Search

Keskossynnytys ja vauvan sairaalahoito: äidin ja lapsen kokemuksia Keskosvauvan sairaalahoidosta johtuvalla äidin ja lapsen erotilanteella saattaa olla pitkäaikaisvaikutuksia sekä äidin että lapsen näkökulmasta. Tutkimuksessa selvitettiin keskosvauvan syntymän ja sairaalahoidon pitkäaikaisvaikutuksia äidin ja lapsen kokemuksiin. Tutkimus sisälsi kaksi erillisestä keskoslapsiaineistoa (syntymäpaino alle 2500g ja/tai raskauden kesto alle 37 viikkoa), joista toinen koostui Tampereen yliopistollisessa sairaalassa vuonna 1989 ja toinen vuonna 1997-98 syntyneistä lapsista. Vanhempien läsnäoloa vastasyntyneiden teho-osastolla selvitettiin arvioimalla vanhempien vierailujen määrää ja vierailuihin vaikuttavia tekijöitä keräämällä tiedot lapsen potilaskertomuksista. Lapsen kokemuksia tutkittiin arvioimalla lapsen leikkitarinoita lapsen ollessa 5-6 vuoden ikäinen. Samalla tutkimuskäynnillä arvioitiin äidin kokemuksia vauvan syntymästä haastattelemalla äitejä. Tutkimuksessa selvitettiin myös äidin kokemusten ja sairaalavierailujen yhteyttä lapsella esiintyviin käyttäytymisen ja tunne-elämän oireisiin koulun aloittamisiässä äidin täyttämien kyselylomakkeiden avulla. Tutkimuksessa todettiin, että vanhemmat vierailivat aktiivisesti vauvansa luona vastasyntyneiden teho-osastolla. Lyhyempi raskauden kesto ja pidempi kodin ja sairaalaan välimatka olivat yhteydessä äidin vähäisempiin vierailumääriin. Isän vierailuihin sitä vastoin vaikuttivat enemmän perheeseen liittyvät tekijät kuten se, että perheessä oli aiempia lapsia tai kodin ja sairaalaan välimatka oli pidempi. Äidin päivittäiset käynnit vauvan luona olivat yhteydessä keskoslapsen suotuisempaan käyttäytymisen ja tunne-elämän kehitykseen 7-8 vuoden iässä. Keskoslasten äidit kertoivat enemmän negatiivisia muistikuvia vauvan syntymästä ja ensimmäisestä kohtaamisesta vauvan kanssa kuin täysiaikaisten lasten äidit vielä viiden tai kuuden vuoden kuluttua lapsen syntymästä. Äidin kokemuksilla näytti myös olevan pitkäaikaisia vaikutuksia keskoslapsen käyttäytymiseen ja oireiluun. Mielenkiintoinen löydös oli että äidin ja vauvan välisen sylikontaktin puuttuminen ennen vauvan siirtymistä synnytyssalista vastasyntyneiden teho-osastolle oli yhteydessä äidin kiintymyksen tunteeseen ja keskoslapsen oireiluun. Kun arvioitiin lapsen kokemuksia, lapsen syntymän jälkeisen sairaalahoidon kesto oli yhteydessä lapsen huonompaan kykyyn käsitellä leikkien tarinoissa esiintyviä erotilanteita. Tutkimus korostaa äidin keskossynnytykseen liittyvien kokemusten merkitystä lapsen psyykkiseen kehitykseen. Tämän vuoksi on tärkeää tunnistaa ja auttaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa niitä äitejä, joilla on selkeitä negatiivisia tai traumaattisia synnytyskokemuksia. Osaa äitien negatiivisista kokemuksista voidaan myös mahdollisesti ehkäistä antamalla äidille riittävästi tietoa ja turvaamalla äidin johdonmukainen hoito synnytyksen aikana. Tutkimuksen tulokset korostavat äidin läsnäolon merkitystä vauvan sairaalahoidon aikana äiti-lapsi suhteen kehittymiselle. Tutkimus myös painottaa heti keskosvauvan syntymän jälkeen toteutuvan varhaisen äidin ja vauvan sylikontaktin merkitystä. Vaikka varhainen sylikontakti ei ole aina mahdollinen kriittisesti sairaan lapsen elvytystoimenpiteiden, vuoksi on tärkeää tunnistaa sylikontaktin merkitys, ja aina kun vain on mahdollista antaa vauva äidin syliin edes pieneksi hetkeksi. Jos varhainen sylikontakti ei ole mahdollinen, on tärkeää motivoida äitejä ja isiä aktiivisesti osallistumaan keskoslapsen hoitoon ja pitämään vauvaansa sylissä niin pian kuin on mahdollista. Siten on tärkeää järjestää vastasyntyneiden teho-osaston tilat niin että ne tukevat vanhempien läsnäoloa ja aktiivista osallistumista vauvan hoitoon. Lapsen varhaisvaiheista on tärkeä lähteä keskustelemaan myös lapsen kanssa hänen kehittyessään. Tapahtumista keskustelu auttaa lasta rakentamaan tarinan hänen vauvavaiheestaan yhdessä vanhempiensa kanssa. Preterm birth and hospitalisation of the infant is a stressful situation for the parents, complicating the first months with the child, but it is also stressful for preterm infants, who start their life more or less separated from their mothers. This study was designed to approach the preterm birth, hospitalisation and their long-term effects through the mother s and child s experiences. The parent s presence in the neonatal intensive care unit (NICU) and its effects on the mental development of the preterm child were examined by evaluating parental visiting frequency and its effects on the subsequent behavioural and emotional symptoms of the chid. Additionally, mothers experiences related to the preterm birth and the first encounter with the infant as well as early mother-infant physical contact prior to admission to the NICU and mother s feeling that the baby does not belong to her were evaluated by eliciting mothers recollections of the birth of the preterm child. The! associations of these recollections with the behavioural and emotional symptoms of the chid were examined. Child s internalised experiences were assessed by evaluating the child s ability to address separation situations and use of caring representations of parents in play narratives. The association of these representations with early mother-infant separation due to hospitalisation, mother s recollections related to preterm birth and mother s feeling that the baby does not belong to her were assessed. This dissertation consists of two different samples of preterm children (birth weight less than 2500 g and/or gestational age less than 37 weeks), one including preterm children born in Tampere University Hospital in 1989 (n = 47) and the other sample including all preterm children born in the same hospital in 1997-98 (n = 210). In addition, one subsample including singleton preterm children born in 1998 and their full-term control children was formed (n = 68). Parent s visiting frequency in the NICU and factors affecting visiting were retrospectively collected from the hospital records of the infants. When the children of the first study sample were seven to eight years of age the children s behavioural and emotional symptoms were assessed by the Child Behavior Check List (CBCL) completed by the mothers. When the children born in 1998 were five to six years old, the mother s recollections related to the birth of the infant and the feeling that the baby does not belong to her were elicited by interviewing the mothers using the Clinical Interview for Parents of High-Risk Infants (CLIP). During the same research visit, children s behavioural and emotional symptoms were evaluated by CBCL completed by the mothers and their internalised representations by play narratives (the MacArthur Story Stem Battery, MSSB). Parents were active visitors in the NICU, and when evaluating the factors related to their visiting frequency, lower gestational age and longer distance between the hospital and home were associated with decreased maternal visiting. By contrast, only family factors such as the existence of siblings and distance between the hospital and home were associated with the visiting frequency of the fathers. Mother s daily visits were associated with fewer subsequent behavioural and emotional symptoms of the preterm child. Mothers of preterm infants reported more negative recollections of the birth and the first encounter with the infant than mothers of full-term infants still after five to six years, and these negative recollections were associated with more concurrent behavioural and emotional symptoms of the preterm child. Interestingly, the lack of early physical mother-infant contact prior to admission to the NICU was also associated with more behavioural and emotional symptoms of preterm child. When the child s experiences were evaluated, the length of early hospitalisation was associated with the child s poorer ability to address separation situations in the play narratives. In addition, the mother s feeling that the baby does not belong to her during the infant s hospitalisation seemed to have long-term effects on the development of the child s caring representations of the parents. These findings emphasise the importance of maternal experiences during the birth of the preterm infant and their association with the child s mental development. Therefore, it is important to identify and help mothers with negative or traumatic delivery experiences as early as possible. It might also be possible to prevent some of the negative experiences by ensuring consistency of care and adequate information. The findings emphasise the importance of mother s presence in the NICU and also underline the importance of early physical mother-infant contact right after the birth of the preterm infant. Although early physical contact is not always possible because of initial resuscitation of a critically ill preterm infant the importance of this should be recognised, and whenever even a brief early physical contact between mother and infant is feasible, it should be made possible. Even if early physical mother-infant contact is impossible, it is important to motivate the mother and the father to participate in the care of their preterm infant, to have physical contact with the infant as soon as it is possible, and to organise the facilities of neonatal units in such a way that they support parents presence and active participation.

Autoimmuunitaudit syntyvät kun elimistön oma puolustusjärjestelmä hyökkää omia kudosrakenteita kohtaan. Aikaisempien tutkimusten perusteella tiedetään, että useimpien autoimmuunitautien syntyä säätelevät sekä geneettiset että elinympäristöön liittyvät tekijät. Autoimmuunitaudeille altistavia geenejä on tunnistettu jo lukuisia, mutta ympäristötekijöistä ja niiden vuorovaikutuksista riskigeeninen kanssa tiedetään paljon vähemmän. Ympäristön vaikutuksen puolesta puhuvat mm. se, että vain 20-50 %:ssa sellaisista identtisistä kaksospareista, joista vähintään toisella on autoimmuunitauti, molemmat sairastuvat samaan tautiin. Lisäksi autoimmuunitaudit ovat yleistyneet niin nopeasti, että nousua ei voi selittää geneettisillä tekijöillä, vaan ympäristötekijöillä on todennäköisesti tärkeä osuus tässä ilmiössä. Näihin epäiltyihin ympäristöperäisiin tekijöihin kuuluvat erityisesti tietyt virusinfektiot (esim. enterovirukset) ja ravintotekijät (esim. D-vitamiini), jotka voivat vaikuttaa autoimmuunitautien riskiin. Autoimmuunitautien patogeneesiä välittää immunologinen prosessi, joka etenee yleensä hitaasti ja joka voidaan todeta osoittamalla kohdekudokseen suuntautuvia autovasta-aineita verenkierrosta. Keliakiassa transglutaminaasi-entsyymiä vastaan kohdistuvien autovasta-aineiden (tTGA) osoittamisesta on tullut tärkeä diagnostinen testi ja lisäksi keliakiassa esiintyy muita autovasta-aineita sekä vasta-aineita ravinnon gliadiinia vastaan. Tyypin 1 diabeteksessa esiintyy puolestaan haiman saarekesoluihin kohdistuvia autovasta-aineita, joita voidaan käyttää riskiyksiöiden tunnistamiseen (saarekesoluvasta-aineet, ICA; insuliiniautovasta-aineet, IAA; glutamiinihappodekarboksylaasia vastaan kohdistuvat autovasta-aineet, GADA; proteiinityrosiinifosfataasiperheeseen kuuluvaa insulinooma-antigeeni 2:ta kohtaan suuntautuvat autovasta-aineet, IA-2A; sekä sinkin kuljettajaproteiinia (sinkki-transporter 8, ZnT8A) kohtaan suuntautuvat autovasta-aineet. Kilpirauhasen autoimmuunisairauksissa todetaan puolestaan autovasta-aineita kilpirauhasen peroksidaasi-entsyymiä (TPO) ja thyreoglobuliinia (TG) vastaan. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää geenien ja ympäristötekijöiden osuutta autoimmuunitautien synnyssä käyttäen hyväksi ainutlaatuista epidemiologista asetelmaa. Tutkimus perustuu autoimmuunitautien ja niille altistavien riskitekijöiden vertailuun kahdessa väestössä, jotka asuvat maantieteellisesti lähekkäin ja joilla on osittain samantyyppinen geneettinen tausta, mutta jotka kuitenkin elävät hyvin erilaisessa sosioekonomisessa ympäristössä. Nämä kaksi kohorttia koostuvat kouluikäisistä lapsista, jotka asuivat toisaalta Karjalan tasavallassa Venäjällä ja toisaalta vastaavanikäisistä lapsista Suomessa. Tutkimus kohdistuu kolmen yleisen autoimmuunitaudin (tyypin 1 diabeteksen, keliakian ja kilpirauhasen autoimmuuni-ilmiöiden) ja niiden riskitekijöiden esiintyvyyden selvittämiseen taustaväestössä. Näiden sairauksien yleisyyttä tutkittiin analysoimalla kliinisen sairauden ilmaantuvuutta (tyypin 1 diabetes) ja toisaalta seulomalla terveiltä koululaisilta ym. sairauksiin liittyviä autovasta-aineita ja HLA-geenejä. Lisäksi tutkittiin väestön D-vitamiinitasoa, jolla on epäilty olevan merkitystä ko. sairauksien synnyssä. Tavoitteena on näin saada uutta tietoa geeni-ympäristö-vuorovaikutuksista, jotka säätelevät autoimmuunitautien riskiä. Tutkitut autoimmuunisairaudet ja niihin liittyvät autovasta-aineet osoittautuivat olevan Suomessa monikertaisesti yleisempiä kuin Karjalan tasavallassa. Tämä ero ei selittynyt HLA-riskigeenien eroilla, sillä HLA-geenien jakaumassa havaitut erot olivat pienempiä kuin sairauksien esiintymisessä havaitut erot. Lisäksi autovasta-aineita esiintyi suomalaisilla korkean geneettisen riskin omaavilla lapsilla enemmän kuin vastaavilla korkean riskin lapsilla Karjalan tasavallassa viitaten siihen, että erot sairauksien esiintyvyydessä johtuvat pääosin muista tekijöistä kuin HLA-riskigeeneistä. Vaikka autovasta-aineissa oli tämänkaltainen yleinen ero väestöjen välillä, diabetekseen liittyvät autovasta-aineet olivat siinä suhteessa poikkeus, että neljästä tutkitusta diabetes-autovasta-aineesta vain yksi (IA-2A) oli merkitsevästi yleisempi suomalaisilla kuin Karjalan tasavallan lapsilla. Koska tämä vasta-aine liittyy pitkälle edenneeseen beeta-soluvaurioon ja koska tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus oli Suomessa kuusi kertaan suurempi kuin Karjalan tasavallassa, on mahdollista että Karjalan tasavallan lapsilla diabetekseen liittyvä autoimmuuniprosessi ei etene aggressiiviseen vaiheeseen yhtä usein kuin Suomessa. Kaiken kaikkiaan tulokset viittaavat siihen, että ympäristötekijöillä on tärkeä merkitys autoimmuunitautien patogeneesissä. On mahdollista, että Suomessa vallitseva elinympäristö edistää autoimmuuniprosessin käynnistymistä ja etenemistä tai että Karjalan tasavallan ympäristössä on suojaavia tekijöitä. Tässä tutkimuksessa analysoitiin yhden mahdollisen ympäristötekijän merkitystä (D-vitamiini), sillä aiemmat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että D-vitamiinin puutos voi altistaa autoimmuunitaudeille. Tulokset osoittavat, että elimistön D-vitamiinitasot eivät merkitsevästi poikenneet väestöjen välillä, ja D-vitamiinin puutos oli jopa hieman yleisempää Karjalan tasavallassa. Näin ollen D-vitamiini ei näyttäisi selittävän näitä autoimmuunitautien esiintyvyydessä todettuja eroja väestöjen välillä. Tutkimus on ensimmäinen kattava selvitys autoimmuunitautien esiintyvyydestä Karjalan tasavallassa. Autoimmuunitautien vertailu Suomen ja Karjalan tasavallan välillä osoittautui hedelmälliseksi tutkimusasetelmaksi, joka mahdollistaa uuden tiedon saamisen autoimmuunitautien syntymekanismeista, erityisesti ympäristötekijöiden ja geenien vuorovaikutuksista. On mahdollista, että tätä tutkimusasetelmaa käyttäen voidaan tunnistaa tekijöitä, jotka suojaavat Karjalan tasavallan lapset näiltä sairauksilta ja kehittää tältä pohjalta uusia hoitoja ja ennaltaehkäisykeinoja. Autoimmune diseases are complex disorders in which susceptibility genes and environmental factors act together in the initiation of the autoimmune process. It is generally believed that genetic factors alone are not sufficient for the induction of these diseases but environmental factors play a role either increasing or decreasing the disease risk. The concordance rate of 20-50% in monozygotic twins suggests that environmental factors, such as virus infections and dietary factors, may have an influence on the appearance of the autoimmune response. Type 1 diabetes (T1D) is one of the most common organ-specific autoimmune diseases. It is more common in northern European countries than in southern Europe with the highest rate in Finland (62 per 100,000 in 2007). It has also rapidly increased worldwide over the past 50 years. The pathogenesis of T1D is mediated by an autoimmune process which selectively destroys the insulin-producing beta cells in the pancreas. This process may be subclinical for several months or even years and can be detected by the presence of autoantibodies against beta-cell antigens. In the past 30 years, a number of organ-specific autoantigens have been characterized in many other immune-mediated diseases such as autoimmune thyroid disease and celiac disease (CD), resulting in the improvement of strategies to detect subjects at risk in an early preclinical phase. The aim of the present study was to address the role of genetic and environmental factors in the pathogenesis of autoimmune diseases such as T1D, CD and autoimmune thyroid disease. The interaction between genetic and environmental factors was analyzed in two neighbouring populations living in completely different socio-economic circumstances (Karelian Republic of Russia and Finland). The fact that these two populations share partly the same ancestry but differ in many lifestyle-associated factors creates an ideal setting to study the role of non-genetic (environmental and lifestyle-associated) factors in the pathogenesis of immune-mediated diseases. As a marker of these socioeconomic differences several microbial infections are known to be substantially more common in Russian Karelia than in Finland. The incidence of T1D was studied among 0-14- year-old children in the Karelian Republic of Russia during the period 1990-1999. The study indicated a close to sixfold higher incidence of T1D in Finland compared to Russian Karelia. The incidence rate did not differ significantly between different ethnic groups in Russian Karelia (Finns/Karelians, Russians, others). Diabetes- associated autoantibodies were screened in the background population including 3,652 nondiabetic schoolchildren in Finland and 1,988 schoolchildren in Russian Karelia. The overall frequencies of these autoantibodies did not differ between the Karelian and Finnish children, but one of the autoantibodies (IA-2A), which is associated with advanced process, was four times more common in Finland than in Russian Karelia (P=0.03). The genetic susceptibility to T1D, as defined by major HLA risk genes, was about the same in both populations, suggesting that these risk genes cannot explain the conspicuous gradient in the incidence of T1D. These findings suggest that beta-cell autoimmunity is induced as frequently in the low-incidence Russian Karelia as in the high-incidence Finland, but progressive beta-cell autoimmunity is less common in Russian Karelia. The prevalence of celiac-disease associated antibodies (transglutaminase and gliadin antibodies) and predisposing genes (HLA-DR3-DQ2 and HLA-DR5-DQ7/DR7-DQ2 haplotypes) were screened in the same unselected cohorts of schoolchildren in Russian Karelia and Finland. A conspicuous gradient was observed in the prevalence of transglutaminase antibodies (0.6% in Russian Karelia vs. 1.4% in Finland, P=0.005). Immunoglobulin class G antigliadin antibodies were also less frequent in children from Russian Karelia (10.2% vs. 28.3%, P The prevalence of thyroid autoantibodies [thyroid peroxidase antibodies (TPOAb), thyroglobulin antibodies (TGAb)] was studied in a subgroup of 532 schoolchildren from Russian Karelia and 532 schoolchildren from Finland. The frequency of TPOAb was significantly lower in Russian Karelian children compared to Finnish children (0.4% vs. 2.6%, P=0.006). A similar difference was observed for TGAb (0.6% vs. 3.4%, P=0.002). Gender had a clear effect on thyroid autoimmunity in both populations, and the predominance of girls (88.5%) was seen for both TPOAb and TGAb (P

Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) on länsimaiden yleisin pahanlaatuinen verisairaus. Sitä sairastavat potilaat saavat herkästi infektioita. Infektioherkkyyttä lisäävät sekä taudin aiheuttamat muutokset vastustuskyvyssä että myös taudin hoidossa käytettävät solunsalpaajat ja vasta-aineet. Infektiot ovat merkittävin KLL-potilaiden kuolinsyy. Potilaat saavat erityisen herkästi hengitystieinfektioita, kuten keuhkokuumeita (pneumonioita) ja nenän sivuonteloiden tulehduksia (sinuiitteja). Näitä infektioita esiintyy jo KLL:n varhaisvaiheessa. Streptococcus pneumoniae (pneumokokki) on merkittävin yksittäinen taudinaiheuttaja. Taudin myöhäisemmässä vaiheessa myös soluvälitteisen immuniteetin häiriöt lisääntyvät ja opportunistiset taudinaiheuttajat, kuten herpesvirukset ja sienet, tulevat yleisiksi. Keinoja infektioiden ehkäisemiseksi on ollut vähän. Aktiivinen immunisaatio rokotuksilla on osoittautunut tehokkaaksi terveen väestön infektiosairauksien hävittämisessä, mutta sen teho KLL-potilailla on epäselvää. Yleisimmin käytettyjä rokotteita ovat bakteeripolysakkaridit. Ne toimivat kuitenkin huonosti jos immuunisysteemi on häiriintynyt. Konjugaattirokotteessa bakteeripolysakkaridi liitetään kuljettajaproteiiniin jolloin sen vaikutusmekanismi muuttuu niin, että myös immunologinen muisti kehittyy. Tässä tutkimuksessa selvitimme KLL-potilaiden vasta-ainereaktioita erityyppisille rokoteantigeeneille. Selvitimme tekijöitä, jotka ennustivat rokotteen aiheuttamaa vastetta. Erityisen mielenkiinnon kohteena olivat konjugaattirokotteet ja pneumokokki vakavimpien infektioiden aiheuttajana. Potilaina oli KLL:aa sairastavia henkilöitä, joista suurimmalla osalla oli varhaisvaiheen tauti, eivätkä he olleet saaneet voimakkaita hoitoja. Vertailuryhmän muodostivat immunologialtaan terveet henkilöt. Polysakkaridirokotteena tutkimuksessa oli 23 serotyypin pneumokokkirokote (Pnu-Immune®), ja proteiinirokote oli tetanustoksoidi (Tetanus-d-rokote®). Konjugaattirokotteet olivat Haemophilus influenzae tyyppi b (HibTITER®) ja 7 serotyypin pneumokokkikonjugaattirokote (Prevenar®). Pneumokokkipolysakkaridirokotteen aiheuttama nousu vasta-aineissa jäi suurimmalla osalla KLL-potilaista olemattoman heikoksi kontrollihenkilöihin verrattuna. Ainoastaan muutamalla yksittäisellä potilaalla oli mitattavia vasteita kuukausi rokotuksen jälkeen. Sen sijaan molemmat konjugaattirokotteet olivat immunogeenisiä KLL-potilailla. Suuri osa KLL-potilaista saavutti rokotuksella vasta-ainetason, jota pidetään suojaavana. Konjugaattirokotteet olivat tehokkaampia nuoremmilla KLL-potilailla, joilla oli normaalit veren immunoglobuliinitasot ja varhaisemman vaiheen tauti. Kuitenkin myös monet potilaat, joilla oli pitkälle edennyt tauti ja huonon ennusteen tekijöitä, reagoivat konjugaattirokotteeseen. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että KLL-potilaat tulisi rokottaa konjugaattirokotteilla ja että rokotukset pitäisi tehdä taudin alkuvaiheessa. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common malignant blood disorder in the western world. It is characterized by an accumulation of malignant, mature-appearing but functionally incompetent B-lymphocytes in blood, bone marrow and lymphoid tissues. Patients with CLL are susceptible to infections, this arising from humoral and cell-mediated immunodeficiency associated with CLL itself as well as from treatment of the malignancy. Infections are the most frequent cause of death in these patients. They are especially prone to infections in the respiratory tract, for example pneumonias and sinusitis. Streptococcus pneumoniae is the most prominent single pathogen. In advanced stages of the disease opportunistic pathogens such as herpes viruses and fungi also become more prevalent. Treatment of CLL does not improve humoral immunity, and many new effective treatments - for example monoclonal antibodies - also disturb cell-mediated immunity. Prophylactic antimicrobials or intravenous immunoglobulins have not solved the problem of infections. Active immunization by vaccines has effectively eradicated many infections among the healthy population, but their impact in CLL patients has remained unclear. The vaccines mostly used are bacterial polysaccharides, which are, however, weak immunogens, especially when the immune system is compromised. Conjugation of polysaccharides to protein carrier renders them more immunogenic, and they act like T-cell-dependent antigens and also induce an immunological memory. In this series we evaluated the specific antibody responses to different types of vaccine antigens in CLL patients, and sought factors predictive of vaccination-induced antibody responses. Special interest focused on conjugate vaccines, and Streptococcus pneumoniae, which is the main pathogen underlying serious infection in patients with CLL. The study cohorts comprised CLL patients from Tampere and Turku University Hospitals. The majority had early-stage disease without a heavy treatment history. The control groups consisted of immunologically healthy persons. The polysaccharide vaccine used in the studies was 23-valent pneumococcal vaccine (Pnu-Immune®), the protein vaccine tetanus toxoid (Tetanus-d-rokote®). The conjugate vaccines were Haemophilus influenzae type b (HibTITER®) and 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (Prevenar®). We measured concentrations of specific serum antibodies to vaccine antigens before and one month after vaccination. Vaccination responses to plain polysaccharide pneumococcal antigens were very weak in CLL patients compared to controls, only a few in fact evincing any response at all. In turn, both Haemophilus influenzae type b (Hib) and 7-valent pneumococcal conjugate vaccines were more immunogenic in CLL patients. A high proportion of patients reached the concentrations considered protective after vaccination with conjugate vaccines. The response rates were compromised by advanced disease state, chemotherapy and hypogammaglobulinemia. Every fourth CLL patient mounted a significant response to at least 6 pneumococcal antigens after 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Almost 40% of them developed a significant response to at least six pneumococcal antigens out of the seven included in the vaccine if the vaccine had been administered at an early stage in the disease. Similar rates were reached with Hib conjugate vaccine, where one in five CLL patients developed a significant response. Pneumococcal polysaccharide vaccine did not significantly increase antibody concentrations in CLL patients after vaccination. Pneumococcal and Hib conjugate vaccines, in turn, proved considerably more immunogenic. Conjugate vaccines appeared to be more effective in younger CLL patients with normal serum immunoglobulin concentrations and less advanced stage of disease. In any case, even many patients with advanced CLL disease and poor prognostic factors such as unmutated CLL responded to both conjugate vaccines. According to the present findings it seems reasonable to vaccinate all CLL patients with conjugate vaccines, and the vaccination should be delivered early in the course of the disease.

Äkillisen alkoholihaimatulehduksen ilmaantuvuus on Suomessa korkeimpia maailmassa. Sairaalahoitojaksojen määrä on lisääntynyt 47 - 102 / 100 000 / vuosi viimeisten 30 vuoden aikana. Haimatulehdusten sairaalahoitojaksojen lisääntymisen ja alkoholin kulutuksen lisääntymisen (4.2 - 9.0 litraa / asukas / vuosi) välillä on ollut positiivinen yhteys näinä vuosina. Suomessa 68 % haimatulehdukseen sairastuneista on alkoholin suurkuluttajia. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää alkoholin aiheuttaman äkillisen haimatulehduksen uusiutumisen yleisyys ja siihen yhteydessä olevat riskitekijät. Uusimisen yleisyyttä ja riskitekijöitä arvioitiin takautuvasti (1972 - 1991) 562 potilaalta ensimmäisen äkillisen alkoholihaimatulehduksen jälkeen. Yhteensä 46 %:lle kehittyi uusi äkillinen haimatulehdus. Nuoremmilla potilailla riski oli suurin. Jos ensimmäinen äkillinen alkoholin aiheuttama haimatulehdus oli lievä, olivat nämä potilaat suurimmassa riskissä kehittää useita uusia äkillisiä haimatulehduksia. Ensimmäisestä äkillisestä alkoholin aiheuttamasta haimatulehduksesta (2001 - 2004) selvinneitä 68 potilasta seurattiin 2 - 5 vuoden ajan. Pidättäytyminen alkoholin käytöstä kokonaan ensimmäisen haimatulehduksen jälkeen suojasi sairastumasta uudestaan. Potilaat, joille kehittyi uusi haimatulehdus, olivat voimakkaammin riippuvaisia alkoholinkäytöstä eikä tämä riippuvuus vähentynyt seurannan aikana. Haiman sisä- ja ulkoeritteisen toiminnan muutosten ja kuvantamislöydösten yhteyttä äkillisen alkoholihaimatulehduksen uusiutumiseen arvioitiin ensimmäisen haimatulehduksen yhteydessä ja kahden vuoden kuluttua sairastumisesta 54 potilaalla. Näistä 35 %:lla todettiin kahden vuoden kohdalla heikentynyt verensokeriaineenvaihdunta. Haiman ulkoeritteinen toiminta palautui suurimmalla osalla kahden vuoden aikana. Magneettikuvauksessa todettujen kroonisten haimatulehduslöydösten määrä lisääntyi kahdessa vuodessa riippumatta alkoholin käytöstä. Jos magneettikuvauksessa todettiin krooninen haiman pseudokysta kahden vuoden kuluttua, niin tämä oli riskitekijä uusivalle äkilliselle haimatulehdukselle myöhemmin. Haiman asinus-soluja stimuloivan hormonin kolekystokiniinin pitoisuuden ja sen vapautumista säätelevän diatsepaamia sitovan proteiinin geenin ekspressiota pohjukaissuolessa välistä yhteyttä selvitettiin äkillisen alkoholihaimatulehduksen uusiutumiseen 44 tutkimushenkilöllä. Tällaista yhteyttä ei todettu, joten tämä saattaa osoittaa, etteivät nämä ole merkittäviä riskitekijöitä äkilliselle alkoholihaimatulehdukselle ja sen uusiutumiselle. Hyviä keinoja äkillisen alkoholihaimatulehduksen uusiutumisen ehkäisemiseksi ei ole, osin koska uusimisen riskitekijöitä ei ole todettu. Tässä tutkimuksessa todettiin, että nuoret ja voimakkaimmin alkoholin käytöstä riippuvaiset potilaat ja ne, joilla todettiin haiman pseudokysta ensimmäisen äkillisen alkoholin aiheuttaman haimatulehduksen jälkeen, olivat suurimmassa riskissä sairastua uudestaan. Alkoholiriippuvuuden hoidon ja oireettomienkin potilaiden haiman pseudokystien hoidon arviointi äkillisen uusiutuvan haimatulehduksen ehkäisyksi on syytä jatkossa selvittää. The incidence of acute alcoholic pancreatitis in Finland is one of the highest in the world, the hospitalizations for acute pancreatitis increasing from 47 to 102 / 100 000 / year during last 30 years. There has also been an increase of annual alcohol consumption from 4.2 to 9.0 liters / inhabitant respectively. In Finland 68 % of the patients with pancreatitis were heavy alcohol consumers. During the holiday seasons both the alcohol consumption and the incidence of alcoholic pancreatitis are at their highest. The aim of this study was to investigate the recurrence rate, risk factors and behaviors associated with recurrent acute pancreatitis. The recurrence rate and pattern were analyzed retrospectively in 1972 ­ 1991 when altogether 562 patients out of 1555 alcoholic pancreatitis patients had their first episode of acute alcoholic pancreatitis in Tampere University Hospital. Overall 46% developed recurrent disease. Younger patients were at the highest risk for recurrence. Patients, whose first episode of alcoholic pancreatitis was mild, were at a higher risk in developing multi recurring pancreatitis. The association of the risk factors in patients with their first episode of acute alcoholic pancreatitis was analyzed prospectively for recurrences in 68 patients, who survived the first acute episode in January 2001 - January 2004. Abstinence from alcohol protected from recurrent pancreatitis during a 2 -­ 5 years follow-up. Patients who developed recurrent acute pancreatitis had increased dependency on alcohol as measured during the first episode of acute alcoholic pancreatitis and in two years compared to those who did not develop recurrence during the follow-up. These findings should direct the therapy against heavy alcohol consumption, preferring abstinence, after the first episode of acute alcoholic pancreatitis. Pancreatic endocrine and exocrine function, morphology and their association to the recurrent acute pancreatitis were prospectively studied early and at two years after the first episode of acute alcoholic pancreatitis in 54 patients. Thirty five per cent of the patients developed new impairment of glucose metabolism after the first episode. The severity of the first episode was not associated with either pancreatic endocrine or exocrine function and the latter considerably recovered within two years after the first episode of acute alcoholic pancreatitis. The number of patients with chronic changes in secretin stimulated magnetic resonance pancreatography (SMRP) increased independent on alcohol consumption. Chronic pseudocyst seen in SMRP at two years was a significant risk factor for recurrent pancreatitis later on, which is why their therapy needs to be studied even in asymptomatic patients. The possible association between pancreatic stimulating hormone plasma cholecystokinin (CCK) concentration and its releasing factor diazepam binding protein (DBI) expression levels in duodenum in patients with the acute alcoholic pancreatitis or its recurrence were compared to healthy controls and people with heavy alcohol consumption but no pancreatitis in their history. There were no changes in the fasting CCK plasma concentrations or DBI expression levels. This may suggest that they do not play a major role as risk factors for acute alcoholic pancreatitis or its recurrence. Preventing acute alcoholic pancreatitis from recurring has not been effective partly due to the lack of recognizing the patients that are at highest risk. In this study it has been demonstrated that the patients who have high dependency on alcohol or develop a pseudocyst after the first acute alcoholic pancreatitis are in the highest risk of developing the recurrent pancreatitis. Thus this study warrants for further studies for helping the patients, especially those of young age, during the first episode of acute alcoholic pancreatitis to reduce their alcohol dependency and if complications such as pseudocysts develop, even asymptomatic, for managing them in more invasive treatments.

