a fim de avaliar a aprendizagem, a memória, a extinção, a ansiedade e comportamentos relacionados à depressão. A exploração do braço aversivo na sessão de treino foi semelhante em todos os grupos, mostrando que todos os grupos aprenderam a tarefa, havendo, porém, uma melhora no desempenho dos grupos tratados com nortriptilina e mirtazapina. Na sessão teste todos os animais evocaram a tarefa. O tratamento prolongado com a fluoxetina, mas não com os outros antidepressivos, promoveu uma melhora na extinção da memória aversiva da EDLC. No teste de nado forçado, os animais tratados com fluoxetina e mirtazapina apresentaram diminuição na duração da imobilidade, comparados ao veículo. Em conclusão, os antidepressivos podem interferir no aprendizado, mas não na evocação de memórias aversivas. Além disso, ratas tratadas com fluoxetina apresentam um aumento da extinção da tarefa aversiva, em comparação ao veículo, enquanto os demais tratamentos impediram a extinção dessa tarefa. Além disso, tanto a fluoxetina como a mirtazapina foram eficazes no teste de nado forçado, sugerindo dissociação entre os efeitos antidepressivos e extinção de memórias aversivas

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior A serotonina é um neurotransmissor envolvido em vários processos clínicos, como também, nos processos de desenvolvimento e diferenciação dos tecidos durante a embriogênese. Estudos sugerem sua influência no desenvolvimento crânio-facial e dentário, porém, não existem relatos na literatura relacionando sua participação na periodontogênese. Este trabalho observou aspectos histológicos e histométricos do desenvolvimento do ligamento periodontal do 1⁰ molar superior de ratos (n=18), com 20 dias de idade, de ambos os sexos, cujas mães foram tratadas com fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, durante a gestação. Utilizamos 9 ratas prenhes,divididas em 3 grupos (G1,G2 e G3), de acordo com a administração de solução fisiológica a 0,9%, fluoxetina na dose de 10 mg/Kg e fluoxetina na dose de 20 mg/Kg de peso, respectivamente, por via subcutânea do 1º ao 20⁰ dia de prenhez. Os animais foram anestesiados, perfundidos, guilhotinados. Os espécimens foram descalcificados e processados convencionalmente para microscopia óptica. Mensurações da espessura do ligamento periodontal dos filhotes foram realizadas nos terços cervical, médio e apical das raízes dentárias; os dados foram tabulados e submetidos à análise estatística, sendo aplicado o teste F(ANOVA) com comparações de Tamanhe e Bonferroni (significância a 5%). Nossos resultados demonstraram que os grupos G2 e G3 apresentaram seus ligamentos significativamente mais espessos (p< 0,05), mais fibrosos e com menor quantidade de células em relação aos do G1; sendo essas alterações observadas com maior intensidade no G3, sugerindo que a fluoxetina influenciou no desenvolvimento do ligamento periodontal de ratos, com intensidade proporcional à dose de droga administrada

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior O processo de desenvolvimento do dente e do periodonto tem sido objeto de vários estudos, os quais demonstram o importante papel da serotonina durante sua histogênese e histodiferenciação. Uma atividade serotoninérgica diminuída está amplamente associada à depressão em humanos e, durante a gestação, as mulheres são consideradas grupo de risco para o desenvolvimento desta patologia. Devido a sua segurança relativa, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) são as drogas de escolha no tratamento, destacando-se, a fluoxetina. O presente estudo objetiva observar aspectos morfológicos e histométricos do desenvolvimento do osso alveolar do primeiro molar de ratos albinos cujas mães foram tratadas com fluotexina durante a gestação. Foram utilizadas 9 ratas prenhes: 3 para cada subgrupo, que recebiam via subcutânea: solução salina 0,9% (G1), fluoxetina 10mg/Kg (G2) ou 20mg/Kg (G3). 18 filhotes (6 por grupo) com 20 dias foram incluídos, tendo sido anestesiados com xilazina 20mg/kg de peso e quetamina 50mg/kg via intraperitoneal e submetidos à perfusão por via intra-cardíaca com formaldeído 10%. Após, foram guilhotinados e o maxilar foi descalcificado com ácido nítrico 5% por 12h, seguindo-se o processamento para análise em microscopia óptica. Com análise dos espécimes, observou-se que a quantidade e a qualidade de osso alveolar respondem a administração de fluoxetina, variando do desenvolvimento normal à completa indiferenciação, demonstrando a influência ser dose-dependente. Como conclusão tem-se que animais com mães tratadas com fluoxetina durante a gestação têm o desenvolvimento do osso alveolar retardado, acentuando-se este efeito com o aumento da dose aplicada

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-01-26Bitstream added on 2014-06-13T18:44:41Z : No. of bitstreams: 1 hoshiba_ma_dr_jabo.pdf: 2741697 bytes, checksum: c38099a374c12bb742a6cd32c49e5ee4 (MD5) Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas (FAPEAM) Como estratégia para diminuir o alto índice de canibalismo na larvicultura do matrinxã, o uso do aminoácido essencial triptofano (Trp) parece promissor. O aminoácido é o precursor do neurotransmissor mono-amínico serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) e sua taxa de biossíntese no encéfalo são limitadas pela disponibilidade desse aminoácido, que parece ser uma das principais limitações para a síntese de 5-HT. A ingestão aumentada de triptofano eleva o nível do aminoácido no encéfalo, resultando em biossíntese aumentada de 5-HT no encéfalo de peixes. Esse por sua vez, é um neurotransmissor que media uma ampla variedade de comportamentos (agressão, medo e estresse em várias espécies, assim como na relação das interações sociais em muitos animais) por ação no sistema nervoso central e periférico. Assim, o presente estudo utilizou um aminoácido promotor da serotonina (triptofano), um inibidor seletivo da recaptação do neurotransmissor (fluoxetina) e um inibidor da síntese da serotonina (PCPA – paraclorofenilalanina), para verificar seu papel na mediação do comportamento agressivo e no desenvolvimento e sobrevivência larval de matrinxã no período de 1 a 12 dias após a eclosão. O triptofano foi fornecido juntamente com a ração, já a fluoxetina e a paraclorofenilalanina foram dissolvidos na água. Esse estudo foi realizado em duas condições de temperatura de cultivo, ou seja, com temperatura controlada em uma faixa de variação estreita (26-28°C) e com temperaturas variando de 19 a 31°C. Os resultados obtidos permitiram concluir que o uso do triptofano como suplemento na ração, pode ser uma alternativa viável na criação de matrinxã, pois aumentou o crescimento e a sobrevivência da prole, exceto na concentração mais alta (2,96g/100g ração). O uso de fluoxetina também aumentou a sobrevivência da prole, com redução do canibalismo, no... The use of tryptophan as a strategy to reduce cannibalism in matrinxã hatchery seems promising. This amino acid is a precursor of the neurotransmitter serotonin (5-hidroxy-triptamine, 5-HT) whose biosynthesis rate in brain is limited by the amino acid availability. The increased intake of tryptophan by brain elevates the amino acid concentration in tissue resulting in higher serotonin production in fish. Serotonin is involved in the control of several types of behavior (aggression, fear, stress and social interaction in many animals) through effect in central and peripheral nervous systems. The present study evaluated the effect of a serotonin synthesis promoter (tryptophan), a selective inhibitor of serotonin reuptake (fluoxetine) and a selective inhibitor of serotonin synthesis (PCPA – paraclorofenilalanine) on the control of the aggressive behavior and on early development of matrinxã up to 12 days after hatching. Tryptophan was offered in the diet, and fluoxetine and PCPA in immersion solutions. The study was performed in two rearing temperatures, controlled temperature (26-28°C) and natural temperature without control (19 a 31°C). The results showed that tryptophan might be an alternative in matrinxã rearing since it promoted growth and enhanced survival of progeny, except in the highest concentration tested (2.96g/100g diet). Fluoxetine also enhanced larvae survival, with cannibalism reduction. The highest concentration (5000 ppb fluoxetine/L) reduced growth. The immunohistochemistry showed that the serotoninergig system is already developed in larvae and is similar to that of the juvenile fish of the same species. The temperature variation affected negatively the biological responses tested in this study, suggesting to be a stressor for fish. The PCPA did not show responses that could demonstrate a biological pattern

Submitted by Cristina Afonso (cac@lisboa.ucp.pt) on 2012-06-15T11:06:52Z No. of bitstreams: 1 Thesis - Ana Filipa Coelho (Biomedical Engineering).pdf: 6041637 bytes, checksum: 96b82bd5bd93af8829c8c2bd33e59fa5 (MD5) Approved for entry into archive by Cristina Afonso(cac@lisboa.ucp.pt) on 2012-06-15T11:07:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Thesis - Ana Filipa Coelho (Biomedical Engineering).pdf: 6041637 bytes, checksum: 96b82bd5bd93af8829c8c2bd33e59fa5 (MD5) Made available in DSpace on 2012-06-15T11:07:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thesis - Ana Filipa Coelho (Biomedical Engineering).pdf: 6041637 bytes, checksum: 96b82bd5bd93af8829c8c2bd33e59fa5 (MD5) Previous issue date: 2011-09

