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International audience; OBJECTIVES: In healthy subjects, the neural correlates of visceral pain bear much similarity with the correlates of somatic pain. In patients with irritable bowel syndrome, the central nervous system is believed to play a strong modulatory or etiological role in the pathophysiology of the disease. We hypothesize that this role must be reflected in aberrations of central functional responses to noxious visceral stimulation in these patients. To verify this hypothesis, we have induced transient rectal pain in patients and assessed the functional responses of the brain by means of functional magnetic resonance imaging. METHODS: Twelve right-handed patients (11 female) were examined. Functional imaging (1.5 T) was performed following a block paradigm, alternating epochs with and without noxious stimulation of the rectum. Rectal pain was induced by inflating a latex balloon. Whole-brain coverage was achieved by means of echo-planar magnetic resonance acquisition. RESULTS: A strong variability of the individual responses to rectal pain was found in patients with irritable bowel syndrome. Significant activations were found in only two patients, and group analysis did not reveal significant activations. In contrast, all patients exhibited significant deactivations. Group analysis revealed significant deactivations within the right insula, the right amygdala, and the right striatum. CONCLUSIONS: This study reveals aberrant functional responses to noxious rectal stimulation in patients with irritable bowel syndrome. Those results add grounds to the hypothesis that the central nervous system plays a significant role in the pathophysiology of this syndrome.

Stress and negative emotions influence the symptoms of chronic inflammatory bowel diseases and irritable bowel syndrome (IBS). The vagus nerve plays a modulatory role on inflammation and stress response. The aim of this work was to study the functional coupling between vagal tone, cortisol, inflammatory cytokines and emotions in Crohn's disease (CD) and IBS patients compared to healthy subjects. The study was performed in 76 subjects (40 ± 12 years; 27 healthy subjects including 18 women; 27 CD in remission including 17 women and 30 IBS patients including 21 women). Vagal tone was assessed by heart rate variability. Two frequency band of the electrocardiogram (ECG) signal characterize the sympathetic nervous tone (0.04 Hz ,Low Frequencies (LF) ,0.15 Hz) and the parasympathetic vagal tone (0.15 Hz ,High Frequencies (HF) ,0.40 Hz). On their arrival at laboratory (8:00), subjects completed questionnaires for psychological assessment of anxiety (STAI) and depressive symptoms (CESD) and thereafter they were equipped with ECG electrodes and a venous catheter. After a resting period of 60 min, the ECG was recorded for 10 min. Salivary cortisol was measured the day before at 8:00 AM and 10:00 PM. Catecholamines and proinflammatory cytokines (TNF-alpha, IL1 and IL6) were measured in blood samples taken at the end of the resting ECG. CD or IBS patients exhibited higher anxiety scores (39 ± 2 and 42 ± 2 respectively) and depressive symptomatology (14 ± 1 and 20 ± 1, respectively) than healthy subjects (anxiety: 31 ± 2; depressive symptomatology: 9 ± 1). A subgroup classification of the subjects according to their vagal tone revealed that half of the subjects

The role of the brain noradrenergic systems in the control of the ceco-colonic myoelectric activity was investigated in rats following lesions with intracerebroventricular (icv) or intracisternal (ic) injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Controls received the vehicle alone. The ceco-colonic myoelectric activity was recorded 3 weeks later in conscious rats chronically fitted with electrodes. After icv injection of 6-OHDA, lesions of rostral and caudal (spinal) noradrenergic systems were observed whereas only spinal noradrenergic systems were lesioned after ic injection. This differential pattern of lesions was followed by a differential pattern of ceco-colonic myoelectric activity. In fasted animals, a significant increase of the long spike burst (LSB) frequency (nb min-1) was observed after icv injection of 6-OHDA whereas no modification was observed after ic injection of the neurotoxic. After a 6-g pelleted rat diet, a significant increase of the LSB frequency was also observed in the icv lesioned group when compared to controls. No modification of the ceco-colonic noradrenergic innervation was observed, thus confirming the central selectivity of these lesions. Lesions of central noradrenergic systems modify the LSB frequency in rats; the rostral noradrenergic systems seem to play the major role.

The central nervous system has long been recognized as implicated in the development of gastric ulceration. Brown-Sequard in 18761 and Schiff in 18672 showed that cerebral lesions were associated with gastric ulcerations. Cushing’s observations in 1931 and subsequent clinical reports established a high incidence of gastritis in patients with head injury, cerebral stroke or tumor3,4. The demonstration that electrical stimulation or lesion of specific brain nuclei5–8 and psychoactive drugs9–11 influence stress-induced gastric lesions clearly established the existence of an interaction between the brain and the development of gastric lesions.

Par rapport a l’omeprazole 10 mg, le rabeprazole 10 mg au premier jour de traitement, entraine un controle plus rapide et plus puissant de la secretion acide gastrique diurne et nocturne. De plus, le taux de sujets repondeurs au rabeprazole 10 mg est 2 fois plus important qu’avec l’omeprazole 10 mg.

