Search

Background: Copper is an abundant trace element in humans where alterations in the circulating concentration could inform on chronic disease aetiology. To date, data are lacking to study how copper may associate with cardiovascular disease (CVD) risk factors in young and healthy population. Molecular evidence suggests an important role of copper in liver metabolism, an essential organ in maintaining cardiovascular health and inflammation, therefore supporting copper as an associated biomarker of the risk. Objective: We performed a cross-sectional analysis to examine the possible associations between blood copper levels and risk factors for CVD and pre-inflammatory process. Design: The data has been collected from a sub-sample set of the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC1966) at 31 years. Participants: The study included 206 individuals, 116 men and 90 women. To reduce environmental individual variations affecting both copper and the metabolic profile in the study sample, the participants were selected as: i) being born in Finnish Lapland and ii) living in their birth place for the last five years preceding blood sampling. Main outcome measures: Fasting blood copper concentration was measured by inductively coupled plasma mass spectrometer. The CVD risk factors included 6 metabolic clusters (30 cardiovascular and pro-inflammatory factors) assessed by nuclear magnetic resonance. Multivariate linear regression analysis was performed to test the linear association between blood copper and 6 metabolic clusters for CVD risk. Associations were assessed under correction for multiple testing. Results: Copper (Cu) levels were comparable in men and women, with no difference between sexes (p-value

Previous studies have shown increased pain sensitivity in fertile-aged women with endometriosis in response to mechanical stimuli. As yet, population-based studies on the association of endometriosis with pain sensation and pain symptoms in late fertile age are lacking. The main objective of this population-based cohort study was to investigate whether a history of endometriosis is associated with altered pain sensation and musculoskeletal pain symptoms at age 46 years. Our data are derived from the Northern Finland Birth Cohort 1966, which contains postal questionnaire data (72% response rate) as well as clinical data assessing pressure-pain threshold and maximal pain tolerance. The study population consisted of 284 women with endometriosis and 3,390 controls. Our results showed that at age 46 women with a history of endometriosis had a 5.3% lower pressure-pain threshold and 5.1% lower maximal pain tolerance compared with controls. The most significant contributors besides endometriosis were anxiety, depression, and current smoking status. Women with endometriosis also reported an increased number of pain sites (0 pain sites, 9.6 vs 17.9%; 5–8 pain sites, 24.8 vs 19.1%, endometriosis vs controls respectively; P

Objective: Hyperandrogenism, hyperinsulinaemia and obesity, known characteristics of polycystic ovary syndrome (PCOS), may influence bone mineral density and biochemical markers of bone turnover (BTMs) can provide a noninvasive assessment of bone turnover. To this end, the serum concentrations of BTMs and 25‐hydroxyvitamin D (25OHD) were analysed in women with PCOS, and their possible associations with metabolic parameters of PCOS were determined. Subjects and methods: Bone formation markers procollagen type I amino‐terminal propeptide (PINP) and osteocalcin (OC), and bone resorption marker carboxy‐terminal cross‐linking telopeptide of type I collagen (CTX), along with 25OHD, were measured in 298 women with PCOS and 194 healthy controls. Results: Serum levels of PINP (47.0 ± 20.2 vs 58.1 ± 28.6 μg/L, P < .001) and OC (18.2 ± 7.5 vs 20.6 ± 9.8 μg/L, P < .001) were decreased in women with PCOS compared with controls, whereas no significant differences were found in CTX and 25OHD levels. Age‐stratified analyses suggested that PINP (50.5 ± 21.7 vs 68.2 ± 26.6 μg/L, P < .001) and OC levels (20.4 ± 7.6 vs 25.5 ± 9.6 μg/L,P < .001) were decreased only in the younger age group (≤30 years) women with PCOS compared with controls. The formation markers and resorption marker decreased with age in both study groups. Conclusions: Bone formation markers were decreased in younger women with PCOS when compared with healthy women, which may affect bone mass in these women.

Context: Obesity affects the majority of women with polycystic ovary syndrome (PCOS), but previous studies are inconsistent about the prevalence of obesity and the importance of weight gain in the development of the syndrome. Objective: Our objective was to explore the association between weight, weight gain, hyperandrogenism, and PCOS from adolescence to late adulthood. Design: The study includes a prospective Northern Finland Birth Cohort 1966 study including 5889 females born in 1966 and followed at the ages of 14, 31, and 46 years. Setting: The setting was the general community. Participants: Women presenting both oligo/amenorrhea (OA) and hirsutism (H) at age 31 (N = 125) or with formally diagnosed PCOS by age 46 (N = 181) were compared with women without PCOS symptoms or diagnosis (n = 1577). Interventions: None. Main Outcome Measures: Body mass index (BMI), weight change through life, waist circumference, Free Androgen Index, lipids, glucose, insulin, high-sensitivity C-reactive protein, homeostatic model assessment for insulin resistance, and PCOS. Results: Women with OA+H at age 31 or diagnosis of PCOS by age 46 had the highest BMI at all ages compared with the controls. Increase of BMI between ages 14 and 31, but not between 31 and 46, was greater in women with isolated OA (P = 0.006), OA+H (P = 0.001), and diagnosis of PCOS (P = 0.001) compared with controls. In the multivariate analysis, PCOS was significantly associated with BMI at all ages (BMI at age 31: odds ratio [OR] = 1.05 [95% confidence interval (CI), 1.00–1.10], Free Androgen Index (OR = 1.08 [95% CI, 1.03–1.14]), serum levels of insulin (OR = 1.05 [95% CI, 1.00–1.09]), and triglycerides (OR = 1.48 [95% CI, 1.08–2.03]). Conclusions: Symptoms or diagnosis of PCOS are associated with dyslipidemia, hyperandrogenemia, and significantly increased weight gain, especially in early adulthood. This observation is important because it may identify a sensitive time period when weight gain plays a crucial role in the emergence of PCOS and when preventive actions against metabolic and cardiovascular diseases should be implemented.