Dolichandrone falcata Seem., Bignoniaceae, is a deciduous tree commonly known as Medshingi in local areas of Toranmal region of Maharashtra, India. Its bark paste is applied on fractured or dislocated bones, used as a fish poison; bark juice is used in cases of menorragia and leucorrhoea. The leaves of the plant have afforded chrysin-7-rutinoside. The present study was carried out to investigate the anxiolytic effects of methanol extract (DFBM), ethyl acetate extract (DFBEA) and isolated compound DFB (V+VI) of D. falcata stem-bark using animal models. Anxiolytic effects were studied by elevated plus maze (EPM) and marble burying test (MBT) assay. The crude dried DFBM and DFBEA extract was prepared in doses of 100, 200 and 400 mg/kg whereas DFB (V+VI) compound was prepared in doses of 50, 100 and 200 mg/kg and were administered orally to mice for evaluation of anxiolytic activity. DFBEA 400 and DFB (V+VI) 200 mg/kg produced highly significant (p

Para estudiar el efecto del aumento comportamental o farmacológico de la ansiedad sobre la adquisición del miedo condicionado al contexto, 32 ratas Wistar (275 ±25 gm) divididas en dos grupos (restricción comportamental y control) recibieron fluoxetina (ig, 4 mg/kg; 1ml) o solución salina (ig, 0.9%). Luego fueron entrenadas en una tarea de miedo condicionado al contexto. El ANOVA de dos vías mostró diferencias significativas para el factor tratamiento (F[1,28] = 25.261; P < 0.001). Los sujetos tratados con fluoxetina presentaron menor tiempo de congelamiento (Student NewmanKeuls; P < 0.05). No hubo diferencias significativas para la restricción, ni para la interacción entre factores (F[1,28] = 0.115; P = 0.737 y F[1,28] = 0.016; P = 0.899). Así, la restricción no alteró la adquisición del miedo condicionado indicando que el aumento de liberación de 5-HT así inducido, no es comparable al inducido por fluoxetina. La fluoxetina deterioró la adquisición de la respuesta de miedo, indicando que el mecanismo por el cual la ansiedad interrumpe el aprendizaje puede ser serotoninérgico. In order to study the effect of behavioral or pharmacologically enhanced anxiety on the acquisition of contextual fear conditioning, thirty two Wistar rats (275 ±25 gm) were divided in two groups (behavioral restriction and control). Half of each group received saline solution (ig.; 0.9%) or fluoxetine (ig.; 4mg/Kg) before the fear conditioning procedure. The two way ANOVA showed significant differences for treatment (F[1,28] = 25.261; P < 0.001). Student Newman-Keuls showed that subjects treated with fluoxetine had lower freezing times. There were no significant differences nor for restriction neither for the interaction between the factors (F[1,28] = 0.115; P = 0.737 y F[1,28] = 0.016; P = 0.899). Thus, the restriction procedure used did not modify the acquisition of the conditioned fear response suggesting that the putative 5-HT enhancement induced is not comparable to that induced by fluoxetine. Acute fluoxetine disrupted the acquisition of the conditioned fear response, suggesting that the mechanism by means of which anxiety disrupts learning could be serotonergic in nature.

Introduccion: Los trastornos limite de personalidad se caracterizan por una elevada impulsividad y agresividad. Las conductas agresivas e impulsivas se han asociado a disfunciones del sistema serotoninergico y responden a los inhibidores de la recaptura de serotonina (ISRS). En depresion mayor el alelo corto (S) del promotor del gene del transportador de serotonina se asocia a pobre respuesta a los ISRS. El objetivo de este trabajo es estudiar el efecto anti-impulsivo de serotonina y su relacion con los alelos LyS en pacientes con trastorno limite de personalidad. Metodo: 59 pacientes con trastorno limite de personalidad fueron tratados por 12 semanas confluoxetina. Se evaluo la impulsividad mediante la Overt Aggression Scale Modified (OAS-M)yse determino los polimorfismos LyS. Resultados: Los portadores de S (LS y SS) presentaron una menor reduccion en la OAS-M total y en la subescala de agresividad que los homocigotos LL. Conclusiones: En trastorno limite de personalidad el alelo S del promotor del gene del transportador de serotonina predice pobre respuesta anti-impulsiva de lafluoxetina. Probablemente multiples genes participen en la respuesta a los ISRS.

Introducción: Los trastornos límite de personalidad se caracterizan por una elevada impulsividad y agresividad. Las conductas agresivas e impulsivas se han asociado a disfunciones del sistema serotoninérgico y responden a los inhibidores de la recaptura de serotonina (ISRS). En depresión mayor el alelo corto (S) del promotor del gene del transportador de serotonina se asocia a pobre respuesta a los ISRS. El objetivo de este trabajo es estudiar el efecto anti-impulsivo de serotonina y su relación con los alelos LyS en pacientes con trastorno límite de personalidad. Método: 59 pacientes con trastorno límite de personalidad fueron tratados por 12 semanas confluoxetina. Se evaluó la impulsividad mediante la Overt Aggression Scale Modified (OAS-M)yse determinó los polimorfismos LyS. Resultados: Los portadores de S (LS y SS) presentaron una menor reducción en la OAS-M total y en la subescala de agresividad que los homocigotos LL. Conclusiones: En trastorno límite de personalidad el alelo S del promotor del gene del transportador de serotonina predice pobre respuesta anti-impulsiva de lafluoxetina. Probablemente múltiples genes participen en la respuesta a los ISRS. Introduction: Impulsiveness and aggressiveness are characteristics of borderline personality disorders. Aggressive and impulsive behaviors are associated to a serotoninergic system dysfunction and are treated with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRJs). The short (S) allele of the serotonin transporter promoter (5-HTTPR) gene is associated to a worse response to SSRI in major depression. The objective of this work is to study the anti-impulsive effect of fluoxetine and his relation with short and long alleles of 5-HTTPR gene in borderline personality disordered patients. Method: 59 patients with DSM-IV borderline personality disorder were treated with fluoxetine for 12 weeks. Impulsivity was evaluated with the Overt Aggression Scale Modified (OAS-M). Polymorphisms L and S of the 5-HTTPR gene were determined. Results: S carriers (LS and SS) had a significantly minor response on OAS-M and Aggression subscale than LL carriers. Conclusions: S allele of the 5-HTTPR gene predicts poor response to anti-impulsive effect of fluoxetine in borderline personality disorder. It is likely that multiple genes contribute to a SSRI response.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Estudos prévios avaliaram a presença de serotonina no interior do epitélio e mesênquima de germes dentários. Assim, objetivamos avaliar se o uso da fluoxetina (um inibidor de recaptação de serotonina) foi capaz de interferir na dentinogênese destes germes. Para tal, foram utilizadas 12 ratas prenhes da linhagem Wistar, divididas em três grupos: grupo controle (C), grupo tratado com fluoxetina na dose de 10mg/kg de peso animal (FL) e grupo tratado com fluoxetina na dose de 20 mg/Kg de peso animal (FX). Foram administrados solução fisiológica a 0,9% ou cloridrato de fluoxetina a esses animais do 1º ao 21º dia de gestação, por via subcutânea. Posteriormente, cada grupo foi divididos em 2 subgrupos, de acordo com a idade do desenvolvimento do germe dentário a ser estudado (1 e 5 dias de vida). Os animais foram anestesiados, suas mandíbulas removidas e o maxilar superior com os germes dentários direito e esquerdo foi seccionado tangentemente a face mesial do primeiro molar. As peças foram fixadas em formol tamponado a 10%, processadas convencionalmente para microscopia de rotina e incluídos em parafina histológica. Secções de 4 μm foram coradas com HE e fotomicrografadas. Uma análise morfológica e quantitativa dos odontoblastos, dentina e pré-dentina revelou tendências a pequenas diferenças estruturais nos grupos tratados, com maior incidência nos animais com 1 dia de vida, alterações consideradas estatisticamente não significantes. Estes dados sugerem que nas doses e condições estudadas e quando aplicadas durante a gestação, a fluoxetina não alterou o desenvolvimento da dentina coronária