Ateroskleroosissa eli valtimonkovettumataudissa valtimon seinämään kertyy vähitellen rasvatäytteisiä vaahtosoluja, fibroottista soluväliainetta ja kalkkeutumia, jotka vähitellen muodostavat verisuonta tukkivan aterooman. Tämä on perusta sepel- ja aivovaltimoiden kovettumataudin kehittymiselle. Ateroskleroosin riskiä lisäävät monet eri tekijät kuten korkea ikä, miessukupuoli, korkea verenpaine, tupakointi, korkea LDL-kolesteroli ja eräät geneettiset tekijät kuten apolipoproteiini E geenin (APOE) ε4-alleeli. Apolipoproteiini E (apoE) on rasvojen kuljetukseen osallistuva proteiini, jota koodittavasta geenistä on löydetty useita muuntelevia kohtia eli polymorfioita. Tunnetuin näistä on ε2/ε3/ε-4-alleelien muuntelu, jonka seurauksena voi syntyä kuusi erilaista alleeli-yhdistelmää eli genotyyppiä. Yleisintä APOE genotyyppiä ε3/ε3 kantaa noin 60 % suomalaisista. Myös APOE geenin säätelyalueelta on tunnistettu useita polymorfioita, jotka voivat vaikuttaa esimerkiksi geenin luentaan ja sitä kautta apoE-proteiinin määrään verenkierrossa. Väitöskirjatyössä käytettiin kolmea kliinistä ja kahta ruumiinavausaineistoa, joista tutkittiin yhteensä yli 2500 henkilöä. Tarkoituksena oli selvittää assosiaatioanalyysin avulla, yhdistyvätkö APOE geenin säätelyalueen kaksi polymorfiaa -219G/T ja +113G/C seerumin lipoproteiinitasoihin, kaulavaltimoiden varhaisiin ateroskleroottisiin muutoksiin sekä aivoinfarkti- ja aivoateroskleroosiriskiin. Viimeisessä osatyössä tutkittiin myös APOE geeni-tupakointi interaktion yhteyttä sepelvaltimoiden ja vatsa-aortan rasvajuosteiden pinta-alaan. Työssä keskityttiin tutkimaan APOE geenin säätelyalueen polymorfioita kaikista yleisimmän APOE ε3/ε3-genotyyppiryhmän sisällä. Siten oli mahdollista keskittyä etsimään säätelyalueen polymorfioiden itsenäisiä vaikutuksia ja neutraloida ε2/ε3/ε4- muuntelun vaikutus. Haluttiin myös selvittää, vaikuttaako +113G/C polymorfia geeniluennan eli transkription tehokkuuteen ja sitooko alue mahdollisesti joitain transkriptioon vaikuttavia säätelyproteiineja eli transkriptiotekijöitä. Tulokset osoittivat, että tutkitut APOE geenin säätelyalueen polymorfiat yhdistyvät seerumin lipoproteiinitasoihin niin poikkileikkaus- kuin pitkittäistutkimuksessakin (21-vuotisseurantatutkimus) mutta ne eivät silti selittäneet kaulavaltimon varhaisia ateroskleroottisia muutoksia. Kuitenkin voitiin osoittaa, että -219G- ja +113G-alleelien kantajilla on kohonnut aivoinfarktiriski. Toisaalta miehillä, jotka kantoivat -219T- tai +113C-alleelia oli vaikeampi aivoateroskleroosi verrattuna -219G/G ja +113G/G genotyyppien kantajiin. Tutkimuksessa tuli esille mielenkiintoinen havainto APOE geeni-tupakointi-interaktiosta vatsa-aortan rasvajuosteiden suhteen: tiettyjen genotyyppiryhmien (-219G/G tai +113G/G) sisällä tupakoitsijoilla oli suuremmat vatsa-aortan rasvajuosteet kuin ei-tupakoitsijoilla. Nämä tulokset siis vahvistavat käsitystä, jonka mukaan monitekijäisissä sairauksissa kuten ateroskleroosissa, geenien ja ympäristön välinen monimutkainen vuorovaikutus on tärkeä tekijä taudin kehittymisessä. Pystyttiin myös osoittamaan, että +113G/C polymorfialla on vaikutusta geenitranskriptioon ja että se sitoo transkriptiotekijöitä, joista yhdeksi mahdolliseksi tunnistettiin RBP-Jκ. Background. Atherosclerosis is a complex disease in which lipid laden foam cells, fibrotic matrix and calcification gradually accumulate in the arterial wall. The disease begins already in childhood and progresses throughout life. Atherosclerosis can be asymptomatic for decades and develop clinical symptoms, such as heart attack or stroke, later in life. Many risk factors for atherosclerosis have been identified, including advanced age, male sex, high blood pressure, smoking, dyslipidemia and the ε4-allele of the apolipoprotein E gene (APOE). Objectives. This study is an attempt to clarify the role of the APOE promoter polymorphisms -219G/T and +113G/C and APOE haplotypes in explaining the variation of serum lipid, apolipoprotein and lipoprotein concentrations, as well as studying the possible association of these polymorphisms with the early markers of atherosclerosis, intracranial atherosclerosis as well as ischemic stroke, especially within the most common APOE ε3/ε3 genotype group. Furthermore, we wanted to test whether the alleles of the APOE +113G/C polymorphism have differential effects on APOE transcription. Subjects and methods. The study was based on five study series: three clinical and two autopsy studies. The first two clinical series altogether comprised 824 subjects (UKK and Cardiovascular in Young Finns Study). They were used to study the associations of the APOE promoter polymorphisms -219G/T and +113G/C and their haplotypes, with several variables of lipoprotein metabolism (I), as well as with longitudinal changes in cholesterol values (II) in apparently healthy Finns. The third clinical series consisting of 237 stroke cases and 326 controls, of Belgian origin, studied the association of the APOE polymorphisms/haplotypes with the risk of ischemic stroke (III). The Tampere Autopsy Study (TASTY, n = 604) was utilized to study the intracranial atherosclerosis within different APOE genotype groups (III). In the Helsinki Sudden Death Study (n = 700), the association of APOE promoter polymorphisms/haplotypes with fatty streak areas in two coronary arteries and the abdominal aorta were explored (IV). Finally, the luciferase assay was used to study the effect of the APOE +113G/C polymorphism on transcriptional efficiency in a human hepatoma cell line. Furthermore, the electrophoretic mobility shift assay (EMSA) was used to study nuclear protein binding to the APOE +113G/C region (IV). Results. Our results show that both APOE promoter polymorphisms -219G/T and +113G/C, as well as their haplotypes seem to affect various serum lipid/apolipoprotein concentrations, independent of the APOE ε2/ε3/ε4 genotype. The -219T/T and +113C/C-genotype carriers had lower very low-density (VLDL) cholesterol, apolipoprotein B (apoB) and triglyceride (TG) concentrations when compared to G/G carriers (I). The -219T/+113C/ε3 haplotype carriers showed higher low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and total cholesterol values throughout the 21 year follow-up compared to non-carriers (II). We did not detect statistically significant differences in any of the studied subclinical markers of atherosclerosis (such as intima-media thickness), between the APOE promoter genotypes or haplotypes (II). Within the APOE ε3/ε3 carriers, there was a statistically significant promoter genotype-smoking interaction on the fatty streak area of the abdominal aorta (IV). Within non-smokers, -219T- and +113C-allele carriers had larger fatty streak areas in abdominal aorta compared to G/G genotype carriers. Moreover, carriers of haplotype -219T/+113C/ε3 had larger fatty streak areas in abdominal aorta compared to homozygous carriers of haplotype -219G/+113G/?3. In smokers the situation was opposite. The -219G- or +113G-allele carriers were at increased risk of ischemic stroke, and the -219T-allele carrier men had more severe intracranial atherosclerosis (III). Our functional studies revealed differences in the transcriptional activity of different APOE +113G/C alleles. The C-allele had a higher transcriptional activity compared to the G-allele. The EMSAs indicated that there is a quantitative difference in protein(s) from hepatic nuclear lysate binding to the G- and C-alleles: the G-allele bound nuclear protein(s) with higher affinity compared to the C-allele. A transcription factor RBP-Jκ was shown to bind with higher affinity to the C-allele compared to the G-allele (IV). Conclusions. The APOE promoter polymorphisms -219G/T and +113G/C associated with variations in serum lipid/apolipoprotein concentration and to some extent also predicted the risk of ischemic stroke. Additionally, our studies showed that the studied APOE promoter polymorphisms interact with smoking, an environmental risk factor, in defining the lesion areas in the abdominal aorta. Moreover, the +113G/C polymorphism was shown to be functional, the C-allele associating with a higher transcriptional activity when compared to the G-allele. The studied APOE promoter polymorphisms are important and functional regulators of lipid metabolism and can, together with smoking, affect the development of atherosclerosis.

Väitöstyössä havaittiin maallikon suorittaman painelu-puhalluselvytyksen lisäävän merkittävästi potilaan oksentamista elvytyksen aikana verrattuna pelkkään painantaelvytykseen. Mahansisällön oksentaminen ja joutuminen keuhkoihin on vakava komplikaatio elvytyksen aikana. Jos oksennusta joutuu elvytetyn potilaan hengityselimistöön, niin tämä komplikaatio heikentää elvytyksen onnistumisen mahdollisuutta ja lisää sairastavuutta ja kuolleisuutta potilaan jatkohoidon aikana. Tämä tutkimustulos tuo yhden näkökohdan lisää vilkkaana käytävään keskusteluun maallikon suorittaman puhalluselvytyksen osuudesta painelu-puhalluselvytyksessä. Maallikkoelvytys kaksinkertaistaa sydänpysähdyspotilaan mahdollisuudet selvitä sydänpysähdyksestä sairaalan ulkopuolisissa sydänpysähdyksissä. Maallikkoelvytykseen kuuluu sekä painelu että puhalluselvytys, on kuulunut koko painelu-puhalluselvytyksen historian alusta alkaen. Elvytystutkijat tietävät, että maallikot eivät ole usein halukkaita suusta-suuhun elvytykseen. Ilmiöllä on erityisen suuri käytännön merkitys, koska korkea kynnys aloittaa maallikkoelvytys johtaa siihen, ettei maallikko aloita ollenkaan sydänpysähdyspotilaan elvytystä ennen ensihoitohenkilökunnan saapumista. Tutkijat tietävät, että pelkkä paineluelvytys voisi olla riittävää ensiminuuttien aikana ennen ensihoitohenkilöstön saapumista paikalle. Tutkijat painottavat, että lisää tutkimustietoa tarvitaan pelkän paineluelvytyksen riittävyydestä elvytyksen aikana. Euroopan Elvytysneuvosto julkaisee uudet elvytysohjeet vuonna 2010, jolloin tutkijat arvioivat maallikkoelvytyksen ohjeistuksen uudelleen viimeisimmän tutkimusnäytön perusteella. Euroopan Elvytysneuvosto painottaa, ettei elvytysohjeisiin tehdä muutoksia ennen vuotta 2010. Lisäksi väitöstyössä tutkittiin elvytyksen aikaisen oksentamisen aiheuttamia löydöksiä keuhkoröntgenkuvissa elvytyksen jälkeisen sairaalahoidon aikana, pulssittomaan rytmiin menehtyneiden potilaiden kuolinsyitä ja aivoja suojaavan hypotermiahoidon aloittamista jo ennen sairaalaan saapumista ensihoidon aikana. The survival rate after out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) has not improved much over the last decade. The aim of this thesis was to study treatment and outcome of OHCA in the emergency medical service (EMS) systems in Tampere District EMS and the physician-staffed helicopter emergency medical service (HEMS) in the Helsinki and Turku areas in Southern Finland. Gastric regurgitation and pulmonary aspiration are serious adverse events in OHCA. The objective was to determine whether there is an association between bystander mouth-to-mouth ventilation and regurgitation in prehospital cardiac arrest patients. In this prospective material, the study population consisted of 529 consecutive prehospital cardiac arrest patients with attempted resuscitation. Exclusion criteria were cardiac arrest due to trauma or drug overdose. The EMS personnel documented if regurgitation was present in OHCA patients on the scene. Regurgitation occurred in a fourth of patients. Bystander cardiopulmonary resuscitation (CPR) with mouth-to-mouth ventilation was associated with a significantly increased risk of regurgitation compared with no CPR and CPR without ventilation. The mode and role of bystander CPR in cardiac arrest needs to be further evaluated. The association between clinical signs of regurgitation and radiological findings consistent with aspiration in resuscitated OHCA patients admitted to hospital were studied. The incidence of regurgitation was studied in 182 successfully resuscitated OHCA patients. The inclusion criterion was the restoration of spontaneous circulation (ROSC) after OHCA not caused by trauma or drug overdose. The incidence of regurgitation was 20 %. Regurgitation was associated with radiological findings consistent with aspiration with high specificity (81 %) and low sensitivity (46 %). Although there was a strong association between clinical regurgitation and radiological findings consistent with aspiration, our data suggest that regurgitation is not invariably followed by radiological findings compatible with aspiration. Radiological findings consistent with aspiration appeared to be relatively infrequent without preceding signs of regurgitation in resuscitated patients. The objective in Study IV was the cause of death (COD) in patients who died after an unsuccessful attempt at out-of-hospital resuscitation when the initial cardiac rhythm had been pulseless electrical activity (PEA). The aim was to determine whether there is a difference in the distribution of CODs between those who underwent autopsy and those whose COD was estimated based on clinical and previous medical history. Data were collected from 91 patients treated by the emergency medical service systems. An autopsy was performed on 59 patients, while the COD was determined without autopsy in 32 patients. There were significantly more diagnoses of acute myocardial infarction (AMI) and less pulmonary embolism (PE), aortic dissection and rupture among those without autopsy compared with those who underwent autopsy. The conclusion was that in unsuccessful resuscitation from OHCA with PEA as initial rhythm, an autopsy should be performed to determine the exact cause of death. Mild therapeutic hypothermia improves neurological outcome after cardiac arrest. The cooling and haemodynamic effects of prehospital infusion of ice-cold Ringer s solution were studied in 13 adult patients after successful resuscitation from non-traumatic cardiac arrest. After haemodynamic stabilisation, 30 ml/kg of Ringer s solution was infused at a rate of 100 ml/min into the antecubital vein. Arterial blood pressure and blood gases, pulse rate, end-tidal CO2 and oesophageal temperature (Tesof) were monitored closely. The mean core temperature decreased significantly from 35.8 ± 0.9 °C at the start of infusion to 34.0 ± 1.2 °C on arrival at hospital. No serious adverse haemodynamic effects occurred. It was concluded that the induction of therapeutic hypothermia using this technique in the prehospital setting is feasible.

Syventävä työ ei kirjastossa

Suurin osa suomalaisista on 2000-luvun aikana siirtynyt käyttämään internetiä tiedonvälitykseen ja palveluiden hankintaan. Nuoret aikuiset ovat aktiivisin internetiä ja sähköpostia käyttävä ikäryhmä. Internet on hyvin suosittu terveysaiheisen tiedon lähde. Terveydenhuollon toiminnot, joissa tietoliikenneverkkoja hyödynnetään osana potilaiden hoitoa, muodostavat oman lääketieteen alan, telelääketieteen. Yhtenä uutena telelääketieteen osa-alueena, 2000-luvun sukupolvena , on sähköisen viestinnän ja internetpalveluiden soveltaminen terveydenhuollossa. Väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin potilaan ja lääkärin välisen sähköpostiviestinnän ja yleisellä tasolla terveysneuvontaa antavan verkkoneuvontapalvelun käyttöä osana yliopisto-opiskelijoiden terveydenhuoltoa. Ylioppilaiden terveydenhoitosäätiö (YTHS) on valtakunnallinen organisaatio, joka tuottaa terveydenhuollon palveluita yliopistojen ja tiede- ja taidekorkeakoulujen opiskelijoille. YTHS on jo vuodesta 1993 tarjonnut opiskelijoille myös sähköisiä terveyspalveluita. Tutkimuksen aineisto koottiin kahdesta kyselytutkimuksesta ja rekisteritutkimuksesta. Vuonna 2003 selvitettiin lomakekyselyllä YTHS:n lääkärien sähköpostin käyttöä potilas-lääkärisuhteessa sekä lääkärien asenteita sähköiseen viestintään. Vuonna 2004 toteutettiin Suomessa laaja valtakunnallinen yliopisto-opiskelijoiden terveyttä ja terveyskäyttäytymistä selvittävä kyselytutkimus (Yliopisto-opiskelijoiden terveystutkimus 2004), jonka aineiston avulla selvitettiin opiskelijoiden suhtautumista sähköisiin terveyspalveluihin sekä niiden käyttöä ja käyttöön liittyviä taustamuuttujia. Rekisteritutkimuksen aineisto koottiin vuosien 2001 2007 aikana YTHS:n sairauskertomusjärjestelmään tallennetuista vastaanotto-, puhelin- ja sähköpostikontakteista. Lisäksi aineistoa koottiin verkkoneuvontapalveluun tallennetuista kysymyksistä ja YTHS:n opiskelija-määrätilastoista. Lääkärit suhtautuivat myönteisesti sähköpostin käyttöön potilastyössä, mutta arvioivat vain 2 % vastaanottokäyneistä olevan korvattavissa sähköpostikontaktilla. Lääkäreillä oli keskimäärin 9 sähköpostikontaktia viikossa, ja sähköpostikontaktien määrä oli keskimäärin viidesosa vastaanottokäyntien määrästä. Vastaanotto- ja puhelinkontaktit kirjattiin useimmiten sähköiseen sairauskertomusjärjestelmään, mutta suurin osa sähköpostikontakteista jäi kirjaamatta. YTHS:n lääkärien sähköposti- ja puhelinkontaktien määrä kasvoi selvästi vuosien 2001 2007 aikana. Sähköiseen sairauskertomukseen tallennettujen puhelin- ja sähköpostikontaktien yhteenlaskettu määrä vuonna 2007 oli 33 % kaikista potilaskontakteista. Jos tuloksia tarkastellaan huomioimalla sairaus-kertomukseen todennäköisesti tallentumatta jäävät kontaktit, oli sähköposti- ja puhelinkontaktien osuus vuonna 2007 kaikista potilaskontakteista 44 %. Opiskelijat suhtautuivat myönteisesti sähköisiin terveyspalveluihin: suurin osa haluaisi korvata joitakin nykyisistä palveluista sähköisillä. 12 % opiskelijoista oli käyttänyt sähköistä terveysneuvontaa. YTHS:n palveluita käyttäneistä opiskelijoista 19 % oli ollut sähköpostilla yhteydessä heitä hoitaneeseen terveydenhuollon ammattilaiseen. Naisista ja pääkaupunkiseudulla opiskelevista suurempi osa kuin muista opiskelijoista käytti sähköisiä terveyspalveluita. Verkkoneuvontapalvelun käyttäjien arvio omasta terveydentilasta ei poikennut muiden opiskelijoiden arviosta, mutta heistä suurempi osa kuin muista opiskelijoista oli käyttänyt YTHS:n lääkäripalveluita. Verkkoneuvonnan kysymysten ja vastausten määrässä ei tapahtunut merkittäviä muutoksia vuosien 2003 2006 aikana. Väitöskirjan tulokset osoittavat, että asioita, joita opiskeluterveydenhuollossa ennen hoidettiin vastaanotolla, hoidetaan nykyään puhelimessa ja sähköisesti. Opiskelijat ja lääkärit suhtautuvat sähköisiin palveluihin pääosin myönteisesti. Sähköpostikontakteilla voidaan lääkärien arvion mukaan korvata kokonaan vain hyvin pieni osa vastaanottokäynneistä, mutta ne voisivat korvata viidenneksen puhelinkontakteista. Yleisellä tasolla terveysneuvontaa tarjoavan verkkoneuvontapalvelun käyttö liittyy vastaanottopalveluiden käyttöön; sähköinen neuvonta voi toimia joko vastaanotolle hakeutumisen kynnystä madaltavana tai vastaanottotapahtumaa täydentävänä palveluna. Koska nykyiset lääkärin työn kirjaamismenetelmät eivät suoraan tue sähköisten kontaktien kirjaamista, jää merkittävä osa lääkärin työtä ja potilaiden hoitoon liittyvää tietoa kirjaamatta. Terveydenhuollossa tarvitaan sellaisia teknisiä ratkaisuja, joissa potilaan ja terveydenhuollon väliset puhelinkontaktit ja sähköisen viestinnän kontaktit voidaan liittää mahdollisimman yksinkertaisesti suoraan sairauskertomukseen. Ne parantaisivat osaltaan potilasturvallisuutta ja kaikkien osapuolten oikeusturvaa sekä helpottaisivat lääkärin työtä. Terveydenhuollon ammattilaisten tehtävänä on yhdessä tietotekniikan asiantuntijoiden kanssa kehittää sähköisiä palveluita niin, että ne täydentävät nykyisiä palvelumuotoja sekä tukevat ja tehostavat potilaiden hyvää hoitoa. The Internet is increasingly used by citizens for personal communication, as an information source and service channel. The Internet is particularly popular as a source of health information. The health care sector has been using telecommunications for nearly four decades now, and the first scientific articles in the field of telemedicine were published in the 1970s. Applications of electronic communication and networks in health care have led to the emergence in the 2000s of a completely new field, a new generation of telemedicine. The term eHealth , widely used in medical and health sciences literature, refers to the use of modern information and communication technologies to meet the needs of citizens, health care professionals and providers of health services. This study explores the use of email for patient communication and the use of a web-based health advice service among Finnish university students, together with a survey of the attitudes of students and doctors regarding eHealth applications in student health care. Finnish Student Health Services (FSHS) is nationwide organisation providing primary health care services for Finnish university students. FSHS services include health promotion, preventive health care, health care and medical treatment provided by general practitioners and specialists, mental health care, and oral health care. Since 1993, the services have also included eHealth services. Material for this study was collected from three separate data sources: from two cross-sectional studies and from a register study. In 2003, the use of email by FSHS physicians (n=74), their attitudes towards using email for patient communication and the percentage of email contacts missing from documentation in electronic patient records were studied. The survey, conducted using a postal questionnaire, had a response rate of 70%. A study to assess how students used eHealth and what they thought about it and to describe users of a web-based health advice service was undertaken in 2004 as a part of the national postal survey of Finnish undergraduate students. The population size was 101,805 and the study sample size 5,030. The response rate was 63%. The material of register study was collected from FSHS electronic patient record data regarding patient visits, phone calls and email contacts from year 2001 to 2007. The annual count of students entitled to use FSHS services and ! the count data of the questions and answers of the FSHS web-based health advice service from 2003 to 2006 were also used in the register study. The majority of FSHS physicians had a positive attitude towards using email for patient communication. They estimated that 2% of patient visits could have been replaced by email consultation. FSHS physicians reported an average of 9 email contacts per week and a mean percentage of 20% for email/visit . The patient visits and phone calls which FSHS physicians participating in the survey registered during the study period were mainly documented in the electronic patient record, but a major percentage of the email contacts was not documented in the electronic patient record. The electronic patient record supports and reminds doctors in documentation patient visits and contacts by phone as part of the patient data. There is no similar system in place for email contacts. The number of email and phone contacts of FSHS physicians increased noticeably between 2001 and 2007. The total number of phone and email contacts entered in the electronic patient records amounted to 33% of all patient contacts in 2007. If we consider the contacts not entered in the electronic patient records, this figure goes up to 43% of all patient contacts. Students generally had a positive attitude towards eHealth; many of them claimed that they were willing to substitute eHealth for some of the traditional forms of health services. 19% of the students had used email to communicate with health care professionals in the student health services, and 12% had used the web-based health advice service of the FSHS. Women tended to use eHealth more actively, as did students living in the Helsinki area. The use of the FSHS web-based health advice service was not associated with self-reported health status, but the users of the web service reported a higher numbers of visits to an FSHS doctor than the non-users. The number of questions sent and answered in the FSHS web-based health advice service did not vary remarkably during the study period 2003-2006. The findings in this dissertation demonstrate that in student health care, many of the things that used to be handled during a visit to the physician are now dealt with on the phone and electronically. Because the present systems for recording a physician s work do not directly support the entering of electronic contacts, a substantial amount of information about the physician s work and the patient s care remains unrecorded. The health care sector needs technical solutions for merging phone contacts and electronic contacts directly and conveniently into the patient record. Such solutions could significantly improve patient security, the effectiveness of the physicians work, and the legal protection of all parties involved. Health care professionals should work with IT professionals to develop electronic services that complement existing services and support and improve good patient care.

Keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavilla lapsilla ruoka-allergia on tavallista. Seesamin siemen- ja sinappiallergia ovat esimerkkejä uusista merkittävistä lasten ruoka-allergioista. Ranskassa sinappiallergia on lasten 4. yleisin ruoka-allergia, jonka vuoksi sinappi on sisältynyt vuosia Tampereen Yliopistollisen sairaalan Ihotautien klinikan pikkulasten ihopistokoesarjaan. Sille havaittiin tulevan paljon positiivisia tuloksia vaikka imeväiset tai pikkulapset eivät sitä juuri syö. Tämän vuoksi samaan Brassicaceae - kasviheimoon kuuluvat rypsi ja rapsi lisättiin ihopistokoesarjaan ja jälleen ihopistokoepositiivisten joukko oli suuri. Rypsin ja rapsin siemenistä valmistettua kasviöljyä käytetään mm. lasten valmisruoissa ja maitokorvikkeissa, mutta niiden mahdollisuutta ruoka-allergian aiheuttajana ei ole aiemmin tutkittu. Väitöstutkimuksessa tehtiin ihopistokokeet rypsille ja rapsille 1887 atooppista ihottumaa sairastavalle lapselle ruoka-allergiaepäilyn vuoksi. Heistä 11%:lla ihopistokoe oli positiivinen rypsille ja/tai rapsille. Kaksikymmentäkahdeksan herkistynyttä lasta tutkittiin tarkemmin ja heistä suurimmalla osalla (89%) ruoka-ainealtistus rypsin siemenellä oli positiivinen joko huulialtistuksena tai syötynä. Laboratoriomenetelmin rypsin ja rapsin pääallergeeneiksi osoittautuivat 2S albumiinit ja niiden rakenteen todettiin olevan hyvin samankaltainen sinapin 2S albumiinien kanssa. Tämän perusteella tutkimme rypsi-, rapsi- ja sinappiherkistymän suhteen 14 ranskalais- ja 14 suomalaislasta, joilla kaikilla oli atooppinen ihottuma ja positiivinen ihopistokoe rypsille. Ruoka-ainealtistus rypsin siemenellä oli positiivinen 36% ranskalaisista lapsista, kaikilla suomalaisilla lapsilla. Sinappialtistus oli positiivinen 36% sekä ranskalais- että suomalaislapsista. Positiiviset tulokset rypsialtistuksessa osoittivat, että rypsi ja rapsi voivat olla kliinisesti merkityksellisiä, uusia ruoka-allergeeneja erityisesti atooppista ihottumaa sairastavilla lapsilla. Tutkimukset osoittivat edelleen, että myös ranskalaislapset voivat olla rypsille/rapsille herkistyneitä. Jatkossa täytyy selvittää voiko rypsiölyssä olla pieniä määriä rypsin ja rapsin 2S albumiineja, jotka riittäisivät herkistämään atooppista ihottumaa sairastavia lapsia ja aiheuttamaan heille atooppisen ihottuman pahenemisen. Food allergy is common in young children with moderate to severe atopic dermatitis (AD). Cow's milk, egg, fish, soy, nuts and wheat account for most of the food allergies despite the enormous diversity of the diet. Sesame seed and mustard are new important food allergens. Seeds of turnip rape and oilseed rape are increasingly used for vegetable oil production, but whether these oilseed plants could be potential food allergens has not been studied. In the first part of the present study (I), skin prick testing (SPT) showed a high (11%) sensitization rate to turnip rape and/or oilseed rape in 1887 Finnish infants and young children with AD examined for suspected food allergy. When 28 sensitized children were studied in more detail, most (89%) of them showed positive labial or oral challenge reactions to the seeds of turnip rape. We next examined whether sensitization to turnip rape and oilseed rape could be associated with other food or pollen sensitizations. A case-control study (II) performed in 64 sensitized children (mean age 2.5 years) with AD showed significant (p Turnip rape and oilseed rape belong to the same Brassicaceae family as mustard which has been reported to cause food allergy in France. Due to this we examined children with AD and positive SPT to turnip rape (14 from France and 14 from Finland) and compared their reactivity to turnip rape, oilseed rape and mustard (III). Open labial or oral turnip rape challenges were positive in 36% of the French children and 100% of the Finnish children. Open oral challenges with mustard were positive in 36% of the French and the Finnish children. Moreover, most of the French and Finnish children had positive SPTs and IgE antibodies in the serum both to oilseed rape and mustard. In the last study (IV), IgE-binding allergens from oilseed rape and turnip rape seeds were purified and characterized by means of reversed-phase chromatography, N-terminal amino acid sequencing and mass spectrometry. The allergens were identified as 2S albumins, also known as napins. When the purified 2S albumins were compared to mustard 2S albumins, all determined N-terminal sequences of the large subunits were identical. Most of the 72 sensitized Finnish children with AD had IgE antibodies to 2S albumin allergens of turnip rape and oilseed rape in ELISA. The purified 2S albumins from turnip rape and oilseed rape caused positive SPT reactions in all 6 sensitized children with AD tested. In addition to having IgE antibodies to 2S albumins of turnip rape and oilseed rape, most of the sensitized 14 Finnish and 14 French children with AD showed IgE antibodies also to 2S albumins of mustard (III). Preliminary IgE inhibition experiments showed similar cross-wise inhibition patterns between the turnip rape, oilseed rape and mustard 2S albumin allergens. In conclusion, the present study showed a high sensitization rate to turnip rape and oilseed rape in the Finnish infants and young children with AD. Positive labial and oral challenge reactions further substantiated that the oilseed plants could be clinically relevant food allergens especially in children with AD sensitized to multiple food and pollen allergens. The IgE-binding allergens were identified as 2S albumins which showed homology to mustard 2S albumins. Studies in the sensitized Finnish and French children with AD showed that mustard could be a cross-sensitizing allergen and also cause clinically relevant cross-reactions. Whether rapeseed oil added to food contains minute but sufficient amounts of 2S albumin allergens capable of sensitizing children and exacerbating AD similarly to other allergens needs to be examined in further studies.

Vuosittain keskimäärin 10-15 suomalaista lasta saa munuais-, 5 maksa- ja 5 sydänsiirteen edenneen munuaisten, maksan tai sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Tällaisia elinsiirteen saaneita lapsia on ollut Suomessa vuoden 2007 alkuun mennessä yli 300. Elinsiirtojen lyhytaikainen ennuste on erinomainen: yli 90 % lapsista selviytyy toimivan siirteen kanssa yli vuoden. Elinsiirteen saaneiden aikuisten pitkän ajan ennustetta huonontavat sydän- ja verisuonisairaudet. Veren rasva-arvojen poikkeavuudet eli dyslipidemia (erityisesti korkea LDL-kolesteroli) on yksi keskeinen sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijä. Tutkimuksessa seurattiin dyslipidemian esiintyvyyttä 71 munuais-, 34 maksa- ja 20 sydänsiirteen saaneella lapsella 3-5 vuoden ajan elinsiirron jälkeen. Lisäksi dyslipidemian mahdollisia riskitekijöitä selvitettiin poikkileikkauksena 50 munuais-, 25 maksa- ja 12 sydänsiirteen saaneella lapsella. Potilaat olivat iältään 3-17 vuotta, heidän elinsiirrostaan oli kulunut vähintään vuosi, siirre toimi hyvin ja he käyttivät elinsiirron jälkeen tarvittavaa hylkimisenestolääkitystä. Elinsiirto korjasi useimpien lasten seerumin rasva-arvoja. Kuitenkin siirron jälkeen seerumin triglyseridipitoisuus oli suosituksiin ja vertailuryhmään nähden korkea (> 1.5 mmol/l) 50 %:lla munuais- tai sydänsiirteen saaneista ja 30 %:lla maksasiirteen saaneista lapsista. Matala HDL-kolesteroli-pitoisuus ( 3.0 mmol/l). Noin 40 %:lla elinsiirteen saaneista lapsista arvioimme olevan insuliiniresistenssiä ja neljänneksellä lapsista oli kolme tai useampi metabolisen oireyhtymän piirre. Kuuluminen munuaissiirreryhmään, valkuaisainevirtsaisuus (> 200 mg/vrk), lihavuus, vanhempi ikä ja dyslipidemia jo ennen elinsiirtoa olivat yhteydessä dyslipidemiaan. Vaikka seerumin rasva-arvojen poikkeavuudet olivat tavallisia, ne vaikuttivat kuitenkin olevan lähempänä sekä tavoitteita että vertailulasten arvoja kuin useimmissa aiemmissa, erityisesti aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa. Siirteen hyvän toiminnan säilyttäminen käyttäen pieniannoksista hylkimisen estolääkitystä, kuten Suomessa käytetään, ja aktiivinen terveellinen elämäntapa (normaalipainoisuus; ravinto, jossa vähän tyydyttynyttä rasvaa ja kolesterolia, mutta riittävästi monityydyttymätöntä rasvaa; riittävä liikunta) ovat tärkeä osa elinsiirron jälkeistä hoitoa. Yearly, approximately 10-15 Finnish children receive a kidney, 5 a liver, and 5 a heart graft due to their end-stage disease. To date in Finland, more than 300 pediatric patients have undergone solid organ transplantation (Tx). The short-term prognosis is excellent with more than 90 % patient and graft survival, but long-term patient and graft survival has evolved more slowly. In adult solid organ recipients, a major cause of poor long-term prognosis is cardiovascular disease. In general population, the first vascular changes of cardiovascular disease begin to evolve in childhood. After iniation, the progression of the disease is dependent on the presence of risk factors, e.g. obesity, smoking, sedentary lifestyle, high blood pressure and dyslipidemia. In the present study, we studied the prevalence of dyslipidemia in 71 pediatric renal, 34 liver and 20 heart recipients for 3 to 5 years after Tx. In addition, we searched for associations between dyslipidemia and possible risk factors in a cross-sectional study of 50 kidney, 25 liver and 12 heart recipients. Controls were 181 healthy pediatric clinic outpatients selected for similar age and sex distribution. Patients were accepted as participants after surviving at least one year after Tx, being aged 3-17 years, and having acceptable renal function with glomerular filtration rate > 40 ml/min/m2 and not using lipid-lowering drugs. The patients received triple immunosuppressive therapy with cyclosporine A, methylprednisolone and azathioprine. Tx improved serum lipid profiles in most pediatric solid organ recipients. However, serum triglyceride levels > 1.5 mmol/l were observed in approximately 50 % of the renal and heart recipients and in 30 % of the liver recipients. Low serum high-density lipoprotein cholesterol levels ( 3.0 mmol/l. Increased frequency of insulin resistance, which was estimated by homeostasis model assessment, was seen in approximately 40 % of the solid organ recipients. Further, metabolic risk factors of cardiovascular disease seemed to cluster approximately in one quarter of the solid organ recipients. Presence of mild proteinuria (> 200 mg/d) in a renal graft, high trough concentration of cyclosporine A or high dose of methylprednisolone, obesity, older age, higher serum lipid levels before Tx and a kidney graft (vs. liver or heart) were associated with dyslipidemia after Tx. In conclusion, dyslipidemia in the pediatric transplant recipients, though prevalent, was less severe and less prevalent than in many earlier studies mainly on adult recipients. In addition to maintaining good graft function with carefully monitored low dose immunosuppressive regimen, encouragement to active healthy lifestyle with weight control should be the aims of patient care after Tx.

