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INTRODUCTION: Le but de cette A©tude A©tait de faire une corrA©lation entre le syndrome mA©tabolique et le niveau de l´activitA© physique chez une population de Marrakech, au Maroc. METHODES: l´A©tude a A©tA© menA©e A l´hA´pital rA©gional Ibn Zohr A Marrakech. L´indice de masse corporelle (IMC) a A©tA© calculA© pour A©valuer le degrA© d´obA©sitA© de chaque sujet. Pour dA©terminer le niveau d´activitA© physique, nous avons utilisA© la version courte du questionnaire IPAQ (International Physical Activity Questionnaire); Les paramA¨tres sanguins ont A©tA© mesurA©s par un automate de biochimie. Toutes les analyses statistiques ont A©tA© effectuA©es A l´aide du logiciel SPSS. RESULTATS: au total, 300 sujets ont participA© A l´A©tude, dont 57,3% de femmes et 42,7% d´hommes avec un sex-ratio de 0,74. L´A¢ge moyen de notre population A©tait de 51,6 ± 13,42 ans. Soixante-dix-neuf des participants (26,3%) avaient un syndrome mA©tabolique, avec une prA©dominance fA©minine: 60 femmes (34,9%) et 19 hommes (14,8%). Il existe une relation significative entre le niveau d´activitA© physique et la prA©sence de syndrome mA©tabolique (p = 0,002), entre le niveau d´activitA© physique et l´IMC et le tour de taille (p < 0,001) et (p = 0,003) respectivement. CONCLUSION: les rA©sultats approuvent l´association significative entre l´obA©sitA©, le syndrome mA©tabolique et le niveau de l´activitA© physique, ce qui nous inciterait A encourager l´application des rA¨gles hygiA©no-diA©tA©tiques, notamment l´activitA© physique, qui reste l´une des meilleures actions de prA©vention contre cette pathologie.

In the Occident, sedentary lifestyles and our diet increasingly rich in fats and sugars have led to an explosion in the incidence of metabolic disorders such as obesity, hypertension, diabetes, periodontitis, as well as the emergence of new ones. This is the case of NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), a metabolic disorder that is a precursor to NASH (non-alcoholic steatohepatitis) disease. Unknown until about 30 years ago, it is now considered by some to be the disease of the 21st century. Its diagnosis is complicated and late due to the few early markers that can be observed. However, the dietary nature of this disease plays a role in other pathologies, in particular dental caries, as well as in some metabolic disorders such as diabetes and periodontitis, with which the NAFLD is closely linked. The study of the relationship between these conditions could enable us to obtain a tool for the early diagnosis of Nash disease and, at our level, to fight against this public health problem. The aim of the work is to carry out a literature review in order to prove a relationship between NAFLD and oral status, potentiated by the presence of other metabolic disorders., En Occident, la sédentarisation et notre alimentation de plus en plus riche en graisses et en sucres ont fait exploser l'incidence des troubles métaboliques comme l’obésité, l’hypertension, le diabète, la parodontite et en ont également fait émerger de nouveaux. C'est le cas de la NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), trouble métabolique prémice de la maladie de NASH (non-alcoholic steatohepatitis). Inconnue il y a encore une trentaine d'année, elle est aujourd'hui considérée par certains comme la maladie du 21ème siècle. Son diagnostic est compliqué et tardif du fait du peu de marqueurs précoces observables. Or, le caractère alimentaire de cette maladie intervient dans d'autres pathologies, notamment la carie dentaire ainsi que dans certains troubles métaboliques le diabète ou encore la parodontite avec lesquelles la NAFLD entretien une interrelation étroite. L'étude de la relation entre ces affections pourrait nous permettre d'obtenir un outil de diagnostic précoce de la maladie de Nash et à notre échelle, de lutter contre ce problème de santé publique. L'objectif du travail est de réaliser une revue de la littérature afin de prouver une relation entre NAFLD et état buccodentaire, potentialisée par la présence d’autres troubles métaboliques.

Metabolic syndrome (MetS),characterized by interconnecting metabolic disorders, is associated with endothelium dysfunction and insulin resistance. Thanks to their ability to transfer their cargo to recipient cells, extracellular vesicles (EVs), including large(lEVs) and small (sEVs) vesicles are involved indifferent intercellular communication pathways. Among the research conducted on EVs, the study of their involvement in the pathophysiology of metabolic diseases have highlighted numerous intercellular communication that are deleterious for the vascular system and for insulin pathways. My thesis project aims were to characterize circulating EVs from non-MetS and MetSpatients, to evaluate their metabolic effect on endothelial function, and to analyze lEVs andsEVs effects on insulin target cells and tissues. First, we shown that circulating concentration of sEVs were positively correlated with MetS criteriain cluding visceral obesity, hypertension, insulin resistance and dyslipidemia. We have shown that MetS sEVs, enriched with LPS, are involved in the development of endothelial dysfunction through the activation of the TLR4 signaling pathway. Second, we demonstrated that both subtype of EVs can induce insulin resistance in peripheral tissues via different molecular mechanisms.These results allow understanding the molecular pathways by which EVs participate in metabolic alterations associated with endothelial dysfunctions and insulin resistance during MetS.; Le syndrome métabolique (SMet) est un ensemble de troubles métaboliques associés à une dysfonction endothéliale et à une résistance à l’insuline. Grâce à leur cargaison qu’ils peuvent transférer d’une cellule à l’autre, les vésicules extracellulaires (VEs), incluant les grandes (lEVs) et les petites (sEVs) vésicules sont impliquées dans différentes voies de communication intercellulaire. Parmi toutes les recherches menées sur les VEs, l’étude de leur implication dans la physiopathologie des maladies métaboliques a mis en évidence de nombreuses communications intercellulaires délétères pour le système vasculaire et pour la signalisation de l’insuline. Les objectifs de mon projet de thèse étaient de caractériser les sEVs circulants de patients SMet et non-SMet, d’évaluer leur effet métabolique sur la fonction endothéliale et enfin d’analyser l’effet des lEVs et des sEVs sur les cellules et tissus cibles de l’insuline. Premièrement, nous avons montré que la concentration circulante des sEVs étaient positivement corrélées avec les critères du SMet, notamment l’obésité viscérale, l’hypertension, la résistance à l’insuline et la dyslipidémie. Nous avons montré que les SMet-sEVs, enrichies en LPS, sont impliqués dans le développement d’une dysfonction endothéliale via l’activation de la voie de signalisation de TLR4. Deuxièmement, nous avons démontré que les deux sous-types de VEs peuvent induire une résistance à l’insuline dans les organes périphériques via des mécanismes moléculaires différents. Ces résultats ont permis de mettre en évidence les voies moléculaires par lesquelles les VEs participent aux altérations métaboliques associées à la dysfonction endothéliale et à la résistance à l’insuline pendant le MetS.