Submitted by (edna.saturno@ufrpe.br) on 2016-11-08T12:52:57Z No. of bitstreams: 1 Waldo Oliveira Monteiro Filho.pdf: 1607300 bytes, checksum: aa0749d6dd1cc7f00a1f19730ca34d59 (MD5) Made available in DSpace on 2016-11-08T12:52:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Waldo Oliveira Monteiro Filho.pdf: 1607300 bytes, checksum: aa0749d6dd1cc7f00a1f19730ca34d59 (MD5) Previous issue date: 2009-07-31 Currently, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the most frequently prescribed antidepressants for the treatment of depression and major side effects in adults related to sexual dysfunction. Depressive disorders are common both during the prenatal period and early months after birth and fluoxetine is widely used to treat depression in this period. Until the present moment, no further study on the pharmacological intervention in the serotonin system during the critical period for testicular development in neonatal rats and the effects on the spermatogenic process in sexually mature rats was performed. We carried out 3 experiments using fluoxetine hydrochloride. In the first experiment observed the effect of direct administration of fluoxetine during postnatal testicular development in rats, but with assessment at 150 days of age. In this paper, we observed reduction in testicular weight gross and net volume of tubules and seminiferous epithelium. The tubular diameter was reduced in animals treated with 20 mg/Kg which caused an increase in total length of seminiferous tubules in this group. There were no histological changes in the population of Sertoli cells, daily sperm production and efficiency of the spermatogenic process. The second experiment studied the effects of transplacental transfer of fluoxetine and breast milk on the testicular development of prepubertal rats. In this experiment, were observed changes in the body weight development, in the testicular volumetric parameters and total length of seminiferous tubules, mainly in higher doses of fluoxetine. There was a trend of reduction of Sertoli cells population and delay in the appearance tubular lumen in animals exposed to higher dose. Inthe third experiment was used the same protocol of the second experiment, but the testis were performed in rats sexually mature. According to the results was observed that fetal and neonatal contact with fluoxetine during the critical period of Sertoli cells proliferation influenced the somatic development of animals and induced changes in testicular parameters, such as the weight of the epididymis and seminal gland, volumes of the seminiferous epithelium, the total Leydig cells volume, total length of seminiferous tubules and a trend of reduction in sperm production per testis. Although fluoxetine has interfered with the Leydig cells volumetry, were not observed changes in plasma levels of testosterone and spermatogenesis. Most of the changes were related to the group treated with the highest dosage of the antidepressant, 20 mg/kg, implying that this dosage fluoxetine may actually cause changes in somatic development and reproductive function. Atualmente, os inibidores da recaptação seletiva da serotonina (ISRS) são os antidepressivos mais freqüentemente prescritos para o tratamento da depressão, sendo o principal efeito colateral em adultos relacionado às disfunções sexuais. Distúrbios depressivos são comuns tanto durante o período pré-natal quanto nos meses iniciais após o nascimento e a fluoxetina é largamente utilizado no tratamento da depressão neste período. Até o presente momento, nenhum estudo mais pormenorizado sobre a intervenção farmacológica do sistema serotoninérgico durante o período crítico do desenvolvimento testicular em ratos neonatos e os seus reflexos no processo espermatogênico em ratos maturos sexualmente foi realizado. Neste trabalho foram realizados 3 experimentos utilizando cloridrato de fluoxetina. No primeiro experimento foi observado o efeito da administração direta da fluoxetina durante o período pós-natal do desenvolvimento testicular de ratos Wistar porém, com avaliação aos 150 dias de idade. Neste trabalho se observou redução o peso testicular bruto e líquido, volume de túbulos e epitélio seminíferos. O diâmetro tubular foi reduzido nos animais tratados com 20mg/Kg o que gerou aumento no comprimento total de túbulos seminíferos neste grupo. Não foram observadas alterações morfométricas na população de células de Sertoli, produção espermática diária e eficiência do processo espermatogênico. No segundo experimento foram estudados os efeitos da transferência de fluoxetina transplacentária e pelo leite materno sobre o desenvolvimento testicular de ratos Wistar pré-buberes. Neste experimento se observou alterações no desenvolvimento ponderal de peso corporal, em parâmetros volumétricos testiculares e comprimento total de túbulos seminíferos em dosagensmais elevadas de fluoxetina. Notou-se tendência de redução da população total de células de Sertoli por testículo e atraso no aparecimento do lume tubular nos animais expostos a maior dose. No terceiro experimento se utilizou o mesmo protocolo do segundo experimento, porém as análises foram realizadas em animais maturos sexualmente. De acordo com os resultados observados o contato fetal e neonatal com fluoxetina, no período crítico de proliferação das células de Sertoli influenciou no desenvolvimento somático dos animais e ocasionou alterações em parâmetros testiculares, tais como o peso de epidídimo e glândula seminal, volumetria do epitélio seminífero, volumetria total das células de Leydig, comprimento total dos túbulos seminíferos e uma tendência de redução na produção espermática por testículo. Ainda que a fluoxetina tenha interferido na volumetria das células de Leydig, não se constatou alteração nos níveis plasmáticos de testosterona e da espermatogênese. A maior parte das alterações está relacionada ao grupo tratado com a maior dosagem do antidepressivo, 20mg/Kg, inferindo que nessa dosagem a fluoxetina pode, de fato, causar alterações no desenvolvimento somático e do aparelho reprodutivo.

A busca por tratamentos “naturais” ou em conformidade com crenças e valores próprios, bem como experiências nas quais o tratamento com antidepressivos causou efeitos adversos desagradáveis ou pareceu ineficaz são razões apontadas por pacientes com depressão para o uso de alternativas ao tratamento convencional. O tratamento homeopático é uma dessas alternativas, apesar da falta de estudos clínicos que indiquem a eficácia de qualquer método de homeopatia no tratamento da depressão. Apesar de ter sido reconhecida como especialidade médica desde 1980, o ensino da homeopatia no Brasil era realizado à parte das escolas de medicina até 2003, quando a Faculdade de Medicina de Jundiaí (FMJ – Jundiaí, São Paulo) iniciou uma especialização em homeopatia segundo o método mais aperfeiçoado de Hahnemann. Os alunos são treinados em ambulatórios integrados ao sistema único de saúde de Jundiaí. Um desses ambulatórios é voltado ao tratamento homeopático da depressão, objeto dos dois artigos do presente estudo. O primeiro artigo relata o tratamento de uma série de 15 casos de depressão tratados durante 7 a 14 semanas com o método mais aperfeiçoado de Hahnemann. O escore de depressão, avaliado pela escala de depressão de Montgomery e Åsberg (MADRS) diminuiu da média basal de 24,87 (± 5,81) para 9,73 (± 8,16; p< 0,0001) na segunda avaliação e apenas um paciente não apresentou resposta e remissão do episódio depressivo. Estes resultados ressaltaram a necessidade de um estudo randomizado e controlado para avaliação do tratamento homeopático da depressão. O segundo artigo teve como objetivo investigar a não-inferioridade e tolerabilidade dos medicamentos homeopáticos na dinamização cinqüenta-milesimal (LM) em relação à fluoxetina, em um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e double-dummy, uma vez que um estudo controlado com placebo não foi autorizado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. Noventa e um pacientes com depressão moderada a grave foram aleatoriamente alocados para receber, durante oito semanas, uma potência LM de um medicamento individualizado em solução alcoólica (1 gota três vezes por semana) e cápsulas de placebo, ou 20 mg de fluoxetina por dia e gotas de álcool a 30 por cento. Aqueles que não responderam após 4 semanas de tratamento receberam, de maneira cega, 40 mg de fluoxetina/dia ou uma medicação homeopática diferente e respectivos placebos. As medidas de eficácia foram a evolução do escore médio MADRS e as taxas de resposta e remissão na 4ª e 8ª semanas de tratamento. Uma margem de 1,45 foi especificada para a análise de não-inferioridade com base em dados da literatura. A tolerabilidade foi avaliada por meio da escala de avaliação de efeitos adversos da Sociedade Escandinávia de Psicofarmacologia. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa entre os dois grupos em relação à evolução dos escores médios de depressão na 4ª (p=0.654) e 8ª (p=0.965) semanas de tratamento. Também não houve uma diferença significativa nas taxas de resposta ou remissão nos dois grupos. A análise de não-inferioridade mostrou que as potências LM não foram inferiores à fluoxetina, uma vez que os limites superiores dos intervalos de confiança foram inferiores à margem de não-inferioridade: as diferenças médias (homeopatia – fluoxetina) foram -3,04 (95 por cento IC = -6,95; 0,86) e -2,4 (95 por cento IC = -6,05; 0,77) na 4a e 8a semanas, respectivamente. Tolerabilidade: não houve diferenças significativas entre as taxas de efeitos colaterais entre os dois grupos, apesar dos pacientes tratados com fluoxetina terem apresentado uma maior porcentagem de efeitos adversos perturbadores e uma maior tendência a serem excluídos por efeitos adversos. Conclusões: este estudo exemplifica a possibilidade de se realizarem estudos randomizados e controlados no tratamento homeopático da depressão e indica a não-inferioridade em relação à fluoxetina no tratamento da fase aguda da depressão moderada a grave. Background: Homeopathy is a Complementary and Integrative Medicine used in depression. Aims: this study investigated the non-inferiority and tolerability of individualized homeopathic medicines (Q-potencies) in acute depression, using fluoxetine as active control. Methods: Ninety-one outpatients with moderate to severe depression were assigned to receive an individualized homeopathic medicine or fluoxetine 20 mg/day (up to 40 mg/day) in a prospective, randomized, double-blind double-dummy 8 week, single-center trial. Primary efficacy measure was the analysis of the mean change in the MADRS depression scores, using a non-inferiority test with margin of 1.45. Secondary efficacy outcomes were response and remission rates. Tolerability was assessed with the side effect rating scale of the Scandinavian Society of Psychopharmacology. Results: Mean MADRS scores differences were not significant at the 4th (p=0.654) and 8th weeks (p=0.965) of treatment. Non-inferiority of homeopathy was indicated because the upper limit of the confidence interval for mean difference in MADRS change was less than the non-inferiority margin: mean differences (homeopathy – fluoxetine) were -3.04 (95% CI = -6.95; 0.86) and -2.4 (95% CI = -6.05; 0.77) at weeks 4th and 8th, respectively. There were no significant differences between the percentages of response or remission rates in both groups. Tolerability: there were no significant differences between the side effects rates, although a higher percentage of patients treated with fluoxetine reported adverse side effects and a there was a trend toward greater treatment interruption for adverse effects in the fluoxetine group. Conclusions: This study illustrates the feasibility of randomized controlled double-blind trials of homeopathy in depression and indicates the non-inferiority of individualized homeopathic Q-potencies as compared to fluoxetine in acute treatment of outpatients with moderate to severe depression. TEDE BV UNIFESP: Teses e dissertações