Myoomia eli kohdun hyvänlaatuisia sileälihaskasvaimia esiintyy noin 20- 50 %:lla yli 30- vuotiaista naisista. Nämä kasvaimet vaikuttavat naisen terveyteen ja elämänlaatuun, sillä ne voivat aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta, kuten runsaita tai pitkittyneitä kuukautisvuotoja, lantion alueen paine- tai kiputuntemuksia ja myös vaikeuttaa raskaaksi tulemista. Myoomat ja niiden aiheuttamat oireet ovat myös yleisin kohdunpoiston syy. Väitöskirjatyössä pyrittiin tuomaan uusia näkökulmia myoomien syntyyn, luomaan tarkempia myoomien tutkimusmenetelmiä sekä arvioimaan erilaisia leikkaushoitotapoja. Myoomien syntyyn vaikuttavat tekijät ovat vielä epäselvät. Tutkimuksessa selvitettiin kahden eri D- vitamiinijohdannaisen vaikutus myooma- ja kohtulihassolujen kasvuun soluviljelmissä. D- vitamiinin todettiin estävän tehokkaasti näiden solujen kasvua. D- vitamiinin puute saattaa altistaa myoomien kehittymiselle ja kasvulle. Myoomat suurentavat kohdun kokoa ja tämä seikka on merkittävä tekijä valittaessa potilaalle parhaiten soveltuvaa kohdunpoistomenetelmää. Tässä tutkimuksessa kehitettiin uusi matemaattinen kaava, jonka tarkkuus leikkausta edeltävän kohdun kokonaispainon arvioinnissa selvitettiin ultraäänitutkimusta hyödyntäen. Uusi kaava ennusti tarkemmin kohdun todellisen koon kuin aiemmin käytössä ollut perinteinen matemaattinen kaava. Lisäksi toistettavuustutkimus osoitti, ettei tutkijalääkäreiden kokeneisuudella ollut merkitystä mittausten välisissä eroissa kohdun koon arvioinnissa. Pelkkä oireisen myooman poistoleikkaus on tarpeen potilaalle, jonka kohtu halutaan säästää. Tutkimuksessa arvioitiin emättimen pohjukan kautta tehtävän myooman poiston kliinistä tehokkuutta ja turvallisuutta. Leikkaus osoittautui käyttökelpoiseksi vaihtoehdoksi valikoiduille potilaille, jotka toivoivat säilyttävänsä vielä mahdollisuuden raskauksiin. Myös kohdun tähystyksessä tehtävän kohdun limakalvon ja myooman poiston jälkeisiä pitkäaikaistuloksia selvitettiin runsaista kuukautisvuodoista kärsivillä potilailla. Yhdistelmähoito verrattuna pelkkään kohdun limakalvon poistoon ei vaikuttanut merkittävästi kohdunpoistomääriin pitkäaikaisseurannassa. Yhdistelmähoito on varteenotettava kohdunpoistoleikkauksen vaihtoehto valikoiduilla potilailla. Uterine leiomyomas constitute a substantial health issue for women and these benign tumors represent the most common single indication for hysterectomy. Leiomyomas have a major impact on economic costs and the quality of life of the patient. Vitamin D is a potent anti-proliferative and immunomodulatory secosteroid hormone. Apart from its well-established role in the maintenance of calcium homeostasis, vitamin D modulates cell proliferation, differentiation, cancer invasion and angiogenesis. Despite extensive research on the role of vitamin D in the inhibition of cell growth in a large variety of tissues, there are no reports concerning the possible growth-modulatory effects of vitamin D on benign uterine tumor cells. The first aim of the present study was to assess the potential effect of 1,25(OH)2D3 and 25(OH)D3 vitamin D derivates on the growth of leiomyoma and myometrial cells in vitro. Samples of leiomyomas and normal myometrial tissues were obtained from six premenopausal women with uterine leiomyomas undergoing hysterectomy. Paired cultures were established and the effect of these two compounds examined using a colorimetric crystal violet assay. Vitamin 1,25(OH)2D3 effectively and concentration-dependently inhibited the growth of myometrial and leiomyoma cells. Hypovitaminosis D may play a role in the etiology and growth of leiomyoma cells. Manual palpation and estimation of the size of the uterus is an important part of the routine gynecological examination, as it is necessary to exclude abnormal growth of this reproductive organ due to benign or malignant tumors. The size of the uterus is also a crucial factor in assessing the method of hysterectomy most appropriate for the patient. The dominant practice is to estimate the size of the nongravid uterus by bimanual examination and compare it to a pregnant uterus of comparable size. However, only a rough estimate may be obtained by this method, and other more accurate means for the purpose have been developed. Gynecological ultrasound and use of the geometric formula of the prolate ellipsoid has been the most common means of estimating the uterine dimensions by imaging techniques. This method has also involved a potential for errors in estimation of uterine size. The second aim here was to evaluate the accuracy of a new formula combining the prolate ellipsoid (uterine corpus) and cylinder (uterine cervix) formulas in estimating the preoperative weight of the total myomatous uterus, using a transvaginal ultrasound probe to obtain the uterine dimensions for the formulas. The third aim was to establish different sources of variation in these measurements using repeatability and reproducibility method. The length, width and anteroposterior diameter of the uterine corpus, and the length and anteroposterior diameter of the cervix were preoperatively determined using a transvaginal ultrasound probe in 12 women with symptomatic leiomyomas scheduled to undergo hysterectomy. Three investigators repeated all rounds of measurement three times, producing in total of 108 findings. The geometric formula of prolate ellipsoid was compared to a formula combining the ellipsoid and cylinder formulas for accuracy in predicting overall uterine size (corpu! s and cervix) through correlation with hysterectomy specimens. The new combination formula was more accurate in predicting the true total weight of the uterus than the plain prolate ellipsoid formula, and the transvaginal ultrasound probe proved useful in evaluating the dimensions of the uterine corpus and cervix. Variation due to differences across trials (repeatability), across physicians (reproducibility), and across patients (variability) was then estimated. The more experienced the physician was in taking the ultrasound measurements, the less deviation was observed between her own three measurements. The experience of the physician thus had an effect on repeatability (differences across measurements), but not on reproducibility (differences across physicians), in estimating uterine weight by ultrasound. Surgery is the cornerstone of treatment for leiomyomas. Hysterectomy serves as a terminal procedure, while myomectomy is a treatment of choice for women who desire future pregnancies or otherwise wish to retain their uterus. The fourth aim was to evaluate the clinical effectiveness and safety of the enucleation of uterine leiomyomas by traction method via colpotomy. Ten women with menorrhagia, pelvic pain or secondary infertility associated with single uterine myomas underwent transvaginal myomectomy with screw traction by colpotomy. Traction myomectomy was completed vaginally in all patients. All women reported relief of their symptoms after a mean follow-up of 24 months. Three patients had a term delivery postoperatively. Traction myomectomy by colpotomy proved to be a feasible approach for selected patients wishing to preserve their ability to conceive. A single well-lined myoma of 5-8 cm diameter and accessible via colpotomy is a suitable subject for the procedure. The fifth aim was to study long-term outcomes and hysterectomy rates after hysteroscopic endometrial resection with or without myomectomy for menorrhagia. Endometrial resection and concomitant hysteroscopic myomectomy was performed in 53 women involving submucous myomas with an intramural extension of less than 50 % and smaller than 5 cm in diameter. Each subject was matched with a patient who had no submucous myomas and who had been treated by endometrial resection only. During the mean follow-up period of 6.5 years, hysterectomy was performed in 26.9 % of the patients with myomectomy and in 17.0 % of those without (p=0.22). Most (75.6 %) of the 82 women who had not required hysterectomy had reached menopause. All the patients without hysterectomy in both groups reported amenorrhoea or slight bleeding, and this response persisted for years after the treatment. Endometrial resection may be combined with hysteroscopic myomectomy without a significant increase or decrease in hysterectomy rates during a long-term follow-up.

Sydänfilmistä apua infarktin oikean hoitomuodon valintaan Valtimotauti on suomalaisten yleisin sairaus. Väitöskirjassa tutkittiin erityisesti valtimotaudin tappavimman ilmentymän, äkillisen sydäninfarktin tunnistusta ja hoitoa. Tutkimuksessa selvitettiin, voidaanko sydänfilmiä (EKG) hyödyntää nykyistä tehokkaammin ST-nousuin ilmenevän sydäninfarktin ensisijaisen hoidon valinnassa. Äkillisen sydäninfarktin varhainen tunnistus, oikea hoidollinen luokittelu ja nopea sydänlihaksen verenkierron palauttaminen vähentävät kuolleisuutta. Sydäninfarkti aiheutuu sydänlihakselle verta vievän sepelvaltimon äkillisestä tukkeutumisesta. Sydämen verenkierto voidaan palauttaa joko laskimonsisäisellä liuotushoidolla tai välittömällä sepelvaltimotukoksen pallolaajennuksella. Väitöskirjatutkimuksessa verrattiin keskenään liuotushoidon ja välittömän pallolaajennushoidon tuloksia. Lisäksi vertailtiin manuaalimenetelmän ja tietokonemenetelmän välistä osuvuutta EKG:n tulkinnassa ja kehitettiin tietokoneohjelma tunnistamaan ihmisen tärkeimmän sepelvaltimon (vasen eteen laskeva sepelvaltimo) tukkeutumisen aiheuttama sydäninfarkti. Tämän väitöstutkimuksen tulokset antavat uutta, kliinisesti merkittävää tietoa sydäninfarktin ensihoidosta. Oikea valinta välittömän pallolaajennushoidon ja liuotushoidon välillä on äärimmäisen ratkaiseva vaihe näiden potilaiden eloonjäämisen kannalta. Tutkimuksessa käytettiin uusia EKG-löydökseen perustuvia kliinisiä määritelmiä, preinfarktisyndroomaa ja kehittyvää sydäninfarktia. Näiden käyttöönotto auttoi erottamaan välittömästä pallolaajennushoidosta hyötyvät potilaat niistä, joille liuotushoito oli yhtä hyvä alkuvaiheen hoito. Väitöskirjatyön tulosten mukaan EKG:n avulla voitiin tunnistaa ne suuren riskin potilaat, joilla välitön pallolaajennus liuotushoidon sijaan paransi ennustetta jopa 50 %. Käyttämällä väitöskirjassa tutkittuja uusia EKG:n tulkintamenetelmiä kyettiin välttämään joka kuudes kuolema 2.7 vuoden seuranta-aikana, kun suuren riskin potilas hoidettiin liuotushoidon sijaan välittömällä pallolaajennuksella. Näin ollen pallolaajennushoidon vaikuttavuus oikein valituille potilaille on äärimmäisen suuri. Väitöskirjatyön tutkimustulosten mukaan, sydämen etuseinän ST-nousuinfarktissa kyetään EKG:n avulla luotettavasti kertomaan tukoksen sijainti sepelvaltimossa. Kaupallisten EKG tietokoneanalyysien raja-arvoja tulisi muuttaa, koska tuloksilla on tärkeä merkitys kliinisessä päätöksenteossa. Tutkimus osoitti, että EKG:n aiempaa yksityiskohtaisempi tulkinta auttaa tunnistamaan suuren riskin omaavat potilaat nopeasti. Nämä potilaat tulisi kuljettaa sairaalaan, jossa voidaan avata tukkeutunut sepelvaltimo välittömällä pallolaajennushoidolla. Vastavuoroisesti, EKG auttaa tunnistamaan ne matalan riskin potilaat, joiden kohdalla saatavuudeltaan parempi liuotushoito on hyvä vaihtoehto. Immediate reperfusion, by fibrinolytic therapy (FT) or primary percutaneous coronary intervention (PCI), is the preferred treatment for acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI). Rapid identification, risk stratification and choice of reperfusion strategy are initially based on 12-lead electrocardiogram (ECG) findings. It is important to identify, by noninvasive methods, high-risk subgroups who need transfer to a 24h/7d invasive treatment centre. Computerized ECG algorithms, often used in out-of-hospital settings, have a potential to enhance early ECG interpretation, but their performance must be validated against manual algorithms. Acute anterior myocardial infarction (MI) caused by proximal occlusion of the left anterior descending coronary artery (LAD), is associated with unfavourable outcome and should be recognized by simple non-invasive methods such as ECG. Using two distinct ECG patterns it is possible to predict the stage of the infarct process in the myocardium. The pre-infarction syndrome (PIS) is defined as ST elevation accompanied by positive T waves without pathological Q waves, while evolving myocardial infarction (EMI) is reflected in the ECG by pathological Q waves and/or negative T wave. The aims of the present study were to evaluate the comparative accuracy of lead-specific computer-based vs. manual measurements of J-point, ST-segment and T-wave deviations in 12-lead ECGs (I); to develop a computer-assisted model to detect proximal occlusion of the LAD in patients with suspected acute coronary syndrome (ACS) (II); to study the clinical outcome of ECG and angiographic signs of proximal vs. distal LAD occlusion (III); and to assess the prognostic value of the PIS and EMI ECG patterns with respect to reperfusion strategy (IV). The original study population for studies I and II comprised 531 consecutive patients admitted to the emergency room and evaluated for suspected MI. For studies III and IV the patients (n=1522) with STEMI were randomly assigned to FT or primary PCI. Bland-Altman analysis demonstrated clinically acceptable limits of agreement in comparing measurements of the J point and the T wave, but clinically inadequate limits of agreement with respect to ST-segment deviation, between manual and computer analysis. Computer-analysed ST-elevation values were constantly smaller than manually measured ST-elevation values. The optimal cut-off point was 1.15 mm (sensitivity 89%, specificity 98%) for the computer program in detecting manually measured ST elevation 2 mm, and 0.45 mm (sensitivity 74%, specificity 99%) in revealing manual ST elevation 1 mm (I). Using an expert electrocardiographer s anatomical interpretation as the gold standard, the computer model recognized patients fulfilling ECG criteria for any occlusion of the LAD with a specificity of 99% and a sensitivity of 67% (κ=0.71). Proximal LAD occlusion was detected with 100% specificity and 86% sensitivity (κ=0.72). The computer program detected a distal occlusion in the LAD with a specificity of 99% and a sensitivity of 40% (κ=0.72) (II). ST elevation ≥0.5 mm in lead aVL or any ST elevation in lead aVR in association with precordial ST-segment elevation in at least two contiguous leads (including V2, V3 or V4) had a sensitivity of 94%, specificity 49%, positive predictive value 85% and negative predictive value 71% in predicting a proximal LAD lesion (III). We used a composite of death, clinical re-infarction or disabling stroke as the overall end-point event at a median 2.7 year follow-up (III, IV). ECG or angiographic signs of lesion proximality were not associated with poorer outcome at day 30 or 2.7 year follow-up (III). A higher overall event rate was observed in the EMI group compared to the PIS group (11.4 [9.4-13.9] and 6.9 [6.0-8.0] per 100 person-years, respectively, RR 1.6, p In conclusion, automatically measured ST-segment deviations were smaller than those measured manually. Correction should be made to obtain optimal results in automated analysis of the ECG, as the results have important implications for clinical decision-making. When the ECG findings were evaluated against coronary angiography obtained at the acute phase, the site of occlusion in the LAD could be reliably predicted by 12-lead ECG in patients with acute anterior MI. Using corrected cut-off points for the computer program to detect equivalents of manual ST elevations, computerized anatomical interpretation of the ECG is feasible and allows detection of a proximal LAD occlusion with excellent accuracy. However, the prognostic significance of the level of occlusion in the LAD in the modern era of acute STEMI treatment should be reassessed. More detailed ECG analysis, involving also Q and T wave morphology, is useful for rapid identification of high-risk patients, for whom every effort should be made to arrange transportation for primary PCI, or vice versa, in order to identify low-risk patients for whom FT might be an alternative option.

Typpioksidi on elimistön signaalimolekyyli, jolla on tärkeä rooli mm. verenpaineen säätelyssä ja taistelussa taudinaiheuttajia vastaan. Tilanteissa, joissa typpioksidia tuotetaan liikaa, sillä on myös epäsuotuisia, solujen ja elimistön toimintaa haittaavia vaikutuksia. Reumataudit ja tulehdukselliset suolistosairaudet ovat esimerkkejä sairauksista, joissa typpioksidia tuotetaan liikaa. Liiallinen typpioksidin tuotto voimistaa tulehdusta, ja onkin osoitettu, että estämällä typpioksidin tuottoa saavutetaan suotuisia, tulehdusta vaimentavia vaikutuksia. Väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena oli selvittää mekanismeja ja löytää yhdisteitä, jotka vaimentavat typpioksidin tuottoa ja sitä tuottavan geenin toimintaa. Tutkimuksen tarkempana kohteena olivat erilaiset solutason signaalimekanismit. Tutkimuksissa havaittiin tiettyjen flavonoidisten yhdisteiden, joita esiintyy mm. hedelmissä ja kotimaisissa marjoissa, estävän typpioksidin tuottoa. Flavonoidien kyky estää typpioksidia tuottavan geenin ilmentymistä voi osaltaan selittää niiden suotuisia vaikutuksia terveyttä edistävinä yhdisteinä. Väitöskirjatyössä tutkittiin myös glukokortikoidien ( kortisonin ) vaikutusta typpioksidin tuottoon. Glukokortikoidien todettiin estävän typpioksidia tuottavan geenin aktivoitumista nk. histonideasetylaation kautta. Havaittua mekanismia ei ole aiemmin kuvattu glukokortikoidien ja typpioksidin suhteen. Kolmantena tulehdusta vaimentavana yhdisteryhmänä tutkittiin kalsineuriiniestäjiä, lääkkeitä, joita käytetään reuma- ja ihotautien hoidossa sekä estämään hylkimisreaktioita elinsiirron jälkeen. Nämä lääkkeet nopeuttivat tutkitun geenin lähetti-RNA:n hajoamista. Kyseessä on uusi mielenkiintoinen mekanismi jolla tulehdusgeenejä voidaan vaimentaa. Väitöskirja tuotti uutta tietoa typpioksidia tuottavan geenin säätelystä. Tätä tietoa voidaan käyttää hyväksi kehitettäessä uusia, entistä tarkemmin kohteensa löytäviä lääkkeitä tulehdustautien hoitoon. Nitric oxide (NO) is a gaseous signaling molecule with various physiological and pathophysiological properties. Three distinctive nitric oxide synthase (NOS) enzymes produce NO; endothelial NOS (eNOS), neuronal NOS (nNOS) and inducible NOS (iNOS). Of these, eNOS and nNOS are mainly responsible for the low physiological production of NO. In inflammation, bacterial products and inflammatory cytokines induce the expression of iNOS, which produces high amounts of NO over prolonged periods. Nitric oxide has regulatory and pro-inflammatory properties in inflammation. In a number of inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease, increased iNOS expression and NO production have been shown to have detrimental effects. Selective iNOS inhibitors have proved to have anti-inflammatory effects in many experimentally-induced inflammatory reactions. The aim of the present study was to explore how iNOS expression and NO production are regulated. This may be related to the pathogenesis of inflammation and the knowledge can be utilized in the development of novel drugs. In the present study, the effects of several anti-inflammatory compounds on iNOS expression and NO production were investigated and the more precise mechanisms of action were further clarified. iNOS expression and NO production was induced by bacterial lipopolysaccharide (LPS) in murine macrophages, by LPS and interferon γ (IFN) in murine fibroblasts, and by cytokine interleukin-1β in human alveolar epithelial cells. Chemical methods, and techniques of cellular and molecular biology were applied to study the production of NO, expression of iNOS, and the activation of transcription factors important for iNOS expression. The glucocorticoid, dexamethasone, as well as RU24858, which is a dissociated glucocorticoid, were found to inhibit iNOS expression and NO production probably by a mechanism related to increased histone deacetylation. Glucocorticoids have earlier been described to exert their effects on certain other pro-inflammatory genes via increased histone deacetylation. In the present study, histone deacetylation is proposed as a novel mechanism mediating the inhibitory effects of glucocorticoids on iNOS expression and NO production. Eight flavonoids out of 36 naturally occuring phenolic compounds studied, were found to inhibit the activation of transcription factor nuclear factor κB (NF κB), and four of them inhibited also the activation of signal transducer and activator of transcription 1 (STAT 1), in addition to their inhibitory action on iNOS expression and NO production. The activations of these two transcription factors are known to be important in iNOS expression. The inhibition of the activation of NF κB and/or STAT 1 is believed to explain the reduced iNOS expression and NO production caused by the flavonoids flavone, daidzein, genistein, isorhamnetin, kaempferol, quercetin, naringenin and pelargonidin. Calcineurin is a serine/threonine phosphatase known to mediate several cellular signals, e.g. in response to T cell activation. Three calcineurin inhibitors, cyclosporin A (CsA), tacrolimus (FK 506) and pimecrolimus, were shown to inhibit iNOS expression and NO production, probably by enhancing the degradation of iNOS mRNA. In the present study, different mechanisms to explain how iNOS expression is regulated in response to inflammatory stimuli were identified. Novel compounds that inhibited iNOS expression were discovered. In addition, novel mechanisms of action were clarified for compounds which were previously known to inhibit iNOS expression and NO production. These mechanisms are associated with the anti-inflammatory properties of these compounds and this knowledge may be utilized in the development of new anti-inflammatory compounds with more selective target specificities.

Väitöskirjatyö käsittelee kahden munuaiskerästulehduksen, IgA-nefropatian (IgAN) ja IgM-nefropatian (IgMN) taudinkuvaa ja ennustetta. Perinteisesti IgAN ilmenee verivirtsaisuutena hengitystieinfektioon liittyen. Sekä IgAN:ssa että IgMN:ssa ensivaiheen löydöksinä saattaa olla ainoastaan mikroskoopilla havaittava verivirtsaisuus tai runsas valkuaisvirtsaisuus. Korkea verenpaine on yleinen löydös molempien tautien yhteydessä. Aiemmissa tutkimuksissa potilasmateriaalit ovat monilta ominaisuuksiltaan hyvin vaihtelevia. Loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuutta IgAN:ssa ja IgMN:ssa on näin ollen vaikea tarkasti arvioida. Arviolta kuitenkin 10-20 % potilaista vajaatoiminta etenee terminaalivaiheeseen 10-20 vuoden seurannan aikana. Toisin kuin IgMN:ssa, IgAN:n riskitekijöistä tiedetään jo paljon. Voimakas valkuaisvirtsaisuus, kohonnut seerumin kreatiniinitaso, korkea verenpaine, vahva-asteinen munuaiskerästen kovettuminen sekä soluvälitilan arpeutuminen ovat selviä huonon ennusteen merkkejä. Myös seerumin virtsahappopitoisuuden nousu näyttäisi ennustavan munuaistaudin etenemistä IgAN:ssa. Virtsahapon merkitys taudin synnyssä on selvittämättä. Yllämainituista munuaismuutoksista poiketen aktiivisen tulehdusreaktion merkityksestä IgAN:n taudinkulussa tiedetään varsin vähän. Vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on selvästi suurentunut riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin. Näyttäisi siltä, että myös lievä munuaistentoimintahäiriö vaikuttaa kyseisten tautien ilmaantuvuuteen. Epäselvään on, vaikuttaako munuaistauti itsessään sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuuteen ilman havaittua munuaisten vajaatoimintaa. Tutkimuksessa selviteltiin immunologisten tekijöiden, kuten immunoglobuliini- ja komplementtitasojen sekä munuaiskudoksen tulehdussolujen ja välittäjäaineiden merkitystä kyseisissä taudeissa. Erityisesti käsiteltiin seerumin virtsahappopitoisuuden vaikutusta munuaisten kudosvaurioiden esiintyvyyteen. Tutkimus antoi tietoa sydän- ja verisuonitautien esiintyvyydestä ja riskitekijöistä IgAN-potilailla. Tutkimuksessa oli 223 IgAN-potilasta sekä heille osoitettu verrokkiryhmä. IgMN-potilaita oli 110. Seuranta-aika oli keskimäärin 10 vuotta IgAN:ssa ja kahdeksan vuotta IgMN:ssa. Munuaiskoepalat tutkittiin valomikroskoopilla ja immunohistokemiallisin menetelmin. Muut tiedot kerättiin potilasasiakirjoista sekä osittain kontrollikäyntien yhteydessä. Iän, sukupuolen ja asuinpaikan suhteen kaltaistettu verrokkiaineisto pohjautui Terveys 2000-tutkimuksen aineistoon. Munuaisten kudosvaurioista seerumin virtsahappopitoisuus oli vahvimmin yhteydessä soluvälikudoksen muutoksiin IgAN:ssa. Lisätutkimuksia tarvitaan vielä selvittämään virtsahappopitoisuutta alentavien lääkeaineiden vaikutusta IgAN-potilaiden selviytymiseen. Korkea verenpaine oli vahvasti yhteydessä munuaisten verisuonimuutoksiin. Korkean seerumin triglyseridipitoisuuden havaittiin korreloivan munuaisten histologisiin muutoksiin. Metaboliseen oireyhtymään liittyvät tekijät ovat vahvasti vaikuttamassa IgAN:n ennusteeseen. Muut merkittävät IgAN:n etenemistä ennustavat tekijät tässä tutkimuksessa liittyivät munuaistiehyiden ja soluvälikudoksen tulehdusreaktioon. T-solukertymät ja interleukiini-1β:n ilmentyminen munuaisissa ennustivat vahvasti munuaistoiminnan heikentymistä. Nämä löydökset voivat vaikuttaa potilasvalintaan tulehdusta hillitsevää lääkehoitoa ajatellen. Tutkimuksen mukaan verisuonisairaudet ovat selvästi yleisempiä IgAN-potilailla kuin normaalilla väestöllä. Miessukupuoli, korkea verenpaine, munuaisten vajaatoiminta, tupakointi ja korkea seerumin triglyseridipitoisuus havaittiin olevan itsenäisiä verisuonitautien ilmaantumista lisääviä tekijöitä IgAN-potilailla. Munuaisten verisuonimuutokset merkitsevät lisääntynyttä verisuonitautiriskiä. Etenevän munuaistaudin yhteydessä verisuonitautien ilmaantuvuus lisääntyy merkittävästi. Arviolta kolmasosalle IgMN-potilaista kehittyi munuaisten vajaatoiminta ja puolelle verenpainetauti seurannan aikana. Osalle potilaista kehittyy fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi, mikä usein johtaa loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan. Koko aineistossa on selvästi enemmän miehiä, mutta IgMN-potilaista, joilla on ainoastaan verivirtsaisuus sairautensa ilmentymänä, suurin osa on naisia. Seerumin komplementti-3:n (C3) pitoisuus korreloitui vakavaa munuaistautia kuvaaviin kliinisiin ja histologisiin tekijöihin. IgMN-potilailla, joilla ei ollut nefroottista oireyhtymää, kohonnut seerumin C3-pitoisuus havaittiin olevan itsenäinen etenevän taudin ennustetekijä. The present study concerned two primary forms of glomerulonephritis, IgA nephropathy (IgAN) and IgM nephropathy (IgMN). The etiology and pathogenesis of both diseases are still unresolved. A traditional manifestation of IgAN is macroscopic hematuria associated with respiratory tract infection. However, in IgAN as also in IgMN the initial symptoms may be only microscopic hematuria or on the other hand nephrotic range proteinuria. Hypertension is particularly common at the time of diagnosis of IgAN and IgMN and becomes even more so during the course of disease. The incidence of terminal renal insufficiency in IgAN or IgMN cannot be strictly determined due to variation in patient populations in different studies. It would seem that in 10-20% of patients end-stage renal disease (ESRD) develops during 10-20 years of follow-up. There are many studies concerning risk factors for progression in IgAN. Certain clinical and histopathological parameters (e.g. high-grade proteinuria, ele! vated serum creatinine, hypertension, glomerulosclerosis or tubulointerstitial changes) are commonly recognized as independently inducing the development of renal insufficiency in IgAN. Recently new risk factors have been reported, for example hyperurichemia, obesity and hyperlipidemia, their role in the pathogenesis of renal damage remaining however obscure. Likewise the importance of active inflammation seen in renal biopsy remains undefined. Previous studies have shed little light on risk factors in IgMN. Patients with marked renal insufficiency have a clearly elevated risk of vascular diseases (VDs). It appears that minor renal dysfunction also affects metabolic changes which may constitute a risk of develop VDs. However, it is not clear whether patients with some renal disease without renal insufficiency as evaluated by traditional methods carry a higher risk of VDs compared to the general population. The present study was undertaken to further clarify the clinical picture and prognostic factors in IgAN and in IgMN. Immunological parameters were also under investigation, one focus being on role of newer parameters, especially hyperurichemia, in inducing renal histopathological changes in IgAN. The significance of intrarenal inflammatory cell infiltrations in the natural course of IgAN was established. An assessment of the prevalence and risk factors of VDs in IgAN was one of the main aims. In the present work 223 IgAN patients and 110 IgMN patients were studied. Almost all IgAN patients were adults, whereas about one third of the original IgMN population was children. A cohort comprising 203 persons ≥30 years of age collected from the same residential area served as a control group representing the general population in studying the prevalence of VDs in IgAN. The mean follow-up time was eight years in IgMN and ten in IgAN. Renal biopsies from were examined by light-microscopy and immunohistochemical methods. Clinical data, such as biochemical parameters, blood pressure measurements and data on VDs were collected. Data on the control group were collected from the Health 2000 Survey organized by the National Public Health Institute of Finland. Of renal histopathological changes, serum uric acid correlated most strongly with tubulointerstitial changes and blood pressure with vascular changes in IgAN. Also a level of serum triglycerides appeared to be associated with renal morphological changes. Further studies are needed to evaluate the effect of uric acid-lowering therapy on the prognosis of IgAN. Tubulointerstitial inflammation, especially CD3+ T-lymphocyte infiltrations and IL-1β expression, constitutes a poor prognosis in IgAN. In future evaluation the level of intrarenal inflammation may direct prevailing therapy practices. Vascular diseases are clearly more common in IgAN patients than in the general population. Male gender, hypertension, renal insufficiency, smoking and high serum triglyceride concentration were independently associated with some manifestation of VDs. Progressive renal disease is associated with the development of VDs in IgAN, renal vascular changes signify an elevated risk of VDs in this form of the disease. The present findings showed renal insufficiency to have developed in about one third and hypertension in half of IgMN patients. Some IgMN patients develop FSGS, which is closely associated with ESRD. IgMN patients with only hematuria (HU) appeared to be mainly female and to have a lower progression rate. Elevation of serum C3 correlated with clinical and histopathological factors in IgMN indicating severe renal disease. Serum C3 was associated with progressive renal disease in IgMN patients. In conclusion, all significant clinical risk factors for the progression of IgAN correlated with morphological changes in renal tissue. Of these, serum uric acid correlated most strongly with tubulointerstitial changes, which has been proved to be the most potent histopathological risk factor for progression. Inflammation of tubulointerstitial tissue clearly carries a poor prognosis in IgAN. Vascular diseases are more common in IgAN patients than in the general population regardless of renal function, but risk factor profiles for VDs are similar. IgMN is a more severe disease than has previously been suggested. It may be divided into two distinct subgroups with similar renal histology but different sex distribution and clinical outcome. Serum and intrarenal immunoglobulin and complement measurements may be of prognostic significance in IgMN.

Haiman kirurgisessa käsittelyssä vaurion välttämiseen kiinnitettävä erityistä huomiota. Haimakasvainten kirurginen hoito on haastavaa ja leikkauksiin liittyy huomattava komplikaatioiden riski. Haima on erityisen herkästi vaurioituva elin, jonka vauriomekanismit ovat kuitenkin melko huonosti tunnettuja. Suurin osa komplikaatioista liittyy kirurgisesti rakennettuun haima-suoliliitokseen. Väitöstutkimuksessa selvitettiin kokeellisesti eläinmalleja käyttäen haima-ohutsuoliliitoksen rakentamiseen liittyvien kirurgisten vaiheiden: haiman katkaisun, ompelun ja liimaamisen sekä biohajoavan stentin käytön vaikutusta haimavaurion kehittymiseen. Kokeellisten töiden pohjalta kehitettiin tekniikka haima-ohutsuoliliitoksen rakentamiseksi. Päämetodeina kokeellisissa töissä käytettiin seerumin amylaasiaktiivisuutta ja haimahistologiaa. Uusi biohajoava röntgenpositiivinen stentti osoittautui kudosyhteensopivaksi sekä rotan haimaparenkyymissä että sian haimatiehyessä ja sen hajoamista oli mahdollista seurata röntgenkuvauksilla. Haiman leikkaaminen käyttäen perinteistä veistä sai aikaan vähemmän kudosvauriota kuin leikkaaminen ultraäänisaksilla tai diatermialla riippumatta käytetystä hemostaasimenetelmästä. Haiman ompelu oli vähiten kudosta vaurioittavaa, kun käytettiin ohuempaa lankaa, vähemmän ompeleita ja pienempää solmunkireyttä. Syanoakrylaattipohjaiset kudosliimat aiheuttivat merkittävää haimavauriota sekä tulehduksen että asinussoluvaurion muodossa. Fibriinipohjaiset kudosliimat aiheuttivat lievemmän, mutta selkeän, haimavaurion. Liimoilla aikaansaadun haima-suoliliitoksen vetolujuuksissa oli selviä eroja. Kokeellisten osatöiden yhteinen löydös oli, että niin haiman leikkaus, haiman ompelu kuin suolen liimaaminen haiman pintaan aiheuttivat laajamittaisen tulehdus- ja vaurioreaktion kudoksessa. Histologisia muutoksia oli sekä interventiokohdassa että toisesta päästä haimaa otetuissa näytteissä. Interventiot aiheuttivat myös väliaikaisen amylaasiarvon kohoamisen seerumissa. Myös kontrollimielessä tehdyssä sarjassa, jossa jäljiteltiin interventioryhmien leikkausoperaatiota haiman käsittelyssä mutta ilman interventiota, havaittiin lievä haiman tulehdusreaktio ja amylaasimuutokset. Lopuksi kehitettiin leikkaustekniikka, jota varten valittiin kokeellisten töiden perusteella vähiten haimaa vaurioittavat kirurgiset menetelmät. Tekniikassa haima-suoliliitos rakennettiin käyttäen biohajoavaa stenttiä haimatiehyessä ja ompelematta haimakudosta. Tekniikka todettiin mahdolliseksi toteuttaa kolmella potilaalla. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että haima on erittäin herkkä elin ja pienikin interventio voi aiheuttaa siihen laajamittaista tulehdusta ja kudosvaurioita. Haimakirurgian korkean morbiditeetti vuoksi uusille leikkaustekniikoille on tarvetta. Väitöstutkimuksessa kuvattu leikkaustekniikka tulee jatkossa tutkia turvallisuudeltaan ja teholtaan kliinisissä sarjoissa. Complications originating from reconstructed pancreaticojejunal anastomosis after pancreaticoduodenectomy are relatively common. The pancreas is known to be an easily irritated and vulnerable organ. However, the development of pancreatic injury and the association of the injury with complications are not comprehensively known although several factors have been identified in the course of injury response. The aim of this thesis was to experimentally investigate pancreatic injury response to the various methods used in the major surgical procedures during pancreaticoduodenectomy including resecting, suturing and gluing the pancreas, and the use of a biodegradable pancreatic stent. The biocompatibility of the new biodegradable polylactide stent was investigated both when a stent fibre was punctured into the pancreatic parenchyma of rat and as a braided stent when inserted into the pancreatic duct of swine. The stent material was non-toxic in the parenchyma and the duct but a widespread inflammatory response was observed after parenchymal puncture regardless of whether the punctured material was same size of stent fibre or reference stainless steel needle. This finding led to studies where several surgical methods were investigated and compared regarding the pancreatic injury response they induce. Resection of the pancreatic tissue with a surgical knife, independent of the used haemostasis method, was found to induce less histological injury than resection with ultrasonic scissors or electrocautery. Suturing the pancreatic parenchyma was least injurious when thinner thread, fewer suture passes and less force at the suture loops were used. Gluing a loop of the jejunum on the side of the pancreas using cyanoacrylate derivatives induced severe inflammation and acinar cell damage in the tissue. Fibrin glues induced similar but milder histological changes in the pancreas. Only mild changes were seen in the bowel wall. Tensile strength of the created junction increased by time exceeding 1 newton with most of the tissue adhesives tested, but the harmful tissue effects observed compromise their use in pancreatic surgery. The common finding from the experimental Studies I and III-V was that each type of intervention and also sham-operation, where the surgical procedure was mimicked without the intervention itself, induced temporary hyperamylasaemia and widespread injury response in the pancreas. This spreading was identified from observation of similar but milder histological changes in tissue specimens taken remote from the primary intervention site with each type of intervention. On the basis of the five experimental studies, a modified technique for pancreaticojejunostomy was developed by choosing the least injurious methods in each major surgical procedure. A modified pancreaticojejunostomy with the biodegradable pancreatic duct stent and without sutures through the pancreatic parenchyma was successfully tested in three human pilots and was found to be an applicable technique. This modified anastomosis needs to undergo further phase I and phase II trials to test its safety and efficacy.

Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli tutkia ja kuvata alaraajojen pitkäaikaiseen valtimoverenkiertohäiriöön (krooninen alaraajaiskemia) liittyviä ilmiöitä, joihin on toistaiseksi kiinnitetty vähän huomiota. Erityisesti haluttiin selvittää kroonisen alaraajaiskemian osuutta tasapainonhallinnan heikkenemisessä vanhuksilla. Lisäksi tutkittiin kroonisen alaraajaiskemian yleisyyttä ja piirteitä 90 vuotta täyttäneillä henkilöillä sekä selvitettiin kohonneen nilkka olkavarsipaineindeksin (ABI) merkitystä kroonisen alaraajaiskemian diagnostiikassa. Kroonisen alaraajaiskemian ja tasapainonhallinnan välistä yhteyttä tutkittiin kahden laajan väestön terveyttä ja toimintakykyä selvittävän tutkimuksen (Ikivihreät tutkimus, Terveys 2000 tutkimus) tasapainomittausten tuloksia analysoimalla. Molemmissa tutkimuksissa tasapainomittaukset tehtiin voimalevyllä kehon huojuntaa mittaavissa tasapainotesteissä. Tulokset niin poikkileikkaus kuin pitkittäistutkimuksessakin viittaavat siihen, että krooniseen alaraajaiskemiaan liittyy merkittävää tasapainonhallinnan heikkenemistä. Kroonisen alaraajaiskemian yleisyyttä 90 vuotta täyttäneillä vanhuksilla selvitettiin vuonna 1914 syntyneiden jyväskyläläisten keskuudessa (Ikivihreät seuruututkimus 2004). Kroonisen alaraajaiskemian yleisyys oli 22 %. Sairaus ilmeni pääasiassa oireettomana. Lisäksi noin kolmanneksella tutkituista todettiin koholla oleva ABI. Tutkittavat, joilla oli matala (1.4) ABI ilmoittivat keskimääräistä enemmän vaikeuksia liikkumisessa verrattuna henkilöihin, joilla oli normaali ABI. Tulokset eivät kuitenkaan olleet tilastollisesti merkitseviä. Poikkeavaan ABI arvoon liittyi sen sijaan merkittävästi kohonnut riski kuolla vuoden kuluessa mittaustilanteesta. Kohonneen ABI: n yleisyys verisuonikirurgin vastaanotolle (TAYS 2002 2006) lähetettyjen potilaiden keskuudessa oli 8.4 % ja varvaspainemittauksella tai varjoainekuvauksella varmistetun kroonisen alaraajaiskemian vallitsevuus tässä alaryhmässä oli noin 70 %. Krooninen alaraajaiskemia oli yleisempää tupakoitsijoilla sekä potilailla, jotka sairastivat kroonista munuaisten vajaatoimintaa tai sepelvaltimotautia. Kroonisen alaraajaiskemian ja tasapainonhallinnan välistä yhteyttä on tutkittu riittämättömästi. Mahdollisella syy seuraussuhteen toteamisella olisi merkitystä varhaiskuntoutuksen ja ohjauksen kannalta, sillä tasapainonhallinnalla on keskeinen rooli riittävän liikunta- ja toimintakyvyn takaajana. Kroonista alaraajaiskemiaa sairastavat potilaat ovat yleensä oireettomia, ts. heillä ei ole katkokävelyoiretta tai viitteitä kriittisestä iskemiasta (leposärky haavauma, kuolio). Diagnoosin kannalta oleellista onkin alaraajojen valtimoverenpaineen mittaus ja nilkka olkavarsipaineindeksin (ankle brachial systolic pressure index, ABI) määrittäminen. ABI?0.90 pidetään yleisesti alaraajaiskemian diagnostisena rajana. Kohonneen paineindeksin (ABI>1.4) kliinisestä merkityksestä on vähän tietoa. Viimeaikaiset tutkimustulokset viittaavat kuitenkin siihen, että kohonneeseen paineindeksiin liittyy lähes yhtä merkittävä kuolemanriski kuin alentuneeseen ABI arvoon. Hyvin iäkkäiden (90 vuotta täyttäneiden) sairastuvuudesta krooniseen alaraajaiskemiaan ei ole aiempia julkaisuja. Tutkimustulokset osoittavat, että kroonisen alaraajaiskemian seurauksena kehittyy merkittävää tasapainonhallinnan heikkenemistä. Tämä tieto auttaa terveydenhuollon ammattilaisia tunnistamaan henkilöt, joilla on kohonnut riski liikuntakyvyn huononemiselle ja tämän seurauksena laitoshoitoon siirtymiselle. Tutkimuksessa voitiin lisäksi osoittaa, että krooninen alaraajaiskemia on yleinen, joskin pääasiassa oireeton, sairaus 90 vuotta täyttäneillä vanhuksilla. Tutkimuksen perusteella ei kuitenkaan pystytä tekemään luotettavia johtopäätöksiä kroonisen alaraajaiskemian ja toimintakyvyn välisestä yhteydestä hyvin iäkkäillä. Tutkimustulokset viittaavat myös siihen, että ABI mittauksessa saatuja tuloksia voisi käyttää kroonisen alaraajaiskemian diagnostiikassa perinteistä käsitystä laajemmin. Tiedolla on käytännön merkitystä erityisesti perusterveydenhuollon yksiköissä, joissa kroonisen alaraajaiskemian diagnosointi perustuu kliinisen tutkimuksen ohella nimenomaan ABI mittaukseen. The risk factors, typical symptoms (intermittent claudication, critical limb ischaemia) and treatment of peripheral arterial disease (PAD) are widely studied and well-known to clinicians. The role of elevated ankle-brachial index (ABI) in the process of diagnosing PAD and the prevalence and clinical features of PAD in nonagenarians are, however, unknown. In addition, the relationship between PAD and functional decline has attracted little attention until recently. We therefore began to pursue more knowledge about factors underlying or indicating PAD in older people and to describe functional decline in peripheral arterial disease. The association of elevated ABI and PAD was assessed in a clinical sample of 1,762 patients admitted to the vascular outpatient clinic by comparing the ABI and TBI results, in addition to determining further which factors were significantly associated with PAD among those with elevated ABI. The role of PAD among nonagenarians was evaluated in a cohort of 90-year-old individuals (N=58) by measuring ABI and inquiring about their mobility level. In a subgroup of participants, lower extremity functional status was measured by performing walking tests. The association of PAD and mortality among nonagenarians was also assessed during a one-year follow-up. The relationship between PAD and impaired balance was evaluated both cross-sectionally and longitudinally by using standardized force platform balance tests. The results of two population-based studies (The Evergreen project [N=419] and the Health 2000 survey [N=1323]) were analyzed for this purpose. The prevalence of elevated ABI among patients admitted to the vascular outpatient clinic was 8.4% and that of PAD among them 62% 84% depending on the cut-off value (1.3¬¬ 1.5). PAD was significantly more probable among those with chronic renal failure, a history of smoking and coronary heart disease (CHD). The specificity of elevated ABI (≥ 1.3) in identifying patients with PAD seems to be good, whereas its sensitivity in excluding the disease is only satisfactory. Among nonagenarians, PAD was mainly asymptomatic, with a prevalence of 22%. Moreover, approximately one third of them presented with elevated ABI. Nonagenarians with a low (1.4) ABI reported more difficulties in the physical activities of daily living (PADL tasks) than those with normal ABI, but the results did not reach statistical significance. Furthermore, an abnormal ABI was shown to correlate with poorer one-year survival among the subjects. The results also implied that PAD is associated with poorer balance performance both cross-sectionally and longitudinally. In the cross-sectional analysis, the presence of diabetes exacerbated the deterioration in balance but alone affected balance somewhat less than PAD. The utility of ABI in diagnosing PAD seems to be more wide-ranging than the traditional conception presumes. In addition, PAD, even though mainly asymptomatic, continues to affect the life of nonagenarians. However, more studies are required to determine the possible relationship between PAD and mobility loss in very old people. The fact that PAD is associated with poorer balance gives the clinician a tool for recognizing those possibly at greater risk for mobility loss and nursing home placement.

Polven eturistisiteen (ACL) katkeaminen on vakava polven ligamenttivamma, joka yleensä johtaa toistuviin polven alta pettämisoireisiin, turvotteluun ja kipuiluun. Hoitona on rekonstruktio käyttäen esim. potilaan omia Hamstring-jänteitä tai patellajänteen keskikolmannesta siirteenä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia kliinisiä paranemistuloksia tähystysleikkauksessa tehdyn eturistisiteen rekonstruktion jälkeen. Myös siirteen paikan, lihasvoimien sekä polven leikkaushetkisen kunnon yhteys paranemistuloksiin selvitettiin. Lisäksi kartoitettiin leikkauksenjälkeisen nivelrikon esiintyvyys sekä siihen liittyviä tekijöitä. Prospektiivisessa randomoidussa tutkimuksessa verrattiin uutta eturistisiteen tuplasiirretekniikkaa perinteisesti käytettyyn yhden siirteen tekniikkaan. Magneettitutkimuksella arvioitiin biosulavien ruuvien ja metalliruuvikiinnityksen eroja paranemistuloksissa. Yhteenvetona tästä tutkimuskokonaisuudesta voitiin todeta, että ACL-rekonstruktiopotilailla on lihasvoimavajauksia vielä 6 vuotta leikkauksen jälkeen, joskin voimavajaukset näyttävät pienenevän ajan myötä. Yhden siirteen leikkaustekniikkaa käytettäessä sekä femoraalisen että tibiaalisen siirteen paikan yhtäaikainen arviointitulos korreloi sekä etu-takasuuntaisen että kiertosuuntaisen polven tukevuuden kanssa. Polvissa joissa oli kierukkavamma ACL-korjausleikkauksen aikaan, on odotettavissa enemmän polven kulumamuutoksia. Eturistisiteen rekonstruktion uusi tuplasiirretekniikka näyttää johtavan parempaan polven kiertosuuntaiseen tukevuuteen kuin yhden siirteen leikkaustekniikka. Se näyttää suojaavan polvea myös uusintavamman aiheuttamalta siirteen pettämiseltä. Biosulavien ruuvien käyttö yhden siirteen tekniikassa johtaa suurempaan femoraalisen tunnelin laajenemiseen kuin metalliruuvien käyttö, sekä useammin siirteen pettämiseen. The objective of this thesis was to evaluate the clinical outcome of the anterior cruciate ligament (ACL) reconstruction with a hamstring autograft. The associations of the graft placement, muscle strength, and the condition of the knee at the time of the operation with the clinical outcome were studied. Also, the prevalence of osteoarthritis in mid-term and the factors associated with it were characterized. In addition, in a prospective, randomized study, a novel double-bundle reconstruction technique was compared to a conventional technique, and magnetic resonance imaging (MRI) was used to evaluate the outcome of bioabsorbable versus metal screw fixation. Patients clinical assessment included evaluation of the anteroposterior and rotational knee stability, and the knee scoring system of the International Knee Documentation Committee (IKDC). The anteroposterior stability testing was done with a KT-1000-arthrometer. The subjective-functional assessment of the knee was done by a Lysholm knee score, and patients activity level was evaluated using the Tegner score. The functional performance of the knee was evaluated using the one-leg-hop -test, and muscle strengths of the lower extremities were measured by Dynacom testing apparatus. The radiographic knee assessment of the osteoarthritic changes and ACL-graft placement was done. MRI was used to study the extent of graft-tunnel widening, absorption of the bioabsorbable screws, and possible adverse tissue reactions. The study I showed that the muscle strength deficits at the injured lower extremity persisted even 3 to 7 years after the ACL reconstruction. However, they seemed to recover with time, especially the quadriceps strength of the patients with a bone-patellar tendon-bone (BTB) autograft. This suggested that in BTB patients the quadriceps strength was lower postoperatively compared to those treated with a hamstring autograft. The knee flexion (hamstring), and knee extension (quadriceps) strength deficits were associated with the subjective Lysholm score indicating that the smaller the strength difference between the operated and the non-operated limb, the less the patient experienced symptoms in the knee. Also, the knees with no instability had less flexion torque deficit than the knees with nearly normal or abnormal stability. The study II revealed a correlation between the femoral graft position and the Lysholm score, so that the more posterior the graft was placed, the higher was the score. Simultaneous evaluation of the femoral and tibial graft placements proved useful by predicting both the anteroposterior and rotational stability of the knee. The study III showed that meniscectomy at the time of the ACL reconstruction resulted in more severe osteoarthritic changes in the knee than reconstruction without meniscectomy. Also, the Lysholm score was higher when meniscectomy was not done. The prospective, randomized study IV comparing a novel double-bundle ACL-reconstruction technique to a conventional single-bundle technique indicated that the new technique resulted in better rotational stability of the knee and was able to protect the patients from a reinjury-induced graft failure. No between-groups difference was noted in the occurrence of complications, or IKDC or Lysholm scores. The study V showed that postoperative femoral tunnel widening was larger with the bioabsorbable screws than metal screws, as judged with the MRI 2-years postoperatively. In the tibia, no difference was noted. The use of bioabsorbable screws resulted in more graft failures compared to the use of metal screws. After excluding the graft failures, the clinical outcome of the patients was equally good in the two groups. The follow-up tibial tunnel diameter correlated with the stability. In conclusion, the studies I-V of this thesis showed that muscle strength deficits in the injured extremity 6 years after the ACL reconstruction were associated with inferior clinical outcome of the patient. However, the muscular performance seemed to improve by time, also in long-term. The graft placements (as assessed by simultaneous evaluation of the femoral and tibial graft placements) had an effect on both anteroposterior and rotational knee stability so that optimal graft positioning improved the stability. More severe osteoarthritic changes could be expected in the knees showing accompanying meniscal injury at the time of the reconstruction. A new double-bundle ACL reconstruction technique resulted in better rotational stability of the knee than the conventional single-bundle technique, and, it seemed to protect the knee from reinjury-induced graft failures. Finally, the use of bioabsorbable screws with the single-bundle technique resulted in larger femoral tunnel widening than the use of metal screws, and more graft failures.

Suomalainen kaksoskohortti tutkimus perintö- ja ympäristötekijöistä MS-taudissa Multippeliskleroosi (MS-tauti) on parantumaton tulehduksellinen keskushermoston sairaus, joka aiheuttaa sekä harmaan että valkean aineen vaurioita. Se on yleisin nuorten aikuisten vakava neurologinen sairaus, ja sen kansantaloudellinen merkitys on suuri. MS-taudin puhkeamista ja yksilöllistä taudin kulkua on vaikea ennustaa. MS-taudin riskitekijät ovat todennäköisesti perintö- ja ympäristötekijöiden muodostamia yhdistelmiä. Toistaiseksi näitä tekijöitä tunnetaan huonosti. MS-taudin vallitsevuus lisääntyy päiväntasaajalta napoja kohti liikuttaessa ja Suomessa se on maailman korkeimpia (n. 100/100 000). Taudin ilmaantuvuus on lisääntynyt kaikkialla maailmassa viime vuosikymmenten aikana. Perintötekijöiden osuus MS-taudin puhkeamisessa on kiistattomasti osoitettu, joskin tauti esiintyy suvuittain vain harvoin. Ensimmäisen asteen sukulaisten sairastumisriski on n. 5 %, ei-identtisten kaksosten 2-5 %, mutta identtisten kaksosten sairastumisriski jopa 30 %. Vaikuttaakin siltä, että MS-tauti on polygeeninen,eli sen syntyyn osallistuu useita eri geenejä, joiden esiintyminen mahdollisesti määrittää yksilön sairastumisalttiuden. Jo pitkään on tiedetty, että human leukocyte antigen (HLA)- DRB1*15 lisää merkittävästi riskiä sairastua MS-tautiin. Tätä tyyppiä esiintyy n. 60 %:lla MS-potilaista ja 20 %:lla vertailuväestöstä. MS taudin pahenemisvaihetta edeltää usein jokin tulehdus, ja jo kymmeniä vuosia on epäilty tulehdusten olevan yhteydessä MS taudin puhkeamiseen. Viime vuosina epäilykset ovat kohdistuneet erityisesti kahteen herpesvirukseen, Ebstein Barr virukseen (EBV) ja humaani herpesvirus 6:teen (HHV6). Enterovirukset (EV) ovat puolestaan saaneet huomiota mahdollisesti laukaisevina tekijöinä autoimmuunitaudeille yleisesti, mutta niiden yhteyttä MS tautiin on tutkittu niukasti. Tämän tutkimuksen päätavoite oli arvioida perintö- ja ympäristötekijöiden merkitystä MS-taudin etiologiassa Suomessa, joka edustaa MS-taudin korkean vallitsevuuden aluetta. Tutkimukseemme osallistui 24 kaksosparia, joista joko molemmilla tai toisella on MS-tauti. Kaksoset kerättiin suomalaisesta kaksoskohortista. Kaikki kaksoset tutkittiin kliinisesti ja keskushermoston magneettikuvauksella. Konkordanssi ja periytyvyys, sekä yksilöllisten ja jaettujen ympäristötekijöiden osuus etiologiassa arvioitiin. Lisäksi tutkimme perintötekijöiden ilmentymistä ja EV:n sekä HHV6:n esiintyvyyttä sairailla ja terveillä kaksosilla. Tutkimuksemme perusteella niiden erimunaisten kaksosten osuus, joissa molemmat sairastavat MS-tautia suhteessa kaikkiin pareihin, joissa esiintyi sairastapauksia, on lisääntynyt 20 vuoden aikana nollasta 14 %:iin, kun taas identtisillä kaksosilla osuus on pysynyt ennallaan (30 %). Jos indeksikaksonen on sairastunut, todennäköisyys sairastua MS-tautiin oli 46 % identtisillä ja 25 % erimunaisilla kaksosilla. MS-taudin perinnöllisyysarvio taudin etiologiassa oli 15.3 % (95 % Cl 0.0 - 77.6), jaettujen ympäristötekijöiden osuus 73.7% (95 % Cl 14.1 - 93.9) ja yksilöllisten ympäristötekijöiden osuus 11.1% (95 % Cl 2.3 - 30.0). Emme voineet osoittaa EV RNA:ta tai HHV6 DNA:ta seerumista tai selkäydinnesteestä MS-tautia sairastavilla kaksosilla tai heidän terveillä kaksospareillaan. Geenien ilmentymisprofiilit erosivat identtisten MS-tautia sairastavien kaksosten ja terveiden kaksossisarusten välillä. Kuuden geenin (G1P3, MX2, POU3F1, LAPTM5, HBA2 ja HBB) ilmentyminen oli lisääntynyt vähintään kaksinkertaiseksi puolella kaksosista. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että lisääntyneen MS-taudin ilmaantuvuuden syynä lienevät Suomessa pääasiassa muuttuneet ympäristön olosuhteet. Koska eri- ja samanmunaisten kaksosten sairastuvuus todennäköisyydessä on edelleen ero, myös perintötekijät vaikuttavat MS-taudin puhkeamisen riskiin. Yksilöllisillä ympäristötekijöillä saattaa olla niin ikään merkitystä. Emme voineet kuitenkaan osoittaa, että latentti HHV6- tai EV-tulehdus olisi yhteydessä MS-taudin riskiin. Ne geenit, joiden ilmentymisessä havaitsimme merkittävän eron terveen ja MS-tautia sairastavan identtisen kaksosen välillä, osallistuvat B-solujen erilaistumisen säätelyyn, myeliinin korjaantumiseen, oksidatiiviseen stressiin ja virusperäisiin tulehduksiin. Lisääntynyt geenien ilmentyminen näyttää siis liittyvän MS-taudin tulehdukselliseen syntymekanismiin, virustulehduksiin ja mahdollisesti MS-taudin hoitoon käytettävään beetainterferonilääkitykseen. Multiple sclerosis (MS) is the most common autoimmune demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Both genes and environment contribute to susceptibility to the disease, but their role is as yet poorly understood. Ten monozygotic (MZ) and 14 dizygotic (DZ) twin pairs either dis- or concordant for MS, obtained from The Finnish Twin Cohort, participated in the present study. The aim was to evaluate the role of genetic and environmental factors in the aetiology of MS in Finland. The data was compared to the original MS Finnish Twin Cohort study performed by Kinnunen and associates in 1988. The method used to recruit the twins was the same in both studies. The concordance of MS was assessed using probandwise concordance rates and tetrachoric correlations for MZ and DZ twin pairs. For estimating the contribution of genetic factors to susceptibility to MS, a polygenic multifactorial model was used and heritability estimated using structural equation models. In order to identify genes involved in MS pathogenesis, the gene expression profiles in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) obtained from MZ discordant pairs were analyzed by cDNA microarray technology detecting the expression of 8 300 genes. Expressions of the 6 most often upregulated genes were confirmed by relative quantitative reverse transcription polymeric chain reaction (QRT-PCR). Furthermore serum samples from 17 twin pairs and cerebrospinal fluid (CSF) samples from 6 twin pairs were tested by PCR specific for human herpes virus 6 (HHV6) and with reverse transcription PCR (RT-PCR) specific for enteroviruses (EVs). Immunogloubulin (Ig) G and M response against HHV6 in serum and CSF were analyzed using ELISA method. The pairwise concordance for MZ twins was 30% and for DZ twins 14%. The corresponding probandwise concordance rates were 46% and 25%. The genetic variance (heritability) was estimated to be 15.3% (95% Cl 0.0-77.6), the common environmental variance 73.7% (95% Cl 14.1-93.9) and the unique environmental variance 11.1% (95% Cl 2.3-30.0). We found six genes to be up-regulated by 40 % and one gene (G1P3) by 50 % in the twins with MS. The six most constantly expressed genes were G1P3, POU3F1, MX2, LAPTM5, HBA2 and HBB. No HHV6 DNA or EV RNA was found in any serum or CSF samples. Eighty eight percent of the twins with MS and 86% of the healthy twin siblings were positive for HHV6-specific IgG in serum. One twin with MS was also postitive for HHV6 specific-IgM in serum, whereas none of the healthy twins was IgM positive. All CSF samples were negative for HHV6 specific-IgG and -IgM in both groups. Based on these data the concordance of MS in DZ twins in Finland has increased during the past two decades, whereas in MZ twins it has remained the same. This observation, together with the estimated low heritability, would suggest that the recently reported increase in MS incidence in Finland could be mainly due to environmental factors. We were not able to demonstrate, however, that EV or HHV6 infections could have had such a causative role. The six genes that were up-regulated at least two-fold in 40% of the twins, may be related to MS pathogenesis, beta-interferon (INF-â) treatment or an unknown virus infection.

Sytokiinit ovat peptidirakenteisia välittäjäaineita, jotka tunnetaan parhaiten niiden tulehdusreaktiota säätelevistä vaikutuksista. Sytokiineillä on myös merkitystä hermoston normaalissa toiminnassa kuten esimerkiksi oppimisessa. Sytokiinejä vapautuu hermostossa myöskin useisiin sairaustiloihin liittyen: aivohalvauksessa, aivovammassa, sekä erilaisten tulehduksellisten sairauksien yhteydessä. Sytokiinejä on tunnistettu useita satoja. Myös epileptiseen sarjakohtaukseen on osoitettu koe-eläinmalleissa liittyvän sytokiinien ilmentymisen lisääntyminen ja vapautuminen lähinnä hermoston tukisoluista. Ilmentymisen ja vapautumisen on katsottu liittyvän toisaalta hermoston sähköiseen purkaukseen ja toisaalta sen seurauksena syntyvään hermokudostuhoon. Tässä väitöskirjassa on tutkittu erityisesti Interleukiini-6 (IL-6) perheen sytokiinien ja sytokiinireseptorien ilmentymistä tai vapautumista selkäydinnesteeseen tai verenkiertoon erilaisten kohtausten jälkeen potilailla ja toisaalta koe-eläinmalleissa. Osoitimme, että IL-6:n ja leukemiaa estävän tekijän (LIF) ilmentyminen lisääntyi aivojen limbisen järjestelmän alueella epileptisen sarjakohtauksen jälkeen kainihappo-mallissa rotalla, samoin IL-6 sytokiinien reseptorien ilmentyminen lisääntyi erityisesti hippokampuksen alueella. Selvitimme lisäksi IL-6:n merkitystä kohtausalttiuteen pentyleenitetrazoli-mallissa (PTZ) rotalla, ja totesimme että intranasaalisesti annosteltu IL-6 lisäsi kohtausherkkyyttä ja kohtauksen kestoa merkittävästi. Tutkimuksen toisena tavoitteena oli selvittää, tapahtuuko kokeellisesti todennettua sytokiinien vapautumista epileptisen kohtauksen saaneilla potilailla. Tutkimuksessa todettiin että erityisesti IL-6 pitoisuudet kohosivat merkittävästi sekä aivo-selkäydinnesteessä sekä veressä äkillisen epileptisen kohtauksen jälkeen. Lisäksi havaittiin, että IL-6 pitoisuudet olivat korkeammat erityisesti pitkittyneisiin kohtauksiin liittyen. Lisäksi havaitsimme video-eeg tutkimuksen perusteella, että sytokiinien IL-6 ja interleukiini-1 reseptoriantagonisti (IL-1ra) pitoisuudet ovat kohonneet muutaman tunnin kuluttua kohtauksessa palaten normaalitasolle vuorokauden kuluessa. IL-6 pitoisuudet olivat korkeammat yleistyneen kohtauksen jälkeen verrattuna paikallisalkuiseen kohtaukseen. Viimeisessä osatyössä tutkimme sytokiinien pitoisuuksia vaikeaa masennusta sairastavilla potilailla sähköhoidon jälkeen. Sähköhoidon jälkeen IL-6 ja interleukiini-1beta (IL-1beta) pitoisuudet olivat kohonneet veressä ensimmäisten tuntien aikana sähköhoidon jälkeen palaten lähtötasolle vuorokauden kuluessa, muistuttaen spontaania yleistynyttä epileptistä kohtausta. Lisäksi havaitsimme, että IL-6 pitoisuudet olivat verrannollisia sähköhoidossa käytetyn virran annoksen suuruuteen. Tämä väitöskirja osoittaa, että kohtauksiin liittyy sytokiinijärjestelmän aktivoituminen sekä koe-eläinolosuhteissa että ihmisillä. IL-6 ja mahdollisesti muutkin sytokiinit säätelevät lisäksi hermoston kohtausalttiutta. Lisäksi havaitsimme, että yksittäisten kohtausten jälkeen IL-6 pitoisuudet olivat verrannollisia kohtauksen voimakkuuteen tai sähköhoidossa käytettyyn virran annokseen viitaten siihen, että IL-6 ja mahdollisesti muutkin sytokiinit vapautuvat hermoston sähköisen purkauksen seurauksena. Earlier experimental and clinical studies have suggested that inflammatory cytokines are released in the brain after seizures, which may have functional significance in epilepsy. The mechanisms as well as detailed information about the release of cytokines especially in human patients are not well understood. In this dissertation, we studied the production of pro-inflammatory cytokines after seizures using both experimental and clinical approaches. We concentrated on the time course of cytokine production as well as the mechanisms of cytokine release. We have also assessed the effect of IL-6 on seizure threshold in rats. In the first experiment, we studied the expression of cytokines (IL-1β, TNF-α, IL-6 and LIF) as well as IL-6 cytokine receptors (IL-6R, LIFR and Gp130) in the rat brain using Northern blot analysis and in situ hybridization histochemistry after SE induced by chemoconvulsant kainic acid. We found that all cytokines were up-regulated within hours after SE, returning to basal levels within 24 hours. We also found that IL-6R and LIFR were up-regulated in the hippocampus in structures representing most likely pyramidal cell neurons. Gp130 was expressed constitutively in the brain, however, delayed scattered up-regulation was found throughout the limbic system at 3 ­ 7 days after SE. In the second part of the study, we studied the levels of IL-6 and its soluble receptors (sIL-6R and sGp130) in CSF and serum using ELISA in patients with different types of acute seizures and in control subjects. We found that IL-6 levels were increased after seizures both in CSF and serum, with higher levels in CSF. The levels of IL-6 were higher in patients with more severe seizures. We also found some indications that sIL-6R levels may be lower in CSF and serum and that sGp130 levels are higher in serum after seizures, however, the results were not consistent. The levels of cytokines IL-1β, IL-1ra, IL-6 and sIL-6R and sGp130 were also studied in plasma in patients with chronic localization-related epilepsy undergoing video-EEG study. In this experiment, post-ictal cytokine levels were compared to patient s basal (inter-ictal) levels. We found that IL-6 and IL-1ra were increased post-ictally within hours after the seizure, returning to basal levels by 24 hours. IL-6 was increased in a manner reflecting seizure severity: secondarily generalized seizures were followed by clear increase in IL-6 levels whereas complex partial seizures caused only minor increase. During the inter-ictal period there was some indication of increased IL-6 levels and decreased sIL-6 levels in plasma when levels were compared with those of control subjects. Earlier experiments strongly suggested that cytokines and especially IL-6 is released from the CNS after seizures via a mechanism involving increased neuronal activity and seizure spread. Hypothesis was further tested in patients with severe depression undergoing electroconvulsive therapy. The levels of IL-1β, IL-1ra and IL-6 were measured using ELISA in plasma after electrographic seizures under general anaesthesia. We found that IL-1β and IL-6 are strongly increased within the first hours after induced seizure, returning to basal levels within 24 hours. The levels of IL-6 correlated with the charge used in seizure induction, which represents the volume of seizure focus. An earlier series of experiments suggested a crucial role for IL-6 after seizures as a seizure related multifunctional cytokine. We therefore tested the effect of IL-6 on seizures using the PTZ model of seizures. Human recombinant IL-6 was administered intranasally, which has been shown to be a possible route for drug delivery into CNS. We found that IL-6 strongly exacerbated the severity of PTZ induced seizures when applied prior to seizure induction. We were also able to control delivery of hrIL-6 into the brain: high levels of human IL-6 were measured in frontal lobe block using ELISA only in rats receiving hrIL-6 supporting successful delivery of hrIL-6 into CNS. As a conclusion, we have here demonstrated that cytokine cascade is activated in the CNS after seizures. Very consistent results were obtained in experimental and different clinical settings, suggesting that the cytokine network is activated during the first 24 hours after the seizure. It may also be concluded that IL-6 has a special role as a seizure-induced cytokine: the levels of IL-6 were strongly associated with severity of seizures in different experiments. We also found that IL-6 may, in fact, act as a pro-convulsant cytokine. Together with earlier studies, our results suggest that cytokine cascade has clinically relevant effects in the context of seizures and epilepsy. Cytokines are able to modulate neuronal excitability and may therefore be potential targets for future drug therapy. In addition to spontaneous epileptic seizures, the present studies explore the release of cytokines related to seizures associated not only with epilepsy but also conditions like status epilepticus, various types of symptomatic seizures as well as electroconvulsive therapy. Therefore, activation of cytokine cascade by seizures may also have relevance for other diseases, especially in depression. Our results concerning pro-convulsant effects of IL-6 also suggest that in various inflammatory diseases like infections or autoimmune diseases, activation of cytokines may be associated with decreased seizure threshold resulting in symptomatic seizures. In the context of epilepsy, our results indicate that cytokine cascade activation after recurrent seizures may be of significance in neuropathological changes (like gliosis, neuronal damage, structural plasticity), which are important determinants of prognosis in epilepsy.