Metabolic syndrome (MetS),characterized by interconnecting metabolic disorders, is associated with endothelium dysfunction and insulin resistance. Thanks to their ability to transfer their cargo to recipient cells, extracellular vesicles (EVs), including large(lEVs) and small (sEVs) vesicles are involved indifferent intercellular communication pathways. Among the research conducted on EVs, the study of their involvement in the pathophysiology of metabolic diseases have highlighted numerous intercellular communication that are deleterious for the vascular system and for insulin pathways. My thesis project aims were to characterize circulating EVs from non-MetS and MetSpatients, to evaluate their metabolic effect on endothelial function, and to analyze lEVs andsEVs effects on insulin target cells and tissues. First, we shown that circulating concentration of sEVs were positively correlated with MetS criteriain cluding visceral obesity, hypertension, insulin resistance and dyslipidemia. We have shown that MetS sEVs, enriched with LPS, are involved in the development of endothelial dysfunction through the activation of the TLR4 signaling pathway. Second, we demonstrated that both subtype of EVs can induce insulin resistance in peripheral tissues via different molecular mechanisms.These results allow understanding the molecular pathways by which EVs participate in metabolic alterations associated with endothelial dysfunctions and insulin resistance during MetS., Le syndrome métabolique (SMet) est un ensemble de troubles métaboliques associés à une dysfonction endothéliale et à une résistance à l’insuline. Grâce à leur cargaison qu’ils peuvent transférer d’une cellule à l’autre, les vésicules extracellulaires (VEs), incluant les grandes (lEVs) et les petites (sEVs) vésicules sont impliquées dans différentes voies de communication intercellulaire. Parmi toutes les recherches menées sur les VEs, l’étude de leur implication dans la physiopathologie des maladies métaboliques a mis en évidence de nombreuses communications intercellulaires délétères pour le système vasculaire et pour la signalisation de l’insuline. Les objectifs de mon projet de thèse étaient de caractériser les sEVs circulants de patients SMet et non-SMet, d’évaluer leur effet métabolique sur la fonction endothéliale et enfin d’analyser l’effet des lEVs et des sEVs sur les cellules et tissus cibles de l’insuline. Premièrement, nous avons montré que la concentration circulante des sEVs étaient positivement corrélées avec les critères du SMet, notamment l’obésité viscérale, l’hypertension, la résistance à l’insuline et la dyslipidémie. Nous avons montré que les SMet-sEVs, enrichies en LPS, sont impliqués dans le développement d’une dysfonction endothéliale via l’activation de la voie de signalisation de TLR4. Deuxièmement, nous avons démontré que les deux sous-types de VEs peuvent induire une résistance à l’insuline dans les organes périphériques via des mécanismes moléculaires différents. Ces résultats ont permis de mettre en évidence les voies moléculaires par lesquelles les VEs participent aux altérations métaboliques associées à la dysfonction endothéliale et à la résistance à l’insuline pendant le MetS.

Obesity, diabetes and metabolic syndrome have been associated with the development of several cancers. However, the role of these factors in the development of prostate cancer remains unclear. Many studies have shown divergent results regarding the association between obesity, measured by body mass index (BMI), and prostate cancer, although some studies have found a relationship between obesity and aggressive prostate cancer. On the other hand, positive associations have been reported with prostate cancer risk and waist circumference or waist-to-hip ratio, which are indicators that more specifically refer to abdominal obesity. For metabolic factors, diabetes has been negatively associated with prostate cancer, while metabolic syndrome has been positively associated with prostate cancer. In this context, we investigated the role of anthropometric and metabolic factors in relation to prostate cancer risk using data from the EPICAP case-control study, which includes 819 cases and 879 controls. A standardized questionnaire was used to collect detailed information on lifetime weight history and personal history of metabolic diseases. Anthropometric measurements were performed by clinical research nurses during a face-to-face interview. We did not observe an association between BMI and prostate cancer irrespective of the aggressiveness of cancer. We have found an increased risk in men with abdominal obesity, and this risk was more pronounced for men with aggressive prostate cancers. In the analysis of lifetime weight trajectories, being overweight or obese over the life course was associated with aggressive prostate cancer. Although there was no association between diabetes and prostate cancer, a significant inverse association was observed with the duration of diabetes and prostate cancer. We did not find any evidence of an association between metabolic syndrome and prostate cancer. In conclusion, our results support the hypothesis of a relationship between abdominal obesity and prostate cancer risk, particularly for aggressive prostate cancers. These results could help contribute to the identification of new modifiable risk factors for prostate cancer that may be targeted using primary prevention strategies.; L’obésité, le diabète ainsi que le syndrome métabolique ont été associés à la survenue de plusieurs cancers. Néanmoins, le rôle de ces facteurs dans la survenue du cancer de la prostate est encore largement discuté. En effet, de nombreuses études ont montré des résultats divergents quant au rôle de l’obésité mesurée par l’indice de masse corporelle (IMC) et le cancer de la prostate, même si certaines études ont mis en évidence un rôle de l’obésité pour les cancers de la prostate agressifs. En revanche, des associations positives ont été rapportées avec le tour de taille ou le rapport taille/hanche, indicateurs reflétant plus spécifiquement une obésité abdominale. Dans les facteurs métaboliques, le diabète a été associé négativement au cancer de la prostate alors que le syndrome métabolique était associé positivement au cancer de la prostate. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle des facteurs anthropométriques et métaboliques dans le risque de cancer de la prostate à partir des données de l’étude cas-témoins EPICAP, incluant 819 cas et 879 témoins. Un questionnaire standardisé a permis de recueillir des informations détaillées sur l’historique du poids au cours de la vie ainsi que les antécédents personnels de maladies métaboliques. Des mesures anthropométriques ont été réalisées par des infirmières de recherche clinique au moment de l’entretien en face à face. Nous n’avons pas observé d’association entre l’IMC et le cancer de la prostate quelle que soit l'agressivité du cancer. En revanche, nous avons mis en évidence une augmentation du risque chez les hommes ayant une obésité abdominale, association plus prononcée pour les cancers agressifs. L’étude des trajectoires de poids au cours de la vie a montré que le surpoids ou l’obésité au cours de la vie étaient associé au cancer de la prostate agressif. Malgré une absence d’association entre le diabète et le cancer de la prostate, une association inverse significative a été observée avec la durée du diabète. Nous n’avons pas mis en évidence d’association entre le syndrome métabolique et le cancer de la prostate. Nos résultats renforcent l’hypothèse d’un lien entre l’obésité abdominale et le risque de cancer de la prostate, particulièrement pour les cancers agressifs. Ces résultats pourraient contribuer à l’identification de nouveaux facteurs de risque modifiables pour le cancer de la prostate pouvant être accessibles à la prévention.