OBJECTIVE: To assess fluoxetine effects on mitochondrial structure of the right ventricle in rats exposed to cold stress. METHODS: The experimental study procedures were performed in 250-300g male EPM-Wistar rats. Rats (n=40) were divided into four groups: 1) Control group (CON); 2) Fluoxetine (FLU); 3) Induced hypothermia (IH) and; 4) Induced hypothermia treated with fluoxetine (IHF). Animals of FLU group were treated by the administration of gavages containing 0.75 mg/kg/day fluoxetine during 40 days. The induced hypothermia was obtained by maintaining the groups 3 and 4 in a freezer at -8ºC for 4 hours. The animals were sacrificed and fragments of the right ventricle (RV) were removed and processed prior to performing electron microscopic analysis. RESULTS: The ultrastructural changes in cardiomyocytes were quantified through the number of mitochondrial cristae pattern (cristolysis). The CON (3.85%), FLU (4.47%) and IHF (8.4%) groups showed a normal cellular structure aspect with preserved cardiomyocytes cytoarchitecture and continuous sarcoplasmic membrane integrity. On the other hand, the IH (34.4%) group showed mitochondrial edema and lysis in cristae. CONCLUSION: The ultrastructural analysis revealed that fluoxetine strongly prevents mitochondrial cristolysis in rat heart, suggesting a protector effect under cold stress condition. OBJETIVO: Analisar os efeitos da fluoxetina sobre a estrutura mitocondrial do ventrículo direito de ratos expostos ao estresse pelo frio. MÉTODOS: Os procedimentos do estudo foram realizados em ratos Wistar-EPM (250-300g) machos. Os ratos (n=40) foram divididos em quatro grupos: 1) Controle (CON); 2) Fluoxetina (FLU); 3) Induzidos à hipotermia (IH) e; 4) Induzidos à hipotermia tratados com fluoxetina (IHF). O grupo FLU foi tratado com gavagem contendo 0,75 mg/kg/dia de fluoxetina durante 40 dias. O estresse induzido pelo frio foi realizado mantendo os grupos 3 e 4 em um freezer (-8ºC) por quatro horas. Os animais foram sacrificados e fragmentos do ventrículo direito (VD) foram removidos e processados antes de serem conduzidos para a microscopia eletrônica. RESULTADOS: As alterações ultraestruturais dos cardiomiócitos foram quantificadas pelo número padrão de cristas mitocondriais (cristólises). Os grupos CON (3,85%), FLU (4,47%) e IHF (8,4%) mostraram aspecto normal de suas estruturas celulares com a citoarquitetura dos cardiomiócitos preservada com integridade sarcoplasmática contínua. Por outro lado, o grupo IH (34,4%) apresentou edema mitocondrial e lise nas cristas. CONCLUSÃO: A análise ultraestrutural revelou que a fluoxetina previne fortemente cristólises mitocondriais em miocárdio de ratos, sugerindo possível efeito protetor na condição de estresse induzido pelo frio.

Os antidepressivos são fármacos para os quais é de interesse realizar análises em material biológico com finalidades diversas. Entre eles, destacam-se a fluoxetina (FLU) e seu metabólito ativo, a norfluoxetina (NORFLU). Novas tendências para a miniaturização do processo de preparo de amostras biológicas têm sido apontadas no sentido de se usar técnicas que consomem menor quantidade de solventes orgânicos, entre elas, a microextração em fase líquida (LPME). Portanto, o presente trabalho teve por finalidade o desenvolvimento de método de microextração em fase líquida como técnica de preparo de amostra de plasma para análise por cromatografia líquida de alta eficiência da fluoxetina e norfluoxetina. Empregando-se uma coluna de fase reversa Select B (125 mm x 4 mm x 5 μm) com fase móvel tampão acetato de sódio 0,005 mol L-¹ pH 4,5: acetonitrila (50:50, v/v), na vazão de 0,6 mL min-¹ e utilizando o detector por fluorescência nos comprimentos de onda de excitação de 230 nm e de emissão de 290 nm, obteve-se resolução e eficiência cromatográfica satisfatórias para os analitos. A LPME foi conduzida em fibra oca de polipropileno de 7 cm, usando-se 1 mL de plasma, éter n-hexílico como solvente extrator e ácido clorídrico 20 mmol L-¹ como solução aceptora, em um sistema de três fases. Após a otimização das variáveis da LPME (solvente extrator, tempo de extração, velocidade de agitação, tipo e pH da solução aceptora, pH da solução da amostra, uso de sal e de solvente orgânico na fase doadora), o método foi validado. A linearidade foi estabelecida no intervalo de 5 a 500 ng mL-¹ de FLU e NORFLU, com coeficientes de determinação (R2) de 0,9999 e de 0,9962. Os valores médios de recuperação relativa foram de 70,9 e 59,7 % para FLU e a NORFLU respectivamente. A precisão e a exatidão foram avaliadas para 3 concentrações dos analitos (20, 80 e 160 ng mL-¹) e os coeficientes de variação encontrados foram inferiores a 13,0 %; a exatidão foi satisfatória. O método de análise de FLU e NORFLU em plasma por LPME e cromatografia líquida de alta eficiência com detector por fluorescência, e usando a venlafaxina como padrão interno, resultou em excelente limpeza da amostra e elevada seletividade, sendo simples, econômico, relativamente rápido, e a técnica de extração permite o préenriquecimento dos analitos. O método foi aplicado com sucesso na análise de amostras de 12 pacientes em uso de fluoxetina e demonstrou sua viabilidade para uso em análises rotineiras de monitorização terapêutica. Antidepressants, such as fluoxetine (FLU) and its active metabolite norfluoxetine (NORFLU), are drugs for which the analysis in biological fluids is of high interest in various areas of application. New trends in the miniaturization of sample pretreatment techniques have been identified in order to use methods that consume less quantity of organic solvents, among them, liquid-phase microextraction (LPME). Therefore, the aim of this work was to develop and validate an analytical method using high performance liquid chromatography coupled to LPME for the analysis of fluoxetine and norfluoxetine in plasma samples. The use of a reverse phase Select B column (125 mm x 4 mm x 5 μm) 0.005 mol L-¹ sodium acetate buffer, pH 4.5: acetonitrile (50:50, v/v) as mobile phase at flow rate of 0.6 mL min-¹, and a fluorescence detector at wavelengths of excitation at 230 nm and emission at 290 nm, resulted in satisfactory chromatographic resolution and efficiency for the analytes. Three-phase LPME system using a disposable 7-cm polypropylene porous hollow fiber, 1 mL of plasma, n-hexyl ether (extractor solution) and 20 mmol L-¹ hydrochloric acid (acceptor solution) were used in the extraction. After optimization of several parameters influencing LPME efficiency (organic extraction solvent, extraction time, stirring speed, type and pH of acceptor solution, pH of sample solution, use of salt and organic solvent in the donor phase) the method was validated. Linearity over a 5 – 500 ng mL-¹ range with determination coefficients (R2) of 0.9999 and 0.9962, respectively for FLU and NORFLU were established. Extraction recovery from plasma samples were 70.9 % for FLU and 59.7 % for NORFLU. The intra-assay and inter-assay precision and accuracy were studied for three concentrations (20, 80 and 160 ng mL-¹) and for both analytes the coefficients of variation were less than 13.0 % with acceptable accuracy. The LPME extraction followed by HPLC-fluorescence detection for FLU and NORFLU analysis, using venlafaxine as internal standard, showed excellent sample clean-up as well as high selectivity, being simple, inexpensive, and ease to perform, with a satisfactory enrichment of the drugs. The method was successfully applied to the analysis of samples from twelve patients under fluoxetine treatment and proved to be suitable in routine therapeutic drug monitoring of the antidepressants.