Keliakian toteaminen helpottuu. Väitöskirjassa tutkittiin ensimäistä kertaa uudenlaista, helppoa keliakian pikatestausmenetelmää, joka osoittautui luotettavaksi ja mahdollisti keliakiavasta-aineiden määrityksen nopeasti vastaanotto-olosuhteissa. Väitöskirjan tutkimustulokset ovat nopealla aikavälillä hyödynnetty terveydenhuollon käyttöön. Keliakia on autoimmuunisairaus, jossa ravinnon gluteeni (vehnä, ohra ja ruis) aiheuttaa ohutsuolen limakalvovaurion tietyn perimän omaaville henkilöille. Lisäksi hoitamattomassa keliakiassa syntyy vasta-aineita verenkiertoon kehon omia rakenteita, etenkin kudostransglutaminaasia, sekä ravinnon gluteenia vastaan. Keliakian taudinkuva on laaja vaihdellen vatsavaivoista suoliston ulkopuolisiin ongelmiin esimerkiksi iholla, keskus- ja ääreishermostossa tai maksassa. Etenkin keliakian riskiryhmissä keliakiapotilaiden lähisukulaiset ja ne, joilla on autoimmuunisairauksia keliakia voi olla myös oireeton, vaikka ravinnon gluteeni on tuhonnut ohutsuolen limakalvon nukan. Keliakia on yleinen sairaus, ja se näyttää jatkuvasti lisääntyvän Suomessa (esiintyvyys jopa 2 %). Moninaisen taudinkuvan vuoksi keliakian tunnistaminen on haastavaa, ja suurin osa terveydenhuollon potilaista on tunnistamatta. Keliakiaa tietämättään sairastavilla henkilöillä voi kuitenkin olla oireita tai löydöksiä, ja he voivat altistua hoitamattoman keliakian komplikaatioille, kuten luukadolle. Keliakiadiagnoosi perustuu tähystyksen yhteydessä otetussa ohutsuolikoepalassa todettuun limakalvovaurioon. Herkät sekä erittäin tarkat veren keliakiavasta-ainetestit ovat jo pitkään olleet tärkeitä työkaluja keliakian seulonnassa ja potilaiden valitsemisessa mahasuolikanavan tähystykseen diagnoosin varmistamiseksi. Tähän asti testaus on kuitenkin vaatinut seerumin erottelemista kokoverinäytteestä sekä keskitettyjä erikoislaboratorio-olosuhteita ja asiantuntijuutta, jotta testitulos olisi luotettava. Täten testaus on suhteellisen kallista, ja testitulos on ollut käytettävissä viiveellä hoitopäätöksen tekemisessä. Tutkimuksessa arvioitiin uutta, innovatiivista keliakiavasta-ainetestauksen pikamenetelmää, jossa kyseisiä, tautia mittaavia vasta-aineita tutkitaan suoraan kokoverestä, esimerkiksi sormenpään verinäytteestä. Tutkimuksessa tätä uutta menetelmää arvioitiin testaamalla neljällä erilaisella, samaan menetelmään pohjautuvalla, keliakiavasta-ainetestillä yhteensä 268 hoitamatonta ja 143 hoidettua keliakiapotilasta sekä 186 verrokkia. Lisäksi 315 keliakiaepäilyksen alaista potilasta ja 263 gluteenittomalla dieetillä ollutta keliakiapotilasta testattiin prospektiivisesti paikan päällä toimisto-olosuhteissa. Tuloksia verrattiin perinteisiin laboratoriossa tehtäviin keliakiavasta-ainetestien tuloksiin sekä ohutsuolikoepalaan. Tutkimuksen mukaan uusi yksinkertainen testausmenetelmä oli yhtä luotettava (eri testien herkkyys ja tarkkuus tunnistaa hoitamatonta keliakiaa yli 90 %) kuin perinteiset keliakiavasta-ainetestit keliakian paljastamisessa ja keliakiapotilaan hoidon seurannassa. Tärkeä havainto oli, että uusi menetelmä mahdollisti keliakiavasta-aineiden määrittämisen helposti vastaanotto-olosuhteissakin ilman laboratoriovälineitä jopa viidessä minuutissa keliakiapikatestiä käyttämällä. Menetelmä soveltui myös keliakiavasta-ainetestaukseen laboratorio-olosuhteissa käyttäen perinteistä testaustapaa. Tutkimuksen perusteella voidaan todeta, että uusi kokoveren keliakiavasta-ainetestaus on varteenotettava vaihtoehto perinteisten ja vaivalloisten seerumin keliakiavasta-ainetestien käytölle. Testi on apuna vielä tunnistamattoman keliakian paljastamisessa. Lisäksi keliakiapikatesti mahdollistaa keliakiavasta-ainetestauksen myös kotiolosuhteissa, ja testejä onkin jo saatavilla apteekeista. Positiivisen testituloksen jälkeen on kuitenkin ehdottomasti hakeuduttava lääkärin vastaanotolle, sillä keliakia tulee diagnosoida tähystyksen yhteydessä otettavasta ohutsuolikoepalasta, ja vasta tämän jälkeen hoito, elinikäinen gluteeniton ruokavalio, voidaan aloittaa. Coeliac disease is an autoimmune disorder in which small-bowel mucosal damage and circulating coeliac autoantibodies against the autoantigen, tissue transglutaminase (tTG), arise as a result of gluten ingestion. Application of serum autoantibody tests, for example immunoglobulin (Ig) A-class endomysial (EMA) and tissue transglutaminase antibody (tTG-ab), has contributed to our knowledge that the condition presents with a variety of symptoms ranging from abdominal complaints to extraintestinal manifestations of variable degree, or the disease can even be totally silent. Additionally, the disease has proved to be nowadays common, affecting approximately 1% of the population worldwide. However, up to 90% of patients remain undiagnosed and may thus have coeliac-related symptoms unawares or be exposed to the late complications of untreated coeliac disease. The coeliac disease diagnosis is based on findings of mucosal villous atrophy with crypt hyperplasia in a small-bowel biopsy sample. Serological coeliac tests are thus needed and widely used as a first-step screening method among coeliac risk groups and subjects evincing symptoms indicative of the disease, in selecting patients to undergo invasive and diagnostic small-bowel biopsy. Nonetheless, conventional EMA and tTG-ab testing requires serum samples, and external coeliac antigen is used in test kits. Additionally, for accurate serum EMA and tTG-ab testing, expert personnel and centralized special laboratory facilities are needed, this rendering testing relatively costly, and test results are available for decision-making only after a time lag. The aim of the present study was to evaluate a novel whole blood method utilizing the patient s own fresh tTG, self-tTG, found in erythrocytes of the sample, as the coeliac autoantigen for detecting IgA-class coeliac autoantibodies. For this purpose four whole blood self-tTG-based prototypes - a proof-of-concept in house point-of-care test (POCT), commercial enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and two commercial rapid tests with minor differences, rapid test 1 and rapid test 2 - were used. The results obtained were further compared to those from traditional serum indirect immunofluorescence-based EMA and ELISA-based tTG-ab tests and to diagnostic small-intestinal biopsy, respectively. Utilizing tTG-deficient tTG knockout mice-derived red blood cells and normal mice red blood cells together with coeliac patients sera for point-of-care testing, the whole blood IgA self-tTG method was first shown to detect antibodies specifically targeted to tTG (I). Subsequently, stored samples from altogether 268 untreated and 143 treated coeliac disease patients and 186 non-coeliac disease controls were studied in the laboratory (I-IV). Further, fresh whole blood samples from 315 patients with coeliac disease suspicion (I, IV) and from 263 known coeliac patients on a gluten-free diet were studied prospectively on site in an office setting (I). On stored whole blood samples tested in the laboratory the in house POCT showed 92% sensitivity and 98% specificity for untreated coeliac disease and agreed well with the traditional serum EMA (agreement 92%) and tTG-ab tests (95%) (I, II). In a selected patient series, where the EMA prevalence was low among untreated coeliac disease patients, the in house POCT (sensitivity 82%) worked equally to the serum EMA test (80%), whereas the serum tTG-ab test (88%) was superior (II). The in house POCT was applicable in the follow-up of the treatment, as positive test results weakened in 90% of coeliac patients after a one-year gluten-free diet (II). Importantly, the in house POCT also proved highly reliable in on site detection of IgA-class tTG-ab in the office among patients with coeliac disease suspicion and among coeliac disease patients on the diet. Additionally, the in house POCT was even able to pick out patients with selective IgA deficiency, when total serum IgA detection was used as positive test control (I). The commercial whole blood IgA self-tTG ELISA showed 91% sensitivity and 98% specificity for untreated coeliac disease when stored whole blood samples were applied (III). The corresponding figures for rapid test 1 were 93% and 94% (III) and for rapid test 2 97% and 93%, respectively (II, IV). When retrospectively studied coeliac disease patients commenced a gluten-free diet, rapid test 2 results converted from positive to negative in 87% of patients after a one-year follow-up (II, IV). Moreover, rapid test 2 was negative in 97% of long-term treated coeliac disease patients (IV). Rapid test 2 was easy to perform in five minutes, as was rapid test 1, and had 100% intra- and interobserver agreement. In prospective IgA-class tTG-ab detection in the office rapid test 2 agreed with the serum EMA and tTG-ab tests carried out in specialized laboratory facilities in 97% of the 150 cases with coeliac disease suspicion (IV). Rapid test 2 was positive in 31% of 150 patients, and all rapid test-positive patients (n=44) who agreed to undergo small-bowel biopsy showed coeliac-type mucosal lesion (positive predictive value 100%). It was shown here for the first time that the novel and simple whole blood IgA self-tTG method performs comparably to the traditional serum EMA and tTG-ab tests in coeliac disease case finding, and can also be used in coeliac disease dietary follow-up. Additionally, the principle offers a means of picking out IgA-deficient samples. Unlike the serum EMA and tTG-ab tests, self-tTG testing requires no external coeliac autoantigen, as the patient s own endogenous erythrocyte self-tTG, present in a whole blood sample, is utilized in IgA-class tTG-ab detection. The test principle can be applied as the in house POCT, the commercial ELISA or the commercial rapid test kits which give a test result with minimal workload from a fresh or stored finger prick or venous whole blood sample within five minutes. Essentially, using the rapid tests, tTG-ab can also be determined in office facilities without any additional laboratory equipment and the result can be used for immediate decision-making. It is thus established that application of whole blood IgA self-tTG testing serves as an appropriate alternative to usage of the cumbersome and time-consuming serum EMA and tTG-ab tests.

Otsalohkojen toiminta on edellytys älylliselle ja luovalle toiminnalle. Otsalohkojen koko, sijainti sekä niiden laajat yhteydet muille aivoalueille tekevät otsalohkoista vaurioherkät. Aivovammojen jälkeen ilmenevien käyttäytymiseen ja kognitioon liittyvien ongelmien ajatellaan johtuvan otsalohkojen häiriintyneestä toiminnasta. Otsalohkojen vaurioituessa potilaalle saattaa jäädä neuropsykologisia tai -psykiat-risia oireita, joiden objektiivinen havaitseminen on tärkeää sekä vakuutusoikeudellisten kysymysten, kuntoutuksen että hoidon suunnittelun kannalta. Aina aivovamman jälkioireita ei pystytä objektiivisesti todentamaan. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää voidaanko otsalohkoja monipuolisesti kuormittavalla reaktioaikatestillä havaita otsalohkojen toimintahäiriö aivovamman jälkioireiden taustalla. Tutkimukseen osallistui 18 aivovammapotilasta, joiden vammat vaihtelivat hyvin lievästä keskivaikeaan. Tutkimus osoitti, että otsalohkoja monipuolisesti kuormittavasta näkötarkkaavaisuustestistä suoriutuminen on heikompaa oireita kokevilla kuin oireettomilla: sekä reaktioajat että virheiden lukumäärä olivat suuremmat oireita kokevilla kuin oireettomilla. Tutkimuksessa käytetty testi erotteli oireettomat oireellisista 62,5 %:n sensitiivisyydellä ja 80 %:n spesifisyydellä reaktioaikojen osalta sekä 82,5 %:n sensitiivisyydellä ja 70%:n spesifisyydellä virheiden osalta. Kun sekä reaktioaika että virheet otettiin huomioon (raja–arvon ylitys joko reaktioajan tai virheiden osalta) sensitiivisyys nousi 100 %:iin ja spesifisyys oli 70%. Arvioitaessa lievän ja keskivaikean aivovamman aiheuttamia pitkäaikaisvaikutuksia kyseinen testi antaa arvokasta lisäinformaatiota perinteiselle neuropsykologiselle tutkimukselle, kuvantamistutkimuksille ja lääkärin tekemälle kliiniselle tutkimukselle. Avainsanat: reaktioaika, subjektiiviset oireet, toiminnan ohjaus, neuropsykologia

Verisuonisairaudet tulevat yleistymään huomattavasti tulevaisuudessa, jolloin myös operatiivista hoitoa tarvitsevien potilaiden määrä tulee kasvamaan. Yleisesti käytettyjä menetelmiä verisuonisairauksien hoidossa ovat suonensisäiset hoidot, joista pallolaajennus sekä metalliset tukiverkot eli stentit ovat yleisimpiä. Uusimpia keksintöjä ovat lääkettä luovuttavat stentit, joiden on osoitettu vähentävän merkittävästi suonen uudelleen ahtautumista onnistuneen hoidon jälkeen. Metallisten stenttien käyttöön liittyy ongelmia, joiden vuoksi biohajoavia stenttejä on alettu tutkimaan yhtenä uutena vaihtoehtona. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida prekliinisesti uuden lääkettä luovuttavan biohajoavan polylaktidista valmistetun verisuonistentin bioyhteensopivuutta, turvallisuutta sekä tehokkuutta. Bioyhteensopivuus sekä turvallisuus arvioitiin standardoitujen menetelmien mukaisesti. Polylaktidiverisuonistentti aiheutti enemmän tulehdusreaktiota kuin metallinen verrokki stentti, mutta tulehdusreaktio oli vain heikko/kohtalainen ja sitä voitiin hillitä tulehdusta ehkäisivällä lääkeaineilla, kuten deksametasonilla. Tutkimuksen löydökset ovat linjassa aikaisempien julkaistujen tulosten kanssa. Tulokset osoittivat, että polylaktidiverisuonistenttiä voidaan käyttää turvallisesti joko ilman lääkeainetta tai lääkeainetta luovuttavana stenttinä. Lääkeaineen vapautumista stentistä tutkittiin laboratorio-olosuhteissa. Tutkimuksessa havaittiin, että vapautumisprofiilit eri lääkeaineilla olivat samastakin materiaalista erilaiset, lääkeaineiden ominaisuuksista riippuen. Tutkimuksessa osoitettiin, että stentin polymeeripinnoitevalinnalla voitiin vaikuttaa vapautumisprofiiliin halutulla tavalla. Vapautumisprofiilit noudattivat ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa, mikä on yleisesti katsottu parhaimmaksi lääkettä luovuttavissa stenteissä. Lääkettä luovuttavien polylaktidiverisuonistenttien toimivuutta ja tehokkuutta arvioitiin koe-eläinmallilla. Erityisesti deksametasonia luovuttavat stentit osoittivat verisuonen sisäkerroksen liikakasvun huomattavaa vähenemistä sekä alhaisempaa tulehdusreaktiota stentin säikeiden ympärillä. Mekaaniset ominaisuuden eivät kuitenkaan olleet vielä yhtä hyviä kuin metallisilla verrokki stenteillä. Tutkimus osoitti, että polylaktidipohjaista biohajovaa verisuonistenttiä voidaan hyödyntää lääkeainetta vapauttavana tukiverkkona eli stenttinä. Tutkimuksen positiiviset tulokset tulee vielä varmentaa laajemmin tulevaisuudessa. Endovascular treatment methods for vascular diseases are today commonly used. Percutaneous transluminal angioplasty and stenting are the most used techniques. The latest innovation is drug-eluting stents, which have shown to reduce restenosis significantly after successful revascularization. However, metallic stents have their disadvantages and biodegradable stents could be one solution. The aim of this study was to evaluate new drug-eluting biodegradable poly-D/L-lactic acic vascular stent biocompatibility, safety and efficacy preclinically. Poly-D/L-lactic acic vascular stents were designed and manufactured by the Institute of Biomaterials, Tampere University of Technology, Finland. When testing new medical devices, it is fundamental that the methods are standardized and results are reliable. We used relative standard error calculation to achieve reliable results. In our knowledge this was the first time when this kind of standardised methodology was used in experimental trials with intravascular stents. Biocompatibility and safety were evaluated in vivo with standardized method. The new biodegradable poly-L-lactic acid stents causes more inflammation compared to metal stents, but the inflammatory reaction is mild to moderate and it can be decreased by anti-inflammatory drugs like dexamethasone. These findings are in line with previously reported results. Results show that poly-L-lactic acid stent platforms can be used safely with or without specific drugs. Different drugs have different release profiles from the same matrix materials, because of their different properties. We were able to demonstrate that it is possible to achieve sustained release with all selected drugs from the coatings of the novel biodegradable poly-L-lactic acid stents by selecting suitable polymer coating for each different drug. The drug release profile followed first order kinetics, which has been accepted widely as most favourable. Testing efficacy in vivo the new drug-eluting biodegradable poly-L-lactic acid stents, especially dexamethasone-eluting stent, showed marked inhibition of neointimal hyperplasia and decreased inflammation. The mechanical properties were not as good as the control stainless steel stents. These findings need to be confirmed with larger trial in the future.

Valtimonkovettumatauti on monitekijäinen sairaus, siihen vaikuttavat sekä ympäristötekijät että perimä. Taudin edetessä valtimon seinämiin kertyy rasvatäytteisiä vaahtosoluja, fibroottista soluväliainetta ja kalkkeutumia. Valtimonkovettumataudin yleisesti tunnetut riskitekijät ovat korkea LDL-kolesterolipitoisuus, diabetes ja tupakointi. Perintötekijöillä on myös suuri vaikutus valtimonkovettumataudin riskiin ja sen kulkuun. Geeneillä voi olla itsenäinen vaikutus riskiin tai ne voivat säädellä muiden riskitekijöiden vaikutuksia. Lisäksi riskitekijöillä ja geneettisillä ominaisuuksilla on yhteisvaikutuksia. Yksilöiden välistä vaihtelua, polymorfiaa esiintyy geeneissä yleisesti. Yhden emäksen polymorfismi, saattaa aiheuttaa muutoksen geenin rakenteessa tai sen toiminnassa, mikä voi ilmetä yksilöiden välisenä vaihteluna myös geenin aiheuttamassa valtimonkovettumataudin riskissä tai sen ilmenemismuodossa. Varhaisia valtimonkovettumataudin aiheuttamia muutoksia voidaan tutkia kaikukuvauksella. Suonen sisäkalvon, endoteelin toimintaa voidaan tutkia mittaamalla olkavaltimosta lisääntyneen verenvirtauksen aiheuttamaa vasodilataatiota. Valtimoiden joustavuutta voidaan tutkia mittaamalla valtimon halkaisijan muutosta suhteessa pulssipaineeseen. Suonen seinämäpaksuuden mittaus on helppo ja luotettava suorittaa ulommasta kaulavaltimosta. Väitöskirjatyössä tutkittiin yhden emäksen polymorfioita kolmessa eri ehdokasgeenissä ja näiden variaatioiden yhteyksiä kaikukuvauksella mitattaviin varhaisiin verisuonimuutoksiin sekä biokemiallisiin riskitekijöihin. Connexin37 geeni (Cx37) ekspressoi proteiinia connexin37, joka osallistuu aukkoliitoksissa solujen väliseen kommunikaatioon. Geenin polymorfismi (rs1764391) vaikuttaa valkosolujen tarttumiseen verisuonen seinämään, millä voi olla merkitystä varhaisten verisuonimuutosten synnyssä. Metyleenitetrahydrofolaattireduktaasi (MTHFR) on entsyymi homokysteiinin aineenvaihduntareaktioketjussa, ja MTHFR-geenin perinnöllinen vaihtelu (rs1801133) säätelee homokysteiinin pitoisuutta verenkierrossa. Suurentunutta homokysteiinipitoisuutta pidetään yhtenä valtimonkovettumataudin riskitekijänä. USF1 on yli 40:n sokeri- ja rasva-aineenvaihduntaan vaikuttavan geenin luentaan vaikuttava geeni, jonka polymorfioilla (rs3737787, rs2516838 ja rs2073658) on todettu yhteyksiä valtimonkovettumatautiin. Aineistona käytettiin Lasten sepelvaltimotaudin riskitekijät monikeskustutkimuksen vuonna 2001 kerättyä aineistoa. Tutkimushenkilöitä oli 2283 ja he olivat iältän 24 39-vuotiaita. Tutkimuksessa todettiin, että Cx37-polymorfismi muuntaa homokysteiinin ja tupakoinnin riskivaikutusta suhteessa kaulavaltimon joustavuuteen ja olkavaltimon endoteelin toimintaan. Työssä osoitettiin myös, että MTHFR -polymorfismi säätelee seerumin homokysteiinipitoisuutta jo terveillä nuorilla suomalaisilla aikuisilla ja että polymorfismilla saattaa olla yhteys kaulavaltimon joustavuuteen miehillä. Lisäksi tutkimus paljasti, että kahdella USF1-geenivariaatioilla oli yhteys suurentuneeseen kaulavaltimon seinämäpaksuuteen. Väitöskirjatyössä tutkittiin ensimmäistä kertaa ehdokasgeenien polymorfismien ja varhaisten valtimonkovettumataudin aiheuttamien verisuonimuutosten yhteyksiä suuressa suomalaisessa aineistossa. Tulosten perusteella voidaan todeta, että geenipolymorfismeilla on vaikutusta jo varhaisessa valtimonkovettumataudin vaiheessa ja että geneettisten tekijöiden ja perinteisten riskitekijöiden välillä on yhteisvaikutuksia. Geneettisten tekijöiden tutkiminen voi vastaisuudessa olla apuna valtimonkovettumataudin riskin arvioinnissa ja diagnostiikassa. Background: Atherosclerosis is a complex multifactorial disease which has a profound public health influence on cardiovascular disease morbidity and mortality worldwide. There are several interacting environmental, biochemical and genetic risk factors that affect the progression of atherosclerosis and cardiovascular diseases (CVD). Exposure to these risk factors in early childhood may predispose to an increased risk of stroke and CVDs later in life. The genes involved in the aetiology of atherosclerosis can have an effect either directly in the artery wall or their common genetic variability may regulate the levels of biochemical CVD risk factors. One candidate gene for increased atherosclerosis risk is Connexin 37 (Cx37), which belongs to the connexin protein family and works as a functional gap junction protein. Cx37 mediates cellular communication and leukocyte adhesion to the vascular wall and may thus be involved in the initiation of atherosclerotic lesions. Methylenete! trahydrofolate reductase (MTHFR) is an enzyme which has a key role in the metabolic pathway involving homocysteine. A high serum homocysteine concentration is considered a risk factor for atherosclerosis. The upstream transcription factor 1 (USF1) has many links to atherosclerosis by regulating the transcription of more than 40 genes involved in lipid, carbohydrate and inflammatory pathways. Cx37, MTHFR and USF1 are interesting candidate genes that may affect different atherosclerotic processes. Aims: The study investigated the associations of single nucleotide polymorphisms in these candidate genes, Cx37 (rs1764391), MTHFR (rs1801133) and USF1 (rs3737787, rs2516838 and rs2073658), with vascular parameters of subclinical atherosclerosis - i.e. carotid artery intima-media thickness (IMT), carotid artery compliance (CAC) and brachial artery flow-mediated dilatation (FMD) - as well as with biochemical risk factors. Subjects and methods: This thesis is part of the Cardiovascular Risk in Young Finns Study, a population-based follow-up study, where the first cross-sectional investigation was conducted in 1980. In the 21-year follow-up in 2001, the participating cohort comprised 2,283 subjects (63.5% of the original cohort) aged 24-39 years. The risk factor and health data was collected by means of a standardised questionnaire, physical examinations and carotid and brachial artery ultrasound measurements were performed and blood and DNA samples were collected for biochemical and genetic analyses. Results: The Cx37 C1019T (rs1764391) polymorphism did not associate with any of the studied vascular parameters (study I). The effects of homocysteine and smoking on CAC and FMD were found to be modified by the Cx37 polymorphism. These interactions modified the effect of these risk factors on the studied subclinical markers of atherosclerosis (study II). Serum homocysteine values were highest in subjects with the MTHFR C677T (rs 1801133) TT genotype, when compared to the other genotypes. Carriage of the T allele was also associated with higher CAC values in men (study III). Two polymorphisms of USF1 (rs3737787 and rs2516838) associated with IMT; the minor allele A of usf1s1 (rs3737787) with low and the minor allele G of usf1s8 (rs2516838) with high IMT values. Moreover, an increasing copy number (0, 1, 2) of one of the USF1 haplotypes studied (Hp2 G-C-G) was associated with gradually increasing values of carotid IMT (study IV). Conclusions: These results suggest that the MTHFR (rs1801133) polymorphism regulates serum homocysteine levels already in young healthy adults and both MTHFR and USF1 polymorphisms may have impact on the subclinical vascular changes of atherosclerosis. Moreover, the risk effect of homocysteine and smoking on CAC and FMD may be modified by the Cx37 polymorphism.

Valtimonkovettumatauti eli ateroskleroosi on monien tekijöiden aiheuttama vuosikymmenien aikana kehittyvä krooninen tauti, jolle on ominaista kolesterolin kertyminen valtimon seinämään, paikallisten kohoumien eli ateroomaplakkien muodostuminen ja valtimon ontelon kaventuminen. Sen kliinisesti merkittävimmät ilmenemismuodot ovat sepelvaltimotauti ja aivoverenkierron sairaudet, jotka voivat johtaa akuutteihin komplikaatioihin kuten sydäninfarktiin ja aivohalvaukseen. Ateroomaplakissa vallitsee krooninen tulehdus, jolla on huomattava vaikutus aterooman kasvumekanismeissa ja repeämisessä. Repeämälle alttiissa plakeissa on ohut sidekudoskatto ja usein paljon tulehdussoluja, jotka erittävät sidekudoskattoa heikentäviä matriksin metalloproteinaaseja (MMP). Tulehduksella on tärkeä rooli ateroskleroosin kehityksessä ja on ilmeistä, että bakteerit osallistuvat tulehduksen syntyyn. Ateroskleroosiin liittyvistä bakteereista tunnetuimpia ovat keuhkoklamydia ja hammasinfektioita aiheuttavat bakteerit. Väitöskirjatyössä selvitettiin broad-range 16S rDNA polymeraasiketjureaktion (PCR) avulla, löytyykö bakteerien DNA:ta ihmisten valtimonäytteistä. Menetelmä perustuu sellaisten alukkeiden käyttöön, jotka tunnistavat bakteerien evoluutiossa hyvin säilyneitä alueita ribosomaalista RNA:ta koodaavasta kromosomaalisesta geenialueesta. Näiden hyvin säilyneiden alueiden välissä on vaihtelevia alueita, joiden avulla voidaan selvittää bakteerien sukulaisuussuhteita. Tutkimuksen kohteena olivat sepelvaltimo-, aortta- ja ohimovaltimonäytteet. Työssä kehitettiin myös vääriä positiivisia löydöksiä poissulkeva analyysi. Lisäksi tutkimuksessa mitattiin seerumin MMP-9:n pitoisuutta ja muita tulehdustekijöitä sellaisilta sepelvaltimotautipotilailta, jotka olivat sairastaneet sydäninfarktin. Tutkituista ateroskleroottisista valtimonäytteistä löydettiin lukuisten eri bakteerien DNA:ta. Löydökset tukevat esitettyä teoriaa siitä, että ihmisen elinaikanaan sairastamien infektioiden kokonaismäärä lisää ateroskleroosin riskiä. Lisäksi tutkimuksessa havaittiin seerumin MMP-9 pitoisuuden olevan koholla sydäninfarktin sairastaneilla potilailla verrattuna kontrolleihin. Tulokset vahvistivat käsitystä siitä, että valtimon seinämän tulehdus ­ ja mahdollisesti myös bakteeri-infektiot ­ ovat yhteydessä ateroskleroosin kehitykseen. Atherosclerosis is a chronic disease of multifactorial origin that is characterized by retention of cholesterol in the arterial wall and subsequent narrowing of the arterial lumen. There is a chronic inflammatory process in the atherosclerotic plaque, which has a major role in plaque growth and rupture. Plaques that are prone to rupture have often numerous inflammatory cells and a thin fibrous cap. Inflammation plays an important role in progression of atherosclerosis and it is clear that bacteria take part in inflammatory processes. The most identified bacteria involved in atherosclerotic disease are Chlamydia pneumoniae and bacteria involved in dental infections. The aims of this study were to investigate whether bacterial DNA is present in different human artery specimens by using broad-range 16S rDNA PCR methodology. This method is based on the use of primers that recognize conserved sequences of bacterial chromosomal genes encoding ribosomal RNA. Between these concerved regions, sequences also contain variable regions providing a reliable basis for the analysis of bacterial phylogenetic relationships. Human coronary artery-, abdominal artery-, and temporal artery samples were studied. We also developed a novel subtraction method to rule out potential methodological contaminants. In addition, serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and other established inflammatory markers were examined in men with coronary heart disease, who had suffered myocardial infarction. The presence of bacterial DNA in atherosclerotic lesions suggests a multi-infection role of microbes in the atherosclerotic process. Serum MMP-9 concentration was elevated in men with a history of previous myocardial infaction compared to controls. The results underly the importance of inflammation ­and possibly also infection­ in the progression of atherosclerosis.

Väitöstutkimuksessa selvitettiin Tampereen kaupungin vastaanottokeskukseen kymmenen kuukauden aikana 2003-2004 tulleiden 170 turvapaikanhakijan terveydentilaa, heidän kokemuksiaan kidutuksesta ja muusta väkivallasta ja heidän terveyspaveluiden käyttöään kuuden kuukauden seuranta-aikana. Lisäksi arvioitiin turvapaikanhakijoiden terveydenhuollossa käytettävissä olevia voimavaroja. Tutkitut olivat 25 eri maasta ja heistä valtaosa oli nuoria aikuisia. Kaksi kolmasosaa oli miehiä ja 21 prosenttia oli alaikäisiä. Turvapaikanhakijat olivat aiemmin sairastaneet hyvin monenlaisia sairauksia. Eniten heillä oli ollut neurologisia ongelmia, joista yleisimmin päänsärkyä. Vatsavaivat sekä tuki- ja liikuntaelinten kiputilat olivat myös olleet yleisiä. Aiempia tapaturmia tuli esille runsaasti. Silmäsairaudet, korva-, nenä- ja kurkkusairaudet, ihosairaudet, virtsaelinsairaudet ja hammasongelmat olivat myös olleet yleisiä. Mielenterveyden häiriöitä oli ollut jopa puolella aikuisista, eniten depressiota, ahdistuneisuutta ja unihäiriöitä. Haastattelun perusteella joka neljäs mielenterveyshäiriö oli depressio. Mielenterveyden häiriöiden ja naistentautien osalta oli todettavissa tyydyttämätöntä hoidon tarvetta. Tutkituista 14 prosenttia toi haastattelussa esille vähintään kolme vaivaa tai sairautta. Systemaattinen haastattelu tuotti tutkittavien taustoista ja sairauksista enemmän tietoa kuin asianomaisten spontaani kertominen. Aikuisista tutkituista 57 prosentilla oli ollut kidutuskokemuksia, lisäksi muita väkivaltakokemuksia oli ollut 12 prosentilla. Pidätettynä tutkituista aikuisista oli ollut 49 prosenttia. Kidutus- ja pahoinpitelykokemukset näyttivät olevan yhteydessä moniin sairauksiin, erityisesti mielenterveyden ongelmiin. Mahdolliseen kidutukseen liittyviä fyysisiä löydöksiä todettiin kuitenkin vähän. Lääkärintarkastuksessa havaittiin eniten vatsan alueen löydöksiä, hammaslöydöksiä, iholöydöksiä ja psykiatrisia löydöksiä. Viimeksi mainitussa ryhmässä kaksi kolmesta löydöksestä oli depressioita. Tutkituista 34 prosentilla oli kolme tai useampia löydöksiä lääkärintarkastuksessa ja tutkimuksissa. Suomessa yleisiä kansansairauksia löytyi vähän. Suomeen tulleilla turvapaikanhakijoilla oli vain vähän trooppisia sairauksia: malariaa oli ollut 10 prosentilla ja lavantautia yhdellä tutkitulla. Turvapaikanhakijat eivät niin ollen ole suuri terveysvaara suomalaiselle väestölle. Seuranta-aikana tutkittavat käyttivät runsaasti vastaanottokeskuksen terveydenhuoltoyksikön palveluita, vaikka heidät oli tulovaiheessa huolellisesti tutkittu. Vastaanottokeskuksen ulkopuolisia terveyspalveluita he käyttivät vähemmän, eniten mielenterveystoimiston ja hammaslääkärin palveluita. Tutkittujen huolenaiheet olivat samantyyppisiä kuin pienen terveyskeskuksen potilailla. Mielenterveyspalveluiden käyttö oli kuitenkin runsasta: aikuisista turvapaikanhakijoista 22 prosenttia käytti erikoissairaanhoitotasoista mielenterveyspalvelua, ja yleislääkäritasoista mielenterveyspalvelua käytti melkein yhtä moni. Turvapaikanhakijoille suositellaan tehtäväksi huolellinen terveydentilan perustutkimus. Tästä on useita hyötyjä: löydetään hoitamattomia tai puutteellisesti hoidettuja sairauksia ja ohjataan turvapaikanhakijoita käyttämään suomalaisia terveydenhuoltopalveluita tarkoituksenmukaisesti. Vastaanottokeskusten terveydenhuoltoyksiköt eivät pysty nykyisillä voimavaroilla järjestämään turvapaikanhakijoille kaikkia tarvittavia palveluita. Kussakin vastaanottokeskuksessa tulisi olla käytettävissä oma lääkäri. Erityisesti mielenterveyden ongelmien hoitamisessa tarvitaan ulkopuolista asiantuntemusta. Tulisi myös varautua siihen, että turvapaikanhakijoita tulee muiltakin kuin perinteisiltä alueilta, Aasiasta ja Afrikasta. On odotettavissa, että vastaanotoille tulee yhä enemmän potilaita, joilla on pitkäaikaissairauksia sekä korkeaan elintasoon ja ikääntymiseen liittyviä sairauksia. Samoin tulisi varautua siihen, että yhä useammalla turvapaikanhakijalla voi olla kidutus- tai pahoinpitelykokemuksia ja että heidän psyykkinen terveydentilansa voi olla muusta syystä huono. Vastaanottokeskuksissa tehtävä vaativa ja henkisesti raskas työ edellyttää riittävät resurssit ja henkilökunnalle asianmukaisen työnohjauksen. Turvapaikanhakijoiden terveyden selvittämiseen ja tarvittaviin hoitoihin liittyvät oikeudet ja rajoitukset tulisi selkeästi määritellä. The purpose of the study was to investigate asylum seekers who arrived in Tampere City. The investigation concerned « their status of health « their previous experiences of torture and other kinds of violence « their use of health services « the charge caused on the health system Another aim was to develop for the disposal of the health personnel of reception centres a structural model to interview and examine asylum seekers. The material of the study consisted of 170 asylum seekers registered at the reception centre in Tampere during the period from the 1st of August 2003 to the 31st of May 2004. The asylum seekers came from 25 different countries and spoke 31 languages as their mother tongue. Most of the examinees were young adults. 71 per cent were male and 21 per cent of the examinees were underage persons. The examinees were interviewed to assess the status of their health and their experiences of torture. In addition a thorough medical check up and laboratory tests as well as chest x-ray examinations were performed. Their use of health services was followed up during a six-month period. Most of all, the examinees told at the interview about having had such neurological problems as headaches. A lot of abdominal complaints and musculoskeletal pains were also mentioned. Because the investigation of the illnesses of the asylum seekers was restricted to concern urgent and inevitable cases only, without further examinations it was most often impossible to evaluate exactly the nature of the illness and its possible psychosomatic origin. A great many cases of previous accidents were discussed. Eye, ENT (ear, nose and throat), skin and urological illnesses as well as dental problems had also been common with the examinees. As many as one half of the adults had suffered from mental disturbances, above all, depressions, anxiety and sleep disturbances. Every fourth case of mental disturbances which came out at the interview was depression. Unmet needs of care were found concerning mental problems and gynaecological illnesses. At least three or more complaints or illnesses were mentioned at the interview by 14 percent of the examinees. The systematic interview produced more information on the backgrounds and illnesses of the examinees than their spontaneous reporting. Torture had been experienced by 57 per cent of adult examinees. In addition, 12 per cent had experienced other kinds of violence. 49 per cent of the adult examinees had been taken in custody. The experiences of torture and violence seemed to be connected with various kinds of illnesses, especially psychiatric problems. Very few physical findings which could be linked with possible torture were confirmed. Most findings of the medical check up consisted of abdominal, dental, skin and psychiatric ones. Two out of three psychiatric findings were depressions. In the medical check up and in the examinations three or more findings were discovered among 34 percent of the examinees. Very few examinees had such diseases as are common among people in Finland. Asylum seekers who arrived in Tampere had only few types of tropical diseases: ten percent of them had earlier had malaria and one examinee had suffered from typhoid. Thus the asylum seekers are not a big health risk to Finnish population. During the follow up period the examinees paid a lot of visits to the health unit of the reception centre although they had been thoroughly examined at their arrival. A very small quantity of them used health services offered outside the health unit of the reception centre, mostly services available at the out patient psychiatric unit and at the dentist¡¦s. At the reception centre the complaints of the examinees were very much similar to those encountered at a small health centre. Mental health services were used a lot: specialist level mental health care services were used by 22 per cent of adult asylum seekers and almost as many persons used mental health care services provided by a general practitioner. It is recommended that a thorough basic health check up is performed to the asylum seekers. There are several advantages: untreated or insufficiently treated illnesses will be found and the asylum seekers can be directed to make use of the Finnish health services in a proper way. In addition, then those seekers ought to be recognized whose illness could be a factor of great significance in making the decision of the asylum process and consequently the necessary statements ought to be provided without delay. The health units of reception centres are not able to arrange all necessary services to the asylum seekers on available present resources. Each reception centre ought to have at its disposal a doctor of its own with sufficient working hours to meet acute needs, to perform appropriate health examinations and to develop all-inclusively the health services at the reception centre. Especially, external psychiatric expertise is needed that adequate mental health services can be offered. You should be also prepared to receive asylum seekers from other than traditional areas, Asia and Africa. Then infectious and other kinds of tropical diseases may not necessarily be the most problematic nor even the most common health problems to be encountered. More patients with chronic illnesses and with illnesses connected with a high standard of living and ageing can be expected to come to the health offices. As well, you should be prepared to the fact that more and more asylum seekers may have experiences of torture and violence and that their mental health can be poor because of other reasons. A more comprehensive study than this one should be performed on the mental disturbances of asylum seekers. Assessing the need of and putting into effect the treatment of those who have experienced torture, sexual and other kinds of violence ought to be organized as soon as possible. The demanding and mentally heavy work done at the reception centres requires a sufficient amount of resources and the staff must have appropriate support of work supervision. The rights and restrictions of the treatments and examinations to be performed in order to assess the health of asylum seekers should be clearly determined.