The number of ovarian follicles declines with age resulting in a significant decrease of fertility by the age of 40. However, the age when follicle loss starts to affect ovarian endocrine function is not well recognized. The purpose of the present study was to investigate age-related ovarian/adrenal androgen secretion, which is crucial for estrogen biosynthesis in healthy women and in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS). Another aim of the study was to compare the usefulness of different serum markers in assessing ovarian aging and in diagnosing polycystic ovaries (PCOs) and PCOS. The human chorionic gonadotropin (hCG) test was used to study the endocrine potential of ovaries/adrenals. The ovarian capacity to secrete and synthesize androgens was found to be decreased as early as at the age of 30 in regularly menstruating women. In women with PCOS, both basal and hCG-stimulated androgen levels were about 50% higher than in healthy women and they remained high until late reproductive age. Similarly to regularly menstruating women, the androgen secretion capacity in PCOS subjects decreased with age, and estradiol concentrations remained unchanged until the age of 44 years. Adrenal androgen synthesis was not changed during hCG-tests. Since serum antimüllerian hormone (AMH) and follicle stimulating hormone (FSH) levels were changed significantly after the age of 25 years in regularly menstruating women, they may be considered as useful serum markers reflecting the ovarian aging process. In women with PCOS, AMH levels were continuously 2- to 3-fold higher than in healthy women possibly reflecting high follicle number in these women. A decline in ovarian endocrine function before the age of 30 is one of the first signs of ovarian aging. However, in women with PCOS ovarian androgen secretion capacity is markedly increased and remain high throughout the reproductive years. The results of the present studies also indicate that LH/hCG does not play a role in adrenal androgen synthesis, since LH/hCG did not stimulate adrenal androgen synthesis. The measurement of AMH is a useful tool to estimate ovarian aging process as well as to diagnose PCOs/PCOS.

Polycystic ovary syndrome (PCOS), the most common yet underdiagnosed endocrine disorder in women, affects 6–18% of the female population. Given that PCOS is associated with obesity, hyperandrogenism, impaired glucose metabolism, and chronic low-grade inflammation, women with the syndrome are at risk for several comorbidities. In fact, earlier studies have shown that women with PCOS are at increased risk for infertility, hypertension, type 2 diabetes, metabolic syndrome, psychiatric disorders, and asthma, all of which can decrease quality of life and impair working life performance. Indeed, despite active research on PCOS, studies of overall comorbidity and medication use, as well as aspects of working life, with respect to PCOS are absent. The main aims of this study were to assess overall comorbidity related to PCOS by examining self-reported and register-based International Classification of Diseases (ICD) diagnoses at age 46 and to investigate work ability, attachment to working life, and early retirement among women with PCOS at late fertile age. Furthermore, self-reported and register-based medication use by women with PCOS at age 46 was also examined. The study population was derived from the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC1966) with data linkages to various national registers. The results revealed PCOS to be a multimorbid condition as overall comorbidity and medication use were notably increased among women with PCOS compared to control women of the same age. In fact, multiple diseases of different organ systems are more common among those with PCOS, such as endocrine diseases, musculoskeletal disorders, infections, infertility, migraine, transient cerebral ischemic attacks, and hypertension. In addition, multiple medications, such as hypertensives, antidiabetics, thyroid medication, cough and cold drugs, and analgesics, were used more often among affected women compared to controls. However, the most notable finding was the decreased ability to work, corresponding to one additional month of both unemployment-related and medically certified absences from work during a two-year follow-up and a twofold higher risk of disability retirement by age 52, compared to control women. All in all, PCOS is associated with several comorbidities that have a negative impact on working life. Accordingly, more attention should be paid not just to women with PCOS but also, and especially, to their comorbidities and well-being in work and life. Concerted efforts backed by a multidisciplinary, holistic approach should be made to help women with PCOS sustain their careers and improve their health and quality of life more generally. Tiivistelmä Monirakkulainen munasarjaoireyhtymä (PCOS) on naisten yleisin, mutta vielä huonosti tunnistettu hormonihäiriö, josta kärsii 6–18 % naisväestöstä. Oireyhtymään liittyy keskeisesti lihavuus, liiallinen mieshormonieritys, huonontunut sokeriaineenvaihdunta sekä krooninen matala-asteinen tulehdus, jotka lisäävät riskiä useille eri liitännäissairauksille. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet PCOS:aa sairastavien kärsivän muita naisia useammin ovulaatiohäiriöperäisestä lapsettomuudesta, verenpainetaudista, tyypin 2 diabeteksesta, metabolisesta oireyhtymästä, psykiatrisista häiriöistä sekä astmasta. Kaikki nämä sairaudet heikentävät naisten elämänlaatua ja työkykyä. Vaikka tutkimusta PCOS:aan liittyvistä seikoista tehdään aktiivisesti, tutkimukset kokonaissairastavuudesta ja lääkkeiden käytöstä ovat vähäisiä ja tutkimukset oireyhtymän vaikutuksesta naisten työkykyyn puuttuvat kokonaan. Tämän tutkimuksen päätavoitteina oli tutkia PCOS:n kokonaissairastavuutta hyödyntäen itseilmoitettua ja rekisteriin pohjautuvaa tutkimusaineistoa sekä PCOS:aa sairastavien naisten työkykyä, työttömyyttä ja varhaista eläköitymistä keski-ikään saakka. Tutkimusjoukkona toimi Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966. Lisäksi tutkimusaineisto on yhdistetty useisiin kansallisiin rekisteriaineistoihin. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että PCOS:aan liittyy merkittävästi lisääntynyt sairaustaakka, sillä kokonaissairastavuus ja lääkkeiden käyttö olivat huomattavasti korkeammat kuin verrokeilla. Useat eri elinjärjestelmiin liittyvät sairaudet olivat yleisempiä PCOS:sta kärsivillä naisilla, kuten umpierityssairaudet, tuki- ja liikuntaelimistön sairaudet, infektiot, migreeni, TIA-kohtaukset sekä verenpainetauti. Lisäksi naiset käyttivät useammin eri lääkeryhmien lääkkeitä kuten verenpainelääkkeitä, diabeteslääkkeitä, kilpirauhaslääkkeitä, yskä- ja kuumelääkkeitä sekä kipulääkkeitä. Tutkimuksen huomattavin löydös oli PCOS:aan liittyvä alentunut työkyky, johon liittyen näillä naisilla oli verrokkeihin nähden kuukauden verran enemmän sekä työttömyyspäiviä että lääkärin todistamia poissaoloja työstä kahden vuoden seurannassa sekä kaksinkertainen riski joutua työkyvyttömyyseläkkeelle 52 vuoden ikään mennessä. Yhteenvetona voidaan todeta, että PCOS:aan liittyy paljon erilaisia liitännäissairauksia, jotka huonontavat naisten työkykyä. Oireyhtymästä kärsivät naiset ansaitsevat enemmän huomiota erityisesti liitännäissairauksien ja työkyvyn osalta. Yhtenäinen, moniammatillinen ja kokonaisvaltainen lähestymistapa ja hoito jo perusterveydenhuollon ja työterveyshuollon tasolla olisi tarpeen tukemaan PCOS:sta kärsivien naisten pitkäaikaisterveyttä sekä työuria.

Millions of women globally use combined oral contraceptives (COCs) for contraception and the treatment of various conditions. As women may use these preparations for decades, it is essential that they are provided with products that are both effective and safe with minimal side effects. Traditional ethinylestradiol (EE)-based COCs are known to affect metabolism, inflammation, hepatic protein synthesis, and blood coagulation. COCs containing natural estrogens have recently been introduced to the market, offering an interesting new alternative to EE-based COCs. The present studies aimed to investigate the differences of EE- and estradiol valerate (EV)-based COCs in the serum proteome, inflammation, lipids, and ovarian and adrenal hormones. The studies were based on a randomized, controlled, multicenter clinical trial, SYLVI. Altogether, 59 healthy young women were randomized to use either EE+dienogest (DNG) (n=20), EV+DNG (n=20), or DNG only (n=19) continuously for 9 weeks. Fasting serum samples were collected at baseline and the fifth and ninth weeks. We performed an untargeted proteomic analysis and analyzed changes in the inflammatory markers high-sensitivity CRP and pentraxin 3, lipid measurements, gonadotropins, ovarian and adrenal steroids, anti-Müllerian hormone, sex hormone-binding globulin (SHBG), and corticosteroid-binding globulin (CBG). Our results showed that the number of affected proteins in the circulation during EE+DNG use was multifold compared with the natural estrogen-based EV+DNG and DNG-only preparations. The pathways most affected during EE+DNG use were the complement pathway, acute phase signaling response, metabolism-related pathways, and coagulation system. A natural-estrogen-based COC also had significantly milder effects on low-grade inflammation, lipid profile, gonadotropins, androgens, cortisol, and binding protein (SHBG, CBG) synthesis compared with the synthetic EE+DNG preparation. This thesis highlights the neutral effects of natural estrogen in a COC compared with the synthetic and highly potent EE. To date, the choice of COC is based mainly on the properties of progestin components. However, emerging data, suggesting the milder metabolic impact of natural estrogens, promote the consideration of estrogen when prescribing COCs. The results encourage further research and development of natural-estrogen-based COCs. Tiivistelmä Miljoonat naiset käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmisteita sekä raskauden ehkäisyyn että erilaisten gynekologisten oireiden hoitoon usein jopa vuosikymmenten ajan. Näin ollen on tärkeää kehittää tehokkaita ja turvallisia valmisteita, joilla on mahdollisimman vähän sivuvaikutuksia. Perinteisesti yhdistelmäehkäisyvalmisteet ovat sisältäneet etinyyliestradiolia (EE), jonka on todettu heikentävän muun muassa rasva-aineenvaihduntaa ja korostavan matala-asteista tulehdusta. Hiljattain kehitetyt, luonnollisempia estrogeeneja sisältävät valmisteet tarjoavat uuden, mielenkiintoisen vaihtoehdon aiemmille yhdistelmille. Väitöskirjan pohjana on satunnaistettu ja kontrolloitu kliininen lääketutkimus SYLVI. 59 naista käyttivät 9 viikkoa yhtäjaksoisesti yhtä seuraavista valmisteista: EE+dienogesti (DNG, n=20), estradiolivaleraatti (EV)+DNG (n=20) tai pelkkä DNG (n=19). Paastoverinäytteet otettiin ennen valmisteen käyttöä sekä viidennellä ja yhdeksännellä käyttöviikolla. Valmisteiden vaikutuksia selvitettiin kohdentamattomalla proteomiikka-analyysillä sekä mittaamalla tulehdusmerkkiaineita ja rasva-arvoja. Hormonisäätelymuutoksia selvitettiin mittaamalla munasarjojen ja lisämunuaiskuoren steroidihormoneja, gonadotropiinit, anti-Müller-hormoni, sukupuolihormoneja sitova proteiini (SHBG) ja kortikosteroideja sitova proteiini (CBG). Tutkimusjakson aikana EE-pohjaisen valmisteen muuttamien proteiinien määrä oli moninkertainen verrattuna estradiolipohjaiseen valmisteeseen ja pelkkään progestiiniin. Nämä muuttuneet proteiinit liittyivät komplementtijärjestelmään, akuutin faasin signalointiin, aineenvaihdunnan säätelyyn sekä veren hyytymistekijöihin. Luonnollisemmalla estradiolipohjaisella yhdistelmällä oli lievemmät vaikutukset myös matala-asteiseen tulehdukseen, rasva-arvoihin, gonadotropiineihin sekä steroidihormoneihin ja näiden kuljettajaproteiineihin (SHBG, CBG) verrattuna synteettiseen EE-yhdistelmään. Tämä väitöskirjatutkimus korostaa luonnolliseen estrogeeniin pohjautuvan yhdistelmäehkäisyn neutraalimpia kokonaisvaikutuksia synteettiseen ja hyvin tehokkaaseen EE:iin verrattuna. Tähän saakka yhdistelmäehkäisyvalmisteen valinta on perustunut lähinnä eri progestiinien ominaisuuksiin, mutta karttuvan tiedon valossa myös estrogeenikomponentti tulisi huomioida. Tutkimustulokset kannustavat tutkimaan ja kehittämään luonnollista estrogeenia sisältäviä valmisteita.