Obesity, diabetes and metabolic syndrome have been associated with the development of several cancers. However, the role of these factors in the development of prostate cancer remains unclear. Many studies have shown divergent results regarding the association between obesity, measured by body mass index (BMI), and prostate cancer, although some studies have found a relationship between obesity and aggressive prostate cancer. On the other hand, positive associations have been reported with prostate cancer risk and waist circumference or waist-to-hip ratio, which are indicators that more specifically refer to abdominal obesity. For metabolic factors, diabetes has been negatively associated with prostate cancer, while metabolic syndrome has been positively associated with prostate cancer. In this context, we investigated the role of anthropometric and metabolic factors in relation to prostate cancer risk using data from the EPICAP case-control study, which includes 819 cases and 879 controls. A standardized questionnaire was used to collect detailed information on lifetime weight history and personal history of metabolic diseases. Anthropometric measurements were performed by clinical research nurses during a face-to-face interview. We did not observe an association between BMI and prostate cancer irrespective of the aggressiveness of cancer. We have found an increased risk in men with abdominal obesity, and this risk was more pronounced for men with aggressive prostate cancers. In the analysis of lifetime weight trajectories, being overweight or obese over the life course was associated with aggressive prostate cancer. Although there was no association between diabetes and prostate cancer, a significant inverse association was observed with the duration of diabetes and prostate cancer. We did not find any evidence of an association between metabolic syndrome and prostate cancer. In conclusion, our results support the hypothesis of a relationship between abdominal obesity and prostate cancer risk, particularly for aggressive prostate cancers. These results could help contribute to the identification of new modifiable risk factors for prostate cancer that may be targeted using primary prevention strategies., L’obésité, le diabète ainsi que le syndrome métabolique ont été associés à la survenue de plusieurs cancers. Néanmoins, le rôle de ces facteurs dans la survenue du cancer de la prostate est encore largement discuté. En effet, de nombreuses études ont montré des résultats divergents quant au rôle de l’obésité mesurée par l’indice de masse corporelle (IMC) et le cancer de la prostate, même si certaines études ont mis en évidence un rôle de l’obésité pour les cancers de la prostate agressifs. En revanche, des associations positives ont été rapportées avec le tour de taille ou le rapport taille/hanche, indicateurs reflétant plus spécifiquement une obésité abdominale. Dans les facteurs métaboliques, le diabète a été associé négativement au cancer de la prostate alors que le syndrome métabolique était associé positivement au cancer de la prostate. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle des facteurs anthropométriques et métaboliques dans le risque de cancer de la prostate à partir des données de l’étude cas-témoins EPICAP, incluant 819 cas et 879 témoins. Un questionnaire standardisé a permis de recueillir des informations détaillées sur l’historique du poids au cours de la vie ainsi que les antécédents personnels de maladies métaboliques. Des mesures anthropométriques ont été réalisées par des infirmières de recherche clinique au moment de l’entretien en face à face. Nous n’avons pas observé d’association entre l’IMC et le cancer de la prostate quelle que soit l'agressivité du cancer. En revanche, nous avons mis en évidence une augmentation du risque chez les hommes ayant une obésité abdominale, association plus prononcée pour les cancers agressifs. L’étude des trajectoires de poids au cours de la vie a montré que le surpoids ou l’obésité au cours de la vie étaient associé au cancer de la prostate agressif. Malgré une absence d’association entre le diabète et le cancer de la prostate, une association inverse significative a été observée avec la durée du diabète. Nous n’avons pas mis en évidence d’association entre le syndrome métabolique et le cancer de la prostate. Nos résultats renforcent l’hypothèse d’un lien entre l’obésité abdominale et le risque de cancer de la prostate, particulièrement pour les cancers agressifs. Ces résultats pourraient contribuer à l’identification de nouveaux facteurs de risque modifiables pour le cancer de la prostate pouvant être accessibles à la prévention.

The metabolic syndrome is a global scourge. It is at the origin of serious pathologies that reduce the life expectancy of those who are victims of it. This thesis seeks to study how the metabolic syndrome is managed at the Center Hospitalier Alpes Isère by means of two studies. The first is a single-center, retrospective descriptive study that searches for metabolic syndromes in patients hospitalized between January 01, 2019 and June 30, 2019. It found 80 patients with metabolic syndrome. This study shows that the level of care offered is different between places of hospitalization, both in terms of diet and physical activity. The second study results from a questionnaire distributed to nursing staff at the Center Hospitalier Alpes Isère. It shows that the level of global knowledge on the metabolic syndrome as well as professional practices could be improved. It is therefore shown that the level of prevention, screening and management of the metabolic syndrome could be optimized by human and institutional means.; Le syndrome métabolique est un fléau à dimension mondiale. Il est à l’origine de pathologies graves qui réduisent l’espérance de vie des personnes qui en sont victimes. Cette thèse cherche à étudier comment est pris en charge le syndrome métabolique au Centre Hospitalier Alpes Isère au moyen de deux études. La première est une étude descriptive rétrospective unicentrique qui recherche les syndromes métaboliques chez les patients hospitalisés entre le 01 Janvier 2019 et le 30 Juin 2019. Elle permet de trouver 80 patients présentant un syndrome métabolique. Cette étude montre que le niveau de prise en charge proposé est différent entre les lieux d’hospitalisation tant au niveau diététique que de l’activité physique. La deuxième étude résulte d’un questionnaire distribué au personnel soignant du Centre Hospitalier Alpes Isère. Elle met en évidence que le niveau de connaissance globale sur le syndrome métabolique ainsi que les pratiques professionnelles pourraient être améliorés. Ainsi, il est montré que le niveau de prévention, de dépistage et de prise en charge du syndrome métabolique pourraient être optimisés par des moyens humains et institutionnels.