OBJETIVO: Investigar o uso da fluoxetina na cidade de Santo André, SP, por meio de coleta e análise das receitas especiais (RE) prescritas por médicos e arquivadas nas farmácias e drogarias daquela cidade. MÉTODOS: Foram coletadas as receitas especiais retidas durante os meses de agosto do ano de 2005 a julho de 2006, em 13 farmácias de manipulação e em 27 drogarias em diferentes regiões de Santo André. Cada receita especial foi analisada em relação à presença de fluoxetina, em associação ou não a outros princípios ativos, e o sexo do(a) paciente foi anotado. RESULTADOS: Foram analisadas 39.782 RE - 16.124 coletadas das farmácias magistrais e 23.658 das drogarias. Desses totais, 10.919 prescrições continham fluoxetina - 9.259 provenientes das farmácias magistrais (84,8%) e apenas 1.660 (15,2%) das drogarias. As prescrições de fluoxetina eram predominantemente destinadas a mulheres (79,8%). Na imensa maioria das RE, a fluoxetina foi prescrita em associação com um grande número de outras substâncias ativas, inclusive anfetaminas anoréticas, chegando a mais de dez outras em quase a metade das prescrições. Esse tipo de prescrição múltipla, principalmente para mulheres, é comparado com as prescrições de fórmulas magistrais para emagrecer, muito utilizadas no Brasil. CONCLUSÃO: Os dados obtidos sugerem que a utilização de fluoxetina teria um fim estético (perda de peso), e não um fim terapêutico (tratamento de depressão). Discute-se a relação risco-benefício desse possível uso, que poderia ser classificado de inadequado dado as conhecidas reações adversas da fluoxetina e a sua interferência no sistema citocromo P450. OBJECTIVE: Investigate the use of fluoxetine in Santo André city, SP, by collecting and analyzing special prescriptions (SP) issued by physicians and filed in compounding pharmacies and drugstores of that city. METHODS: Special prescriptions were collected during August 2005 to July 2006 in 13 compounding pharmacies and 27 drugstores, in different regions of Santo André. Each prescription has been examined for the presence of fluoxetine, in combination or not with other active ingredients, and sex (a) patient was noted. RESULTS: We examined 39,782 SP; 16,124 of them were collected from compounding pharmacies and 23,658 from drugstores. Of these totals, 10,919 prescriptions contained fluoxetine as follows: 9,259 from the compounding pharmacies (84.8%) and only 1,660 (15.2%) from drugstores. Fluoxetine was manly prescribed for women (79.8%). In the vast majority of SP, fluoxetine was prescribed in combination with a large number of other active substances reaching more than ten others in almost half of the prescriptions. CONCLUSION: It is suggested that the large use of fluoxetine possibily aims to an aesthetic objective (to lose weight) and not as a therapeutic aim (treatment of depression). This work discusses the risk/benefit of this use which could be described as inappropriate, given the known adverse reactions of fluoxetine and its interference with the cytochrome P450 system.

OBJETIVO: Investigar o uso da fluoxetina na cidade de Santo André, SP, por meio de coleta e análise das receitas especiais (RE) prescritas por médicos e arquivadas nas farmácias e drogarias daquela cidade. MÉTODOS: Foram coletadas as receitas especiais retidas durante os meses de agosto do ano de 2005 a julho de 2006, em 13 farmácias de manipulação e em 27 drogarias em diferentes regiões de Santo André. Cada receita especial foi analisada em relação à presença de fluoxetina, em associação ou não a outros princípios ativos, e o sexo do(a) paciente foi anotado. RESULTADOS: Foram analisadas 39.782 RE - 16.124 coletadas das farmácias magistrais e 23.658 das drogarias. Desses totais, 10.919 prescrições continham fluoxetina - 9.259 provenientes das farmácias magistrais (84,8%) e apenas 1.660 (15,2%) das drogarias. As prescrições de fluoxetina eram predominantemente destinadas a mulheres (79,8%). Na imensa maioria das RE, a fluoxetina foi prescrita em associação com um grande número de outras substâncias ativas, inclusive anfetaminas anoréticas, chegando a mais de dez outras em quase a metade das prescrições. Esse tipo de prescrição múltipla, principalmente para mulheres, é comparado com as prescrições de fórmulas magistrais para emagrecer, muito utilizadas no Brasil. CONCLUSÃO: Os dados obtidos sugerem que a utilização de fluoxetina teria um fim estético (perda de peso), e não um fim terapêutico (tratamento de depressão). Discute-se a relação risco-benefício desse possível uso, que poderia ser classificado de inadequado dado as conhecidas reações adversas da fluoxetina e a sua interferência no sistema citocromo P450.

The aim of the present study was to test the hypothesis that the application of fluoxetine a highly selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) in rats during the suckling period induces changes in testicular development. Groups of newborn male rats were randomly assigned with different doses of fluoxetine 24 hours after birth. Each litter stayed with its respective mother during 21 days. Body weight (BW) was measured daily from the 1st -21st day to calculate daily doses of fluoxetine. 5 mg (T1), 10 mg (T2) 20 mg (T3) or deionized water, were injected intraperitoneally. On the 21st day, animals were heparinized, anesthetized and blood was collected by cardiac puncture to determine by radioimmunoassay the follicle stimulating hormone (FSH) levels. Testis were removed, weighed, and processed for morphometric analysis. Fluoxetine groups presented decreased body and testicular weight when compared with the control group on the 21st day. Our findings show that the manipulation of the serotoninergic system with fluoxetine during the critical period of testicular development alters the Sertoli cell population and all testicular parameters related to this cell. La propósito del presente estudio fue probar la hipótesis que el uso de fluoxetina - un inhibidor altamente selectivo de la serotonina (SSRI) - induce cambios en el desarrollo testicular de ratas durante el período de amamantamiento. Los grupos de ratas macho recién nacidas fueron asignados aleatoriamente con diversas dosis del fluoxetina, 24 horas después del nacimiento. Cada cría permanecía con su madre respectiva durante 21 días. El peso corporal (BW) fue medido diariamente desde el 21día 1 al 21, para calcular la dosis diarias del fluoxetina. 5 mg (T1), 10 mg (T2) y 20 (T3) o agua desionizada fueron inyectados intraperitonealmente. En el día 21, los animales fueron tratados con heparina, anestesiados y la sangre fue recogida por punción cardiaca para determinar por radioinmunoanálisis los niveles de la hormona folículo-estimulante (FSH). Los testículos fueron retirados, pesados y procesados para el análisis morfométrico. Los grupos trtados con fluoxetina presentaron disminución del tamaño y peso testiculares, en comparación con el grupo control día 21. Los resultados demuestran que la manipulación del sistema serotoninérgico con fluoxetina durante el período crítico del desarrollo testicular, altera la población de células de Sertoli y todos los parámetros testiculares relacionados con este tipo celular.

A Articulação Temporomandibular (ATM) tem sido para a classe odontológica um ponto chave na busca do conhecimento, visto ser ela parte do complexo articular temporomandibular e do sistema estomatognático, os quais se encarregam da mastigação, fonação, deglutição, bem como, da participação na respiração e percepção gustativa. Para a maioria das mulheres com quadros graves de depressão, que não respondem ao tratamento psicoterápico, os antidepressivos do grupo dos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina ( ISRSs) são os mais comumente prescritos, embora seu efeito teratogênico ainda seja considerado controverso. No presente estudo, nosso objetivo foi avaliar se a administração de Fluoxetina durante a gestação alterava a embriologia e a morfologia da ATM de ratos, para isso, 16 ratas da linhagem Wistar do biotério de nutrição da UFPE foram selecionadas; 8 para o grupo controle as quais receberam diariamente cloreto de sódio a 0,9% em solução aquosa em aplicações subcutâneas na dose de 10μl/g, com horários previamente estabelecidos (12-13 hs) após pesagem diária e 8 para o experimental que foi tratado com cloridrato de fluoxetina na dose de 10mg/kg em um volume de 10μl/g, de peso, injetados por via subcutânea nos mesmos padrões estabelicidos para o grupo controle. Quanto ao desenvolvimento embriológico da articulação temporomandibular, principalmente do côndilo mandibular, observamos que, com esta dosagem da droga, não existe diferença entre o grau de maturação dos tecidos que formam a ATM, principalmente do côndilo entre os grupos tratado e controle