The human endometrium, the inner lining of the uterus, has a unique regenerative capacity to secure an optimal environment for embryo implantation. Any alterations in endometrial cell signaling may lead to suboptimal endometrial milieu and function, evident in gynecological disorders such as irregular menstruation, endometriosis, endometrial cancer (EC), and polycystic ovary syndrome (PCOS). Indeed, a main target for the study, the PCOS endometrium, displays several endometrial aberrations involving disrupted steroid hormone regulation, metabolic dysfunction, and inflammation. Accordingly, endometrial cell populations, including endometrial stromal cells (eSCs) and mesenchymal stem cells (eMSCs), were investigated for their properties related to endometrial regeneration. These populations were compared to bone marrow mesenchymal stem cells (bmMSCs), previously suggested to be involved in endometrial regeneration. Next, the steroid hormone-induced transcriptome profile of eSCs from women with PCOS (eSCPCOS) was assessed. Finally, the expression of stanniocalcin-1 (STC-1), a pro-survival factor, was explored in women with PCOS or EC. The studies revealed high proliferation and migration potential for bmMSCs and eMSCs, supporting their role in endometrial renewal. Moreover, a subtler cytokine profile in the endometrial cells compared to bmMSCs indicated immune tolerance, possibly facilitating embryo implantation. The transcriptome data of eSCPCOS indicated impaired function, as an altered expression of genes involved in progesterone action, metabolism, mitochondrial function, and inflammation was noted. Importantly, this alteration was present even without androgen exposure, although androgen exposure promoted the differences even further compared to a non-PCOS control (eSCCtrl). Hypoxia-induced STC-1 response in eSCPCOS was also tested, and blunted STC-1 expression was noted, indicating a diseased endometrium. Finally, the protective role of STC-1 was reinforced by the finding that high STC-1 expression is associated with favorable clinicopathological features in EC cases. The findings emphasize the favorable properties of bmMSCs and eMSCs for endometrial renewal. Moreover, eSCPCOS present with an altered gene expression profile and hypoxia-induced STC-1 expression that may contribute to a diseased endometrium in PCOS. Finally, high STC-1 expression is associated with a more beneficial EC profile. Tiivistelmä Kohdun limakalvo, endometrium, omaa ainutlaatuisen uudistumiskyvyn ja sen päätehtävä on tarjota alkiolle optimaalinen kiinnittymisympäristö. Kohdun säätelytekijöiden häiriintyminen voi johtaa poikkeavaan limakalvon toimintaan, joka on havaittu useiden gynekologisten tilojen kuten epäsäännöllisten kuukautisten, enodmetrioosin, kohdunrungon syövän (EC) ja monirakkulaisen munasarjaoireyhtymän (PCOS) yhteydessä. Tämän tutkimuksen yhtenä kohteena oli PCOS-naisten endometrium, jonka steroidihormonisäätelyssä, aineenvaihdunnassa ja tulehdustilassa on jo aiemmin havaittu poikkeavuuksia. Aiemmat tutkimukset huomioiden, väitöskirjan tarkoituksena oli tutkia endometriumin solupopulaatioita — stroomasoluja (eSC) ja mesenkymaalisia kantasoluja (eMSC) — ja erityisesti niiden endometriumin uusiutumiskykyyn liittyviä ominaisuuksia. Vertasimme em. soluja luuytimen mesenkymaalisiin kantasoluihin (bmMSC), joiden on myös ehdotettu osallistuvan endometriumin uusiutumiseen. Tutkimuksissa kiinnitimme erityistä huomiota solujen tulehdusprofiiliin, sillä tulehdustekijöiden on ajateltu olevan keskeisiä endometriumin uusiutumisessa. Tutkimme myös steroidihormonien vaikutusta geenien ilmentymiseen PCOS-naisten eSC-soluissa (eSCPCOS) verraten tuloksia soluihin, joilla ei ole todettu oireyhtymää. Selvitimme myös, miten solujen selviytymistä tukeva tekijä, stanniokalsiini-1 (STC-1), ilmenee eSCPCOS-soluissa sekä kohtusyöpäkudoksessa. Tutkimuksemme osoittivat bmMSC- ja eMSC-solujen omaavan lisääntyneen kasvu- ja liikkumispotentiaalin, mikä tukee näiden merkitystä endometriumin uusiutumisessa. Kohdun limakalvon solujen hillitympi tulehdusprofiili bmMSC-soluihin verrattuna viittaa suurempaan immunotoleranssiin, mikä edistänee alkion kiinnittymistä. Geenien ilmentymisprofiili osoitti, että eSCPCOS-solujen steroidihormonivaste on poikkeava, sillä havaitsimme keltarauhashormonivaikutukseen, aineenvaihduntaan, mitokondrioiden toimintaan ja tulehdukseen liittyviä muutoksia. Olennaista on, että muutokset havaittiin myös ilman miessukuhormonialtistusta, vaikkakin altistus vahvisti eroja entisestään. Testasimme myös hypoksiassa indusoituvan STC-1:n ilmentymistä ja havaitsimme sen olevan heikentynyt eSCPCOS-soluissa, viitaten PCOS-solujen poikkeavaan toimintaan. STC-1:n suojaavaa vaikutusta tuki myös havainto, jonka mukaan STC-1:n suurempi ilmentyminen on yhteydessä kohtusyövän suotuisampaan kliiniseen kuvaan. Tulokset korostavat bmMSC- ja eMSC-solujen merkitystä endometriumin uusiutumisessa. Geenien ilmenemisprofiili vaikuttaa olevan poikkeava eSCPCOS-soluissa, erityisesti STC-1:n ilmentymistä ajatellen. Korkea STC-1-ilmentyminen liittynee paremman ennusteen profiiliin kohtusyövässä.