The role of the locus ceruleus (LC) in the control of migrating myoelectric complex (MMC) was investigated in rats with lesions induced by injections of 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Control animals received the vehicle alone. MMC was recorded in conscious rats chronically fitted with electrodes. After 6-OHDA was injected into the LC, lesions of the LC were total, partial (mostly rostral), or ineffective. The MMC period was significantly longer in animals with a total or partial lesion but was unchanged in animals with an ineffective lesion. No lesion of other brain noradrenergic nuclei was observed. The longer MMC period is comparable to that obtained after intracerebroventricular injection of 6-OHDA, which is responsible for a more diffuse destruction of brain noradrenergic systems, including LC itself. Bilateral lesions of the central tegmental tract, which carries ascending noradrenergic axons from the medullary and pontine cell groups outside the LC, do not alter the MMC cycle. Consequently, the LC is most likely the major brain noradrenergic candidate for modulating the MMC pattern in rats.

Introduction La chirurgie des fistules rectovaginales de maladie de Crohn amene a une cicatrisation des lesions dans 70 % des cas. Les auteurs rapportent leur experience recente du traitement chirurgical de ces lesions a l’ere des anticorps anti-TNF alpha. Patients et Methodes Toutes les patientes consecutives presentant une fistule rectovaginale sur maladie de Crohn de 2001 a 2006 ont subi un traitement chirurgical associe a un traitement par anticorps anti-TNF alpha. Les patientes ont ete revues a un an. Resultats Trente cinq patientes d’une moyenne d’âge de 33 ans ont ete incluses dans l’etude. Elles ont toutes recu entre 3 et 23 perfusions d’Infliximab a la dose de 5 mg/kg. Elles ont eu 61 procedures chirurgicales. Le drainage tubulaire simple chez 7 patientes a conduit a une recidive dans tous les cas. La fistulotomie chez 4 patientes a amene a la cicatrisation dans tous les cas. Un drainage en seton prolonge plus de 4 mois, realise chez 14 patientes, n’a ete efficace que dans 4 cas. L’injection de colle biologique a ete tentee dans 13 cas, mais a abouti a la fermeture de la fistule dans seulement 2 cas. Le lambeau d’avancement rectal, propose chez 9 patientes, a ete efficace dans 5 cas. La cicatrisation a ete obtenue chez 4 des 9 patientes ayant eu une stomie et chez les 5 patientes ayant ete amputees. Conclusion L’adjonction de l’Infliximab aux gestes chirurgicaux n’est pas efficace dans cette serie, puisque le taux de cicatrisation des fistules rectovaginales a un an n’a ete que de 68 %.

Introduction L’azathioprine, et son derive la 6-mercaptopurine (6-MP), sont utilises dans le traitement des maladies inflammatoires cryptogenetiques de l’intestin (MICI). Ils sont transformes en 6-thioguanine nucleotides (6-TGN) par l’hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) et en derives methyles (6-MMP et 6-MeTIMP) par la thiopurine methyl transferase (TPMT) qui a une forte variabilite inter individuelle. Le ratio derives methyles/6-TGN varie avec l’activite de la TPMT. Objectif verifier la coherence entre le genotypage TPMT et le ratio derives methyles/6-TGN des patients avec MICI sous thiopurines. Patients et Methodes Il s’agit d’un recueil retrospectif (avril 2006 a juin 2008) des dosages de 6-TGN, des derives methyles et du genotypage TPMT (mutations c.238G>C, c.460G>A, c.719A>G) des patients avec MICI sous thiopurines. Resultats Le recueil a porte sur 179 patients (44,1 % de femmes ; âge moyen : 39,5 ans ; extremes : 13,8 - 79,3). La mediane des 536 dosages de 6-TGN est de 241 pmoles/8,108 erythrocytes (extremes : 10-944). 42 % des dosages de 6- TGN sont compris entre 235 et 450 pmoles (zone dite therapeutique). La mediane des derives methyles est de 1369 pmoles (extremes : 41-72752). La mediane du ratio derives methyles/6-TGN est de 6,46 (etendue inter quartile : 2,13 - 21,30). 162 (90,5 %) patients n’ont aucune des trois mutations de la TPMT recherchees. Ces patients ont un ratio statistiquement plus eleve que celui des porteurs d’au moins une mutation TPMT (8,32 vs 1,05 respectivement ; p Conclusion Le genotype TPMT est correle au ratio 6- MMP/6-TGN qui permet d’apprecier l’activite TPMT, qu’elle soit faible (valeurs de 6-TGN plus elevees) ou tres elevee (valeurs basses de 6-TGN). Ces donnees ont un interet potentiel dans la surveillance clinique et biologique des patients avec MICI sous thiopurines.