FM Ulla Jalosen väitöskirjatutkimuksessa esitetään uusi vaikutuskohde tulehduslääkkeille. Jalosen työ on perustutkimusta, joka tähtää uusien tulehduslääkkeiden kehittämiseen. Elimistö puolustautuu vieraita mikrobeja (esimerkiksi bakteerit ja virukset) vastaan tulehduksella. Tulehdusreaktio ei siis ole sairaus vaan elimistön puolustusreaktio, jonka tarkoituksena on eliminoida vieraat mikrobit tai muut elimistöä uhkaavat tekijät. Joskus tulehdusreaktio kuitenkin suuntautuu väärin tai sen säätely häiriintyy. Silloin tulehdus kääntyy elimistöä itseään vastaan, vaurioittaa omia kudoksia ja aiheuttaa tulehdustaudin. Tunnettuja esimerkkejä tulehdussairauksista ovat astma ja reuma. Näiden perinteisten tulehdustautien lisäksi yhä useampien sairauksien, kuten sepelvaltimotaudin, diabeteksen ja nivelrikon, taustalta on löydetty tulehduskomponentti. Elimistössä tulehduksen saavat aikaan erityiset tulehdussolut ja niissä aktivoituvat tulehdusgeenit. Tulehdusgeenien toimintaan pyritään vaikuttamaan lääkehoidolla. Ihanteellisinta olisi estää haitallisen tulehdusgeenin aktivoituminen ja siten tulehdussairauden puhkeaminen. Suurella osalla tulehdusgeeneistä on kuitenkin elimistössä oma tärkeä perustehtävänsä ja ainoastaan geenin liiallinen aktiivisuus on haitallista. Tärkeää olisikin pystyä säätelemään tulehdusgeenien aktiivisuutta, jotta tarvittaessa voitaisiin sammuttaa aktivoitunut geeni, joka toimii liian voimakkaasti aiheuttaen tulehdussairauden. Tulehdusgeeneihin koodattu tieto muuttuu tulehdusta sääteleviksi välittäjäaineiksi kopiomuotin eli lähetti-RNA:n avulla. Lähetti-RNA puolestaan toimii tai hajoaa erityisten säätelyproteiinien vaikutuksesta. Tulehdusgeenien lähetti-RNA:n toimintaa ohjaavat useat proteiinit, joista hyvin keskeinen on nimeltään tristetraproliini (TTP). Se saa aikaan useiden tulehdusgeenin lähetti-RNA:n hajoamisen. Jos lähetti-RNA ei tuo tietoa geenin DNA:sta niin uusia välittäjäainemolekyylejä ei enää synny. TTP:n avulla voidaan siis sammuttaa tulehdusgeenejä ja tätä kautta saada tulehdussairaus hallintaan. Väitöskirjatutkimuksessaan filosofian maisteri Ulla Jalonen tutki TTP-geenin aktivoitumista ja TTP:n tuoton säätelyä tulehdussoluissa. Tutkimusta varten kehitettiin menetelmät TTP:n ilmenemisen mittaamiseen sekä TTP:n tuoton vaimentamiseen siRNA-tekniikalla. siRNA on uusi tekniikka, jonka avulla voidaan tutkia mm. tulehdusgeenien biologisia vaikutuksia. Tekniikan kehittäjät palkittiin Nobelin palkinnolla kaksi vuotta sitten. Jalosen tutkimuksessa todettiin, että astmalääkkeinä käytettävät glukokortikoidit ("kortisoni") ja beta-sympatomimeetit ("avaava lääke" astmassa) säätelevät TTP-proteiinin määrää tulehdussoluissa. Näiden ilmiöiden taustalla olevia molekyylitason mekanismeja selvitettiin tarkemmin. Tutkimuksen toisessa osassa vaimennettiin TTP-proteiinin tuotto siRNA-tekniikalla ja etsittiin tulehdusgeenejä, joiden ilmenemiseen TTP:llä on vaikutus. Tutkimuksessaan Jalonen onnistui tunnistamaan kolme uutta tulehduksessa tärkeää välittäjäainetta, joiden tuottoa TTP säätelee. Tämä on tärkeä löytö, sillä uusien tehokkaiden tulehduslääkkeiden tavoitteena on tulehduksen hallinta aivan perustasolla, esimerkiksi tulehdusgeenien ja tulehduksen välittäjäaineiden vaimentaminen lääkemolekyylien avulla. Filosofian maisteri Ulla Jalosen väitöskirja on tehty osana Tampereen yliopiston farmakologian yksikön laajempaa uusien tulehduslääkkeiden kehitysprojektia, jota johtaa professori Eeva Moilanen. Inflammation is a host defence reaction against pathogens and tissue injury. However, if inflammation is dysregulated, prolonged, or inappropriately focussed, it can become harmful for the host and cause diseases such as rheumatoid arthritis and asthma. At the site of inflammation, the tissue and immune cells secrete cytokines and other inflammatory modulators. The expression of these factors is regulated at both the transcriptional and post-transcriptional levels. Recently, the post-transcriptional regulation of gene expression has become a topic of interest since it may represent a potential therapeutic target. One of the post-transcriptional regulators is tristetraprolin (TTP). TTP can bind to the AU-rich elements (AREs) in the 3'-untranslated region (3'-UTR) of many transiently expressed genes, e.g. tumor necrosis factor ? (TNF-?). The bound TTP induces deadenylation and increases degradation of the target mRNA, thereby reducing the translation and expression of the target gene. The aim of the present study was to investigate the regulation of TTP expression and the effects of TTP knockdown in macrophages. Dexamethasone, and the dissociated steroid, RU24858, both inhibited lipopolysaccharide (LPS)-induced TTP mRNA and protein expression in a glucocorticoid receptor dependent and a glucocorticoid response element-independent manner, possibly through histone deacetylation and transcriptional silencing. cAMP-elevating agents increased the expression of TTP mRNA both in resting cells and in macrophages activated by bacterial LPS. In resting cells, cAMP-elevating agents increased TTP protein expression, with this effect likely being mediated by activation of transcription factor activator protein 2 (AP-2). In contrast, cAMP-elevating agents decreased TTP protein levels in cells activated by LPS, probably by increasing TTP degradation through the proteasome. TTP expression was down-regulated in J774 macrophages by siRNA technique. The cytokine antibody array revealed interleukin (IL)-12, macrophage inflammatory protein 2 (MIP-2, a homologue to human IL-8), and MIP-3? as novel cytokine targets for TTP-regulated mRNA decay, and confirmed the earlier findings that TNF-? and IL-6 expression is regulated by TTP. In the present study, novel mechanisms regulating the expression of TTP in macrophages were discovered. Glucocorticoids and cAMP-elevating agents (e.g. salbutamol) were found to decrease TTP expression in activated macrophages, and their mechanisms of action were clarified in greater detail. In addition, novel targets of TTP-mediated mRNA decay were discovered by cytokine antibody array after down-regulation of TTP by shRNA. The findings of the present study can be applied in the development of novel anti-inflammatory drugs.

Uutta tietoa typpioksidista, tulehduksesta ja tulehduslääkkeistä Typpioksidi on elimistön signaalimolekyyli, joka säätelee mm. immunologista puolustusjärjestelmää. Tulehdussairauksissa, kuten astmassa, reumassa, nivelrikossa ja septisessä sokissa, typpioksidin tuotanto on lisääntynyt. Laboratoriokokeissa on osoitettu, että typpioksidin tuotannon estäminen lieventää tulehdusta. Tässä väitöskirjassa tutkittiin ja etsittiin uusia keinoja ja mekanismeja, joilla voidaan estää typpioksidin tuotantoa tulehduksessa. Tutkimuksessa havaittiin Janus kinaaseihin vaikuttavien yhdisteiden vähentävän typpioksidin tuottoa tulehdussoluissa. Typpioksidituotantoa vähensi myös oratsiponi, joka on anti-inflammatorisesti vaikuttava molekyyli. Oratsiponi esti typpioksidia tuottavan entsyymin, indusoituvan typpioksidisyntaasin, ilmentymistä. Myös levosimendaanin, jota käytetään vaikean sydämen vajaatoiminnan hoitoon, havaittiin estävän tehokkaasti typpioksidisyntaasigeenin aktivoitumista ja typpioksidin tuottoa. Tällä saattaa olla merkitystä levosimendaanin havaituissa positiivisissa vaikutuksissa sydämen vajaatoiminnan tai septisen sokin hoidossa. Väitöskirjatutkimuksessa havaittiin tutkituilla uusilla lääkekandidaateilla olevan tulehdusta vaimentavia ominaisuuksia ja saatiin selville ilmiön taustalla olevia molekulaarisia mekanismeja. Tutkimus lisää tietoa tulehdustautien syntymekanismeista ja tuloksia voidaan käyttää hyväksi kehitettäessä uusia tulehdusta vaimentavia lääkeaineita. Väitöskirja on tehty osana Tampereen yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan laajempaa uusien tulehduslääkkeiden kehitysprojektia, jota johtaa professori Eeva Moilanen. Inflammation is a defence mechanism by which an organism reacts to pathogens and tissue damage. Activated inflammatory cells produce signalling molecules that modulate the inflammatory response and the progress of inflammation. The inflammatory response is usually beneficial and required for survival, but when inappropriately focused or regulated, or excessive or prolonged, the inflammatory reaction may be harmful to the host. This is the case in septic shock and in chronic inflammatory diseases like arthritis. One of the genes that is activated in inflammation is inducible nitric oxide synthase (iNOS). iNOS is an enzyme that catalyzes a reaction where nitric oxide is produced. Nitric oxide is a signalling molecule that modulates immune response and inflammation, regulates the tonus of the blood vessels and acts as a neurotransmitter. Even though nitric oxide has many positive effects, it has detrimental effects in chronic inflammation, where it is overproduced. Nitric oxide is involved in the pathophysiology of various inflammatory diseases including septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis and asthma. Compounds that inhibit iNOS expression or activity have been found to possess anti-inflammatory properties in various forms of experimentally-induced inflammation. In the present study, the pharmacological regulation of iNOS expression and nitric oxide production was investigated in activated macrophages. Janus kinase (JAK2 and JAK3) inhibitors, orazipone and simendans were found to inhibit iNOS expression and nitric oxide production. JAK2 inhibitor AG-490 and JAK3 inhibitor WHI-P154 decreased the activation of signal transducer and activator of transcription (STAT) 1, which may explain their inhibitory effects on iNOS expression. Orazipone inhibited the activation of NF-kappaB, one important transcription factor for iNOS expression. Orazipone also inhibited the activation of STAT1. The results suggest that the thiol modulating property of orazipone is involved in the mechanism by which orazipone inhibits iNOS expression. Simendans did not affect the activation or the DNA binding activities of STAT1 or NF-kappaB, but they inhibited NF-kappaB-dependent transcription. iNOS mRNA decay was not affected by simendans but they decreased iNOS mRNA expression by inhibiting iNOS promoter activity. In the present study, the pharmacological compounds used were found to have anti-inflammatory properties. The molecular mechanisms behind their effects were described. The information can be utilized in the development of novel anti-inflammatory drugs.

Polvinivelen muovausleikkaus on paras hoito sellaiselle potilaalle, joka potee pitkälle edennyttä polvinivelen sairautta, johon liittyy vaikeaa kipua, merkittävä polven varus tai valgus virheasento tai toiminnanvajaus. Ensimmäinen polven muovausleikkaus suoritettiin Iso-Britanniassa vuonna 1968. Koska suoritettujen leikkausten vuosittainen määrä lisääntyy ja siten myös polvitekonivelen saaneiden potilaiden määrä kasvaa, myös uusintaleikkausten tarve lisääntyy. Tämä johtuu siitä, että polvitekonivelillä on taipumus irrota tai ne joudutaan korvaamaan uudella tekopolvinivelellä jostain muusta syystä, esimerkiksi infektion tai proteesin rikkoutumisen takia. Revisioleikkaus suoritetaan noin 5 % potilaista, joille on asennettu polvinivelproteesi. Uusintaleikkaus on teknisesti haastavampi kuin ensileikkaus. Leikkausaika on pidempi, paraneminen hitaampaa ja leikkausriskit suuremmat kuin ensileikkauksessa. Osa polven alueen luusta on menetetty ensileikkauksessa ja jäljelle jäänyt luu saattaa olla heikentynyttä samalla kun polvea tukevat nivelsiteet, nivelpussit ja lihakset ovat aiempaa heikommassa kunnossa. Uusintaleikkauksen tulos riippuu monista potilaaseen, käytettyyn leikkaustekniikkaan ja implanttiin liittyvistä tekijöistä. Väitöskirja käsittelee polvinivelen uusintamuovausleikkauksia. Niiden tuloksia arvioitiin ensin aikaisemmin julkaistun kirjallisuuden valossa ja sen jälkeen käyttäen suomalaisten ortopedien kansalliseen Artroplastiarekisteriin lähettämiä tietoja. Tämän jälkeen tarkasteltiin erikoistuneessa tekonivelyksikössä saatuja tuloksia, jossa yksikössä oli koko ajan noudatettu laatustrategiaa siten, että kaksi revisioleikkaukseen erikoistunutta kirurgia teki kaikki uusintaleikkauksen käyttäen kaikissa leikkauksissa samanlaista ja tutuksi tullutta implanttia, Total Condylar III Systems (TCIII) implanttia. Leikkauksella nivelrikossa saatuja tuloksia arviointiin ja verrattiin kahteen haastavammaksi koettuun tilanteeseen: tulehdukselliseen artriittiin (lähinnä nivelreumaan) ja tapauksiin, joissa luuhun oli kehittynyt suuria rakenteellisia puutosalueita ja joissa oli siksi pakko käyttää luusiirteitä implantin tukevaksi kiinnittämiseksi. Väitöskirjan ensimmäinen työ oli systemaattinen kirjallisuuskatsaus joka koostui 33 alkuperäistutkimuksesta, jotka kuvasivat polvinivelen uusintaleikkauksen lopputuloksia. Nämä artikkelit oli valittu monivaiheisen ja etukäteen tarkasti suunnitellun arviointijärjestelmän mukaisesti. Meta-analyysin tulokset osoittavat että leikkausta edeltävät polven yleistilaa, toimintaa ja liikkuvuutta kuvaavat pisteet paranivat merkittävästi (p Väitöskirjan toisessa osatyössä käytettiin koko Suomen kattavaa Artroplastiarekisteriä arvioitaessa revisiotekopolven elinikää ja sitä ennustavia ennusmerkkejä. 2637 Artroplastiarekisteriin vuosien 1990 ja 2002 välisenä aikana raportoiduista uusintaleikkauksista käytettiin tekonivelen elinaika analyysissä, jossa arvioitiin suhteelliset riskit, tehtiin yksi- ja monimuuttuja analyysit ja lopuksi tutkittiin tuotetun tekopolven elinikää ennustavan matemaattisen mallin luotettavuutta. Onnistumisprosentit olivat 95 %, 89 % ja 79 % kahden, viiden ja kymmenen vuoden kuluttua uusintaleikkauksesta. Yli 70 vuoden ikä, uusintaleikkaus viiden tai useamman vuoden kuluttua ensileikkauksesta ja polvilumpion paikoillaan pysyminen (ei sijoiltaanmenoja) ennustivat uusintatekonivelen pitkää elinikää. Vaikuttaa siltä, että ikääntyminen ja sairauden hoito (ensileikkaus) johtavat rauhallisempaan elämäntyyliin ja tämä yhdessä kirurgien ja/tai potilaan haluttomuuden vuoksi läpikäydä vielä kolmas leikkaus suojaavat uusintaleikkauksen uusintaa vastaan. Koska nivelrikko on yleisin syy polvinivelen muovausleikkaukselle, TC III systeemin käyttöä tutkittiin nivelrikkopotilailla ja tuloksia verrattiin tulehdukselliseen artriittiin, joka oli yleensä nivelreuma. 71 potilasta, joista 55 oli nivelrikko ja 16 tulehduksellinen artriitti, uusintaleikattiin sairaalassamme vuosina 1990 ja 2002 välisenä aikana käyttäen vain TC III revisioproteesia. Kaikki uusintaleikkaukset kahta lukuun ottamatta suoritti kaksi kokenutta artroplastiakirurgia. Tekonivelleikkausten seurantaan suunnitellun Tekoset- rekisterin mukaan polven kokonaistilaa, toimintaa ja liikelaajuutta kuvaavat pisteet parantuneet merkittävästi (p Tulehdukselliset nivelsairaudet heikentävät pehmytkudosten ja luun kuntoa sekä heikentävät potilaan yleistilaa aiheuttaen haasteen revisiokirurgille. Lisäksi epäonnistunut ensileikkaus johtaa luun menetykseen, polven virheasentoihin ja nivelsiteiden löystymiseen. Tutkimuksessa arvioitiin 16 perättäistä 14 artriittipotilaan polven uusintaleikkausta, jotka tehtiin käyttäen TC III implanttia. Otanta koostui 16 polvesta 14 potilaalla, jotka leikattiin vuosien 1994 ja 2000 välisenä aikana. Potilaita seurattiin keskimäärin 74 kuukautta. Keksiarvo leikkausta edeltäville polven kipupisteille oli 37, ja se parani 88:aan pisteeseen seurannan aikana (P Väitöskirja osoittaa että nykyaikainen polvinivelen uusintamuovausleikkaus on hyvin toimiva ratkaisu, jonka tuloksia ja vaikuttavuutta voidaan kansallisella tasolla edelleen parantaa, jos noudatetaan joitain helpohkoja ja halpoja strategioita niin, että nämä leikkaukset kohdistetaan revisioihin erikoistuneille kirurgeille joille kertyy riittävästi kokemusta näistä vaativista operaatioista. Suuremmat yksiköt mahdollistavat myös tärkeitä tukitoimintoja kuten luupankkitoiminnan. The total knee arthroplasty (TKA) is the most suitable therapy for a patient who suffers from the knee joint disease, especially when the knee disorder is at its final stage, leading for example to severe pain, significant varus or valgus deformity or a marked disability. The first TKA was performed in the United Kingdom in 1968. As the number of TKA performed each year continues to increase and the number of patients having a knee replacement continues to grow, the number of patients undergoing revision surgery will also increase as many TKA implants tend to loosen or have to be revised for some other reason such as mechanical breakage or infection. Revision TKA has traditionally represented approximately 5% of all TKA performed. Those patients who undergo revision surgery present a higher degree of technical challenge and the operations themselves are associated with longer operation and recovery times and higher risks compared to the primary TKA. Some bone has been lost and it may be weakened due to stress shielding, and the ligaments, joint capsule and muscles providing dynamic support are in general not in as good shape as in patients undergoing primary TKA. The outcome of the revision operation depends on many factors, such as patient characteristics, surgical technique and the implant. Each of these factors is considered to have important implications for the outcome of the operation. This thesis deals with the revision total knee arthroplasty operation, which was first evaluated in the light of already published literature, followed by an analysis of the results as reported to the nationwide Finnish Arthroplasty Registry. Subsequently, it was interesting to evaluate the results of such demanding surgery in a specialized unit in which a certain quality strategy was followed, specifically that this kind of surgery was only done by two specialized revision surgeons, who in addition in all cases used a similar modular revision TKA implant system, the Total Condylar III System (TC III). The results were analyzed in the most common indication, osteoarthritis (OA), and compared to what was considered to eventually represent two more demanding situations: inflammatory arthritis and cases in which major structural bone defects had developed and structural allograft were considered necessary. The first work of this thesis was a systematic literature review comprising 33 original studies which described patient outcomes following revision TKA. These articles were collected according to a multistage assessment. The meta-analysis results show that the pre-operation values of Knee scores, Function scores and Motion scores were markedly improved (p In the second article of this thesis, the nationwide Finnish Arthroplasty Register was used to assess the survival and predictors of survival for revision TKA. 2637 revision TKA from 1990 to 2002 reported to the nationwide Finnish Arthroplasty Register were subjected to survivorship analysis comprising a check-up of the proportional hazards assumption followed by calculations of univariate and multivariate statistics and model diagnostics. The survivorships were 95%, 89% and 79% at two, five and ten years, respectively. An age greater than seventy years, revision five years or more after the primary TKA, and absence of patellar subluxation were positive indicators for the survival of a revision TKA. These results suggest that normal aging as well as the conditioning effect of disease and its treatment (primary TKA) perhaps lead to a more sedate way of life, which together with a reluctance to operate on elderly patients protect against the end outcome used in the register, namely re-revision. As OA is the most common indication for TKA, the performance of the TC III system was studied with such patients and compared to the outcome in inflammatory arthritis, mostly rheumatoid arthritis (RA). 71 cases, 55 OA knees and 16 inflammatory arthritis knees had undergone revision TKA using just this one modular revision prosthesis in our hospital from 1990-2002. Revision operations were performed by two experienced arthroplasty surgeons in all but two cases. According to the purpose-designed Tekoset register, at the final follow-up the total Knee Society Knee score, Function score and Range of motion had all improved (p Inflammatory joint diseases impair the quality of soft tissues and bone and the general condition of the patient, and pose a challenge for the surgeon in revision TKA. Furthermore, the previous operation and its failure might have caused extensive bone loss in addition to angular deformity and ligamentous laxity. A consecutive series of revision TKA, using just one modular revision prosthesis (TC III) in patients with inflammatory arthritis, consisted of 16 knees in 14 patients operated on between 1994 and 2000. The patients were followed up for 74 months. The mean preoperative Knee Society Score was 37 points and improved to 88 points at the follow-up (P A major bone defect is also a challenge in revision TKA for the orthopaedist. This was analyzed more closely in a consecutive series of revision TKA performed using a structural bone graft with just one modular revision prosthesis, the TC III system, in 10 knees of 10 patients operated on between 1994 and 2001. The patients were followed up for 5 years. The mean preoperative Knee Society Score was 39 points and improved to 81 points at the follow-up (P These results suggest that modern TKA revisions are already quite satisfactory operations and that the outcome can perhaps be further improved if relatively simple strategies are followed by focusing these operations to specialized revision surgeons who accumulate enough experience from these demanding operations.

D-vitamiini on steroidihormoni, jonka esimuotoa muodostuu ihossa tai saadaan ruoasta. D-vitamiinin vaikutukset välittyvä vitamiinireseptorin (VDR) kautta. Reseptoreita on kaikissa soluissa myös keskushermostossa. Useat kliiniset ja kokeelliset tulokset osoittavat D-vitamiinin vaikuttavan aivojen toimintaan. Tämä tutkimus keskittyi D-vitamiinin ja sen reseptorin vaikutuksiin hermostossa. Tutkimuksessa käytettiin geenimuunneltuja eläimiä, joissa D-vitamiinin vaikutus oli täysin tai osittain poistettu. VDR-poistogeeniset hiiret pelkäsivät uuden kohtaamista enemmän kuin normaalit. Lisäksi ne olivat herkempiä epileptisille kouristuksille kuin normaalit hiiret. VDR-poistogeenisten hiirten kuulo, tasapaino heikkenevät aikaisemmin kuin normaaleilla osoittaen varhaisempaa vanhenemista. Myös uimiskyvyn heikkeneminen viittasi tasapainohäiriöön. Sen sijaan makuaisti ja hajuaisti säilyivät normaalisti, samoin muisti. Tutkimus vahvistaa käsitystä, että D-vitamiini säätelee useita hermoston toimintoja ja että aivot ovat D-vitamiinin kohde-elin. Havainnoilla on merkitys aivojen vanhenemisen ja sen estämisen ymmärtämisessä. Vitamin D3 is a fatsoluble secosteroid hormone, which is synthesized in the skin (under the influence of ultraviolet light from the sun) or obtained from food. Metabolites of vitamin D3, 25hydroxyvitamin D3 (25(OH)D) and 1alpha,25dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D), have their effects through the vitamin D receptor (VDR), and alter the expression of specific target genes. The vitamin D3 endocrine system is essential for calcium and bone homeostasis. Many brain cells, several regions of the central nervous system and muscle cells express VDRs. The central nervous system is increasingly recognized as a target organ for vitamin D3. Several clinical and experimental/animal data show regulation of physiological brain functions (such as neuroprotection, antiepileptic effects, immunomodulation, regulation of behavior, as well as motor functions) by vitamin D. The present study was focused on the biological action of the vitamin D/VDR system in adult nervous system, as revealed by studying animals with genetically modified VDR, or genes involved in vitamin D metabolism. VDR knockout mice develop abnormal emotional behaviors, such as neophobia, and increased seizures following pentylenetetrazole administration. 1,25(OH)2D also regulates seizure activity in two wild type mouse strains. VDR mutant mice displayed impaired hearing and balance functions. Also, developed swimming impairments. The gustatory and olfactory functions, spatial memory, and hedonic response of VDR deficient mice were unimpaired. Collectively, the present study demonstrates that vitamin D regulates various functions of the nervous system, confirming that the brain could be considered as a target organ for vitamin D.

Syöpälääkkeitä ryhdyttiin määrätietoisesti kehittämään 1950-luvun aikana. Yksi ensimmäisistä potilaille käytetyistä lääkkeistä oli klorambusiili, joka tuli klinikkaan vuonna 1961. Tätä ennen oli todettu, että lääke pienensi kokeellista kasvainta noin puolella kymmenestä koe-eläimestä. Klorambusiili vakiinnutti pian asemansa eräiden kasvaintyyppien (lymfooma ja krooninen lymfaattinen leukemia) käypänä hoitona. Tämä merkitsi sitä, että laajoja tutkimuksia ­ toisin kuin nykyään ­ ei lääkkeen vaikutusmekanismeista tarvinnut tehdä. Sen verran tiedettiin, että klorambusiili vaurioittaa solujen DNA:ta ja saa aikaan solujen kuoleman. Ongelmana oli ja on edelleenkin se, että myös normaalit kudokset kärsivät hoidoista ja toisaalta syöpäsolut vähitellen oppivat sietämään lääkettä. Tämä saattoi johtua siitä, että syöpäsolut oppivat mutatoitumalla vahvistamaan niitä mekanismeja, joiden avulla solut luonnollisestikin korjaavat vastaavia vaurioita. Tutkimuksessa keskityttiin erityisesti DNA-vaurioihin ja niiden korjaantumiseen. Tutkimusta varten valittiin mahdollisimman yksinkertaiset solumallit, joista oli geeniteknologian keinoin poistettu niitä geenejä (ja vastaavia entsyymeitä), joiden arveltiin olevan vastuussa klorambusiilin aiheuttamien DNA-vaurioiden korjaantumisesta. Tällaisen mallin tarjosivat kolibakteerit: kolme DNA-korjauksen suhteen vajavaista Escherichia coli -kantaa ja yksi normaali vertailukanta. Tutkittavat kolibakteerikannat käsiteltiin klorambusiilillä. Käsittelyn jälkeen tutkittiin kolmea pääasiaa. Ensiksi, suojaako tehokas DNA-korjaus soluja kuolemalta. Toiseksi, eroavatko kannat klorambusiilin aiheuttamien mutaatioiden suhteen. Ja kolmanneksi, mitä klorambusiili vaikuttaa eri kantojen geenien aktiivisuuteen eli luentaan. Työssä tutkittiin klorambusiilin vaikutusta jokaiseen E. colin 4290:een geeniin. Tämän mahdollisti uusimpien DNA-tekniikoiden (ns. geenisirut) käyttö. Tutkimuksen tulokset olivat sangen selväpiirteisiä, uusia ja osin täysin odottamattomia. Odotettua oli, että solut kärsivät enemmän, jos niiltä oli poistettu jokin tärkeistä DNA:n korjausmekanismeista. Tulokset vaihtelivat riippuen siitä, mikä korjausmekanismi oli poistettu (suora korjaus, emäseksisiokorjaus, mismatch-korjaus). Normaalit geenit vertailukannassa suojasivat soluja sekä kuolemalta että mutatoitumiselta. Löydös on tulkittavissa siten, että mahdollisesti ihmisen syöpäsolujen resistenssi klorambusiilille voisi johtua DNA-korjauksen tehostumisesta. Klorambusiili vaikutti sangen eri tavoin eri kolikantojen geenien luentaan. Tämä oli odottamaton löydös, koska vain yksi geeni 4290:n joukosta oli poistettu. Emäseksisiokorjauksen suhteen puutteellinen solukanta yllättäen aktivoi useita itsetuhoisia geenejä ja toisaalta esti normaalisti suojaavien geenien toimintaa. Tämä voidaan tulkita solubiologisesti mielekkääksi ilmiöksi: mieluummin kuolema kuin mutatoituminen. Tulokset luovat uutta pohjaa sille, miten varsinaisia ihmisen syöpäsoluja ja syöpälääkeresistenssiä voitaisiin jatkossa tutkia. Chlorambucil (CLB; N,N-bis(2-chloroethyl)-p-aminophenylbutyric acid) is a bifunctional alkylating agent. This nitrogen mustard was among the first drugs employed in the treatment of cancer. The use of DNA-damaging agents, such as CLB, remains one of the primary regimes in cancer chemotherapy. The utility of such agents is often compromised by the emergence of drug resistant tumour cells. The purpose of the present study was to investigate whether the lack of certain DNA repair mechanisms might affect the CLB-induced toxicity, mutagenicity and the gene expression in genetically engineered Escherichia coli (E. coli) strains. E. coli is a widely used model in biochemical genetics, molecular biology and biotechnology. The E. coli genome is very simple in comparison to the human genome. In this work, a total of four strains were used: (i) the wild-type strain AB1157 K-12 (WT), (ii) the LR39 strain lacking the ada, ogt genes, (iii) the MV1932 strain lacking the alkA1, tag-1 genes, and (iv) the GM5555 strain lacking the mutS gene. The LR39 strain is deficient in DNA repair by direct reversal of damage. The lacking genes ada and ogt encode the O6-methylguanine-DNA methyltransferase I and II, respectively. The MV1932 strain is deficient in base excision repair (BER). The lacking genes in this strain, alkA1 and tag-1, encode the 3-methyladenine DNA glycosylase II and I, respectively. The GM5555 strain is deficient in methyl-directed mismatch repair (MMR). The missing gene mutS encodes for the MutS protein. The cells were exposed to CLB in suspension cultures. Since E. coli cell wall is not naturally permeable to CLB, the cells had first to be treated with polymyxin B nonapeptide(PMBN) to make them permeable to CLB. The toxicity of CLB, its major catabolic product phenylacetic acid mustard (PAM; 2-(4-(bis(2-chloroethyl)amino)phenyl)acetic acid) and some reference compounds was measured in suspension cultures and by assessing the plating efficiency of the E. coli cells in agar cultures. The mutagenicity of the compounds was quantified by development of agar plate colonies resistant to indicator antibiotics rifampicin(rif) or ciproxin (cip). Global genomic expression was investigated by using nylon membrane DNA arrays representing all E. coli genes. The level of gene expression was measured by autoradiography of the radioactive (33P) cDNA hybridized arrays. The results showed that in all three DNA repair-deficient E. coli strains, CLB was both toxic and mutagenic. In the BER and MMR deficient strains, CLB was clearly more toxic and mutagenic than in the DNA repair-proficient wild-type strain. For the strain deficient in repair by direct reversal of damage, the results were closer to the WT strain. The lack of BER rendered the cells very susceptible to both the toxic and mutagenic effect of CLB. The lack of MMR resulted in a high mutagenicity in the cells after CLB-treatment. The results implicate that all these three DNA repair mechanisms are involved in the survival of the cells after CLB-treatment and in the prevention of mutagenesis. On the basis of these results, it is very likely that modulation of DNA repair capacity may improve the usefulness of alkylating drugs such as CLB and PAM. The global gene expression in the four strains was very similar. The natural exception was the lack of expression of the specific knock-out genes. This indicates that these repair genes are not necessary under optimal growth conditions. CLB caused different gene expression changes in different E. coli strains. In WT cells two mechanisms that can prevent toxic and mutagenic CLB damages were upregulated: a transport protein that might be involved in drug efflux and thioredoxin that is involved in preventing oxidative stress and in DNA synthesis. In the BER-deficient strain, a suicidal gene expression alteration was observed. Many important genes for preventing the harmful toxic and mutagenic effects of CLB were downregulated. These included a SOS response gene, a cross-linking resistance gene and certain genes involved in DNA repair. This finding is very surprising, since it has generally been accepted that the DNA damage itself is directly responsible for the harmful outcome of the genotoxic treatment. There were similarities in the responses to CLB in the strains deficient in direct reversal of damage or in mismatch repair. In these two strains, SOS response genes, oxidative stress preventing genes and multidrug efflux protein genes were upregulated to protect the cells from CLB-induced toxic and mutagenic effects. These results demonstrated that the gene expression may change to either protect the cells or kill them.