Background: Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) is one of the leading causes of hepatocellular carcinoma (HCC) worldwide. Long-term outcomes after percutaneous radiofrequency ablation (RFA) in these patients have been poorly studied. We aim to determine tolerance profile and long-term survival after multibipolar RFA in patients with MAFLD-HCC compared to other etiologies as well as the prognostic impact of metabolic syndrome. Patients and methods: Patients who underwent multibipolar RFA as first curative treatment for HCC within Milan criteria between 2008 and 2018 were enrolled in this multicenter retrospective cohort study. Patients with MAFLD-HCC were compared to those with alcoholic liver disease (ALD), hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV). Results: Among 520 patients enrolled, 390 patients had at least one component of metabolic syndrome including obesity in 155 patients. 62 patients (12,6%) had MAFLDHCC, 225 (45,5%) had ALD-HCC, 36 (7,3%) had HBV-HCC and 171 (34,6%) had HCV-HCC. Patients with MAFLD-HCC were significantly older (median age 72,6 years, p < 0,0001), more often obese (median BMI 30,3 kg/m2, p < 0,0001), more often to have components of metabolic syndrome, had more ischemic heart disease (17,7%, p = 0,017) and more grade II-III esophageal varices (39,3%, p = 0,004). There were no differences in morbidity, tumor recurrence and overall survival among patients with MAFLD-HCC versus other etiologies (median overall survival of 79 months and 1-year, 3-year and 5-year overall survival of 90%, 71% and 59% in patients with MAFLD-HCC, respectively). There was no prognostic impact of metabolic syndrome components on adverse events and oncologic outcomes of RFA for HCC. Conclusion: Patients with MAFLD-HCC or metabolic syndrome have a prolonged overall survival after multibipolar RFA without increased risks of morbidity or tumor recurrence.; Introduction : la stéatopathie dysmétabolique (MAFLD) est devenue ces dernières années une des premières causes du carcinome hépatocellulaire (CHC) dans le monde. Les données concernant le pronostic de la radiofréquence percutanée (RF) comme traitement curatif chez ces patients sont limitées. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la tolérance de la RF multibipolaire dans le traitement du CHC sur MAFLD en comparaison avec d’autres étiologies et l’influence des éléments du syndrome métabolique chez ces patients. Patients et méthodes : les patients ayant eu un CHC dans les critères de Milan traité par RF multibipolaire entre 2008 et 2018 et naïfs de tout traitement antérieur ont été inclus dans cette étude rétrospective multicentrique. Une comparaison a été réalisée entre les patients avec CHC sur MAFLD versus autres causes (alcool, hépatite virale B, hépatite virale C). Résultats : parmi les 520 patients inclus, 390 patients avaient au moins un élément du syndrome métabolique incluant une obésité chez 155 patients. 62 patients (12,6%) avaient un CHC sur MAFLD pure, 225 patients (45,5%) avaient une consommation chronique d’alcool, 36 patients (7,3%) une hépatite B chronique et 171 patients (34,6%) une hépatite C chronique. Les patients du groupe MALFD étaient significativement plus âgés (72,6 ans, p < 0,0001), plus souvent obèses (IMC médian à 30,3 kg/m2, p < 0,0001) avec une proportion plus élevée des éléments du syndrome métabolique, de cardiopathie ischémique (17,7%, p = 0,017) et de varices grade II-III (39,3% ; p = 0,004). Il n’y avait pas de différence significative entre les différentes étiologies en termes de morbidité, de récidives tumorales et de survie globale (médiane de survie globale à 79 mois avec une survie à 1 an de 90%, 3 ans de 71% et 5 ans de 59% dans le groupe MAFLD). Les éléments du syndrome métabolique n’avaient pas d’influence pronostique. Conclusion : la radiofréquence percutanée chez les patients avec un CHC sur MAFLD ou ayant un syndrome métabolique est associée à une survie globale prolongée sans augmentation du risque de complications post traitements ou du risque de récidive tumorale.

Les données actuelles suggèrent un surrisque de morbi-mortalité cardiovasculaire chez les patients atteints d’arthrose. Cependant, il reste à déterminer si l’arthrose et les comorbidités cardiovasculaires ne font que coexister chez des patients partageant des facteurs de risque communs, ou si des mécanismes physiopathologiques partagés sous-tendent une interconnexion entre ces pathologies. Nous avons ainsi réalisé une méta-analyse explorant le rôle des comorbidités cardiovasculaires dans le développement et la progression structurale de l’arthrose.Méthode : nous avons réalisé deux méta-analyses distinctes, l’une sur l’association avec la progression structurale de l’arthrose, définie par une aggravation du score de Kellgren et Lawrence ou la pose d’une prothèse articulaire au cours du suivi, l’autre sur l’association avec l’incidence radiographique de l’arthrose, définie par un score de Kellgren et Lawrence ≥ 2. Dans les deux cas, à partir des bases de données de Pubmed, Cochrane, Embase et les résumés des principaux congrès de rhumatologie, nous avons sélectionné les études ayant évalué l’association avec les comorbidités cardiovasculaires et leurs facteurs de risque, incluant les maladies cardiovasculaires, l’athérosclérose, le syndrome métabolique, le diabète, les dyslipidémies, et l’hypertension artérielle (HTA).Résultats : dans la méta-analyse portant sur l’association avec l’incidence de l’arthrose, 8 études sur 303 ont été incluses. Le risque d’incidence de l’arthrose était significativement associé à l’HTA (OR = 1,49, IC95% [1,09, 1,98] et le syndrome métabolique (OR = 2,96, IC95% [1,00, 8,77]). Il n’y avait pas d’association significative avec le diabète, le HDL bas, et les maladies cardiovasculaires. Dans la méta-analyse portant sur la progression structurale de l’arthrose, 12 études sur 787 ont été incluses. Le risque de progression radiographique de l’arthrose n'était pas significativement associé à l’HTA si l'on ne retenait que les études ajustées à l'IMC (OR = 1,22, IC95% [0,96,1,55]). Il n’y avait pas d’association significative avec le syndrome métabolique, l’hypertriglycéridémie ou le HDL bas. Tandis que le diabète était retrouvé comme facteur protecteur (OR = 0,8, IC95% [0,66,1,00], et même stratifié sur le sexe avec pour les hommes (OR = 0,73, IC95% [0,57, 0,92]), et les femmes (OR = 0,75, IC95% [0,63, 0,90]). Le risque de pose de prothèse de genou était augmenté avec l’HTA (OR = 1,22 [1,08, 1,37]), tandis que le HDL bas était un facteur protecteur (OR = 0,77, IC95% [0,61, 0,97]). Il n’était pas retrouvé d’association significative avec l’hypertriglycéridémie, le diabète ou le syndrome métabolique. L’analyse du risque de pose de prothèse de hanche ne retrouvait pas de lien significatif avec l’HTA ou le syndrome métabolique tandis que l’hypertriglycéridémie était un facteur protecteur (OR = 0,88, IC95% [0,80, 0,97]), comme la baisse de HDL (OR = 0,86, IC95% [0,77, 0,96]), et le diabète (OR = 0,72, IC95% [0,54, 0,96]). Le risque de pose de prothèse de hanche ou de genou retrouvait aussi le diabète comme facteur protecteur (OR = 0,75, IC95% [0,71, 0,79]). Avec comme limite, une hétérogénéité importante retrouvée avec I2 >50% lors de la mesure de l'association entre syndrome métabolique et incidence, diabète et progression radiographique, PTH, et PTH ou PTG, du HDL bas et PTG.Conclusion : notre méta-analyse met en évidence l’HTA et le syndrome métabolique comme facteur de risque associé à l’incidence et le risque de prothèse du genou, tandis que le diabète est associé à une réduction du risque de progression radiographique, même lorsque stratifié par genre, et de recours à la prothèse de hanche. Nos résultats plaident en faveur d’une prise en charge intégrée des facteurs de risque cardiovasculaires chez les patients atteints d’arthrose.