Introduction Les periodes d’initiation ou de rechutes inflammatoires observees dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) mettent en evidence une alteration des complexes d’adherence inter-cellulaires associee a une augmentation de la permeabilite epitheliale. Des episodes de vie stressante pourraient etre responsables de ces modifications. Les neuromediateurs du stress tels que le Corticotropin-Releasing Factor (CRF), les Urocortines (Ucn1, 2 et 3) ainsi que leurs recepteurs (CRF-R) se trouvent surexprimes au niveau de la muqueuse intestinale des patients atteints de MICI. Le CRF-R2 est la forme majoritairement exprimee par les cellules epitheliales intestinales et son invalidation chez l’animal conduit a une diminution de l’inflammation. La stimulation du CRF-R2 ne pourrait-elle pas participer aux processus inflammatoires en augmentant la permeabilite transepitheliale ? Materiels et Methodes Notre etude a ete conduite sur le modele in vitro de cellules epitheliales intestinales de la lignee HT-29. Suite aux traitements avec les agonistes du CRF-R2, nous avons analyse les effets occasionnes sur la permeabilite de l’epithelium (mesure de la resistance transepitheliale) au cours du temps. L’expression et la localisation des molecules d’adherence inter-cellulaire ainsi que celle du CRF-R2 sont suivies par westernblot ou immunofluorescence. L’organisation des differents complexes d’adherence et leurs associations au cytosquelette d’actine sont evaluees de facon similaire apres fractionnement subcellulaire. Resultats L’activation de CRF-R2 par l’Ucn3, conduit a une regulation biphasique de la permeabilite transepitheliale, qui se caracterise par une perte d’etancheite suivie d’un retour partiel a son niveau initial. Des variations d’expression des proteines d’adherence ne semblent pas impliquees dans ce phenomene qui dependrait plutot d’une reorganisation des complexes jonctionnels. En effet, on observe des changements dans la distribution des proteines d’adherence au niveau des radeaux lipidiques membranaires, lesquels constituent un site preferentiel pour l’assemblage des jonctions intercellulaires. L’analyse par microscopie confocale, indique une endocytose puis un recyclage des molecules de E-cadherines, alors que les catenines semblent s’accumuler dans un compartiment nucleaire. Au pole basal, on a mis en evidence des modifications de la contractilite et de l’organisation du cytosquelette d’actine qui pourraient intervenir dans des processus de reparation. Conclusion L’activation du CRF-R2 au niveau des cellules epitheliales intestinales conduit a une perte transitoire de l’etancheite para-cellulaire impliquant principalement un remodelage des complexes d’adherence. Ces resultats suggerent que le stress pourrait intervenir dans l’initiation et la severite des rechutes inflammatoires chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin en modifiant la permeabilite de l’epithelium.

Introduction Le nerf vague est un nerf mixte compose de 20 % de fibres efferentes et 80 % de fibres afferentes. La stimulation du nerf vague (VNS) a deja ete approuvee comme therapeutique de certaines formes d’epilepsies et de depression chez l’Homme. La VNS a aussi ete experimentee avec succes chez l’animal dans des modeles d’inflammation peripherique telle que la pancreatite. Des travaux recents ont montre que cet effet anti-inflammatoire etait lie a l’activation des efferences vagales [1,2]. En effet, les terminaisons de ces fibres liberent en peripherie de l’acetylcholine qui, en se liant au recepteur alpha-7-nicotinique porte par les macrophages, inhibe la secretion des cytokines pro-inflammatoires (TNFalpha notamment). L’objectif de ce travail etait d’utiliser la stimulation electrique du nerf vague afin d’ameliorer voire de prevenir une colite experimentale chez le rat. Materiels et Methodes La colite etait chimiquement induite par injection intra-colique d’acide trinitrobenzene sulfonique (TNBS ; 30 mg/kg ; 50 % ethanol, 250 μL). La stimulation vagale etait realisee grâce a une electrode placee de maniere chronique au niveau de la portion cervicale du nerf vague gauche (parametres de stimulation : 1 mA, 5 Hz, 500 μs, 10 secondes ON, 90 secondes OFF) ; l’animal etait stimule pendant 3 heures le jour de l’injection du TNBS et pendant les 4 jours suivants. Les parametres physiologiques de temperature corporelle et d’activite locomotrice etaient suivis en continu par telemetrie (systeme DataScience) pendant cette periode. L’animal etait sacrifie 5 jours apres l’administration du TNBS, le colon etait preleve pour une analyse histologique, une mesure de l’activite enzymatique de la myeloperoxydase (MPO) et une quantification des cytokines par ELISA et RT-PCR. Resultats Les resultats preliminaires mettaient en evidence chez les animaux stimules : a) une amelioration clinique avec absence de perte ponderale, b) une l’inflammation colique reduite objectivee par la diminution des taux de MPO au dessus de la lesion et c) l’apparition d’une correlation entre la surface lesionnelle et les taux d’ARNm du TNF alpha dans cette meme zone, traduisant un controle local de l’inflammation. Conclusion Les donnees experimentales preliminaires montrent l’interet d’activer la voie cholinergique par stimulation nerveuse pour obtenir un effet anti-inflammatoire au niveau du tube digestif. La VNS pourrait etre envisagee comme therapeutique potentielle des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (colite radique, MICI : maladie de Crohn, rectocolite hemorragique) chez l’Homme.