Perhesuunnittelukysymykset ovat ajankohtaisia yliopisto-opiskelijoille, koska he ovat optimaalisessa lastensaanti-iässä. Aikaisempien tutkimusten perusteella on ilmeistä, että koulutuksella on yhteyttä seksuaaliseen käyttäytymiseen, lastensaamiseen ja ehkäisyvalintoihin. Erityisesti koulutetut naiset näyttävät siirtävän raskaaksi tuloa. Luotettava raskaudenehkäisy ja hyvät perhesuunnittelupalvelut mahdollistavat raskauden ajoittamisen halutulla tavalla. Perhesuunnittelu on kuitenkin laajempi asia kuin pelkkä raskaudenehkäisy. Tavoitteena on, että ihmiset voivat saada lapsia haluamansa määrän. Sekä äidin että syntyvän lapsen mahdollisimman hyvä terveys ja lapsettomuuden ennaltaehkäisy ovat myös tärkeitä tavoitteita. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää yliopisto-opiskelijoiden perhesuunnittelutilannetta kartoittamalla nykyistä seksuaalista aktiivisuutta, ehkäisyn käyttöä ja jälkiehkäisyn käytön syitä. Toiseksi tarkoituksena oli tutkia Ylioppilaiden terveydenhoitosäätiön (YTHS) perhesuunnittelupalvelujen käyttöä ja niissä tapahtuneita muutoksia 1986­2005. Kolmanneksi tutkittiin yliopisto-opiskelijoiden lastensaantitilannetta, lapsitoiveita ja syitä lastensaannin siirtämiseen. Yliopisto-opiskelijoiden terveystutkimus 2004 - postikyselyn mukaan 80 % yliopisto-opiskelijoista oli seksuaalisesti aktiivisia. Miehistä 65 % ja naisista 79 % käytti jotain ehkäisymenetelmää. Yleisin menetelmä naisilla oli hormonaalinen ehkäisy ja miehillä kondomi. Vaikka huomattava enemmistö opiskelijoista käytti luotettavaa ehkäisyä, 40 % opiskelijoista oli jossain vaiheessa tarvinnut jälkiehkäisyä. Jälkiehkäisyn käytön syitä tutkittiin YTHS:n Tampereen terveydenhoitoasemalla. Syy jälkiehkäisyn tarpeeseen oli useimmiten kondomin rikkoutuminen, kuitenkin kolmasosa ilmoitti syyksi sen, että ei ollut käyttänyt mitään ehkäisyä. YTHS:n käyntisyytilastoja seuraamalla oli mahdollista selvittää yliopisto-opiskelijoiden perhesuunnittelupalvelujen käyttöä vuosina 1986-2005. Kaikki lääkärikäynnit YTHS:ssä vähenivät suhteessa opiskelijaväestöön, samoin vähenivät perhesuunnittelukäynnit 358:sta 189:ään tuhatta naisopiskelijaa kohti. Aborttilausuntojen määrä väheni 4.2:sta 2.9:n tuhatta naisopiskelijaa kohti. Raskaudenehkäisy oli koko seuranta-ajan yleisin yksittäinen lääkärin vastaanotolla käynnin syy ja sen osuus oli noin 16 % kaikista naisopiskelijoiden vastaanotolla käynneistä. 7.9 prosentilla naisopiskelijoista ja 6.8 prosentilla miesopiskelijoista oli lapsia. Koko suomalaisella vastaavanikäisellä väestöllä oli väestötilastojen mukaan lapsia huomattavasti useammin. Lähes yhdeksän kymmenestä opiskelijasta toivoi tulevaisuudessa saavansa lapsia, useimmiten toivottiin kahta lasta. Vain 4.5 % naisopiskelijoista ilmoitti kokeneensa raskauden keskeytyksen. Selvä enemmistö jälkiehkäisyn hakijoista halusi lapsia tulevaisuudessa, suurin osa valmistumisen jälkeen noin 30 vuoden iässä. Kesken olevat opinnot olivat tärkein syy siirtää raskautta. Muita edellytyksiä lastensaamiselle oli pysyvä, turvallinen parisuhde ja kypsyys äidiksi. Kaiken kaikkiaan opiskelijat asettivat korkeita vaatimuksia itselleen ja kumppanilleen ennen kuin uskaltautuisivat vanhemmuuteen. Tutkimus antaa aihetta seuraaviin johtopäätelmiin ja pohdintoihin. Yliopisto-opiskelijat käyttävät luotettavia ehkäisymenetelmiä ja ehkäisyn pettäessä osaavat turvautua jälkiehkäisyyn. Raskauden keskeytysten määrä on vähäinen. Heillä on käytettävissään hyvin saatavilla olevat ja korkealaatuiset perhesuunnittelupalvelut. Heillä on vähän lapsia ja opintojen keskeneräisyys on suurin syy lastenhankinnan siirtämiseen. Suomessa yliopisto-opiskelijat ovat vanhempia kuin monissa muissa Euroopan maissa. Lastenhankinnan siirtyminen hedelmällisen iän loppupäähän voi ennakoida vaikeuksia halutun lapsimäärän saannissa, terveydellisten riskien lisääntymistä ja jopa tahattoman lapsettomuuden riskin lisääntymistä. Kun perhesuunnittelupalveluja annetaan, henkilökunnan tehtävänä on keskustella iän ja hedelmällisyyden välisestä yhteydestä ja pitää mielessä opiskelijan koko elämänkaari. Yleisen ilmapiirin ja olosuhteiden tulisi olla sellaisia, että myös yliopisto-opiskelijoilla olisi aidosti mahdollisuus valita lastensaaminen optimaalisessa iässä. Family planning issues are important to university-aged students. Education is associated with sexual behavior, childbearing and contraceptive use and studies show that educated women are more likely to postpone pregnancy. Family planning choices of Finnish university students have been investigated using the material from the Student Health Survey 2004, from a study of emergency contraception users in the Finnish Student Health Service (FSHS) in Tampere and from the health record statistics of the FSHS. The Student Health Survey 2004 was a postal questionnaire that included the questions concerning current sexual activity and use of contraceptives, childbearing and the desire to have children. Of university students (n=3153) 80 % were currently sexually active. Of male students, 65 % and of female students, 79 % reported currently using some contraception. The most popular method among women was hormonal contraception and among men, condoms. Only 6.8 % of male students and 7.9 % of female students had children. The vast majority (89 %) of students desired to have children in the future. Most students indicated wanting two. Those who sought emergency contraception were questioned about the reason to use EC, why they don t want to get pregnant now and about their future plans concerning childbearing. The main reason why the respondents (n=114) needed emergency contraception was condom failure. One-third of respondents had not used any contraception. The majority of respondents planned to have children in the future at about the age of thirty years. Unfinished studies were the main reason to postpone pregnancy. The trends in the use of family planning services between 1986 and 2005 were investigated by using the data from the health record statistics of the FSHS. During this time the number of family planning consultations (physician encounter) decreased from 358 to 189 per 1000 female students. The number of consultations concerning an official statement for induced abortions decreased from 4.2 to 2.9 per 1000 female students. University students commonly use reliable contraceptive methods and they use EC when needed. The FSHS offers easy and inexpensive access to contraception services. The students are at the optimal age for childbearing, however they are seldom parents. The vast majority of students plan to have children in the future and they want to postpone pregnancy until after completion of studies. In order to prevent age-related unintended infertility, health care providers should counsel on age and fertility.

Väitöskirjatutkimuksen tavoite oli selvittää yövirtsaisuuden eli nokturian vallitsevuus ja ilmaantuvuus suomalaisessa yli 50-vuotiaassa miesväestössä. Toinen tavoite oli arvioida yleisimpien pitkäaikaissairauksien merkitys nokturian riskitekijöinä. Lisäksi haluttiin tutkia nokturian ja muiden virtsaoireiden haitallisuutta ja kehittää DAN-PSS-1 oirekyselylomakkeeseen perustuva mittari oireiden haitan vertailemiseen. Osatutkimukset kuuluvat vuonna 1994 alkaneeseen Tampere Aging Male Urologic Study (TAMUS) projektiin, jonka seurantatutkimukset on tehty vuosina 1999 ja 2004. Tutkimusväestö koostui satunnaisesti valituista 3143 pirkanmaalaisesta miehestä, jotka olivat tutkimuksen alkaessa 50-70 -vuotiaita. Sama tutkimusväestö haastateltiin samalla menetelmällä viiden vuoden välein. Tutkimus toteutettiin postitse lähetetyillä kyselylomakkeilla, joka sisälsivät sosiodemografisten tietojen lisäksi kysymyksiä yleisestä terveyden tilasta, pitkäaikaissairauksista, virtsaoireista ja sukupuolielämästä sekä häiriöiden aiheuttamasta haitasta. Kyselyn palautti vuonna 1994 70 % , vuonna 1999 75 % ja vuonna 2004 76 % miehistä. Nokturiakysymykseen saatiin vastaus sekä seurannan alussa että lopussa 1633 mieheltä ensimmäisessä 5-vuotisseurannassa ja 1618 mieheltä toisessa seurannassa. Nokturiaa esiintyi 56 % miehistä 1994 tutkimuksessa kun otettiin huomioon lievimmätkin muodot eli nouseminen virtsalle vain kerran yön aikana. Vastaava vallitsevuus oli 60 % vuonna 1999 ja 74 % vuonna 2004. Nokturian vallitsevuus suureni iän mukana. Pienin vallitsevuus, 39 %, oli tutkimuksen alussa 50-vuotiailla miehillä ja suurin vuonna 2004, tuolloin 80-vuotiailla miehillä, 87 %. Yhdeksän kymmenestä yövirtsalla käyvästä miehestä heräsi unestaan kerran tai kahdesti. Vaikeampi nokturia, kolme tai useampia virtsauskertoja yössä, oli harvinaista, mutta sen vallitsevuus ja ilmaantuvuus suureni voimakkaasti 75 ikävuoden jälkeen. Nokturian ilmaantuvuus koko aineistossa oli 75 uutta tapausta vuosittain tuhatta miestä kohti 1994-99 tutkimuksessa ja 126 / 1000 vuosina 1999-2004. Nokturian ilmaantuvuus kasvoi nopeasti 50-60-vuotiailla miehillä, mutta kasvu hidastui myöhempinä vuosikymmeninä, vaikka vallitsevuus jatkoi tasaista nousuaan. Haittaindeksi kehitettiin käyttäen hyväksi DAN-PSS-1 -kyselyn ominaisuutta, että jokaisen virtsaoireen aiheuttama haitta kysytään erikseen omalla kysymyksellään. Indeksin vaihtelu virtsaoireiden välillä oli suurempaa kuin oire- ja haittapisteiden suhteellisen vallitsevuuden vaihtelu ja se lisäsi näin informaatiota oireiden haittaa verrattaessa. Masennus, sokeritauti ja nivelrikko olivat tilastollisesti merkitseviä riskitekijöitä yövirtsaisuudelle. Masennus lisäsi nokturian riskin 2,8 kertaiseksi. Vaikutus oli sitä suurempi, mitä vakavampi masennus oli. Nokturia ei lisännyt masennuksen ilmaantuvuutta, joten vaikutus oli yksisuuntainen. Yövirtsaisuus on suomalaisten ikääntyneiden miesten keskuudessa yleistä ja sen vallitsevuus on hyvin samanlainen kuin muissa länsimaissa. Joka vuosi 50 ikävuoden jälkeen noin yksi mies kymmenestä alkaa herätä virtsalle kesken unen. Nokturian ilmaantuvuutta väestössä ei ole aikaisemmin julkaistu. Hoitamaton masennus on tutkimuksemme mukaan yövirtsaisuuden riskitekijä. Lääkehoidossa olleiden masennusoireet tai pelkkä lääkkeiden käyttö ei lisännyt nokturian ilmaantuvuutta. Tuloksemme ovat aikaisempien poikittaistutkimusten tuloksia tukevia, mutta vaikutuksen yksisuuntaisuus ja masennusoireiden vakavuuden ja nokturian ilmaantuvuuden positiivinen korrelaatio raportoitiin nyt ensimmäistä kertaa. Objectives: To determine the prevalence and incidence of nocturia in 5 and 10-year follow-up studies in elderly male population. To describe deterioration and recovery of nocturia. To evaluate the effect of chronic diseases on the incidence of nocturia. To develop a new instrument for the evaluation of the bothersomeness of urinary symptoms. Population and methods: A postal survey of a cohort of 3143 randomly selected men 50-70 years old at entry was conducted in Tampere and eleven neighbouring municipalities in 1994, 1999 and 2004. The questionnaire included questions related to sociodemographic status, medical conditions, urinary symptoms, sexual functioning, and the bother of the symptoms. Overall response rate was 70% in the 1994, 75% in 1999 and 76% in the 2004 survey. Nocturia data was attained from 1633 men in the first 5-year follow-up and from 1618 men in the second follow-up. Results: The prevalence of nocturia (≥ 1 void per night) was 56% (95% CI 54-58) in 1994, 60% (95% CI 58-62) in 1999 and 74% (95% CI 72-76) in 2004. The prevalence increased with age, the lowest age-specific prevalence was 39% in 1994 in men 50 years old and highest 87% in 2004 in men 80 years old. 90% of the men with nocturia reported 1 or 2 voids per night. Three or more nightly voids were most common in the men 75 years old and over. The incidence of nocturia was 75 (95% CI 66-85) cases per 1000 person-years in 1994-99 follow-up and 126/1000 (95% CI 113-149) in 1999-2004. Incidence also increased with age but not as linearly as prevalence. Of the men with nocturia at baseline 7% deteriorated, 16% recovered and 77% had no change in the 1994-99 study. In the second follow-up the corresponding figures were 12%, 8% and 80%. The incidence of symptom deterioration increased and of recovery decreased with age. Depressive symptoms, diabetes and arthritis were independent etiological factors of nocturia. Depressive symptoms significantly increased the incidence of moderate or severe nocturia (incidence rate ratio, RR 2.8, 95% CI 1.5-5.2). There was a 10% increase in risk by one point increment in the Mental Health Inventory (MHI-5) score. Nocturia did not increase the incidence of depressive symptoms, thus the effect of depression was dose-respondent and unidirectional. Diabetes and arthritis increased the incidence of mild nocturia only. Bother index (BI), a new measure of bothersomeness relative to symptom severity, was developed. BI ranged from 0.06 to 3.7 in lower urinary tract symptoms (LUTS) and showed much more variation than relative prevalence of symptoms (0.5 - 0.9). Conclusions: The prevalence of nocturia is high in Finnish elderly men, and it increases with age. Nine out of ten men report mild symptoms. Although spontaneous recovery occurs in mild nocturia the overall trend is towards increasing prevalence and severity with increasing age. Every year 10% of males over 50 years start to void during the night. The incidence of mild nocturia increases especially when men age from 50 to 60 years. In older men the incidence of severe nocturia increases markedly after the age of 75 years but the incidence of mild symptoms remains more stable. Recovery from nocturia is common in younger men, but happens seldom in men over 75 years. Depressive symptoms are an independent risk factor for nocturia. Its effect is unidirectional; nocturia does not increase the incidence of depressive symptoms. The effect is also dose-related with an increase in depressive symptoms increasing the incidence of nocturia. Untreated depression has a stronger effect on the incidence of nocturia than symptoms during medical treatment. The effect of other chronic diseases on the incidence of nocturia is slight. Only diabetes and arthritis increased the risk of mild nocturia, but not that of moderate or severe nocturia. The bothersomeness of a urinary symptom is an independent contribution to the assessment of LUTS. The BI may be a useful indicator of bothersomeness of urinary symptoms.

Väitöstutkimuksessa selvitettiin eri laboratoriokokeiden ja niiden yhdistelmien käyttökelpoisuutta alkoholin suurkulutuksen tunnistamisessa sekä alkoholinkäytön aiheuttamia muutoksia immuunivasteessa. Tutkimuksessa kehitettyjen määritysmenetelmien ja erilaisten laboratoriokokeiden yhdistelmillä voitiin parantaa alkoholin suurkuluttajien tunnistamista. Tutkimuksessa havaittiin myös, että alkoholin aiheuttamille proteiinimuunnoksille spesifisten vasta-aineiden ja immuunivastetta säätelevien sytokiinien määrät muuttuvat verenkierrossa alkoholinkäytön seurauksena ja tämä saattaa vaikuttaa myös alkoholimaksasairauden muodostumiseen ja etenemiseen. Tutkimuksessa yhdistettiin kaksi alkoholinkäytön tunnistamisessa yleisesti käytettyä laboratoriokoetta, gammaglutamyylitransferaasi (GGT) ja desialotransferriini (CDT) ja tämän yhdistelmän todettiin toimivan alkoholistien tunnistamisessa paremmin kuin minkään yksittäisen laboratoriokokeen. Lisäksi tutkimuksessa kehitettiin menetelmä, jolla voidaan määrittää vasta-aineita asetaldehydiaddukteille, jotka muodostuvat, kun etanolin aineenvaihduntatuote asetaldehydi reagoi elimistön proteiinien kanssa. IgA-luokan vasta-aineiden määrän todettiin olevan suurempi alkoholisteilla kuin kohtuujuojilla tai täysraittiilla ja ero vasta-aineiden määrässä oli merkitsevä myös kohtuujuojien ja täysraittiiden välillä. Tutkimuksen perusteella tällaisten vasta-aineiden määritys voisi olla käyttökelpoinen myös alkoholin suurkulutuksen tunnistamisessa ja tunnistamiseen saataisiin edelleen lisää parannusta yhdistämällä tämän uuden menetelmän tulokset CDT:n kanssa (IgA-CDT). Luotettavien laboratoriokokeiden löytäminen olisi tärkeää alkoholin suurkuluttajien mahdollisimman aikaisen tunnistamisen kannalta. Nykyään liian moni alkoholin suurkuluttaja jää tunnistamatta terveydenhuollossa, mikä voi johtaa viivästyksiin hoidossa. Mitä aikaisemmin alkoholin suurkuluttaja pystytään ohjaamaan hoitoon, sitä parempi ennuste hänellä on toipumiseen. Alkoholin suurkulutus ja siitä aiheutuvat terveydelliset ongelmat kuormittavat merkittävästi terveydenhuoltoa. Vuonna 2005 alkoholisyyt nousivat työikäisten miesten suurimmaksi kuolinsyyksi ja naisillakin alkoholisyyt ovat toiseksi yleisin kuolinsyy heti rintasyövän jälkeen. Lääketieteellisten ja sosiaalisten ongelmien lisäksi alkoholin suurkulutus on muodostunut kansantaloudelliseksi rasitteeksi. On arvioitu, että alkoholin käyttö aiheutti yhteiskunnalle 640-850 miljoonan euron välittömät kustannukset vuonna 2005 ja ne tuskin laskevat lähivuosina. Excessive alcohol consumption and consequent medical disorders create a major burden for modern health care. In addition to medical and social problems, excessive drinking causes considerable strains on the national economy. In order to improve the diagnosis and treatment of patients suffering from ethanol-related health problems, reliable and accurate methods for recognizing excessive alcohol consumption in its early phase need to be developed. Currently, excessive drinkers tend to escape detection, which may lead to delays in intervention. The present study was set out to develop new approaches for detecting excessive drinking based on conventional and new laboratory tests and their combinations and to address the relationships between such markers and alcoholic liver disease. Conventional laboratory markers of excessive drinking (GGT, CDT, MCV, AST, ALT), a mathematically formulated combination of GGT and CDT, and autoimmune responses to proteins modified with acetaldehyde, the first metabolite of ethanol, were measured in alcoholics with or without liver disease, moderate drinkers and abstainers. Cytokine profiles of subjects were also studied in order to clarify the associations between alcohol intake and pathogenesis of alcoholic liver disease. The results show that even moderate drinking may increase levels of gamma-glutamyl transferase (GGT). When GGT was combined logarithmically with carbohydrate-deficient transferrin (CDT), the diagnostic performance of the combination GGT-CDT was found to markedly exceed that of the traditional markers, reaching a sensitivity of 90 % whereas the sensitivities of its parent components remained at 63 % (CDT) and 58 % (GGT). Alcohol consumption was also found to induce alterations in the immune system. An association between cytokine levels and alcohol use was observed, with most evident alterations in alcoholics with liver disease. Pro-inflammatory cytokines (IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α) were found to increase in alcoholic liver disease whereas the levels of anti-inflammatory cytokines, particularly TGF-β1 showed a slight decrease. Acetaldehyde adducts are formed when acetaldehyde reacts with proteins and cellular constituents. Antibodies directed against acetaldehyde-modified proteins were found in the circulation of alcoholic patients. The highest anti-adduct IgA and IgG titres occurred in patients with alcoholic liver disease, while specific class IgM antibodies were most abundant in alcoholics without liver disease. The possible usefulness of anti-adduct IgA as a marker of excessive drinking was subsequently studied in alcoholics without liver disease, and the mean anti-adduct IgA levels were significantly higher than those in the moderate drinkers or abstainers (p In the light of these results, it may be suggested that GGT, CDT and IgAs against acetaldehyde-derived epitopes either alone or combined by means of mathematical equations can serve as useful markers of alcohol consumption. The elevation of GGT in moderate drinkers as compared with abstainers may affect its reference ranges, since they are usually calculated from general population in which the proportion of abstainers is decreasing. The results also indicate that the antibody responses and alterations in cytokine balance may contribute to the pathogenesis and progression of alcoholic liver disease in humans.

Syventävä työ ei kirjastossa

Keliakiassa vehnän, ohran ja rukiin valkuaisaineet aiheuttavat ohutsuolen limakalvolle tulehduksen, joka asteittain etenee suolinukan madaltumiseen (villusatrofia). Keliakian diagnoosi on perustunut villusatrofian löytymiseen koepalasta ohutsuolen limakalvolta. Keliakian hoitona on elinikäinen tiukka gluteeniton dieetti, missä tulee välttää vehnää, ohraa ja ruista. Kaura on hyväksytty Suomessa yli kymmenen vuotta osaksi keliakiadieettiä. Väitöskirjatyön tarkoituksena oli selvittää dieetin merkitystä diagnostiikassa ja hoidossa. Kahdessa ensimmäisessä osatyössä selvitettiin kauran vaikutusta elämänlaatuun, oireisiin, limakalvomuutoksiin. Lisäksi selvitettiin kuinka laajasti keliakiapotilaat käyttävät kauraa ja mitä he siinä arvostavat. Tätä varten satunnaistettiin 39 pitkään hoidossa olleita keliakiapotilasta käyttämään vuoden ajan 50 grammaa kauraa tai jatkamaan entisellä kaurattomalla dieetillä. Elämänlaatua selvitettiin Psycholocigal General Well-Being ja suolisto-oireita Gastrointestinal Sympton Rating Scale kyselyillä; lisäksi tutkittiin ohutsuolikoepalat ja keliakiavasta-aineet. Kauran käyttö ei vaikuttanut elämänlaatuun. Kauraa käyttävillä oli tilastollisesti merkitsevästi enemmän ripulia; samalla myös ummetusoireet keskimäärin lisääntyivät, mutta ei merkittävästi. Lisäksi kauraryhmässä oli ohutsuolikoepaloissa nähtävissä enemmän tulehdusta, mutta tulehdus ja oireet eivät korreloineet keskenään. Villusmuutoksia ei kehittynyt kumpaankaan ryhmään seuranta-aikana. Suomen keliakialiitossa on 14 000 jäsentä, näistä tuhannelle satunnaisesti valikoidulle lähettiin kysely, jolla selvitettiin kuinka laajasti kauraa käytetään ja monipuolistaako kaura dieettiä. Kaikkiaan 710 jäsentä vastasi. Kauraa käytti säännöllisesti 73% keliaakikoista ja 55% ihokeliaakikoista; 94% vastanneista kokivat kauran monipuolistavan gluteenitonta dieettiä ja pitivät kauraa tärkeänä lisänä. Lisäksi yli 85% arvosti kauran saatavuutta, makua ja halpaa hintaa. Tavallisin syy välttää kauraa oli pelko gluteenijäämistä ja mahdollisista sivuvaikutuksista. Kauran käytön oli lopettanut 14% vastanneista ­ syynä olivat erilaiset oireet, kuten vatsavaivat, ja osalla myös ihottuma. Kolmannessa osastyössä selvitettiin ovatko teollisesti puhdistettujen vehnätärkkelysjauhojen sisältämät pienet gluteenimäärät haitallisia keliaakikoille. Tätä selvittämään 57 uutta keliaakikkoa satunnaistettiin käyttämään vehnätärkkelyspohjaista tai täysin gluteenitonta dieettiä. Ennen ruokavaliohoidon aloittamista ja vuoden seuranta-ajan jälkeen potilailta katsottiin ohutsuolikoepalat, keliakiavasta-aineet, elämänlaatu ja luuntiheys. Vehnätärkkelyspohjainen gluteeniton dieetti oli hyvin siedetty ja turvallinen, eikä näiden kahden ryhmän välillä ollut eroa mitattaessa edellä mainittuja muuttujia. Neljännessä osatyössä tutkittiin, voidaanko gluteenialtistusta tai gluteenitonta dieettiä käyttää diagnostiikassa, kun villusatrofiaa ei ollut vielä todettu. 41 potilasta satunnaistettiin saamaan ylimääräistä gluteenialtistusta tai aloittamaan gluteeniton dieettihoito. Näillä potilailla epäiltiin keliakiaa, ohutsuolen limakalvolla olivat epiteelin Υδ+tulehdussolut lisääntyneet, mutta villusatrofiaa ei voitu todeta. Ohutsuolen tulehdussolut ja keliakiavasta-aineet tutkittiin ennen ja kuuden kuukauden altistuksen tai hoidon jälkeen. Tutkimuksessa tehtiin kliininen arvio selvittämään gluteeniherkkyyttä ­ tähän kuului oireiden, vasta-aineiden ja histologian vaste ruokavaliolle, ja lisäksi sukuhistoria sekä liitännäissairaudet. Viisi potilasta altistusryhmässä ja kuusi hoitoryhmässä todettiin kliinisesti ja koepalalla arvioiden gluteeniherkiksi. Kaikilla heillä oli keliakiaan sopiva perimä. Tulokset tarkistettiin uudella menetelmällä, jossa keliakiapotilaan ohutsuolen limakalvolta määritetään transglutaminaasi 2 spesifisiä IgA kertymiä: tutkituista yhdestätoista kaikilla paitsi yhdellä todettiin näitä kertymiä. Löydös yhdessä keliakiaan sopivan perimän kanssa vahvistaa näiden potilaiden sairastavan alkavaa keliakiaa. Käytettyjen mittarien mukaan kaura ei vaikuta keliakiapotilaiden elämänlaatuun, mutta se on laajasti otettu käyttöön osana gluteenitonta dieettiä, hyvin siedetty ja monipuolistaa dieettiä. Kliinikoiden tulee kuitenkin muistaa, että kaura voi aiheuttaa joillekin potilaille oireita, mitkä eivät kuitenkaan vaikuta liittyvän ohutsuolivaurioon. Kaura voidaan useimmiten turvallisesti liittää osaksi gluteenitonta hoitoa. Vehnätärkkelyspohjainen gluteeniton dieetti on hyvin siedetty. Gluteenittomalla hoidolla tai altistuksella on mahdollista osoittaa gluteeniherkkyys potilailla, joilla ei vielä voida todeta suolinukan madaltumista. Transglutaminaasi-2 spesifiset IgA kertymät ohutsuolen limakalvolla vahvistavat kliinistä arviota. Keliakiamääritelmää on aiheellista laajentaa villusatrofiasta kohti geneettistä gluteeni-intoleranssia. Coeliac disease is a chronic inflammatory disorder of the small intestine induced by dietary proteins in wheat, rye and barley. Traditionally, the diagnosis of the disease is made by showing gluten-dependent villous atrophy in small bowel mucosal specimens. The mucosal damage develops from inflammation to crypt hyperplasia and finally to villous atrophy. The treatment of coeliac disease is a strict life-long gluten-free diet. In Finland oats have been accepted for more than 10 years as part of an otherwise gluten-free diet (GFD), but it has never been shown how patients with coeliac disease have adopted oats, and what is the impact of an oats-containing diet on the quality of life. Wheat is clearly toxic for coeliac patients, but open questions remain as to its role in the diagnosis and treatment of the disease. It has been debatable whether trace amounts of gluten are harmful; such contaminations are possible for instance in wheat starch-based products which have been rendered gluten-free. It is also evident that demonstrating gluten dependency is an essential part of coeliac diagnosis in borderline cases. The aim of this study was to establish how oats affects the dietary treatment of coeliac disease, the focus being on quality of life, and how patients nationwide have adopted the use of oats. In addition, the safety of the wheat-starch-based GFD in the treatment of coeliac disease was assessed. Further, the role of gluten or GFD in the diagnosis and treatment of early developing coeliac disease, when mucosal atrophy is not yet evident, was investigated. To evaluate the effect of oats-containing diet on symptoms, histology and quality of life, 39 biopsy-proven treated coeliac disease patients were randomized to take either 50 g of oats-containing gluten-free products for one year, or to continue their current diet which did not contain oats. Quality of life and gastrointestinal symptoms were measured by the Psychological General Well-Being questionnaire (PGWB) and Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS), respectively. Small bowel mucosal morphology, serum endomysial (EmA) and transglutaminase (tTG) antibodies were assessed. Quality of life did not differ between these study groups, but patients on oats-containing diet suffered significantly more often from diarrhoea. This notwithstanding, there was a simultaneous trend toward more severe constipation in the oats-group than in individuals on the traditional diet. Mucosal integrity was not disturbed by oats. There were more mucosal intestinal intraepithelial lymphocytes ( IELs) in the oats group, but no correlation between symptoms and inflammation. One thousand out of 14 000 members of the Finnish Coeliac Society were randomly chosen to evaluate how they had adopted oat in their GFD, and how they felt that oats diversified the diet: Altogether 710 responded: 73% of coeliac disease and 55% of dermatitis herpetiformis patients were currently using oats. More than 80% of patients using oats appreciated the taste, felt that oats constituted an important part of the diet that the availability of oats was good at low costs, and 94% thought that oats diversified their GFD. Fourteen per cent of patients had stopped taking oats, mostly due to adverse symptoms. The fear of contamination and side-effects was the most common reason in those who had not started to take oats. Fifty-seven newly detected coeliac disease patients were randomized to receive a wheat-starch-based or naturally GFD. Clinical response, quality of life evaluated by standardized questionnaire, small-bowel mucosal morphology, serology and bone mineral density (BMD) were measured before and after one year on GFD. Wheat-starch-based gluten-free products were well tolerated and there were no differences between the groups in the measured parameters. A prospective randomized study was carried out to assess whether patients with suspected coeliac disease and increased density of Υδ+IELs have a gluten sensitive disorder. Forty-one adults with increased density of Υδ+IELs without villous atrophy were randomized to gluten challenge or GFD treatment. Small bowel morphology, serum EmA and tTG-ab were assessed before and after a follow-up of six months. A new clinical score was introduced to measure gluten dependency; it comprised data on symptoms, associated conditions, family history, serology and histology before and after the dietary intervention. Five patients in the challenge group and six in the gluten-free group were considered to be clinically gluten-sensitive; all of them had human leucocyte antigen (HLA) DQ2 or DQ8. Tissue transglutaminase 2-targeted mucosal IgA deposits have been shown to be a reliable marker of gluten-sensitivity even in the absence of villous atrophy; 10 out of the 11 clinically sensitive subjects had these mucosal antibodies. According to the prospective study (I) and the nationwide inquiry (II), oats was widely accepted and well tolerated, and patients felt that oats diversified the GFD. Oats may induce abdominal complaints in some patients, and physicians should be aware of this. Nevertheless, oats can be safely included in a GFD in the majority of coeliac patients. This study showed that a wheat starch-based GFD was well tolerated despite possible trace amounts of gluten present in the products in question. By gluten-free treatment or challenge it is possible to reveal clinical gluten sensitivity even in patients who do not (yet) fulfil the current diagnostic criteria for coeliac disease. It is time to widen the diagnostic criteria from small bowel mucosal atrophy towards genetic gluten intolerance. The study also showed that the presence of transglutaminase 2-targeted mucosal IgA deposits, being a good diagnostic tool even in developing coeliac disease, is associated with gluten dependency. Which patients with genetic gluten intolerance without villous atrophy will benefit from GFD is a subject for further studies.