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) corresponds to the hepatic manifestation of the metabolic syndrome and affects a quarter of general population which leads to dramatic economic and health issues. So far, no approved pharmacotherapy is available for NAFLD. Among overweighed/obese patients, only a subset of individuals will develop severe liver lesions. It has been demonstrated that intestinal microbiota plays a major role in the individual susceptibility of patients to develop NAFLD. The Western-style diet, enriched in fat and sugar and low in fibers contribute at least in part to depletion of specific bacterial taxa in the IM. Thus, if the establishement of a bacterial signature in NAFLD is important for the follow-up of patients, change the IM to restore a “healthy” IM could be relevant. Indeed, impact of dietary fiber on gut microbiota is clearly established. It has been shown that fibers prevent liver injury depending of the type of fiber.In the current study, we addressed the role of fiber in the prevention of liver injury during a diet induced obesity (DIO) by adding fiber in a high fat diet (HFD). Then, we studied the role of IM in the protective effect of pectin in DIO mice. To this end, the IM from DIO mice treated with pectin was transplanted in DIO mice both before or after the development of obesity. Moreover, we analyzed the effect of the addition of pectin in a HFD pectin after the establishment of obesity. We were able to confirm the beneficial role of pectin in the pathogenesis of NAFLD. Pectin supplementation modulates intestinal microbiota composition and bacterial metabolites like short-chain fatty acids (SCFAs). Together, this actors influence the functionality of white and brown adipose tissues. In the future, the use of bacterial metabolites as SCFAs and specific probiotics could be proposed in the management of NAFLD in addition to dietary measures with fibers supplementation., La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Elle suit l’épidémie d’obésité et affecte un quart de la population mondiale. Son évolution croissante en fait un enjeu sociétal majeur tant d’un point de vue de santé publique que par l’impact économique qu’elle engendre. Actuellement, aucune thérapeutique n’est spécifiquement approuvée pour le traitement de la NAFLD. L’urgence est donc à la compréhension des mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la NAFLD dans l’optique de développer des solutions thérapeutiques optimales. Le microbiote intestinal est un cofacteur primordial de la pathogenèse de la NAFLD et intervient dans la susceptibilité individuelle à la maladie. Le microbiote intestinal peut notamment être modulé par les fibres alimentaires telles que la pectine considérée comme prébiotique. L’objectif de ce travail était dans un premier temps d’asseoir les liens entre microbiote intestinal, pectine et l’impact sur les acteurs de la NAFLD dont le foie et les tissus adipeux. Dans un deuxième temps nous souhaitions évaluer si la modification du microbiote intestinal par la pectine suffisait à améliorer et restaurer les lésions hépatiques induites par un régime gras dans un modèle murin de NAFLD. A faible dose, une supplémentation en pectine atténue les lésions délétères induites par un régime gras chez la souris. L’effet protecteur de la pectine est liée à une modulation du microbiote. Cette modification impacte les fonctionnalités des tissus adipeux via la libération de métabolites bactériens dont les acides gras à chaîne courte (AAGC). Ce travail de thèse montre que le microbiote intestinal et ses métabolites sont une cible thérapeutique potentielle dans la stéatose hépatique non-alcoolique. L’utilisation des AAGC couplé à l’utilisation de probiotiques pourraient s’avérer des pistes intéressantes chez l’homme et ce en association avec des mesures diététiques visant à réintroduire des fibres alimentaires au sein du régime.

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) corresponds to the hepatic manifestation of the metabolic syndrome and affects a quarter of general population which leads to dramatic economic and health issues. So far, no approved pharmacotherapy is available for NAFLD. Among overweighed/obese patients, only a subset of individuals will develop severe liver lesions. It has been demonstrated that intestinal microbiota plays a major role in the individual susceptibility of patients to develop NAFLD. The Western-style diet, enriched in fat and sugar and low in fibers contribute at least in part to depletion of specific bacterial taxa in the IM. Thus, if the establishement of a bacterial signature in NAFLD is important for the follow-up of patients, change the IM to restore a “healthy” IM could be relevant. Indeed, impact of dietary fiber on gut microbiota is clearly established. It has been shown that fibers prevent liver injury depending of the type of fiber.In the current study, we addressed the role of fiber in the prevention of liver injury during a diet induced obesity (DIO) by adding fiber in a high fat diet (HFD). Then, we studied the role of IM in the protective effect of pectin in DIO mice. To this end, the IM from DIO mice treated with pectin was transplanted in DIO mice both before or after the development of obesity. Moreover, we analyzed the effect of the addition of pectin in a HFD pectin after the establishment of obesity. We were able to confirm the beneficial role of pectin in the pathogenesis of NAFLD. Pectin supplementation modulates intestinal microbiota composition and bacterial metabolites like short-chain fatty acids (SCFAs). Together, this actors influence the functionality of white and brown adipose tissues. In the future, the use of bacterial metabolites as SCFAs and specific probiotics could be proposed in the management of NAFLD in addition to dietary measures with fibers supplementation.; La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Elle suit l’épidémie d’obésité et affecte un quart de la population mondiale. Son évolution croissante en fait un enjeu sociétal majeur tant d’un point de vue de santé publique que par l’impact économique qu’elle engendre. Actuellement, aucune thérapeutique n’est spécifiquement approuvée pour le traitement de la NAFLD. L’urgence est donc à la compréhension des mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la NAFLD dans l’optique de développer des solutions thérapeutiques optimales. Le microbiote intestinal est un cofacteur primordial de la pathogenèse de la NAFLD et intervient dans la susceptibilité individuelle à la maladie. Le microbiote intestinal peut notamment être modulé par les fibres alimentaires telles que la pectine considérée comme prébiotique. L’objectif de ce travail était dans un premier temps d’asseoir les liens entre microbiote intestinal, pectine et l’impact sur les acteurs de la NAFLD dont le foie et les tissus adipeux. Dans un deuxième temps nous souhaitions évaluer si la modification du microbiote intestinal par la pectine suffisait à améliorer et restaurer les lésions hépatiques induites par un régime gras dans un modèle murin de NAFLD. A faible dose, une supplémentation en pectine atténue les lésions délétères induites par un régime gras chez la souris. L’effet protecteur de la pectine est liée à une modulation du microbiote. Cette modification impacte les fonctionnalités des tissus adipeux via la libération de métabolites bactériens dont les acides gras à chaîne courte (AAGC). Ce travail de thèse montre que le microbiote intestinal et ses métabolites sont une cible thérapeutique potentielle dans la stéatose hépatique non-alcoolique. L’utilisation des AAGC couplé à l’utilisation de probiotiques pourraient s’avérer des pistes intéressantes chez l’homme et ce en association avec des mesures diététiques visant à réintroduire des fibres alimentaires au sein du régime.