Endometriosis is a chronic, benign gynecological disorder affecting 6–10% of women. It is defined by the presence of endometrial tissue outside of the uterine cavity. Endometriosis is an estrogen-dependent condition manifesting as early as adolescence in many cases. On the other hand, the disease symptoms tend to diminish at menopause due to ovarian aging and a lowered effect of estrogen. Clinical manifestations of endometriosis are pain, infertility, and fatigue. Altogether, endometriosis causes considerable burden and decreases quality of life in affected women during their reproductive years. Although earlier studies on endometriosis-related health aspects have been conducted on reproductive-aged women, research on the effect of endometriosis on women’s health during late fertility is comparatively lacking. The aims of this study were to investigate the association between endometriosis and body size from birth up to 46 years of age, to assess pain sensitivity and severity among women with endometriosis at late fertile age as well as the association between endometriosis and non-gynecological comorbidities. Furthermore, work ability and attachment to working life in women with endometriosis at late fertile age were also examined. The study population was derived from the Northern Finland Birth Cohorts 1966 (NFBC1966) with data linkage to several national registers. The results showed that endometriosis was associated with lower body weight and leaner body figure at reproductive age but not in childhood nor in adolescence. At late fertile age, a significant association between lean body size and endometriosis was shown only in cases of peritoneal endometriosis, but not in other subtypes. The results of pain sensitivity analysis showed that still at late fertile age, women with endometriosis had 5.5% lower pressure pain sensitivity and 5.3% lower pressure pain tolerance, and they also had more widespread and disturbing pain, than women without endometriosis. Women with endometriosis were shown to have over twofold increased odds for non-gynecological comorbidities. The association was strongest between endometriosis and allergic, infectious, and pain-causing diseases and non-specific symptoms. Lastly, endometriosis was associated with poor work ability and higher disability days at late fertile age, but not with unemployment or early disability retirement. Altogether, this study shows that even though endometriosis is considered a condition of reproductive age, it does seem to have health- and work-related implications up until late fertile age. Detecting endometriosis behind non-specific symptoms without long diagnostic delay is crucial in order to avoid the prolongation of symptoms. Women with endometriosis should be given more attention in terms of related comorbid conditions and targeted care with a multidisciplinary approach. Tiivistelmä Endometrioosi on krooninen, hyvänlaatuinen gynekologinen sairaus, jota esiintyy 6–10 %:lla fertiili-ikäisistä naisista. Endometrioosi määritellään kohdun limakalvon kaltaisen kudoksen esiintymisenä kohtuontelon ulkopuolella. Endometrioosi on estrogeeniriippuvainen sairaus, ja se puhkeaa yleensä kuukautiskierron käynnistymisen jälkeen. Taudin on ajateltu sammuvan estrogeenituotannon loppuessa vaihdevuosi-iässä. Endometrioosi aiheuttaa oireena mm. kipua, hedelmättömyyttä ja väsymystä, mikä johtaa elämänlaadun heikkenemiseen erityisesti lisääntymisiässä. Aiemmat tutkimukset endometrioosin vaikutuksista naisten terveyteen ovat pääasiassa tapaus-verrokkitutkimuksia ja keskittyvät lisääntymisiässä oleviin naisiin. Väestötason tutkimukset endometrioosin vaikutuksesta naisten terveyteen hedelmällisen iän loppupuolella puuttuvat lähes kokonaan. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida endometrioosin ja kehon koon ja kehon muodon välistä yhteyttä syntymästä 46 ikävuoteen asti. Toiseksi tavoitteenamme oli tutkia endometrioosia sairastavien naisten kipuaistimuksia hedelmällisen iän loppupuolella, sekä endometrioosin ja ei-gynekologisten sairauksien välistä yhteyttä. Lopuksi tutkimme endometrioosia sairastavien naisten työkykyä, työttömyyttä ja varhaista eläköitymistä keski-ikään saakka. Tutkimuksen populaatio koostuu Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966:sta ja aineisto on yhdistetty useisiin kansallisiin rekisteriaineistoihin. Tulokset osoittivat, että lapsuuden ajan ruumiinrakenne on yhtäläinen endometrioosia sairastavilla naisilla verrattuna naisiin, joilla ei ole todettu endometrioosia. Hedelmällisessä iässä endometrioosia sairastavat naiset ovat hoikempia, mutta myöhäisessä hedelmällisessä iässä endometrioosin ja hoikkuuden välinen yhteys ilmeni vain naisilla, jotka sairastivat peritoneaalista endometrioosin alatyyppiä viitaten mahdolliseen endometrioosin alatyyppien välisiin eroihin patogeneesissa. Tarkasteltaessa endometrioosia sairastavien naisten kipumittausten tuloksia havaittiin, että endometrioosia sairastavilla naisilla oli 5,5 % matalampi kipukynnys ja 5,3 % matalampi maksimaalinen kivunsieto. Kipu oli myös laaja-alaisempaa ja häiritsevämpää vielä