The respective role of central and peripheral noradrenergic systems in the control of migrating myoelectric complex (MMC) was investigated in rats following lesions with 6-hydroxydopamine (6-OHDA). 6-OHDA was injected via intraperitoneal (ip), intracisternal (icis), and intracerebroventricular (icv) routes in rats. Control animals received the vehicle alone. One month later, MMC was recorded in conscious rats chronically fitted with electrodes. The MMC period was significantly lengthened after 6-OHDA ip or icv injection, and slightly shortened after 6-OHDA icis injection. No disruption of central noradrenergic systems was detected after ip lesions. Norepinephrine content was reduced in the digestive tract after ip lesions, in the spinal cord after icis lesions, and in the cortex, the hypothalamus, pons-medulla, and the spinal cord after icv lesions. After icis lesions, noradrenergic perikarya were spared in pons-medulla, whereas only pons noradrenergic perikarya were lesioned after icv lesions. We conclude that lesions of brain noradrenergic systems modify MMC periodicity in rats. The rostral noradrenergic systems may play the major modulatory role.

Le rabeprazole a demi-dose est plus rapidement et plus puissamment antisecretoire qu’omeprazole 10. De plus, le nombre de sujets repondeurs a J1 comme a J7 est 2 fois plus eleve sous rabeprazole 10 que sous omeprazole 10.

SummaryBackground Whether aminosalicylates or thiopurines reduce the risk of colorectal cancer (CRC) in inflammatory bowel (IBD) disease is controversial. Aim To assess simultaneously the chemopreventive effect of aminosalicylates or thiopurines in a case–control study nested in the CESAME observational cohort that enrolled consecutive patients with IBD between May 2004 and June 2005. Patients were followed up to December 2007. Methods Study population comprised 144 case patients who developed CRC from the diagnosis of IBD (65 and 79 cases diagnosed, respectively, before and from 2004, starting year of the prospective observational period of CESAME) and 286 controls matched for gender, age, IBD subtype and year of diagnosis, and cumulative extent of colitis. Exposure to aminosalicylates or thiopurines was defined by an exposure to the treatment during the year of the diagnosis of cancer. The propensity of receiving 5-ASA and thiopurines was quantified by a composite score taking into account patient and IBD characteristics. The role of aminosalicylates or thiopurines was assessed by multivariate analysis. Propensity scores and the history of primary sclerosing cholangitis were entered into the multivariate model for adjustment. Results By multivariate analysis adjusted for propensity, a significant protective effect of exposure to drugs during the year of cancer was found for aminosalicylates (OR = 0.587, 95% CI: 0.367–0.937, P = 0.0257), but not for thiopurines (OR = 0.762, 95% CI: 0.432–1.343, P = 0.3468). Conclusion In a case–control study nested in the CESAME cohort, a significant decrease in the risk of colorectal cancer in IBD was associated with exposure to aminosalicylates, not to thiopurines.

Dans la version électronique mise en ligne, l'article publié figurant p. 94-98 a été masqué; BACKGROUND: Autonomic dysfunction and mood disorders are frequently described in Crohn’s disease (CD) and are known to influence visceral sensitivity. We addressed the link between vagal tone, negative affect and visceral sensitivity in CD patients. METHODS: Rectal distensions to a discomfort threshold of 70% and onset of pain were performed in CD patients in remission and healthy controls. Autonomic parameters were evaluated with heart rate variability and electrodermal reactivity. Psychological parameters were evaluated thanks to questionnaires. RESULTS: We showed that CD patients had i) higher tolerance to rectal distension pressures (43±3mmHg versus 30±2mmHg, p=0,002), ii) reduced vagal tone, iii) decreased sympathetic reactivity during an aversive stimulus, iiii) higher scores of depressive symptomatology (p=0,048), less self-esteem (p=0,048), and were more vigilant about their symptoms (p=0,02). On the other hand, CD patients’ strategies of coping were as good as healthy controls. CONCLUSION: Patients with quiescent CD, in the absence of IBS, are hyposensitive to experimental rectal distension. These data provide further evidence that anxiety and depressive symptomatology in addition to autonomic dysfunction modulate visceral pain perception in quiescent CD patients.; CONTEXTE : Un syndrome de l’intestin irritable (SII) est décrit chez environ 35% des patients atteints de MC. Le stress est impliqué dans la physiopathologie de la MC et du SII, notamment par le système nerveux autonome (SNA). A notre connaissance, les liens entre sensibilité viscérale, dysautonomie et profil psychologique dans la MC n’ont pas été encore explorés. MÉTHODES : Nous avons recruté prospectivement des sujets atteints de MC en rémission et des sujets sains. L’étude se déroulait sur 2 jours. J1 : mesure de la variabilité cardiaque de repos (tonus parasympathique) et questionnaires psychologiques. J2 : détermination du seuil d’inconfort à la distension rectale par ballonnet et mesure de la réponse électrodermale (tonus sympathique). RÉSULTATS : L’effectif était de 11 MC et 13 Témoins. Le groupe MC avait : un tonus vagal et une réactivité sympathique diminués, une moins haute estime de soi (p=0,048), plus de symptômes dépressifs (p=0,01) et une hypervigilance aux symptômes digestifs (p=0,02). Les pressions rectales supportées étaient plus hautes dans le groupe MC: 43 contre 30 mmHg (p=0,0027). Seul 1 sujet du groupe MC présentait des critères de SII, et les stratégies de "coping" des deux groupes n’étaient pas différentes, ce qui n’est pas classiquement décrit. CONCLUSION : Il existe une hyposensibilité viscérale et une dysautonomie dans la MC. Cette hyposensibilité est probablement associée un phénomène d’habituation chez les sujets ayant une MC sans critères de SII.