A S100B é uma proteína ligante de cálcio expressa e secretada por astrócitos, e possui efeito parácrino sobre os neurônios, atuando como fator neurotrófico. Estudos clínicos sugerem que níveis plasmáticos elevados de S100B estão correlacionados positivamente com a resposta à terapia antidepressiva, particularmente quando se utilizam inibidores seletivos da recaptação de serotonina, mas este mecanismo ainda é desconhecido. Neste trabalho foi avaliada a secreção de S100B em culturas primárias de astrócitos e fatias hipocampais de ratos expostos à fluoxetina e serotonina. Foi observado um significativo aumento da secreção de S100B frente à fluoxetina, e este efeito foi aparentemente dependente de PKA. Estes dados reforçam a importância da fluoxetina, independentemente da serotonina e receptores serotoninérgicos, no tratamento antidepressivo, bem como o papel da S100B nos distúrbio depressivos. S100B is a calcium-binding protein, produced and secreted by astrocytes, which has a putative paracrine neurotrophic activity. Clinical studies have suggested that peripheral elevation of this protein is positively correlated with therapeutic antidepressant response, particularly selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs); however, the mechanism remains unclear. Here, we measured S100B secretion directly in hippocampal astrocyte cultures and hippocampal slices exposed to fluoxetine and observed a significant increment of S100B release in the presence of this SSRI, apparently dependent on PKA. Moreover, we found that serotonin (possibly 5HT1A receptor) reduces S100B secretion and antagonizes the effect of fluoxetine on S100B secretion. These data reinforce the effect of fluoxetine, independently of serotonin and serotonin receptors, suggesting a putative role for S100B in depressive disorders and that other molecular targets may be relevant for antidepressant activity.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008. Introdução: Fibromialgia é uma síndrome crônica, caracterizada por dor músculo-esquelética generalizada. A combinação de intervenções farmacológicas e o exercício físico têm sido aceito como componente fundamental no tratamento dos pacientes com fibromialgia. Objetivos: Avaliar o efeito sinérgico de um programa de treinamento de força supervisionado no controle da sintomatologia em mulheres com fibromialgia tratadas com amitriptilina em comparação com um grupo em uso de amitriptilina e fluoxetina. Métodos: A amostra foi composta por 39 mulheres em acompanhamento no ambulatório de fibromialgia do Hospital Universitário de Brasília. As pacientes foram divididas aleatoriamente mediante tabela de randomização em dois grupos de estudo e os pesquisadores clínicos não tinham conhecimento do grupo de cada paciente. Ao grupo fluoxetina composto de 21 pacientes, com média de 50,6 anos de idade, que utilizavam amitriptilina 25 mg duas horas antes de deitar, acrescentou-se 20 mg de fluoxetina às 10 horas da manhã, e ao grupo exercício, com 18 pacientes com média de 52,2 anos de idade também em uso de amitriptilina, foi associado o treinamento de força com pesos livres 3 vezes por semana. A avaliação de qualidade de vida foi feita através do FIQ e SF36 ao início e após 6 meses. Escalas numéricas de 0 a 10 foram obtidas para avaliação da dor, do ânimo, da fadiga e da qualidade do sono no início, no 2º, no 4º e no 6º mês. Para análise das escalas numéricas foi utilizado a ANOVA de dois fatores na comparação entre os grupos e ANOVA de um fator para avaliação dentro de cada grupo. Foi utilizado o teste U de Mann-Whitney na comparação do FIQ e do SF36 entre grupos. O teste de Wilcoxon foi utilizado para análise do FIQ e do SF36 na avaliação dentro de cada grupo. Resultados: Não houve diferença significativa (p < 0,05) entre os grupos de tratamento avaliados através dos questionários FIQ e SF36 e escalas numéricas. Quando avaliado separadamente após seis meses, o grupo fluoxetina melhorou significativamente o desempenho no FIQ e nos domínios de dor e de saúde mental do SF 36 e na dor avaliada pela escala numérica. O grupo exercício melhorou significativamente em todas as escalas numéricas e nos domínios capacidade funcional e estado geral de saúde do SF36. Conclusões: O treinamento de força com pesos livres em associação com amitriptilina demonstrou efeito similar a associação desta medicação com fluoxetina, no tratamento de pacientes com fibromialgia. No entanto avaliando as escalas numéricas o grupo exercício melhorou em todas as variáveis avaliadas e o grupo fluoxetina melhorou apenas a dor. ___________________________________________________________________________________________ ABSTRACT Introduction: Fibromyalgia is a chronic syndrome characterized by widespread muscular and skeletal pain. Pharmacological intervention and physical exercise are accepted as essential components in the treatment of patients with fibromyalgia. Objective: Analyze the synergic effect of a supervised muscle strengthening program on the symptomatology control of women with fibromyalgia treated with amitriptilyne in comparison with women treated with amitriptilyne and fluoxetine. Methods: The sample consisted of 39 women attending the fibromyalgia Clinic at the University Hospital of Brasilia. The patients were randomized in two groups and the researches did not know what group each participant belonged to. 20mg of fluoxetine were added at 10 a.m. to the fluoxetine group of 21 patients, average 50,6 years old, making use of 25mg of amitriptilyne 2 hours before going to bed. The exercise group had 18 patients, average 52,2 years old, under use of amitriptilyne and underwent a free-weight muscle strengthening program 3 times per week. Quality of life was evaluated using FIQ and SF36 at baseline and after 6 months. Numeric scale ranging 0 to 10 was obtained to evaluate pain, mood, fatigue and sleep quality at baseline, in the 2º, 4º and 6º month. The numeric scales were analyzed with two-way ANOVA for comparison between groups and with one-way ANOVA for comparison within groups. Mann-Whitney U-test was used to compare FIQ and SF36 between groups. Wilcoxon was utilized to analyze FIQ and SF36 questionnaires within groups. Results: There was no significant difference between the 2 groups after FIQ and SF36 questionnaires and numeric scale analysis. After 6 months, the fluoxetine group significantly improved FIQ and SF36 scores concerning pain and mental health and pain evaluated by numeric scale. The exercise group significantly improved in all numeric scales and in functional capacity and general health evaluated by SF36. Conclusion: The association of free-weight exercise with amitriptilyne showed similar effect to the association of this medication with fluoxetine in the treatment of patients with fibromyalgia. Nevertheless, regarding the numeric scales, the exercise group improved all variables whereas the fluoxetina group improved only the perception of pain.

PURPOSE: To compare the effects of the antidepressant drugs duloxetine and fluoxetine on depressive behaviors in rodents. METHODS: Eighteen male Wistar rats were given systemic injections of duloxetine, fluoxetine, or saline prior to a Forced Swimming Test (FST). Immobility and number of stops were measured. RESULTS: Rats given injections of fluoxetine displayed significantly less immobility (p = 0.02) and fewer stops than the control group (p = 0.003). Duloxetine significanlty reduced the number of stops (p = 0.003), but did not effect immobility (p = 0.48). CONCLUSION: Duloxetine and fluoxetine reduced depressive behaviors in the Forced FST. However, our findings suggest that fluoxetine is more effective than duloxetine. OBJETIVO: Comparar o efeito antidepressivo da droga cloridrato de duloxetina com a fluoxetina. MÉTODOS: O teste do nado forçado, teste comportamental que avalia a atividade antidepressiva em ratos, foi utilizado em 18 ratos Wistar, machos adultos, divididos em três grupos iguais: duloxetina, fluoxetina e controle. RESULTADOS: Os dados do teste do nado forçado foram analisados pelo teste One-way ANOVA, Mann Whitney e Kruskall-Wallis.Houve diferença significativa (p = 0,003) entre o número de paradas dos grupos duloxetina e fluoxetina e o grupo controle. CONCLUSÃO: A duloxetina e a fluoxetina tiveram frequência de paradas similares. A fluoxetina mostrou ser mais efetiva que a duloxetina no teste do nado forçado em ratos.

Osmotic demyelination syndrome (ODS) may be precipitated by aggressive correction of a hypo or hyper-osmolar states. We describe the case of a 53-year-old woman that was started on fluoxetine 20 mg/day for depression and nine days later was found to have fluoxetine-induced syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. After hyponatremia correction the mental status of the patient gradually improved, but subsequently she had intermittent difficulty in speaking, naming objects, memory deficits and psychomotor slowness. Magnetic resonance revealed bilateral symmetric hyperintense lesions in the basal ganglia, temporal lobe and hippocampal formation compatible with ODS. These symptoms gradually resolved and she was discharged home without any deficits. Two months later, a new image showed lesion in pons and the other lesions had disappeared. Fluoxetine therapy had never been related with a complication like that. A síndrome de desmielinização osmótica (SDO) pode ser precipitada pela correção agressiva de um estado hiper ou hipoosmolar. Nós descrevemos o caso de mulher de 53 anos que havia iniciado o uso de fluoxetina 20 mg/dia para depressão e que nove dias depois foi diagnosticada como tendo síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético induzida por fluoxetina. Depois da correção da hiponatremia o estado mental da paciente gradualmente melhorou, mas subsequentemente ela apresentou dificuldade intermitente para fala e para nomear objetos, déficits de memória recente e lentidão psicomotora. Ressonância magnética revelou lesões hiperintensas bilaterais e simétricas na região dos gânglios da base, lobo temporal e hipocampo compatíveis com SDO. Estes sintomas gradualmente se resolveram e a paciente foi de alta sem qualquer déficit. Dois meses mais tarde uma nova imagem cerebral mostrou lesão na ponte e ausência das lesões antigas. Até onde sabemos a terapia com fluoxetina nunca foi relacionada a uma complicação tardia como esta.

Estudos epidemiológicos têm mostrado que o baixo peso ao nascer está associado a um aumento dos casos de hipertensão na vida adulta, sugerindo uma ligação entre a desnutrição fetal e o aparecimento de doenças cardiovasculares e renais. O principal objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da desnutrição e da manipulação serotoninérgica sobre a morfologia renal. Oitenta ratos machos, albinos da linhagem Wistar foram divididos em quatro grupos (n=20, cada): Nutrido Salina (NS); Nutrido Fluoxetina (NF); Desnutrido Salina (DS); Desnutrido Fluoxetina (DF); sendo os mesmos pesados e eutanasiados aos 30º e 71º dias de vida. Logo após os rins foram fixados em Carnoy e processados para a rotina histológica. Na análise morfométrica um sistema semi-automático computadorizado foi utilizado. Os animais do grupo NF (30 dias) apresentaram redução do peso corporal numa fase precoce da vida. A desnutrição também acarretou déficit ponderal que persistiu até uma fase tardia do desenvolvimento. No grupo DF foram observadas alterações histológicas como redução do espaço urinário e da luz dos túbulos renais, hipercelularidade glomerular e acentuado congestionamento vascular. A análise morfométrica mostrou que o número de corpúsculos renais no grupo DS apresentou diferença significativa (ANOVA, Dunnett´s Method) quando comparados ao grupo NS. O grupo tratado com fluoxetina (30 dias) apresentou aumento no número de corpúsculos renais com relação ao controle. As médias das áreas dos glomérulos e corpúsculos renais dos DS apresentaram p