The retina and the brain are two nervous tissues rich in lipids. Aging and metabolic syndrome (MetS) are associated with functional and physiological alterations of these tissues as well as modifications in the composition of the gut microbiota. The global objective of this thesis work is to understand the lipid and homeostatic alterations in aging and MetS contexts in the retina and the brain. In a first study, we evaluated the impact of the modifications in the composition of the gut microbiota associated with aging on the lipid/fatty acid contents of the liver and the brain (cortex). We showed that colonization of germ-free mice with the gut microbiota of old mice modulated the hepatic expression levels of fatty acid biosynthesis enzymes and induced alterations in the lipid and fatty acid profiles in the liver (decrease in the cholesterol and polyunsaturated fatty acids (PUFA) of the omega-3 series contents and increase in the monounsaturated fatty acids (MUFA) content) and in the cortex (decrease in the cholesterol and PUFA contents, including docosahexaenoic acid (DHA) and increase in the MUFA content). In a second study, we evaluated the effect of chronic exposure of mice to a high fat diet (HFD) inducing a MetS on the fatty acid contents of the retina and the cortex. We showed that a HFD impacted the content of plasmalogens as well as the retinal contents of saturated fatty acids (SFA), MUFA and the relative proportion of the essential fatty acids (linoleic acid and ⍺-linolenic acid), without however modifying those of arachidonic acid (AA) and DHA, the two major retinal PUFA. Alterations in the fatty acid profile of the cortex (decrease in the content of MUFA and increase in that of PUFA including linoleic acid, AA and DHA) has also been highlighted in animals fed with a HFD. Enriching HFD with inulin, a prebiotic, helped limiting some of these cortical changes. In a third study, we characterized in the retinas of apoB100, LDLR-/- mice, a model reproducing some features of the aging retina (accumulation of lipid deposits at the basement of the retina/loss of the photoreceptor function) cellular processes involved in cellular and tissue homeostasis: autophagy and the inflammatory and antioxidant responses. We highlighted an increase in the expression of pro-inflammatory cytokines in the retinas of apob100, LDLR-/- mice from the age of 2 months and a decrease in the basal autophagic flux at the age of 12 months. In conclusion, we characterized the alterations affecting the fatty acid and/or the lipid profiles of the retina and the cortex in a MetS and aging contexts and showed that the gut microbiota is involved, at least in part, in the modifications of the lipid/fatty acid composition occurring in the cortex during aging. Finally, although our results deserve to be confirmed, our work opens perspectives on the use of apob100, LDLR-/- mice as a model to study the aging of the retina., La rétine et le cerveau sont deux tissus nerveux riches en lipides. Le vieillissement et le syndrome métabolique (SMet) sont associés à des altérations fonctionnelles et physiologiques de ces tissus ainsi qu’à des modifications de la composition du microbiote intestinal. L’objectif global de ces travaux de thèse s’est inscrit dans la compréhension des altérations lipidiques et homéostatiques en contextes de vieillissement et de SMet dans la rétine et le cerveau. Dans une première étude, nous avons évalué l’impact des modifications de la composition du microbiote intestinal liées au vieillissement sur les contenus en lipides/acides gras du foie et du cerveau (cortex). Nous avons montré que la colonisation de souris axéniques par le microbiote intestinal de souris âgées modulait les niveaux d’expression hépatique d’enzymes de la biosynthèse des acides gras et induisait des altérations des profils en lipides et en acides gras dans le foie (diminution des teneurs en cholestérol et en en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la famille des oméga-3 et augmentation de la teneur en acides gras monoinsaturés (AGMI)) et dans le cortex (diminution des teneurs en cholestérol et AGPI, dont l’acide docosahexaénoïque (DHA) et augmentation de la teneur en AGMI). Dans une deuxième étude, nous avons évalué l’effet de l’exposition chronique des souris à un régime riche en graisses (High Fat Diet, HFD) induisant un SMet sur les contenus en acides gras de la rétine et du cortex. Nous avons montré qu’un HFD impactait le contenu en plasmalogènes ainsi que les teneurs rétiniennes en acides gras saturés (AGS), en AGMI et la proportion relative d’acides gras indispensables (acide linoléique et acide ⍺-linolénique), sans toutefois modifier celles en acide arachidonique (AA) et en DHA, les deux AGPI rétiniens majoritaires. Des altérations du profil en acides gras du cortex (diminution de la teneur en AGMI et augmentation de celle en AGPI dont l’acide linoléique, l’AA et le DHA) ont également été mises en évidence chez les animaux nourris avec un HFD. L'enrichissement du HFD avec de l’inuline, un prébiotique, a permis de limiter certaines de ces altérations corticales. Dans une troisième étude, nous avons caractérisé dans les rétines de souris apoB100, LDLR-/-, un modèle reproduisant certains traits phénotypiques de vieillissement de la rétine (accumulation de dépôts lipidiques à la base de la rétine/perte de fonctionnalité des photorécepteurs) des processus cellulaires impliqués dans l’homéostasie cellulaire et tissulaire : l’autophagie et les réponses inflammatoire et antioxydante. Nous avons mis en évidence une augmentation de l’expression de cytokines pro-inflammatoires dans les rétines des souris apob100, LDLR-/- dès l’âge de 2 mois et une diminution du flux autophagique basal à l’âge de 12 mois. En conclusion, nous avons caractérisé les altérations affectant les profils en acides gras et/ou en lipides de la rétine et du cortex en contextes de SMet et de vieillissement et montré que le microbiote intestinal est impliqué, tout au moins en partie, dans les modifications de la composition en lipides/acides gras s’opérant dans le cortex au cours du vieillissement. Enfin, bien que nos résultats méritent d’être confirmés, nos travaux ouvrent des perspectives sur l’utilisation des souris apob100, LDLR-/- comme modèle pour l’étude du vieillissement de la rétine.