Crohn's disease (CD) is a chronic recurring inflammatory bowel disease, with unpredictable recurrence of flares; this unpredictability leads to great anticipatory anxiety and stress. The aim of this thesis was to study the effect, in terms of brain activity (fMRI), of uncertainty in the anticipation of visceral pain in quiescent CD. Le main results show that in CD, uncertainty is associated with hyperactivity in the anterior and posterior cingulate cortex, insula, thalamus and amygdala. These are key regions in the regulation of sensory, cognitive and emotional aspects of pain. In conclusion, CD comprises excessive cerebral reactivity linked to the uncertain character of the occurrence of visceral pain. This might account for the greater vulnerability of CD patients towards the effects of stress on their symptoms and the course of their disease, as well as the efficacy of behavioral therapies that aim at modifying the activity of limbic structures., La maladie de Crohn est caractérisée par l'alternance de phases de rémission et de poussées d'inflammation intestinale, de survenue imprévisible. L'objectif de la thèse était d'étudier l'effet, en terme d'activité cérébrale (IRMf), de l'incertitude dans l'anticipation de la survenue d'une douleur viscérale dans la MC en rémission. Les résultats majeurs montrent que dans la MC, cette phase est associée à une hyperactivation significative, par rapport au sujet sain, du cortex cingulaire antérieur et postérieur, de l'insula, du thalamus et de l'amygdale. Il s'agit de régions clés dans la gestion sensorielle, cognitive et émotionnelle de la douleur. En conclusion, la MC est associée à une hyperréactivité cérébrale liée au caractère incertain de la survenue d'une douleur viscérale. Ceci peut expliquer une plus grande vulnérabilité des patients face aux effets du stress sur leurs symptômes et le cours de leur maladie et l'efficacité des thérapies cognitivo-comportementales.

Context: Drug treatments in irritable bowel syndrome (IBS) are disappointing. Aim: To evaluate the effects of hypnosis on the improvement of the general well being and quality of life of IBS patients compared to those with no hypnosis sessions. We also studied the effect of hypnosis on perceived stress and coping strategies. Method: We conducted a case-control retrospective non-interventional study. 90 patients with IBS followed at the Grenoble Hospital were contacted by phone.Two groups of patients were formed according to their treatment: one group treated by gut-directed hypnosis and another group "without hypnosis" treated by conventional medicines. An anonymous questionnaire was sent to each patient. The primary endpoint was measured only in patients in the hypnosis group through a questionnaire Ad Hoc comparing the condition of the patient before and after treatment with hypnosis. Secondary outcomes were measured by validated questionnaires comparing the two groups. Comparison tests between groups were significant for p ≤ 0.05. Results: 57 patients were included in the study: 31 in the hypnosis group and 26 in the non-hypnosis group.The mean of the total score of the Ad Hoc questionnaire measuring the main criterion was 43.5: there was an improvement in general well being after hypnotherapy. There is a significant improvement in perceived stress score (p=0.03) and the score of coping seeking social support (p=0.05) after hypnosis. Conclusion: Hypnosis has improved the condition of IBS patients, the perceived stress and coping focused on the search for social support.; Introduction : Les traitements médicamenteux du syndrome de l’intestin irritable (SII) sont peu efficaces. L’objectif de notre étude était d’évaluer les effets de l’hypnose sur l’amélioration de l’état général chez des patients SII, comparativement à des patients SII n’ayant pas eu de séances d’hypnose. Nous avons également étudié l’effet de l’hypnose sur le stress perçu et les stratégies de coping. Matériels et Méthodes : Il s'agit d'une étude cas-témoins rétrospective non-interventionnelle. 90 patients SII suivis au CHU ont été contactés par téléphone. 2 groupes de patients ont été constitués selon le traitement reçu : un groupe traité par hypnose, et un autre groupe traité par les médicaments conventionnels. Un questionnaire anonyme a été envoyé à chaque patient. Le critère de jugement principal a été mesuré uniquement chez les patients du groupe hypnose grâce à un questionnaire Ad Hoc comparant l’état général du patient avant et après son traitement par hypnose. Les critères secondaires ont été mesurés par des questionnaires validés, en comparant les deux groupes. Les tests de comparaison étaient significatifs pour un p ≤ 0,05. Résultats : L’étude a inclus 57 patients : 31 hypnose, 26 non hypnose. La moyenne du score total du questionnaire Ad Hoc est à 43,5 : il existait une amélioration de l’état général après hypnose. Il existe une amélioration significative du score de stress perçu (p=0,03) et du score de coping recherche de soutien social (p=0,05) après hypnose. Conclusion : L’hypnose a amélioré l’état général des patients SII, le stress perçu et les stratégies de coping recherche de soutien social.

