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The opiate analgesic drugs today represent the more powerful instrument in the therapy of the pain and elicit their therapeutic action acting like endogenous substances, opioid peptides, natural ligands of the opioid receptors. They interact with specific receptors, physiologically present to central and peripheral levels to modulate different functions. Beside the most famous function concerning nociceptin sensibility, this system is also involved in the regulation of gastrointestinal, endocrine and independent functions, in the mechanisms of reward, dependence and in memory and learning processes. Opiates use is more and more diffusing in the practical analgesic and physicians should be able to modulate pain before that this becomes uncontrolled. The recent discovery of new opioid endogenous systems, like nociceptin, the development alternatives administration protocols and the discovery of new drugs with less addiction potentiality, opens the road to a better scientific understanding, to one more aimed therapeutic application and to more profitable and reassuring use of opiate drugs for the pharmacological control of pain. The expectations in this field of research are much high and future acquisitions will be able to help physicians to use the therapeutic instruments in the control of pain, in useful time before it is too late.

The opioid-like neuropeptide nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) and its receptor (NOP) are expressed in the substantia nigra (SN), a brain area containing dopamine neurons that degenerate in Parkinson's disease. Endogenous N/OFQ facilitates nigral glutamate release and inhibits nigrostriatal dopamine transmission and motor behavior. Here, we present evidence suggesting that endogenous N/OFQ may contribute to Parkinson's disease. Pharmacological blockade of the SN N/OFQ-NOP receptor system attenuated parkinsonian-like akinesia/hypokinesia in 6-hydroxydopamine hemilesioned or haloperidol-treated rats, whereas deletion of the NOP receptor gene conferred mice partial protection from haloperidol-induced motor depression. The antiparkinsonian action of NOP receptor antagonists was associated with reduction of glutamate release in the SN. In 6-hydroxydopamine hemilesioned rats, enhancement of N/OFQ expression and release was detected in the lesioned compared with the unlesioned SN, indicating that parkinsonism may be associated with overactivation of the N/OFQ-NOP receptor system in the SN. Finally, deletion of the N/OFQ gene conferred mice partial protection against 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced loss of SN dopamine neurons. Based on these data, we propose that NOP receptor antagonists may represent a novel approach for combined (symptomatic and neuroprotective) therapy of Parkinson's disease.

The effects of κ-opioid agonist treatment on κ-opioid receptor density and on dynorphin A levels in the rat brain were studied. Rats were treated with the selective κ-opioid agonist U-69593 or vehicle for 5 d. Dynorphin A levels and κ-opioid receptor binding were measured on day 8 (3 d after the last injection) or 22 (17 d after the last injection). On day 8, κ-opioid receptor density was increased in the hypothalamus of rats treated with U-69593; there were no changes in the frontal cortex or caudate putamen. In contrast, there was an increase in dynorphin A levels in the frontal cortex and no changes in hypothalamus and caudate putamen in response to U-69593. On day 22, Bmax was decreased in frontal cortex and caudate putamen of U-69593-treated rats, whereas dynorphin A levels were increased in the caudate putamen and in the frontal cortex. These findings suggest that κ-opioid receptor agonist treatment has long-term, continually changing effects on the κ-opioid system.

I farmaci analgesici oppiacei rappresentano fino ad oggi lo strumento più potente nella terapia del dolore ed esplicano la loro azione terapeutica mimando sostanze endogene, i peptidi oppioidi, ligandi naturali dei recettori oppioidi. Essi interagiscono con specifici recettori, fisiologicamente presenti a livello centrale e periferico, per modulare differenti funzioni. Accanto alla più nota funzione a carico della sensibilità nocicettiva, questo sistema è anche coinvolto nella regolazione di funzioni gastrointestinali, endocrine ed autonome, nei meccanismi di gratificazione e dipendenza, nonché nei processi di memoria ed apprendimento. Dal punto di vista terminologico, la parola oppiaceo si riferisce a tutte le sostanze naturali contenute nell’oppio e a quelle di sintesi correlate chimicamente alla morfina, capostipite degli analgesici narcotici: il termine, ora desueto, è stato sostituito genericamente da oppiacei e ancor più recentemente, ma non correttamente, da oppioidi. Infatti, secondo lo sviluppo cronologico delle conoscenze sugli analgesici di questo tipo, intorno agli anni ‘80 si fece la distinzione tra oppiacei (i farmaci esogeni) ed oppioidi (le sostanze endogene che rappresentano i naturali ligandi dei recettori per gli oppioidi); da alcuni anni la terminologia anglosassone usa indistintamente opioids per indicare i farmaci che più giustamente si dovrebbero definire opiates e quindi oppiacei. Brevemente, nel 1973 si ottennero le prime evidenze sperimentali di specifici siti di legame per gli oppiacei nel cervello;1 nel 1975 furono identificate le prime due sostanze endogene (la met- e la leu-enkefalina) capaci di legare tali siti recettoriali.2 Immediatamente dopo furono identificate due ulteriori famiglie di peptidi oppioidi: le endorfine e le dinorfine. Nel 1976 venne pubblicata la prima classificazione farmacologica dei recettori oppioidi che proponeva sostanzialmente tre tipi designati con le lettere greche: μ (mu), k (kappa) e d (delta).3 Intorno al 1982 furono clonati i geni che codificano per i tre precursori dei peptidi oppioidi4 e che delinearono con precisione che tutti i peptidi oppioidi si possono ricondurre a tre famiglie, corrispondenti ai tre precursori clonati. Negli anni 1992-93 si clonarono infine i recettori oppioidi5 6 7 e si chiarì in maniera fino ad oggi inconfutabile che solo tre sono i recettori, appunto i μ, i k e i d. Nel corso degli anni precedenti, infatti, erano stati proposti come oppioidi altri tipi recettoriali: l’epsilon, mai clonato; il sigma, successivamente clonato in due sottotipi, ma da considerarsi recettori non oppioidi. Infine, nel 1994 è stato clonato un altro recettore oppioide, inizialmente definito ORL-1 o recettore orfano, 8 per il quale fu immediatamente dopo isolato il ligando endogeno, cioè il peptide orfanina FQ o nocicettina,9 10 derivato da un precursore il cui gene fu clonato un anno più tardi.11 La nomenclatura ufficiale più recente riporta la denominazione di: MOP, DOP, KOP per indicare rispettivamente i recettori μ, d e k, e quella di NOP per il recettore del peptide nocicettina, più recentemente identificato. Indice 1. Introduzione 1 I peptidi oppiodi endogeni 2 I recettori oppioidi 5 2. Effetti degli oppiacei 11 Analgesia 12 Alterazioni dell’umore e proprietà gratificanti 13 Altri effetti centrali 13 Sistema cardiovascolare 16 Apparato gastrointestinale 16 Ureteri e vescica urinaria 17 Cute 18 Sistema immunitario 18 3. Tolleranza e dipendenza fisica 19 4. Analgesici oppiacei 21 Morfina e oppiacei strutturalmente correlati 21 Altri agonisti del recettore μ 27 Agonisti parziali e agonisti/antagonisti 30 Antagonisti oppiacei 32 Uso terapeutico degli analgesici oppiacei 33 5. Conclusioni 35 Bibliografia 37