Les femmes occidentales passent maintenant plus d’un tiers de leur vie ménopausées. Le déclin de la production d’œstrogènes endogènes au cours de cette période s’accompagne de troubles fonctionnels qui affectent la qualité de vie. La ménopause est également associée à un risque de fractures élevé, ainsi qu’à une augmentation des événements cardiovasculaires et des troubles métaboliques. Ces désordres fonctionnels peuvent être limités par l’administration d’un traitement hormonal de la ménopause (THM) à base d’œstrogènes. Cependant ces traitements ont des effets délétères, comme l’augmentation du risque de thrombose veineuse et de cancer du sein. L’amélioration du THM représente donc un enjeu majeur pour la santé des femmes. Une des stratégies d’optimisation du THM repose sur la modulation du récepteur alpha des œstrogènes (ERα) qui appartient à la famille des récepteurs nucléaires. En plus de son action classique comme facteur de transcription, il peut également agir à la membrane en induisant des voies de signalisation cytoplasmique. Le découplage des effets membranaire/nucléaire pourrait améliorer la balance bénéfice/risque dans l’action de ce récepteur. Le but de mon projet a été d’évaluer l’impact de ce découplage dans le développement des maladies cardiovasculaires et métaboliques. En combinant des modèles d’animaux invalidés pour les fonctions membranaires ou nucléaires de ERα et des approches pharmacologiques, ce travail a permis de montrer que la majorité des effets protecteurs des œstrogènes sur le plan vasculaire étaient relayés par le ERα nucléaire, avec un rôle minime des effets membranaires. Dans ce contexte, nous avons pu mettre en évidence que l’Estétrol (E4), un œstrogène naturel et endogène ciblant spécifiquement le ERα nucléaire, était capable de prévenir l’obésité en réponse à un régime gras chez la souris ovariectomisée et les désordres vasculaires et métaboliques qui lui sont associés. Cette étude s’inscrit dans une démarche plus globale de caractérisation des effets de l’Estétrol puisque cette molécule est développée en clinique comme nouveau THM. Contrairement aux œstrogènes utilisés actuellement, l’E4 n’induit pas les facteurs de la coagulation hépatique aux doses utilisées, ce qui pourrait limiter le risque thrombotique. Mes résultats montrent un effet bénéfique à la fois sur le plan vasculaire et métabolique de cet œstrogène. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans ces effets pourrait permettre de positionner l’E4 comme le premier œstrogène naturel agissant comme un modulateur sélectif du ERα.

Introduction : la NAFLD est une maladie silencieuse actuellement sous-diagnostiquée et touche de plus en plus de personnes dans le monde. Elle est étroitement associée au syndrome métabolique et l’épidémie d’obésité alimente la prévalence de la NAFLD qui risque alors de devenir la première cause de transplantation hépatique dans les années à venir. L’implication des médecins généralistes, pivots du parcours de soins, est primordiale pour permettre le diagnostic précoce de cette maladie.Matériel et méthode : nous avons réalisé une étude rétrospective, observationnelle, sur 200 patients au centre hospitalier de Martigues de 2018 à 2019 afin d’évaluer l’implication des médecins généralistes du bassin martégal au dépistage de la NAFLD et de définir un parcours de soins efficace pour permettre d’identifier les patients à risque. L’objectif secondaire était de contrôler le Fibroscan un an plus tard, après application des règles hygiéno-diététiques et d’évaluer leur efficacité sur la stéatose et la fibrose hépatique. Enfin, l’objectif tertiaire était d’analyser les facteurs de risque cliniques et biologiques de stéatose et fibrose hépatique avancée. Résultats : malgré la réunion d’information, seul 23,2 % des patients de notre étude ont été adressés par des médecins généralistes. Sur les 200 patients de notre étude, le stade de stéatose le plus représenté était le stade 3 pour 76 % des patients. 52 % présentaient une fibrose avancée de stade ≥ 2. Un âge avancé, la présence d’un diabète de type 2, d’une obésité et d’un syndrome métabolique ainsi qu’un taux élevé de transaminases étaient associés à une fibrose plus importante (F ≥ 2, p < 0,05). En revanche, 46 % des patients ayant un taux d’ALAT normal présentaient une fibrose ≥ 2. L’application des règles hygiéno-diététiques a permis une réduction du score de stéatose et/ou de fibrose à 1 an pour 46 % des patients.Conclusion : il est nécessaire d’améliorer la formation des médecins généralistes sur cette maladie afin d’augmenter le dépistage des patients atteints de NAFLD avant l’évolution vers une NASH. Bien qu’il n’y ait à ce jour aucun traitement spécifique, la pierre angulaire du traitement repose sur les règles hygiéno-diététiques et la lutte contre la sédentarité qui sont des mesures à appliquer dès le diagnostic de la maladie.

Introduction la stéatopathie métabolique est-elle une priorité de santé en Afrique? Le but était d´étudier les facteurs épidémiologiques et les manifestations hépatiques (anomalies biologiques et la stéatose échographique) associés au syndrome métabolique (SM) chez les adultes suivis en ambulatoire. Méthodes étude multicentrique transversale avec un suivi longitudinal des patients. Elle a été menée de mars 2015 à août 2019 dans la ville de Ouagadougou. Etaient inclus les malades présentant un SM selon les critères harmonisés pour les africains subsahariens. Résultats la fréquence du SM était à 15,74%. Il y a eu un recrutement 3,8 fois plus rapide de patients la dernière année. Les femmes (57,04) étaient majoritaires; l´âge moyen de 44,69 ans. Le surpoids et l´obésité concernaient 87,32%. Les composantes du SM retrouvées étaient: la dyslipidémie (64,79%), l´hyperglycémie (49,30%), l´HTA (45,07%), le tour de taille moyen de 98,68 cm chez les hommes et de 101,13 cm chez les femmes. L´infection virale B était associée chez 19,01% et celle au HIV chez 1,40%. Une patiente présentait un syndrome de polykystose ovarienne. Une tradithérapie était en cours chez 14,08%. Les transaminases étaient normales chez 73,94%. Une stéatose hépatique échographique était retrouvée chez 71,13%. Le Fibroscan® avait été effectué par 40,42%. Le résultat de la stéatose était discordant de celui échographique chez 56,14%. Conclusion pour réduire le SM et ses composantes, il est nécessaire de lutter contre l´obésité (surtout féminine). Une meilleure accessibilité au Fibroscan® permettra d´améliorer sa prise en charge au Burkina Faso.