myöhäisessä hedelmällisessä iässä verrattuna naisiin, joilla ei ole todettua endometrioosia. Endometrioosia sairastavilla naisilla todettiin yli kaksinkertainen riski muihin ei-gynekologisiin sairauksiin, erityisesti allergioihin, infektioihin ja kipusairauksiin sekä autoimmuuni- ja erityyppisiin ei-spesifisiin oireisiin kuin naisilla ilman todettua endometrioosia. Lopuksi, endometrioosilla näytti olevan yhteys heikentyneeseen työkykyyn ja endometrioosia sairastavilla naisilla ilmeni enemmän sairaslomapäiviä vielä myöhäisessä lisääntymisiässä. Toisaalta lisääntynyttä riskiä työkyvyttömyyteen tai varhaiseen eläköitymiseen ei todettu. Tutkimus osoittaa, että endometrioosilla on haitallisia vaikutuksia naisten terveyteen vielä myöhäisessä hedelmällisessä iässä. Endometrioosin varhainen havaitseminen on tärkeää asianmukaisen hoidon tarjoamiseksi ja oireiden pitkittymisen välttämiseksi. On tärkeää tarjota endometrioosia sairastaville naisille asiantuntevaa informaatiota taudin vaikutuksista heidän elämäänsä sekä moniammatillista endometrioosin kokonaisvaltaista hoitoa.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in reproductive-aged women. It affects 9–18% of the female population, but often remains undiagnosed. In addition to the common somatic comorbidities of the syndrome, including decreased fertility and hormonal and metabolic issues, there is emerging evidence showing higher risk for psychological distress, especially depression and anxiety, in PCOS. Furthermore, the latest studies indicate an increased prevalence of more severe psychiatric diseases, e.g., schizophrenia, in females with PCOS. Thus, PCOS exerts a severe health burden which decreases the health-related quality of life (HRQoL). Despite increasing interest and research, it is still unclear how the psychological and psychiatric health and HRQoL of women with PCOS are affected through aging up to menopause, as most studies have been conducted on reproductive-aged women. The main aim of this work was to assess the risk for psychological distress and decreased HRQoL in PCOS during two different time points, at age 31 and 46, using data from the prospective longitudinal Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC66). Additionally, the long-term psychosis risk in women with PCOS was assessed by linking the NFBC66 data with the national registers. The results showed a higher prevalence of anxiety and/or depression symptoms in women with PCOS at both ages. The lifetime risk for depression was nearly 2-fold higher up to age 46. PCOS was also associated with a 3-fold higher risk for psychosis until age 50, even after adjusting for parental history of psychosis, which is the most common risk factor. The affected women showed a lower HRQoL up to age 46, in addition to a decreased health status and life satisfaction. The analyses indicated that the findings could not be explained by overweight, obesity, hyperandrogenism, or infertility. Overall, the findings suggest that PCOS is an independent risk factor for psychological distress up to a late reproductive age. The study showed that women with PCOS have an increased risk for psychosis and that they experience a long-term decrease in their HRQoL. These observations highlight the need to recognize the long-term health impacts of PCOS beyond metabolic and fertility issues, especially regarding psychological distress and quality of life. Tiivistelmä Monirakkulainen munasarjaoireyhtymä (PCOS) on lisääntymisikäisten naisten yleisin hormonaalinen häiriö. Sen esiintyvyys on 9–18 % naisväestössä, mutta se on yleisesti kuitenkin alidiagnosoitu. Tavallisten somaattisten liitännäisongelmien, kuten alentuneen hedelmällisyyden sekä metabolisten vaikutusten lisäksi PCOS on näyttänyt lisääntyvässä määrin olevan yhteydessä myös psyykkisten ongelmien riskiin, esimerkiksi masennukseen ja ahdistuneisuuteen. Tämän lisäksi viimeisimmät tutkimustulokset ovat osoittaneet, että myös vakavampien mielenterveyden sairauksien, kuten skitsofrenian, esiintyvyys on kasvanut PCOS-naisilla. PCOS aiheuttaakin merkittävän terveysriskin naisille, mikä johtaa terveyteen liittyvän elämänlaadun laskuun. Lisääntyneestä kiinnostuksesta ja tutkimuksista huolimatta on edelleen epäselvää, miten PCOS:n vaikutukset psyykkiseen terveyteen ja elämänlaatuun mahdollisesti muuttuvat lähestyttäessä vaihdevuosia, sillä aiemmat tutkimukset ovat pääasiassa käsitelleet lisääntymisikäisiä naisia. Tämän työn päätavoite oli tutkia PCOS-naisten psyykkistä terveyttä ja elämänlaatua 31- ja 46-vuotiaina käyttäen tutkimusaineistona Pohjois-Suomen syntymäkohorttia 1966. Lisäksi PCOS-naisten pitkäaikaista psykoosiriskiä tutkittiin hyödyntämällä syntymäkohortin lisäksi kansallisia rekisteritietoja. Tutkimuksen tulokset osoittivat ahdistus- ja/tai masennusoireiden lisääntyneen PCOS-naisilla molemmissa aikapisteissä. Masennusriski oli lähes kaksinkertainen ikävuoteen 46 mennessä kontrolleihin verrattuna. Psykoosiriski 50 vuoden ikään mennessä oli kolminkertainen, vaikka huomioon otettiin vanhempien psykoosihistoria. Oireisilla naisilla myös elämänlaatu sekä itsearvioidut elämäntyytyväisyys ja terveydentila olivat heikentyneet 46-vuotiaaksi saakka. Analyysit osoittivat myös sen, etteivät ylipaino, hypernadrogenismi tai infertiliteetti selittäneet löydöksiä. Tutkimuksen tulokset osoittivat PCOS:n olevan itsenäinen riskitekijä psyykkisen terveyden heikentymiselle ja elämänlaadun laskulle vaihdevuosiin saakka. Tutkimus osoitti myös psykoosiriskin olevan kohonnut. Tutkimustulokset korostavat tarvetta tunnistaa PCOS:n pitkäaikaisvaikutuksia myös metaboliaan ja lisääntymiseen liittyvien seikkojen ulkopuolelta, erityisesti koskien psyykkistä terveyttä ja elämänlaatua.