Introduction High frequency(30 Hz)vagus nerve stimulation(VNS)has been approved as a treatment for some types of epilepsy and depression in humans. Low-frequency (5 Hz)VNS has also been successful for the treatment of different animal inflammation models, notably digestive inflammation. Recent studies have shown that the anti-inflammatory effect is induced by the activation of the efferent vagal fibers, which secrete acetylcholine in periphery. It links itself to α-7-nicotinic receptors on the macrophages surface, inhibiting the release of pro-inflammatory cytokines. This pathway is known by the name of the cholinergic anti-inflammatory pathway. However, the mechanism of action of low-frequency VNS remains unclear and other pathways could be involved implicating the central nervous system (CNS) and the immune system. Aim The aim of this study was to evaluate the implication of the CNS and the immune system in the modulation of inflammation induced by low-frequency VNS in an anaesthetized rat model. Firstly, to study the implication of the CNS and the contribution of the afferent vagal fibers during 5Hz VNS, a study using functional magnetic resonance imaging (fMRI) on a «healthy» anaesthetized rat model was carried out. Secondly, an experiment on the effect of VNS on splenic immune cells as well as on the digestive tract was fulfilled on a «healthy» rat model followed by a study on a rat model of colitis induced by intracolonic injection of trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS). Results fMRI data brought to light an important role of the afferent vagal fibers. They modulate some structures of the CNS which could contribute to the modulation of digestive inflammation by 5Hz VNS. The studies carried out by FACS on the sub-populations of splenic lymphocytes revealed that other immune cells than macrophages could be implicated by VNS. In the «healthy» rat model, with no digestive inflammation, FACS data show that 3h VNS decreases T CD4 lymphocytes activation and the percentage of NKT in relation to T lymphocytes. These data are in favor of an inhibiting role of VNS on lymphocytes activation and also has an impact on NKT cells which have immunoregulatory properties. 3h VNS does not have the same effect on the rat model of colitis. In fact, the quantification of secreted cytokines by cultured splenocytes show that VNS increases the potential of IL-10(anti-iflammatory)cytokine by splenocytes and particularly splenic T CD4 lymphocytes. In the same way, the anti-inflammatory effect of VNS is seen in the transverse colon (above the lesions): decrease of TNF-α and SOCS3 mRNA and of myeloperoxidase. These results show a role of VNS on the functionality of splenic T CD4 lymphocytes inducing an important secretion of IL-10. 3h low-frequency VNS turns the immune response towards an anti-inflammatory response during the early phase of digestive inflammation. Moreover, VNS anti-inflammatory effect is seen in the transverse colon, above the lesions. Conclusion These results reveal that other pathways implicating different cell types are potentially involved besides the classic cholinergic anti-inflammatory pathway by low-frequency VNS. It implicates CNS by the activation of vagal afferents and splenic immune cells such as T CD4 lymphocytes and NKT cells. An anti-inflammatory effect of VNS is found in the transverse colon (above the lesions) even during the initiation phase of digestive inflammation, but not in the distal colon (in the lesions). These date have therapeutic implications: low-frequency VNS is being clinically tested at the moment as a treatment for Crohn's disease., IntroductionLa neurostimulation vagale (NSV) à haute fréquence (30 Hz) est utilisée commethérapeutique de