Estudos prévios avaliaram a presença de serotonina durante a odontogênese no interior do epitélio e mesênquima dentário sugerindo a sua participação no desenvolvimento dos dentes. A serotonina regula uma enorme variedade de processos do desenvolvimento durante a embriogênese. Assim sendo, no presente estudo utilizamos a fluoxetina, um inibidor seletivo de recaptação da serotonina, na dosagem de 10 mg/kg de peso administrada durante 20 dias em ratas grávidas para analisar o papel desta no desenvolvimento do órgão do esmalte em primeiros molares superiores de 36 ratos Wistar, totalizando 72 germes dentários, do 17º dia de V.I.U até o 10 º dia de vida. As ratas grávidas foram anestesiadas por xilazina a 10mg/kg e quetamina a 25 mg/kg. Os fetos foram retirados, decapitados, suas mandíbulas removidas e o maxilar superior exposto. As peças foram fixadas em Bouin, descalcificadas em ácido nítrico a 5% quando necessário, processadas convencionalmente para microscopia de rotina e incluídas em parafina. Secções de 5 μm foram obtidas e coradas em HE, PAS e tricrômico de Masson. A análise morfológica não revelou alterações estruturais no grupo tratado em relação ao controle, o que sugere que a fluoxetina, na dosagem utilizada não interfira no papel da serotonina durante o desenvolvimento do órgão do esmalte, e consequentemente no processo da amelogênese

The aim of this study is to assess the effects of sibutramine (S) 15 mg/day, fluoxetine (F) 60 mg/day, and metformin (M) 1,700 mg/day, as an adjunct therapy to a 1,500 kcal/day diet, in reducing anthropometric and metabolic parameters. S (n= 8), F (n= 9), and M (n= 8) were compared to placebo (n= 10) in 35 obese patients in a 90-day trial. Side effects were also studied during the treatment. The data demonstrated that F therapy resulted in a greater average reduction in BMI (11.0%), weight (10.0%), abdominal circumference (11.0%) and %fatty-tissue (12.8). An elevation in HDL-cholesterol (25.8%) and a reduction in average triglyceride levels (28.3%) were also shown. S presented a 7.91% reduction in the abdominal circumference and a 9.65 reduction in %fatty-tissue was also found. M group presented reductions in BMI (4.03%), waist circumference (6.92%), HOMA (23.5%) and blood pressure (6.08% in systolic and 2.08% in diastolic). In general, the three drugs can be considered well tolerated. We concluded that F and S demonstrated a greater mean reduction in anthropometric and metabolic parameters when compared to M, however all of them are useful for that purpose, when the subjects’ characteristics are considered. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da sibutramina (S) 15 mg/dia, fluoxetina (F) 60 mg/dia, e metformina (M) 1.700 mg/dia, associadas a uma dieta de 1.500 kcal/dia, na redução de parâmetros antropométricos e metabólicos. S (n= 8), F (n= 9) e M (n= 8) foram comparadas ao placebo (n= 10) em 35 pacientes obesos durante 90 dias de tratamento. As reações adversas também foram avaliadas durante o tratamento. O grupo F demonstrou uma redução no IMC (11,0%), peso (10,0%), circunferência abdominal (11,0%) e % de tecido adiposo (12,8). Também foram observados um aumento nos níveis de HDL-colesterol (25,8%) e uma redução nos níveis de triglicérides (28,3%), no grupo F. O grupo S apresentou uma redução de 7,91% na circunferência abdominal e de 9,65 na % de tecido adiposo. Já o grupo M apresentou reduções no IMC (4,03%), circunferência abdominal (6,92%), HOMA (23,5%) e pressão arterial (6,08% na sistólica, 2,08% na diastólica). Os três fármacos analisados foram bem tolerados durante o tratamento. Concluímos que a F e a S demonstraram maior eficácia na redução dos parâmetros antropométricos e metabólicos dos pacientes obesos quando comparadas à M, entretanto todas podem ser prescritas para essa finalidade, desde que sejam consideradas as características individuais dos pacientes.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. A agmatina é uma amina endógena presente no cérebro que apresenta um efeito antidepressivo. Neste trabalho demonstrou-se que o tratamento crônico com agmatina (1 e 3 mg/kg, i.p.) aumentou a expressão de Bcl2 (no cerebelo) e calbindina-28K (no hipocampo e cerebelo), mas não afetou a expressão de BDNF. A redução do tempo de imobilidade causada pela administração aguda de agmatina (10 mg/kg, i.p.) no teste do nado forçado (TNF) em camundongos foi prevenido pelo pré-tratamento (i.c.v.) com PD98059 (inibidor da MAPK/ERK), KN-62 (inibidor da CaMKII) e queleritrina (inibidor da PKC), mas não pelo H-89 (inibidor da PKA). O efeito antidepressivo da fluoxetina (32 mg/kg, i.p.) no TNF foi revertido pelo H-89, PD98059 e queleritrina, mas não pelo KN-62. O teste do campo aberto mostrou que os efeitos não foram devido a alterações na atividade locomotora. Agmatina (100, 300 e 1000 mM) induziu a liberação de glutamato em sinaptossomas corticais de camundongos, de modo dependente da concentração e do tempo. H89, PD98059 e KN-62, mas não queleritrina, estauroporina e LY204002 bloquearam a liberação de glutamato provocada por agmatina (1000 mM).

Objetivo: O presente estudo avaliou a recuperação do nervo ciático em ratos após lesão por esmagamento e uso de fluoxetina. Metodologia: A amostra foi constituída de 40 ratos Wistar machos, pesando entre 300 e 400g. Os animais foram mantidos em gaiolas separadas, em ciclo luminoso de 12h, fornecido alimento e água. Após indução anestésica, o nervo ciático foi lesado por esmagamento. Os animais foram distribuídos em grupos controle ou experimental; os grupos experimentais foram subdivididos em três outros grupos cada um deles com 10 animais e tratados por via subcutânea com fluoxetina 5mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia ou 20 mg/kg/dia por 35 dias. O grupo controle recebeu solução salina, também por administração subcutânea, diariamente por 35 dias. A função motora foi avaliada com o índice de função ciática (SFI) e o índice estático ciático (SSI), calculados a partir das impressões podais. O tempo de retração (RT), obtido com a medida do tempo decorrido entre o momento de exposição a um estimulo nocivo e o ato de retração deste membro, foi realizado para avaliar a regeneração de fibras sensitivas envolvidas na dor. Os dados foram obtidos nos dias 7º, 14º, 21º, 28º e 35º dias de tratamento. Resultados: Houve diferença significativa em relação ao tempo de latência, havendo uma maior latência na retirada da pata após 35 dias, foi com a dose de 5mg/kg/dia. No que diz respeito ao SFI observou-se que os grupos tratados com fluoxetina 10mg/kg/dia e com 20mg/kg/dia apresentaram um maior déficit funcional do que o grupo controle apenas na avaliação no 14º dia pós-lesão do nervo ciático. Com relação ao SSI o efeito de retardo na recuperação funcional apenas foi significativo no 14º dia com dose de 10mg/kg/dia. Conclusão: O tratamento com fluoxetina provocou um atraso na recuperação funcional motora apenas no 14º dia após o início do tratamento com as doses de 10 e 20mg/kg/dia. Na dose menor (5mg/kg/dia) observou-se um déficit na percepção da dor no 35º dia do tratamento com fluoxetina

São crescentes as evidências de interação entre o sistema nervoso e o metabolismo ósseo. Estudos recentes evidenciam receptores glutamatérgicos, dopaminérgicos e serotoninérgicos nas células ósseas. No entanto ainda não está bem documentado o papel da serotonina no osso. No presente estudo, foi investigado o papel da serotonina sobre o crescimento e desenvolvimento do tecido ósseo em ratos. Foram utilizados 60 ratos machos Wistar com idades de 30 e 90 dias. Para cada idade, os animais foram divididos em dois grupos: tratado e salina. Ao grupo tratado foi administrada fluoxetina, um potente inibidor seletivo da recaptação da serotonina ISRS, em dose de 10mg/Kg p.c. (10 l/g p.c., s.c). Ao grupo salina foi administrada solução salina a 0,9% (10 l/g). Os tratamentos foram realizados diariamente nos primeiros 21 dias pós-natais dos animais. Nas idades de 30 e de 90 dias, foram coletados para análise o fêmur e o sangue dos animais. O peso corporal (S= 88,38 ± 5,9; F= 81,34*), o peso relativo do fêmur (S= 3,42 ± 0,3 ; F=3,21 ± 0,22*) e o comprimento do fêmur (S= 21,97 ± 0,62, F= 21,27± 0,78*) apresentaram redução nos animais tratados com fluoxetina aos 30 dias de vida (*p

Thirty-two children (21 female and 11 male), between 7 and 14 years old, with chronic daily headache (CDH) were consecutively included in a prospective, randomized, double blind, placebo controlled crossover study. The patients were divided in group I (fluoxetine vs. placebo), with 17 patients and group II (placebo vs. fluoxetine), with 15 patients. After one month of baseline headache frequency recording, the patients received fluoxetine in dosages from 0.25 to 0.50 mg/kg for three months. A wash out period of one month was followed by another three months treatment period. Results showed a significant decrease in headache frequency in the study period [78% reduction in group I (p