Le syndrome métabolique (SM), étant considéré comme un facteur de risque cardiovasculaire, constitue un problème majeur de santé publique. Il aggrave les risques déjà élevés chez les diabétiques. Notre étude vise à déterminer les prévalences du syndrome métabolique et des autres facteurs de risque cardiovasculaire (FDR CV) associés chez les diabétiques de type 2. Il s’agit d’une étude transversale descriptive et analytique, menée au sein du Service d’Endocrinologie du Centre Hospitalier Universitaire Befelatanana, Antananarivo, sur une période de 7 mois. Le diagnostic du SM était posé selon les critères du consensus d'harmonisation de l’International Diabetes Federation (2009). Nous avons retenu au total 219 patients diabétiques de type 2 dont 189 avaient présenté un SM donnant une prévalence de 86,30%. Leur âge moyen était de 58,58 ans avec une prédominance féminine (55,88%). Leur diabète évoluait, en moyenne, depuis 4,36 ans. A part l’hyperglycémie, l’hypertension artérielle était la composante du SM la plus observée, suivi de l’hypoHDLémie, de l’obésité abdominale et l’hypertriglycéridémie chez les deux genres. Les autres FDR CV associés au diabète le plus observé étaient la dyslipidémie, suivie de la surcharge pondérale ou l’obésité, de l’albuminurie et du tabagisme. Seul le surpoids ou l’obésité était le FDR CV corrélé significativement avec le SM. La prévalence du SM était très élevée chez nos diabétiques de type 2 qui cumulaient plusieurs autres FDR CV. Une prise en charge adéquate de ces différents FDR sera donc nécessaire pour réduire le SM et ses conséquences afin d’améliorer leur survie.

International audience; For thousands of years, locally and internationally, a particular family of foods exists in our diet: the fermented foods. These “living” foods, shaped by micro-organisms, have microbiological, biochemical and physicochemical characteristics that are very different from the raw material they are made of. Consequently, they have been granted with many nutritional and health benefits, although the studies that have been conducted on these foods are not sufficient and can hardly be generalised (i.e.: to a generic effect). However, in the current context of expectations of sustainability and naturalness, it is clear that these foods could have a central role to play in our food systems. The issue concerning their health value, especially in the light of new knowledge on the gut microbiota, needs to be clarified in order to consider the place of fermented foods in dietary recommendations.; Depuis des millénaires, localement et à l’échelle internationale, existe dans notre diète une famille d’aliments particuliers : les aliments fermentés. Ces aliments « vivants », façonnés par des micro-organismes, ont des caractéristiques microbiologiques, biochimiques et physico-chimiques très différentes de la matière première dont ils sont issus. De ce fait, ils ont été parés de nombreuses vertus nutritionnelles et de santé bien que les études qui ont été réalisées sur ces aliments soient insuffisantes et peinent à esquisser un effet générique. Cependant, dans le contexte actuel des attentes de durabilité et de naturalité, il est clair que ces aliments pourraient avoir un rôle central à jouer dans nos systèmes alimentaires. La question de leur valeur santé, au regard notamment des nouvelles connaissances sur le microbiote intestinal, doit être clarifiée pour pouvoir considérer la place des aliments fermentés dans les recommandations alimentaires.

Les femmes occidentales passent maintenant plus d’un tiers de leur vie ménopausées. Le déclin de la production d’œstrogènes endogènes au cours de cette période s’accompagne de troubles fonctionnels qui affectent la qualité de vie. La ménopause est également associée à un risque de fractures élevé, ainsi qu’à une augmentation des événements cardiovasculaires et des troubles métaboliques. Ces désordres fonctionnels peuvent être limités par l’administration d’un traitement hormonal de la ménopause (THM) à base d’œstrogènes. Cependant ces traitements ont des effets délétères, comme l’augmentation du risque de thrombose veineuse et de cancer du sein. L’amélioration du THM représente donc un enjeu majeur pour la santé des femmes. Une des stratégies d’optimisation du THM repose sur la modulation du récepteur alpha des œstrogènes (ERα) qui appartient à la famille des récepteurs nucléaires. En plus de son action classique comme facteur de transcription, il peut également agir à la membrane en induisant des voies de signalisation cytoplasmique. Le découplage des effets membranaire/nucléaire pourrait améliorer la balance bénéfice/risque dans l’action de ce récepteur. Le but de mon projet a été d’évaluer l’impact de ce découplage dans le développement des maladies cardiovasculaires et métaboliques. En combinant des modèles d’animaux invalidés pour les fonctions membranaires ou nucléaires de ERα et des approches pharmacologiques, ce travail a permis de montrer que la majorité des effets protecteurs des œstrogènes sur le plan vasculaire étaient relayés par le ERα nucléaire, avec un rôle minime des effets membranaires. Dans ce contexte, nous avons pu mettre en évidence que l’Estétrol (E4), un œstrogène naturel et endogène ciblant spécifiquement le ERα nucléaire, était capable de prévenir l’obésité en réponse à un régime gras chez la souris ovariectomisée et les désordres vasculaires et métaboliques qui lui sont associés. Cette étude s’inscrit dans une démarche plus globale de caractérisation des effets de l’Estétrol puisque cette molécule est développée en clinique comme nouveau THM. Contrairement aux œstrogènes utilisés actuellement, l’E4 n’induit pas les facteurs de la coagulation hépatique aux doses utilisées, ce qui pourrait limiter le risque thrombotique. Mes résultats montrent un effet bénéfique à la fois sur le plan vasculaire et métabolique de cet œstrogène. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans ces effets pourrait permettre de positionner l’E4 comme le premier œstrogène naturel agissant comme un modulateur sélectif du ERα.