certaines formes d’épilepsie et de dépression réfractaires aux traitements chezl’Homme. De plus, la NSV à basse fréquence (5 Hz) a été expérimentée avec succès chez l’animalpour traiter différentes inflammations périphériques, notamment digestives. Des travaux récents ontmis en évidence que cet effet anti-inflammatoire est induit par l’activation des fibres efférentesvagales, libérant en périphérie de l’acétylcholine, inhibant la sécrétion des cytokines proinflammatoires.Cette voie est connue sous le nom de voie anti-inflammatoire cholinergique.Toutefois, le mécanisme d’action de la NSV 5 Hz reste mal connu et d’autres voies pourraient êtremises en jeu impliquant le système nerveux central (SNC) et le système immunitaire périphérique.ButLes travaux réalisés ont eu pour objectif d’étudier l’implication du SNC et du systèmeimmunitaire dans la modulation de l’inflammation induite par la NSV basse fréquence chez unmodèle de rat anesthésié. Tout d’abord, afin d’étudier l’implication du SNC lors de la NSV 5 Hz, uneétude d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) a été réalisée sur le rat «sain»anesthésié. Ensuite, une étude a été effectuée sur l’effet de la NSV sur les cellules immunitairesspléniques ainsi que sur le tube digestif chez un modèle de rat «sain» puis chez un modèle de ratatteint d’une colite expérimentale induite par une injection intra-colique d’acide trinitrobenzènesulfonique (TNBS).RésultatsLes données obtenues lors de l’étude d’IRMf ont mis en évidence un rôle important desfibres afférentes vagales; elles modulent certaines structures du SNC qui pourraient participer à larégulation de l’inflammation digestive induite par la NSV 5 Hz. Les études réalisées sur les souspopulationslymphocytaires spléniques ont révélé que d’autres cellules immunitaires que lesmacrophages étaient impliquées lors de la NSV. Chez le modèle de rat «sain», les résultats decytométrie en flux ont montré que la NSV 3h 5 Hz induisait une diminution de l’activation deslymphocytes T CD4 ainsi que du pourcentage de NKT par rapport aux lymphocytes T. Ces résultatssont en faveur d’un rôle de la NSV 3h inhibant l’activation lymphocytaire et jouant un rôle sur les NKTpossédant des propriétés immunorégulatrices. La NSV 3h n’a pas le même effet chez le modèle de ratprésentant une colite. En effet, le dosage de cytokines sécrétées par les splénocytes en culturemontre que la NSV augmente le potentiel de sécrétion d’IL-10 (cytokine anti-inflammatoire) dessplénocytes et plus particulièrement des lymphocytes T CD4 spléniques. Parallèlement, l’effet antiinflammatoirede la NSV a été mis en évidence au niveau du côlon transverse (au-dessus de la zonelésée) par une diminution des ARNm de SOCS3 et du TNF-α et de la myéloperoxidase. Ces donnéesont démontré un rôle de la NSV sur la fonctionnalité des lymphocytes T CD4 spléniques. La NSV 3h 5Hz orienterait la réponse immunitaire vers une réponse anti-inflammatoire en phase d’initiationd’inflammation digestive. De plus, l’effet anti-inflammatoire de la NSV est retrouvé au niveau du tubedigestif au-dessus de la zone lésée (côlon transverse).ConclusionCes données expérimentales montrent que d’autres voies impliquant différents typescellulaires sont susceptibles d’être mises en oeuvre par la NSV basse fréquence. Elle induitl’implication du SNC par l’activation des afférences vagales et des cellules immunitaires spléniquestelles que les lymphocytes T CD4 et les NKT. Un effet anti-inflammatoire de la NSV est retrouvé auniveau du côlon transverse, mais pas au niveau des lésions dans le côlon distal. Ces résultatsprésentent des implications thérapeutiques : la NSV basse fréquence est actuellement en essaiclinique pour être utilisée comme traitement dans la maladie de Crohn.