CAPES O presente trabalho se baseia em possíveis efeitos da manipulação serotoninérgica, após a administração de inibidores da recaptação da serotonina – SSRIs. O trabalho apresenta como objetivo geral, investigar a maturação somática, o desenvolvimento sensório-motor e o comportamento alimentar neonatal, em ratos Wistar tratados ou não com inibidores seletivos da recaptação da serotonina – SSRIs. De acordo com o objetivo geral, algumas hipóteses foram levantadas: 1- Tratamento neonatal com SSRIs citalopram, fluoxetina e sertralina, em diferentes doses retarda o crescimento somático, através das medidas do peso corporal, das medidas dos eixos craniais e da maturação de características físicas, bem como provoca retardos no desenvolvimento sensório motor. 2- O peso corporal, a ingestão alimentar dos filhotes e o comportamento alimentar neonatal sofrem atrasos após administração de fluoxetina -SSRI em animais neonatos, em diferentes doses. Durante o desenvolvimento deste estudo, as hipóteses foram testadas e os resultados obtidos. Tais resultados estão apresentados em artigos aceitos ou submetidos para publicação e conduziram às seguintes conclusões: De maneira geral, o tratamento com citalopram, fluoxetina e sertralina, em particular nas maiores doses, provocou significantes retardos no ganho de peso corporal e nos eixos craniais, modificando a estrutura craniofacial até o final do experimento e provocou retardo na maturação da maioria das características físicas. Outrossim, observou-se retardo na maioria dos reflexos estudados. O tratamento neonatal com fluoxetina em diferentes doses retardou o ganho de peso corporal e reduziu a ingestão alimentar nos filhotes, em todas as doses utilizadas. Os comportamentos de interação mãe-filho e o comportamento de limpeza tiveram a freqüência aumentada nos animais tratados na maior dose. Os resultados demonstrados neste trabalho tornam evidente que tratamento crônico com SSRIs no período de rápido crescimento do encéfalo, de alguma maneira causa danos ao crescimento e ao desenvolvimento de animais, alterando ainda respostas comportamentais. É, portanto sugestiva a participação do sistema serotoninérgico em mecanismos fisiológicos que determinam a maturação de determinadas funções neurais e o crescimento de tecidos não neurais no inicio da vida. The present work if base on a possible effect of the serotoninergic manipulation, after administration of the selective serotonin reuptake inhibitor - SSRIs. The work presents as general objective, to investigate the somatic maturation, the development sensory- motor and the neonatal feeding behavior, in Wistar rats that had a treated or not with selective serotonin reuptake inhibitor. According the general objective, some hypotheses had been raised: 1-Neonatal treatment with SSRIs citalopram, fluoxetine and sertraline, in different doses delays the somatic growth, through the measures of the body weight, the measures of the cranial axis and the physical features maturation , as well as provokes retards in the sensory- motor development. 2-The body weight, the pups ingestion and the neonatal feeding behavior, suffer to delays after administration from fluoxetine in neonates rats, in different doses. During the development of this study, the hypotheses had been tested and the results was presented in this study. Such results are presented in accepted or submitted articles for publication and had lead to the following conclusions: In general way, the treatment with citalopram, fluoxetine and sertraline, in particular in the higgest doses, provoked significant retards in the body weight and the cranial axis, modifying the craniofacial structure until the finished of experiment and also provoked retardation in the maturation of the majority of the physical characteristics. Also, was observed retard in the majority of the reflex studied The neonatal treatment with fluoxetine in different doses delayed the body weight and reduced the pups ingestion in all the used doses. The interaction of the mother-pups and the grooming had the frequency increased in the animals, treated in the highest dose. The results demonstrated in this work become evident that, chronic treatment with SSRIs in the period of brain growth spurt of in some way cause damages to the growth and the development of animals, modifying still mannering answers. it is, therefore, suggestive the participation of the serotoninergic system in physiological mechanisms that determine the maturation of definitive neural functions and the no neural tissues growth in the early in life.

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina atuam aumentando a disponibilidade deste neurotransmissor na fenda sináptica. Estudos recentes demonstraram a presença de receptores da serotonina em células ósseas, sugerindo a participação desta substância no metabolismo ósseo. O objetivo deste estudo foi verificar os efeitos da fluoxetina, um potente inibidor da recaptação seletiva da serotonina, sobre o crescimento de ratos neonatos e avaliar as possíveis alterações morfológicas e morfométricas no disco epifisário do fêmur desses animais. Foram utilizados 9 ratos albinos machos da linhagem Wistar com 1 dia de idade, divididos em 2 grupos: controle (n=3) e experimental (n=6). O grupo experimental recebeu diariamente injeção subcutânea com fluoxetina (10mg/Kg em 10 μl/g) e o grupo controle solução salina a 0,9% de NaCl, no volume de10 μl/g. A massa corpórea dos animais foi verificada diariamente. No 22º dia os animais foram sacrificados, os fêmures direitos coletados, pesados, processados histologicamente pela técnica histológica convencional e analisados pela microscopia ótica. Foi realizada análise morfométrica do disco epifisário distal para avaliação da área por secção, espessura total, espessuras das camadas de repouso, seriada, e hipertrófica; e verificação da morfologia do tecido ósseo. Os resultados demonstraram que o grupo experimental apresentou crescimento ponderal, peso corporal e femoral inferior ao grupo controle (p

Orientador: Prof. Dr. Hidevaldo Bueno Machado Coorientadora: Prof.ª Dr.ª Roseli Boerngen de Lacerda Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Curso de Pós-Graduação em Farmacologia Inclui referências: p. 97-111 Resumo: A complexa etiologia da dependência ao etanol envolve alterações em vários sistemas de neurotransmissão. Os efeitos estimulantes e ansiolíticos do etanol têm sido relacionados às suas propriedades de recompensa, bem como ao desenvolvimento da dependência. A sensibilização ao efeito estimulante do etanol em animais pode estar associada ao aumento do efeito reforçador do etanol. O sistema serotonérgico está relacionado com alguns transtornos psiquiátricos e também se sugere uma influência no abuso e dependência ao etanol. O primeiro objetivo deste estudo foi avaliar e comparar aguda e cronicamente as ações da fluoxetina e paroxetina, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), sobre os efeitos estimulante e ansiolítico do etanol em camundongos Albinos suíços machos. O segundo objetivo foi avaliar se os efeitos das neuroadaptações causadas pelo tratamento crônico com fluoxetina e paroxetina são substituídos pelo etanol, assim como, se os efeitos das neuroadaptações causadas pelo etanol são substituídos pela fluoxetina e pela paroxetina. A associação dos ISRS ao etanol, cronicamente potencializou o desenvolvimento de sensibilização ao efeito estimulante do etanol, de forma dose dependente. As neuroadaptações provocadas pelos ISRS no experimento de substituição facilitaram o desenvolvimento de sensibilização ao efeito estimulante locomotor do etanol, mas as neuroadaptações provocadas pelo etanol não foram substituídas por fluoxetina ou paroxetina. A administração de 10 mg/kg de fluoxetina, concomitantemente ao etanol, antagonizou o efeito ansiolítico deste, mas o mesmo não aconteceu com paroxetina ou doses menores de fluoxetina. Por outro lado, os mecanismos ansiolíticos do etanol não sofreram interferência da ação aguda ou crônica da fluoxetina ou da paroxetina, no tratamento de substituição. O tratamento crônico somente com fluoxetina levou a um comportamento ansiogênico. Abstract: The complex etiology of ethanol addiction involves alterations in many neurotransmission systems. The stimulant and anxiolytic effects of ethanol have been associated to its reward properties as well as to the development of addiction. The sensitization to the stimulant effect of ethanol in animals may be related to the increase of its reward effect. The serotonergic system is associated with some psychiatric disorders and it also seems to play a role in ethanol abuse and addiction. The aim of this study was to evaluate and compare the acute and chronic effects of the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), fluoxetine and paroxetine, on the stimulant and anxiolytic effects of ethanol in male Swiss mice. In addition, it was evaluated whether the effects of the neuroadaptations induced by the chronic treatment with fluoxetine and paroxetine can be substituted by ethanol and the opposite, whether the effects of the neuroadaptation induced by the chronic treatment with ethanol can be replaced by fluoxetine or paroxetine. The association of SSRIs with ethanol in a chronic treatment potentiated the development of sensitization to the stimulant effect of ethanol in a dose-dependent relationship. The neuroadaptations promoted by the SSRIs facilitated the development of sensitization but the opposite was not true: the neuroadaptations induced by ethanol could not be substituted by fluoxetine or paroxetine. The co-administration of 10 mg/kg fluoxetine and ethanol antagonized the anxiolytic effect of ethanol but this effect was not observed when paroxetine was co-administered with ethanol or lower doses of fluoxetine were used. On the other hand, the acute or chronic treatment with fluoxetine or paroxetine did not interfere on the anxiolytic mechanisms of ethanol in the substitution experiment. The chronic treatment with fluoxetine only led to a anxiogenic behavior.