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder affecting reproductive aged women, with reproductive, metabolic and cardiovascular implications across the life span. The typical features of PCOS include irregular menstruation, androgen excess and polycystic ovaries in ultrasonography. The majority of women with PCOS are overweight or obese, and, at least partly, obesity-driven metabolic abnormalities often coexist with PCOS. Despite intensive research, it has remained unclear whether PCOS per se is a risk factor of metabolic abnormalities, and cardiovascular disease and events. The main aim of the current work was to investigate whether PCOS is an independent risk factor of metabolic abnormalities and cardiovascular diseases. The study population consisted of the prospective population-based Northern Finland Birth Cohort 1966, and we used data collected at ages 14, 31 and 46. The definition of PCOS was based on self-reported PCOS symptoms at age 31 and/or PCOS diagnosis by age 46. The results revealed that weight gain in early life was a risk factor for the development of PCOS. As for metabolic outcomes, at age 46, normal-weight women with PCOS did not display increased odds of abnormal glucose metabolism. However, weight gain during early adulthood was significantly associated with abnormal glucose metabolism in women with PCOS by age 46. Interestingly, PCOS per se was already associated with elevated blood pressure at age 31 and hypertension at age 46, independently of obesity. Women with PCOS also displayed reduced cardiac vagal activity, which was associated with metabolic abnormalities and hypertension. Furthermore, even though no major anatomical or functional impairments were observed in echocardiography, women with PCOS displayed a significantly greater prevalence of myocardial infarction and a two-fold higher prevalence of cardiovascular events than controls. In conclusion, our findings indicate that even though PCOS is an independent risk factor of metabolic derangements, related obesity is a major metabolic risk factor in these women. The role of PCOS in cardiovascular events per se remains controversial and requires follow-up of this cohort. Given all this, maintaining normal weight and preventing weight gain, especially during early adulthood, should be the main priority in the prevention of adverse metabolic changes in women with PCOS. Tiivistelmä Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (polycystic ovary syndrome, PCOS) on lisääntymisikäisten naisten yleisin hormonaalinen häiriö aiheuttaen runsaasti sairastavuutta ja terveydenhuollon kustannuksia. PCOS:n diagnostisiin kriteereihin kuuluvat epäsäännöllinen kuukautiskierto, lisääntynyt miessukupuoli-hormonivaikutus sekä monirakkulaiset munasarjat. Merkittävä osa oireyhtymää sairastavista naisista on ylipainoisia tai lihavia ja oireyhtymän kanssa yhtä aikaa esiintyykin useita, ainakin osittain ylipainosta johtuvia, metabolisia häiriöitä. Lukuisista tutkimuksista huolimatta on kuitenkin epäselvää, altistaako PCOS itsessään metabolisille häiriöille sekä sydän- ja verisuonisairauksille. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko PCOS itsenäinen metabolisten ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiä lisäävä tekijä. Tutkimus pohjautui Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 tutkimuksen 14-, 31- ja 46-vuotisseurantoihin. PCOS luokittelu perustui 31- ja 46-vuotiskyselyissä itse ilmoitettuihin tyypillisiin PCOS oireisiin ja/tai diagnoosiin. Tutkimuksessa havaittiin, että 14- ja 31-ikävuoden välillä tapahtuva painonnousu oli yhteydessä PCOS diagnoosiin myöhemmällä iällä. 46-vuotiaana normaalipainoisilla PCOS naisilla ei ollut suurentunut tyypin 2 diabetes riski, mutta painonnousu varhaisaikuisuudessa oli merkittävästi yhteydessä sokeriaineenvaihdunnan häiriöön PCOS naisilla. PCOS oli yhteydessä kohonneeseen verenpaineeseen 31-vuotiaana ja hypertensioon 46-vuotiaana ylipainosta riippumatta. Oireyhtymään liittyvät metaboliset häiriöt olivat tärkein sydämen autonomisen hermoston säätelyyn vaikuttava tekijää, kun taas PCOS itsessään ei vaikuttanut autonomisen hermoston toimintaan. PCOS:ään sairastavien naisten sydämen rakenne ja funktio eivät merkitsevästi poikenneet kontrolloiden vastaavista muuttujista. Kuitenkin suhteellisen nuoresta iästä huolimatta PCOS naisilla esiintyi enemmän sydäninfarkteja ja kaksi kertaa enemmän sydän- ja verisuonitapahtumia, kuin kontrolleilla. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että vaikkakin PCOS on itsenäinen riskitekijä metabolisille häiriöille, oireyhtymään liittyvä ylipaino vaikuttaa merkittävästi metabolisten häiriöiden esiintymiseen. PCOS:n ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien yhteyden tarkempi tutkiminen vaatii kohortin jatkoseurantaa. Painonhallinnan tukemisen tulisi olla PCOS:ää sairastavien naisten hoidon kulmakivi.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women of reproductive age. The main features of the syndrome include menstrual irregularities and hyperandrogenism. In addition to symptoms related to fertility, some women also suffer from an unfavourable metabolic profile including impaired glucose tolerance, dyslipidaemia and low-grade chronic inflammation. In the present studies we aimed to investigate the role of age on adrenal and ovarian androgen secretion in 79 women with PCOS and 98 healthy women, with special focus on the menopause. Furthermore, we studied the effects of combined hormonal contraceptives (CHCs) administered orally, transdermally and vaginally (n=42, healthy women, 9 weeks) and atorvastatin treatment (n=28, women with PCOS, 6 months) on androgen levels and metabolic factors. Androgen secretion capacity was analysed by using adrenal and ovarian stimulation tests and glucose tolerance by using oral and intravenous glucose tolerance tests. Furthermore, chronic inflammation was assessed via assay of C-reactive protein and pentraxin-3. Basal and stimulated adrenal and ovarian androgen production was elevated and levels remained higher in women with PCOS compared with healthy women even after the menopause. Furthermore, women with PCOS presented with enhanced insulin resistance and chronic inflammation, which persisted beyond menopausal transition. During CHC treatment, the route of administration was insignificant, and all treatments impaired insulin sensitivity and increased chronic inflammation. In women with PCOS, treatment with atorvastatin improved chronic inflammation and the lipid profile as expected, but worsened glucose tolerance and did not affect testosterone levels. Regardless of strict exclusion criteria, where only relatively healthy women with PCOS were recruited, the results showed that enhanced androgen secretion and unfavourable metabolic alterations associated with PCOS persist through menopausal transition. The findings emphasize the importance of monitoring glucose metabolism during the use of CHCs, especially in women with known risks of type 2 diabetes. Atorvastatin treatment exacerbates insulin resistance in women with PCOS and therefore the treatment should only be considered after individual risk assessment of cardiovascular disease and not just because of PCOS. Tiivistelmä Monirakkulainen munasarjaoireyhtymä (PCOS) on hedelmällisessä iässä olevien naisten yleisin hormonaalinen ongelma. Tyypillisiä PCOS:n oireita ovat munarakkuloiden epäsäännöllisestä kypsymisestä johtuvat kuukautiskierron häiriöt ja miessukuhormonien eli androgeenien liikatuotanto. Hedelmällisyyttä heikentävien oireiden lisäksi PCOS:än liittyy aineenvaihdunnan ongelmia, kuten heikentynyttä sokerinsietoa sekä taipumus rasva-aineenvaihdunnan häiriöihin ja krooniseen tulehdukseen. Tutkimuksessa selvitettiin ikääntymisen ja vaihdevuosien vaikutuksia lisämunuais- ja munasarjaperäiseen androgeenieritykseen 79 PCOS-naisella ja 98 terveellä naisella. Lisäksi tutkittiin eri yhdistelmäehkäisyvalmisteiden antoreittien (suu, iho, emätin) (n=42, terveet naiset, 9 viikkoa) ja atorvastatiinihoidon (n=28, PCOS-naiset, 6 kuukautta) vaikutuksia androgeenitasoihin ja aineenvaihdunnallisiin muuttujiin. Androgeenieritystä tutkittiin lisämunuaisten ja munasarjojen stimulaatiotesteillä ja sokeriaineenvaihdunnan muutoksia suun kautta ja suonensisäisesti tehtävillä sokerirasituskokeilla. Tulehduksellista tilaa mitattiin määrittämällä C-reaktiivisen proteiinin ja pentraksiini-3:n pitoisuuksia. Lisämunuaisten ja munasarjojen androgeenieritys oli PCOS-naisilla lisääntynyt terveisiin naisiin verrattuna, ja ero säilyi vaihdevuosi-iän jälkeen. PCOS-naisilla esiintyi myös enemmän heikentynyttä sokerinsietoa ja kroonista tulehdusta vielä vaihdevuosi-iän jälkeenkin. Hormonaalinen yhdistelmäehkäisy heikensi insuliiniherkkyyttä sekä pahensi pitkäaikaista tulehdusta annostelureitistä riippumatta. Atorvastatiinihoito puolestaan paransi pitkäaikaista tulehdusta sekä rasva-aineenvaihduntaa PCOS-naisilla, mutta huononsi sokerinsietoa ja insuliiniherkkyyttä eikä sillä ollut vaikutusta testosteronitasoihin. Koska poissulkukriteerit olivat tiukat, tutkimuksiin valikoitui varsin terveitä PCOS-naisia. Siitä huolimatta osoittautui, että PCOS:än liittyvä lisääntynyt androgeenituotanto sekä epäedulliset aineenvaihdunnan muutokset jatkuvat vielä vaihdevuosi-iän jälkeen. Hormonaalisen yhdistelmäehkäisyn käytön aikana olisi hyvä seurata sokeriaineenvaihdunnan muutoksia erityisesti niillä naisilla, joilla on kohonnut riski sairastua aikuistyypin diabetekseen. Atorvastatiinihoito huonontaa PCOS-naisilla insuliiniherkkyyttä, minkä vuoksi hoito tulisi aloittaa vain yksilöllisen riskiarvion perusteella.