Background The vagus nerve is composed of 20% of efferents and 80% of afferents. Nowadays, vagus nerve stimulation (VNS) is used in the treatment of refractory epilepsy and depression in Human. Moreover, the vagus nerve has anti-inflammatory properties through its i) afferents by activating the hypothalamic pituitary adrenal axis, ii) its efferents by the cholinergic anti-inflammatory pathway has also been reported more recently. In fact, acetylcholine can binds alpha 7 nicotinic receptor of immune cells (like macrophages) to inhibit pro-inflammatory cytokines secretions (like TNFalpha). Inflammatory bowel diseases (IBD) are multifactorial pathologies that produce hyper-activations of the immune system and hence to intestinal lesion. Nowadays, IBD treatments not induce a total remission but have only suspensive effects. AimThe aim of this study was to evaluate the effect of chronic VNS on an experimental colitis in rats and characterize its anti-inflammatory mechanisms and its lateral effects on brain and on intestinal motility. MethodsColitis was induced in rats by intracolonic instillation of trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS). VNS was performed for 3 hours during five days in freely moving rats chronically implanted with an electrode on the left cervical vagus nerve with stimulation parameters known to activate vagal efferents (1mA, 5Hz, 500µs, 10s ON, 90s OFF). Body temperature and locomotor activity were recorded. At the end of stimulation, evaluation of colitis was assessed by physiological and local parameters both at the level of the damaged colon and immediately above. A global multiparametric index of colitis was generated. Western blot analysis and immunohistochemistry of STAT proteins were performed to best characterized mechanisms of action of VNS. A study of the lateral effects of VNS was performed by c-fos immunohistochemestry in the brain and by the recording of migrant motor complex at the peripheral level. ResultsVNS induced a significant improvement of physiological parameters such as body weight loss and a reduction of inflammatory markers notably in mild damaged tissues. This effect was associated with a reduction of the multivariate index of colitis. TNBS colitis induced significant increase of STAT levels in the lesion and above, these changes were improved by VNS. In addition, VNS induced slight effects on central neuronal activation, and on intestinal motility. ConclusionAll together, these data argue for a therapeutic effect of VNS on this model of colitis. This study opens a potential therapeutic avenue for the use of VNS in patients with IBD., IntroductionLe nerf vague est un nerf mixte composé de 20% de fibres efférentes et 80% de fibres afférentes. La stimulation électrique du nerf vague (VNS) est actuellement employée comme thérapie de certaines formes d'épilepsies et de dépressions chez l'Homme. Le nerf vague a également un double rôle anti-inflammatoire : i) d'une part via la voie classique faisant intervenir les fibres vagales afférentes centripètes qui peuvent activer l'axe corticotrope, ii) d'autre part via la voie cholinergique anti-inflammatoire, plus récemment décrite. L'effet anti-inflammatoire est dans ce cas lié à l'activation des efférences vagales centrifuges. En effet, les terminaisons de ces fibres libèrent, en périphérie, de l'acétylcholine qui, en se liant au récepteur alpha 7-nicotinique exprimé en particulier par les macrophages, inhibe la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNFalpha notamment). Bien que les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) aient une incidence en augmentation, leur origine exacte reste méconnue et semble liée à de nombreux facteurs. Les patients atteints de MICI présentent des troubles au niveau de l'activation du système immunitaire qui vont engendrer l'apparition de lésions au niveau intestinal. Les traitements des MICI disponibles actuellement ne permettent pas une guérison totale, mais ont uniquement un rôle suspensif. But Les travaux réalisés ont eu pour objectif d'utiliser la VNS afin de diminuer l'inflammation dans un modèle de colite expérimentale chez le rat. Des études complémentaires ont été réalisées pour étudier les mécanismes de cet effet anti-inflammatoire ainsi que les effets centraux et digestifs moteurs de la VNS. Matériels et Méthodes La colite a été induite par l'instillation intra-colique d'acide trinitrobenzène sulfonique (TNBS). La VNS a été réalisée grâce à une électrode bipolaire implantée de manière chronique au niveau du nerf vague gauche (paramètres de stimulation : 1mA, 5Hz, 500µs, 10s ON, 90s OFF) ; l'animal a été stimulé pendant 3 heures le jour de l'injection du TNBS et pendant les 4 jours suivants. Les paramètres physiologiques de température corporelle et d'activité locomotrice ont été suivis en continu par télémétrie pendant cette période. L'animal a été sacrifié 5 jours après l'instillation, le côlon a été prélevé et deux zones tissulaires ont été distinguées : la partie lésée et la partie adjacente. Ces prélèvements ont ensuite été utilisés pour une analyse histologique, une quantification de la myéloperoxydase et une quantification des ARNm des cytokines par la technique de RT-PCR. L'inflammation globale induite par la colite a été étudiée par l'intermédiaire d'un index multiparamétrique global comprenant des paramètres physiologiques intégrés (température corporelle, activité locomotrice), tissulaires (surface des lésions) et moléculaires (ARNm des marqueurs d'inflammation). L'approfondissement des connaissances mécanistiques de l'effet anti-inflammatoire obtenu a été réalisé par une étude par western blot et immunohistochimie de l'expression des protéines impliquées dans les voies intracellulaires d'activation des cellules immunitaires (protéines STAT). Enfin les effets latéraux de la VNS ont été étudiés au niveau central par la technique d'immunohistochimie du c-fos et par l'analyse des électromyogrammes du jéjunum au niveau périphérique.Les résultats mettent en évidence chez les animaux stimulés : une amélioration clinique significative avec une perte pondérale réduite, une tendance à la réduction des lésions intestinales, de l'expression de la myéloperoxidase et du taux d'ARNm de cytokines dans le tissu colique, ainsi qu'une diminution significative de l'index global d'inflammation. Au niveau mécanistique, la VNS induit des changements dans la signalisation intracellulaire, au niveau de la lésion et juste au-dessus de celle-ci. Enfin la VNS semble induire aussi des changements modérés au niveau de l'activation neuronale centrale et de la motricité digestive. Conclusion Ces données expérimentales montrent l'intérêt d'activer la voie cholinergique par la VNS pour obtenir un effet anti-inflammatoire ciblé au niveau du tube digestif. La VNS pourrait être envisagée dans le traitement des poussées ou le maintien en phase de rémission des patients atteints de MICI.