Tupakointi on tärkein yksittäinen, ehkäistävissä oleva väestön terveyttä vahingoittava ja ennenaikaisia kuolemia aiheuttava tekijä yhteiskunnassamme. Vaikka tupakointi on viime vuosikymmeninä vähentynyt aikuisten keskuudessa Suomessa, on se edelleen nuorten osalta varsin yleistä. Tutkimuksen tarkoituksena oli toteuttaa mini-interventio -tyyppinen tupakoinnin ehkäisyprojekti Pohjanmaalla neljässä kaupungissa osana normaalia terveyskeskusten suun terveydenhuoltoa ja selvittää menetelmän teho nuorten tupakoinnin ehkäisyssä. Ehkäisyprojektiin liittyen tutkittiin erikseen mini-interventio -menetelmän käytännön toteutettavuutta sekä selvitettiin nuorten itse ilmoittamien tupakointitapojen luotettavuus biokemiallisin määrityksin. Samalla pyrittiin kuvaamaan ja seuraamaan nuorten tupakoinnin ja suun terveyden välisiä yhteyksiä. Mini-interventiotutkimuksessa päätettiin kohderyhmäksi ottaa kokonaiset ikäkohortit 13- vuotiaita Kokkolasta, Pietarsaaresta, Seinäjoelta sekä Vaasasta. Ikäkohortteja (käsittäen alkuvaiheessa yhteensä 2586 nuorta) seurattiin kolmen vuoden ajan, jotta pystyttiin varmistamaan riittävän edustava aineisto. Puolet ikäkohorteista jaettiin koeryhmään, johon kuuluville nuorille tehtiin tupakoinnin mini-interventio. Mini-intervention toteutettavuus osiossa selviteltiin mahdollisuuksia toteuttaa mini-intervention tyyppistä vieroitus ja ehkäisymenetelmää käytännön suun terveydenhuollon osana. Taustatiedoiksi kerättiin postikyselynä Etelä ja Keski-Pohjanmaan suun terveydenhuollon henkilöstön mielipiteitä ja asenteita tupakointiin ja sen vastustamiseen. Mini-intervention toteuttajilta pyydettiin lisäksi itsearvio mini-interventio menetelmän käytännön toteutuksesta. Verifikaatiotutkimuksessa pyrittiin selvittämään hammaslääkärille ilmoitetun tupakointikäyttäytymisen luotettavuutta. Satunnaisesti valittujen peruskoulujen 9-luokkalaiset Pohjanmaalla (yhteensä 150 oppilasta) täyttivät ennen hammaslääkärissä käyntiä tupakointia selvittävän esitietokaavakkeen. Itse ilmoitettua tupakointitapaa pyrittiin todentamaan kolmella eri tavalla: 1) hammaslääkäri tiedusteli nuorelta hänen tupakoinnistaan 2) määriteltiin syljen tiosyanaattipitoisuus 3) mitattiin C0-pitoisuus uloshengitysilmasta. Tutkittaessa suun terveyden ja tupakoinnin välisiä yhteyksiä suun terveyden mittareina käytettiin seurantavuosina D, DMF ja CPITN indeksejä. Tupakointitavat selvitettiin esitietokaavakkeella sekä tiedustelemalla nuoren tupakoinnista määräaikaistarkastusten yhteydessä. Suun terveyttä ja tupakointia kuvailevassa artikkelissa seurattiin vastaavia ikäkohortteja kuin mini-interventiotutkimuksessa. Mini-interventiolla saavutettua 3%:n vähennystä nuorten tupakoinnissa voidaan pitää hyvänä tuloksena ottaen huomioon murrosikäisten tupakointitapojen vaihtuvuus sekä se seikka, että tulos saavutettiin vähäisellä lisäpanostuksella normaalin hammashoitotyön ohessa. Suun terveydenhuollon henkilöstö piti tupakoinnin ehkäisyä tärkeänä asiana hammashuollossa. Mini- intervention käytännön toteutuksessa havaittiin kuitenkin puutteita. Hammashuollon normaalitoiminnassa nuorten tupakointitavan varmistaminen biokemiallisin menetelmin on tarpeetonta. Hammashuollon henkilöstön auktoriteetti näyttää varmistavan nuorilta saatujen tietojen luotettavuuden. Nuorten tupakointi näytti olevan merkittävä tekijä karieksen ja parodontaalisairausten hoidon tarpeen kannalta. Tupakoimattomilla nuorilla oli 1.8-2.8 kertaa useammin reikiintymättömät hampaat ja tupakoivilla parodontaalihoidon tarve oli 1.6-2.0 kertainen tupakoimattomiin verrattuna. Tupakoinnista vieroittamisen tulee olla hammaslääkärin ammatinharjoittamiseen liittyvä perustehtävä ja osa ehkäisevä työohjelmaa kaikilla hammaslääkärin vastaanotoilla. Mini-interventio-menetelmän toteuttavuutta voidaan parantaa lisäämällä hammashuollon työntekijöiden oma motivaatiota tupakointiin liittyvien aiheiden käsittelyssä vastaanotolla sekä kehittämällä asiaan liittyvän terveysneuvonnan koulutusta. The aim of the present study was to investigate the brief intervention method in real-life dental settings and to determine its feasibility in adolescent smoking cessation. Also the opinions and attitudes of dental personnel in smoking-related issues were assessed; likewise the validity of the information on adolescent smoking habits obtained in dental care. We also sought to test the possible early association of tobacco smoking with oral health indices in adolescents. The 3% reduction in adolescents` smoking achieved by the brief intervention can be regarded as a good result. In unstable smoking habit conditions the improvement was achieved with little extra input over and above normal routine dental care. Dental staff were mostly of the opinion that the prevention of smoking is an important factor within dentistry. Obvious defects were, however, observed in practical feasibility of the brief intervention method. It seemed needless to use biochemical verification of smoking in normal dental practice, since the authority of the dental profession appeared to elicit reliable information on the habit. The smoking habit seems to be a prominent determinant of caries occurrence and treatment need in adolescents. Calculations of the likelihood of an adolescent having nonintact teeth showed that this was 1.8-2.8 times more likely in smokers than in non-smokers. Smokers had a need for periodontal care 1.6-2.0 times more often than non-smokers. This possible association must to be taken into account when planning strategies for adolescent oral health. Smoking counselling should be a fundamental part of the dental curriculum and prevention program in every practice. The feasibility of the brief intervention method can be improved by raising the self-motivation and formal training of dental personnel for health counselling.

Atherosclerosis is the major cause of morbidity and mortality in Western society. Atherosclerosis arises from a genetic predisposition, interacting with environmental risk factors. Hepatic lipase (HL) is a glycoprotein, functioning mainly as a lipolytic enzyme by hydrolysing triglycerides and phospholipids in almost all major classes of lipoproteins. HL maybe involved in the modulation of the risk for dyslipidemia and atherosclerosis due to its essential role in both high-density lipoprotein (HDL) and triglyceride-rich lipoprotein metabolism. The HL gene (LIPC) has a functional promoter polymorphism at position -480, which affects transcription and leads to CC, CT and TT genotypes. To elucidate the association betweem LIPC C-480T genotypes and coronary reactivity, the development of early and advanced atherosclerotic lesions in coronary arteries, the developing risk of acute myocardial infarction (AMI) and sudden cardiac death (SCD). Furthermore, the effect of LIPC genotypes on atherosclerosis progression during long-term hormone replacement therapy (HRT) was assessed. The study was based on six study series (studies I-VI), comprising a total of 1,282 subjects. The subjects included 49 healthy, mildly hypercholesterolemic young men (study I) and 108 (included study I subjects) young men with varying lipid statuses (study II). The first two studies evaluated the association between the LIPC genotypes and the indices of coronary blood flow as measured with positron emission tomography. Study III examined the relationship between the LIPC genotypes and autopsy-confirmed areas of different types of atherosclerotic lesions in the coronary arteries of 700 middle-aged men. In study IV, 386 men who were followed up for an average of nine years were analyzed to investigate the association between the LIPC genotypes and the risk of developing AMI. Study V elucidated the association between the LIPC genotypes and the pre-hospital SCD in 700 male autopsy subjects. In study VI, 88 postmenopausal women participated in long-term HRT to determine the effect of LIPC genotypes on the progression of atherosclerosis severity. LIPC -480T allele carriers had lower coronary flow reserve (CFR) than the CC homozygotes (study I). In study II, T allele carriers had lower coronary flow during hyperemia, lower CFR and higher coronary resistance during hyperemia than subjects with the CC genotype among young men with different lipid statuses, and the effect was independent of the level of plasma cholesterol. In the autopsy study III, men with the TT genotype had two times larger areas of fatty streaks compared to the CC homozygotes. However, this association was only significant in men = 53 years). In the observational study VI on postmenopausal women during long-term HRT, the progression of atherosclerosis severity in subjects with the T allele was significantly faster in the control group than the HRT group, whereas there were no significant differences in atherosclerosis progression between the control and HRT groups in the CC genotype. We conclude that the LIPC C-480T polymorphism is an important genetic marker for atherosclerosis and responds to long-term HRT during atherosclerosis progression. Atherosclerosis is the major cause of morbidity and mortality in Western society. Atherosclerosis arises from a genetic predisposition, interacting with environmental risk factors. Hepatic lipase (HL) is a glycoprotein, functioning mainly as a lipolytic enzyme by hydrolysing triglycerides and phospholipids in almost all major classes of lipoproteins. HL maybe involved in the modulation of the risk for dyslipidemia and atherosclerosis due to its essential role in both high-density lipoprotein (HDL) and triglyceride-rich lipoprotein metabolism. The HL gene (LIPC) has a functional promoter polymorphism at position -480, which affects transcription and leads to CC, CT and TT genotypes. To elucidate the association betweem LIPC C-480T genotypes and coronary reactivity, the development of early and advanced atherosclerotic lesions in coronary arteries, the developing risk of acute myocardial infarction (AMI) and sudden cardiac death (SCD). Furthermore, the effect of LIPC genotypes on atherosclerosis progression during long-term hormone replacement therapy (HRT) was assessed. The study was based on six study series (studies I-VI), comprising a total of 1,282 subjects. The subjects included 49 healthy, mildly hypercholesterolemic young men (study I) and 108 (included study I subjects) young men with varying lipid statuses (study II). The first two studies evaluated the association between the LIPC genotypes and the indices of coronary blood flow as measured with positron emission tomography. Study III examined the relationship between the LIPC genotypes and autopsy-confirmed areas of different types of atherosclerotic lesions in the coronary arteries of 700 middle-aged men. In study IV, 386 men who were followed up for an average of nine years were analyzed to investigate the association between the LIPC genotypes and the risk of developing AMI. Study V elucidated the association between the LIPC genotypes and the pre-hospital SCD in 700 male autopsy subjects. In study VI, 88 postmenopausal women participated in long-term HRT to determine the effect of LIPC genotypes on the progression of atherosclerosis severity. LIPC -480T allele carriers had lower coronary flow reserve (CFR) than the CC homozygotes (study I). In study II, T allele carriers had lower coronary flow during hyperemia, lower CFR and higher coronary resistance during hyperemia than subjects with the CC genotype among young men with different lipid statuses, and the effect was independent of the level of plasma cholesterol. In the autopsy study III, men with the TT genotype had two times larger areas of fatty streaks compared to the CC homozygotes. However, this association was only significant in men = 53 years). In the observational study VI on postmenopausal women during long-term HRT, the progression of atherosclerosis severity in subjects with the T allele was significantly faster in the control group than the HRT group, whereas there were no significant differences in atherosclerosis progression between the control and HRT groups in the CC genotype. We conclude that the LIPC C-480T polymorphism is an important genetic marker for atherosclerosis and responds to long-term HRT during atherosclerosis progression.

Väitöstutkimuksessa selvitettiin alkoholin suurkulutuksen aiheuttamia immuunivasteita ja niiden yhteyttä alkoholisairauksien syntyyn, erityisesti maksafibroosiin. Tutkimuksessa havaittiin, että alkoholin suurkuluttajilla esiintyy immuunivasteita, jotka kohdistuvat alkoholin aineenvaihduntatuotteisiin. Näillä immuunivasteilla saattaa olla sekä diagnostisia että patogeenisiä sovellutuksia alkoholin aiheuttamien sairauksien tutkimisessa. Tulokset viittaavat myös siihen, että maksasairailla alkoholisteilla sekä pro-inflammatoristen ja anti-inflammatoristen sytokiinien välinen tasapaino että kollageenin synteesin ja hajoamisen välinen tasapaino ovat häiriintyneet. Nämä tulokset tarjoavat uusia mahdollisuuksia tunnistaa ne ihmiset, joilla on suurentunut riski sairastua fibroosiin ja kirroosiin alkoholinkäytön seurauksena. Tutkimuksessa määritettiin perinteisten laboratoriokokeiden (MCV, GGT, CDT, AST, ALT) lisäksi autoim-muunivasteita asetaldehydin muokkaamia proteiineja vastaan, sytokiiniprofiileja, fibrogeneesin osoittimia (PIIINP, PINP ja hyaluronihappo) sekä kollageenin hajoamista kuvaavia markkereita (β-CrossLaps ja ICTP). Tutkimuksessa oli mukana maksasairaita alkoholisteja, alkoholisteja, joilla ei ole maksasairautta sekä alkoho-lin kohtuukäyttäjiä ja täysraittiita. Maksasairailla alkoholisteilla IgA-tasot sekä asetaldehydiaddukteja että kudostransglutaminaasia (tTG) (joka perinteisesti on totuttu liittämään keliakiaan) vastaan olivat merkittävästi korkeammat kuin terveillä kontrolleilla tai alkoholisteilla, joilla ei ole maksasairautta. Näiden kahden vasta-aineen kohoamisella havaittiin olevan myös merkittävä keskinäinen yhteys. Sidekudoksen hajoamista kuvaavat kokeet olivat maksasairailla alkoholisteilla matalammat kuin terveillä kontrolleilla tai alkoholisteilla, joilla ei ole maksasairautta. Sen sijaan sidekudoksen synteesiä kuvaavat kokeet olivat alkoholimaksasairailla merkittävästi korkeammat. Hajoamisen ja synteesin osoittimista lasketulla suhteella saavutettiin myös erinomainen herkkyys (94 %) ja tarkkuus (98 %) maksasairaiden alkoholistien tunnistamisessa. Suomessa vuonna 2005 alkoholisyyt nousivat työikäisten miesten yleisimmäksi kuolinsyyksi ja naisten toiseksi yleisimmäksi heti rintasyövän jälkeen. Maksakirroosin esiintyvyys maassamme on lisääntynyt lyhyessä ajassa yli 50 %:lla. Although excessive ethanol consumption is a significant cause of health problems in most Western countries, the primary mechanisms of ethanol-induced diseases have remained largely unknown. There has also been a lack of specific methods for assessing ethanol-induced health problems. This study sets out to explore the associations and diagnostic usefulness of immune responses induced by ethanol metabolites, biomarkers of ethanol con-sumption, cytokines and fibrogenesis in alcohol consumers. Conventional labora-tory markers of excessive ethanol consumption (MCV, GGT, CDT, AST, ALT), autoimmune responses to proteins modified by acetaldehyde (the first metabolite of ethanol), cytokine profiles and markers of fibrogenesis (carboxyterminal propeptides of type I and type III procollagens, PINP and PIIINP and hyaluronic acid), and markers of collagen degradation (aminoterminal telopeptides of type I collagen, β-CrossLaps and ICTP) were measured in alcoholics with or without liver disease, moderate drinkers and abstainers. Anti-acetaldehyde adduct IgA levels were significantly higher in the alcohol-ics than in the moderate drinkers or abstainers. The values in the moderate drink-ers were also higher than those in the abstainers. Anti-acetaldehyde adduct IgAs correlated significantly with the amount of ethanol consumed during the month preceding blood sampling (r = 0.67, p The patients with alcoholic liver disease (ALD) had significantly higher levels of IgAs, not only against acetaldehyde adducts but also against tissue transgluta-minase (tTG), than did the healthy controls or alcoholics without liver disease. There was also a significant co-occurrence between these two antibodies in the alcohol consumers. Anti-tTG IgA showed significant positive correlations with proinflammatory cytokines (IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α) and negative correlations with anti-inflammatory cytokines (IL-1, TGF-β). Highly positive correlations oc-curred between anti-tTG IgA and markers of fibrogenesis (PIIINP, hyaluronic acid). Serum β-CrossLaps (β-CTx) in ALD patients were at a significantly lower level than in the healthy controls or the alcoholics without liver disease, while PINP and PIIINP, reflecting type I and type III collagen synthesis, respectively, were significantly increased. The alcoholics without liver disease showed values which were not significantly different from those of the healthy controls. Serum β-CTx correlated negatively with serum PIIINP and pro-inflammatory cytokines (IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α), and positively with anti-inflammatory cytokines (IL-1, TGF-β), whereas serum PIIINP correlated positively with pro-inflammatory cyto-kines and negatively with anti-inflammatory cytokines. Calculation of the PIIINP/β-CTx ratio was found to yield an excellent sensitivity (94 %) and speci-ficity (98 %) in differentiating alcoholics with liver disease. The present data suggest that anti-acetaldehyde adduct IgAs may provide a new clinically useful marker of excessive ethanol consumption. Specific immune responses to ethanol metabolites may prove to have both diagnostic and patho-genic implications in ethanol-related diseases. The close association between anti-tTG and anti-acetaldehyde adduct IgAs may indicate that, under conditions in which the integrity of the intestinal barriers has been disrupted upon ethanol in-take and acetaldehyde exposure, there may be common mucosal responses to such antigens. The results also suggest that patients with alcoholic liver disease have a disturbed balance between pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and between collagen synthesis and degradation, which may facilitate fibrogenesis in ALD. These findings also have implications for the development of non-invasive tools for discriminating individuals at risk for fibrogenesis.

Ikääntymiseen ja erityisesti dementoivien sairauksien lisääntymiseen liittyy erilaisia hoidollisia haasteita. Ikääntyvien terveydentilan ja toimintakyvyn paranemisesta huolimatta tarvitaan varsinkin vanhojen vanhusten osalta laadukkaita ja oikein resursoituja hoitopalveluita. Psykoosilääkkeiden käytöstä vanhusten pitkäaikaisessa koti- ja laitoshoidossa on vain niukasti tutkimustietoa, vaikka vanhusikäisillä käytetään psykoosilääkkeitä runsaasti ja toisaalta psykoosilääkkeiden haittavaikutukset lisääntyvät ikääntyessä. Tietoa puuttuu erityisesti kaikkein iäkkäimpien ja skitsofreniaa sairastavien vanhusten psykoosilääkkeiden käytöstä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää psykoosilääkkeiden käytön yleisyyttä ja siihen vaikuttavia tekijöitä vanhusten pitkäaikaisessa laitos- ja kotihoidossa. Hoitojen toteuttamisen tueksi kehitetystä RAI (Resident Assessment Instrument) -instrumentista on kertynyt Suomessakin jo laajahkosti kokemuksia ja tämän tietokannan hyödyntäminen tarjoaa hyvän mahdollisuuden tarkastella hoitokäytäntöjä eri toimintaympäristössä. Tästä Stakesin tietokannasta käytettiin eri tutkimuksiin aina viimeisintä käytettävissä olevaa puolivuotisaineistoa. Laitoshoidon tutkimus- aineiston tiedonkeruumenetelmänä oli MDS (Minimum Data Set)- LTC (Long-Term Care) ja kotihoidon MDS-HC (Home Care). Vuosien 2001-2003 välisenä aikana psykoosilääkkeiden käyttö väheni pitkäaikaisessa laitoshoidossa 42 %:sta 39 %:iin. Sekoittavien tekijöiden vakioinnin jälkeen vähenemä ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä. Psykoosilääkkeiden käyttö väheni niillä, joilla oli dementian käytösoireena vaeltelua, mutta lisääntyi niillä potilailla, jotka saivat samanaikaisesti rauhoittavaa lääkitystä. Myös yli yhdeksänkymmentävuotiailla laitoshoidon potilailla psykoosilääkkeiden käyttö oli huomattavan tavallista, psykoosilääkitystä heistä käytti noin 30 %. Käyttö liittyi potilaan tyytymättömyyteen ja negatiiviseen asenteeseen ympäristöä kohtaan. Toisaalta hyviin sosiaalisiin taitoihin liittyi vähäisempi psykoosilääkkeen käytön riski. Joka viides pitkäaikaisessa laitoshoidossa olevista, skitsofreniaa sairastavista vanhuksista ei käyttänyt psykoosilääkitystä. Mikäli skitsofreniaa sairastavalla vanhuksella oli samanaikaisesti dementiadiagnoosi, vaikea alipainoisuus tai vaikea näön heikentyminen, oli todennäköisempää, ettei psykoosilääkettä käytetty. Suomessa joka kymmenes kotihoidossa oleva vanhus käytti psykoosilääkkeitä. Käyttöä selittivät psykiatrinen diagnoosi, harhaluulot ja kognitiivinen heikentyminen, kun taas iällä ja psykoosilääkkeen käytöllä oli käänteinen yhteys. Yhdeksän Euroopan maan vertailussa kotihoidon potilaiden psykoosilääkkeiden käyttö vaihteli Tanskan 3 %:sta Suomen 12 %:iin. Harhaluulot, aistiharhat, depressio, dementia, kognitiivinen heikentyminen, nuorin ikäryhmä (65-74 vuotta) ja samanaikainen muiden psyykenlääkkeiden käyttö selittivät psykoosilääkkeiden käyttöä. Myös asuminen Suomessa tai Italiassa lisäsi riskiä. Tämän tutkimuksen ja viimeaikaisen kirjallisuuden perusteella voidaan todeta, että ikääntyneiden psykoosilääkkeiden käyttö oli Suomessa maailman korkeimpia sekä pitkäaikaisessa laitos- että kotihoidossa. Kotihoidon potilaiden psykoosilääkkeiden käyttö vaihteli huomattavasti eri Euroopan maissa. Yhdeksän Euroopan maan vertailussa suomalaiset kotihoidon potilaat käyttivät psykoosilääkkeitä noin kaksi kertaa keskimääräistä yleisemmin. Psykoosilääkkeiden käyttö oli Suomen laitoshoidossa yli kolme kertaa yleisempää kuin kotihoidossa. Psykoosilääkkeitä käyttämättömien skitsofreniaa sairastavien vanhusten osuus oli suomalaisessa laitoshoidossa samaa luokkaa kuin aikaisemmissa kansainvälisissä tutkimuksissa. Tutkimuksen keskeisinä löydöksinä voidaan pitää psykoosilääkkeiden käytön yleisyyttä suomalaisessa vanhusten terveydenhuollossa sekä psykoosilääkehoidon ja psykiatristen häiriöiden tai oireiden löyhää yhteyttä. Background: Although antipsychotics are widely used in geriatric patients, there is a paucity of information about the use patterns of antipsychotic medication in home and long-term institutional care, especially among the oldest old and schizophrenic residents. Aims: The purpose of the present study was to investigate the prevalence of use of antipsychotics and associated factors among elderly persons in long-term institutional and home care. Materials and methods: The population data in the various studies (I-V) were drawn from the national Resident Assessment Instrument (RAI) database located in STAKES during the period 2001- 2006. The data collection method was the Minimum Data Set (MDS) for long-term care facilities (MDS-LTC) and home care (MDS-HC). Results: The prevalence of the use of antipsychotics in long-term institutional care decreased from 42% in 2001 to 39% in 2003. The overall confounder-adjusted decrease in antipsychotic use was not statistically significant. However, during the study period the use of antipsychotics decreased significantly among residents with wandering as a behavioural problem. However, the use of antipsychotics increased in those residents who concurrently received anxiolytics (Study I). Antipsychotic medication use among nonagenarians in long-term institutional care was also common (30%) and seemed in many cases to be associated with residents` negative attitudes to others. The major finding was an increasing risk of antipsychotic use among querulous residents. However, this risk was lower among those residents with good social skills (Study II). Approximately 19% of the older residents in long-term institutional care with schizophrenia were not on antipsychotic medication. Any diagnosis of dementia, severe underweight and severely impaired vision was associated with non-use of antipsychotics (Study III). Antipsychotic use among home care patients in Finland was lower (11.0%) than in long-term institutional care. Several predictive factors such as psychiatric diagnosis, delusions and cognitive impairment were associated with the use of antipsychotics, whereas there was a negative association between age and the use of antipsychotics (Study IV). Of home care patients in nine European countries, 6.2% received antipsychotic medication. Frequency of the use of one or more antipsychotic medications varied widely between study sites, ranging from 3.0% in Denmark to 12.4% in Finland. Certain factors such as delusions, hallucinations, depression, dementia and cognitive impairment as well as youngest age group and concomitant use of other psychotropics explained the use of antipsychotics. Residing in Finland or Italy was also a risk indicator (Study V). Conclusions: Based on present results and the current literature it seems reasonable to conclude that the use of antipsychotic medication in home and long-term institutional care in Finland was among the highest in the world. The use of antipsychotics was approximately three times more common in long-term institutional care than in home care. The finding that the use of antipsychotics was more common among youngest age group, 65-74 years, contradicts some earlier reports. In many cases antipsychotics were not being prescribed based on clinical indication. The proportion of residents with schizophrenia without any antipsychotic medication was equal to that found in earlier studies.

Munuaisten toiminta on keskeinen elimistön mineraaliaineenvaihdunnan säätelijä, jonka vaikutukset kohdistuvat useisiin elinjärjestelmiin. Krooninen munuaisten vajaatoiminta johtaa mineraalitasapainon häiriintymiseen, mihin on havaittu liittyvän monimuotoisia komplikaatioita etenkin sydän- ja verenkiertoelimistössä sekä luustossa. Luusto rakentuu pääosin mineraaleista (kalsiumista ja fosfaatista) ja sen rakenteelliset ominaisuudet voivat heikentyä elimistön mineraaliaineenvaihdunnan häiriöiden yhteydessä. Munuaistoiminnan heikkenemisen yhteys luun muutoksiin on monimutkainen tapahtumavyyhti, jossa keskeistä oletetaan olevan liiallinen fosfaatin kertyminen elimistöön (fosfaattipitoisuuden kohoaminen eli hyperfosfatemia) ja aktiivisen D-vitamiinin tuotannon vähentyminen sekä näihin sekundaarisesti liittyvä lisäkilpirauhasen liikatoiminnan kehittyminen. Lievässä vajaatoiminnassa tämä laaja-alainen mineraaliaineenvaihdunnan häiriö on yleensä kliinisesti oireeton luuston osalta, mutta vaikeutuneen tilanteen komplikaatioina on havaittu haitallisia muutoksia luustossa. Raportoitujen luustomuutosten tarkka mekanismi ja yhteys luunmurtumiin ovat kuitenkin kiistanalaisia. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyyden jatkuvasti kasvaessa myös siihen liittyvien komplikaatioiden ilmeneminen on lisääntynyt. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä havaittavia muutoksia luun rakenteessa ja murtumaherkkyydessä sekä arvioida eräiden keskeisten farmakologisten hoitojen vaikutusta luuhun. Tarkasteltavaksi valittiin vaihtoehtoja, joita käytetään yleisesti munuaisten vajaatoiminnan kliinisessä hoidossa (kalsiumkarbonaatti ja sevelameeri, jotka ovat fosfaatinsitojia, sekä parikalsitoli, joka on D-vitamiinin analogi). Niin ikään arvioitiin, miten postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa laajasti käytetty bisfosfonaatti (pamidronaatti) vaikuttaa luuhun kroonisen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Tutkimushanke koostui neljästä erillisestä kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kokeellisella mallilla toteutetusta hankkeesta. Keskeistä luun analyysissa oli murtumalujuuden määrittäminen mekaanisella koestamisella. Muutoksia luun mineraalitiheydessä ja geometriassa tutkittiin perifeerisellä kvantitatiivisella tietokonetomografialla (pQCT). Sen ohella luun mineraalimassaa mitattiin kaksienergisellä röntgenabsorptiometrialla (DXA) ja lisäksi luuta analysoitiin histomorfometrisesti. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan tunnusomaisten piirteiden arvioimiseksi analysoitiin biokemiallisia muuttujia verinäytteistä ja niiden perusteella arvioitiin myös hoitovaihtoehtojen aineenvaihdunnallisia vaikutuksia. Kaikissa koeasetelmissa munuaisten kroonisen vajaatoiminnan yhteydessä havaittiin sille ominaiset biokemialliset piirteet. Lievässä vajaatoiminnassa luun lujuus säilyi muuttumattomana, vaikka luun mineraalitiheys oli jo selvästi vähentynyt, mutta vajaatoiminnan vaikeutuessa haitalliset luustomuutokset etenivät ja niihin liittyi myös heikentynyt luun lujuus. Kun veren fosfaattipitoisuuden lisääntymistä hoidettiin kalsiumkarbonaatilla, luun mineraalitiheys aleni vähemmän. Myös sevelameeri esti mineraalitiheyden laskua ja sen lisäksi luun lujuuden heikkenemistä. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä kehittyvän sekundaarisen lisäkilpirauhasen liikatoiminnan hoito parikalsitolilla vaikutti suotuisasti myös luustoon. Munuaisten vajaatoiminnan yleiseen hoitokäytäntöön kuuluvien vaihtoehtojen lisäksi arvioitiin myös pamidronaatti-hoidon vaikutusta, ja ilmeni, että se lisää luun mineraalimassaa erityisen selvästi munuaisten vajaatoiminnassa. Tämän väitöskirjatyön tulokset tarkentavat nykyistä tietämystä krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvistä haitallisista ilmiöistä luustossa. Lisäksi löydös tukee oletusta munuaisten vajaatoiminnan yleisen hoidon suotuisasta vaikutuksesta myös luun osalta ja täydentää tietämystä mahdollisuuksista vähentää luustokomplikaatioita. The rationale for this thesis was to study the effects of chronic renal insufficiency (CRI) on bone structure. CRI has been associated with skeletal lesions and this related bone disorder has been termed renal osteodystrophy or more extensively as chronic kidney disease-bone and mineral disorder (CKD-BMD). The definition and evaluation of renal osteodystrophy has predominantly focused on changes in the trabecular bone and circulating systemic biochemical markers of bone turnover. Accordingly, one objective of this study was to assess the changes in the cortical bone with peripheral quantitative tomography, and particularly, in the bone structural strength with mechanical testing. In this study, experimental CRI was shown to be associated with decreased volumetric cortical bone mineral density and that along with the progression of CRI bone strength may eventually deteriorate. Other main objective of this study was to assess the efficacy of four different pharmacological treatments (calcium carbonate, sevelamer, paricalcitol, pamidronate) on bone in CRI. These were chosen to represent clinical treatment options for the consequences of impaired renal function. It is hypothesized that the general treatment of renal condition is beneficial also to the bones, but there is also some concern about the possible adverse skeletal side effects. In this study, calcium carbonate, sevelamer, and paricalcitol treatments were observed to alleviate the CRI-induced detrimental changes in bone. Calcium salts and sevelamer are phosphate binding agents are clinically used to alleviate hyperphosphatemia in CRI. Sevelamer treatment was associated with positive effects on bone, and although calcium carbonate treatment simultaneously suppressed parathyroid hormone secretion, no detrimental effects on bone strength were observed. Similarly, the amelioration of secondary hyperparathyroidism with vitamin D analogue paricalcitol was beneficial also on bone. In addition, it was shown that pamidronate treatment was associated with increased bone mineral content in CRI. Altogether these findings suggest that experimental CRI exerts detrimental effects on bone, but however, these above mentioned treatments were shown to be effective in preventing these changes.

Syventävä työ ei kirjastossa

KILPIRAUHASEN LIIKATOIMINTA LISÄÄ RISKIÄ SAIRASTUA JA KUOLLA SYDÄN- JA VERISUONISAIRAUKSIIN Väitöstutkimuksessa havaittiin, että kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavat potilaat sairastuvat ja kuolevat sydän- ja verisuonisairauksiin useammin kuin muu väestö vielä vuosia kilpirauhasen liikatoiminnan hoidon jälkeen. Etenkin riski sairastua ja kuolla aivoverenkiertohäiriöön on lisääntynyt. Tehokas kilpirauhasen liikatoiminnan hoito vähentää sairaalaan joutumisen ja kuoleman riskiä. Toisaalta yleisesti käytössä oleva radiojodihoito lisää riskiä sairastua ja kuolla syöpään. Kilpirauhasen liikatoiminta on varsin yleinen sairaus: 2-3 henkilöä sadasta sairastuu kilpirauhasen liikatoimintaan. Niin lääkärit kuin potilaatkin ovat pitäneet hoidettua kilpirauhasen liikatoimintaa hyvänlaatuisena sairautena. Vaikka hoitamattoman kilpirauhasen liikatoiminnan on tiedetty aiheuttavan rytmihäiriöitä ja altistavan aivoverenkiertosairauksille, riskin on ajateltu katoavan tehokkaalla hoidolla. Kilpirauhasen liikatoimintaa voidaan hoitaa pitkäaikaisella lääkehoidolla, leikkauksella tai radioaktiivisella jodilla. Radiojodihoitoa käytetään yleisimmin, koska se on tehokkain ja yksinkertaisin hoitomuoto. Kilpirauhasen liikatoiminnan ja sen hoitojen vaikutuksista elämän ennusteeseen on hyvin vähän aiempaa tietoa. Tampereen yliopistollisen sairaalan lääkärit ovat tallettaneet kaikkien kilpirauhasen liikatoimintaan radiojodihoidon saaneiden potilaiden tiedot vuodesta 1965 tietokonepohjaiseen rekisteriin. Tämän ainutlaatuisen rekisterin yhdistäminen Suomessa ylläpidettyihin korkealaatuisiin kuolinsyy-, syöpä- ja sairaalahoitorekistereihin antoi luotettavaa tietoa kilpirauhasen liikatoiminnan sairastaneiden potilaiden pitkäaikaisennusteesta. Tutkimuksessa verrattiin 2793 kilpirauhasen liikatoimintaan radiojodihoidon saaneen potilaan ennustetta 2793 ikä- ja sukupuolivakioidun verrokin ennusteeseen. Potilailla oli 12% suurempi kokonaiskuolleisuus kuin verrokeilla, mikä selittyi kuolleisuudella sydän- ja verisuonisairauksiin sekä syöpään. Potilailla oli 12% suurempi riski joutua sairaalaan sydän- ja verisuonisairauksien vuoksi ja 25% suurempi riski sairastua syöpään kuin verrokeilla. Tutkimuksen perusteella ei voida erottaa, johtuuko lisääntynyt sairastavuus ja kuolleisuus kilpirauhasen liikatoiminnasta vai siihen annetusta hoidosta. On kuitenkin todennäköistä, että kilpirauhasen liikatoiminta aiheuttaa elinikäisen riskin sydän- ja verisuonisairauksille ja riskiä voidaan pienentää hoitamalla kilpirauhasen liikatoiminta tehokkaasti. Tehokkain ja yksinkertaisin hoito eli radioaktiivinen jodi näyttää kuitenkin hiukan lisäävän potilaiden syöpäriskiä. Kymmenen vuoden seurannassa sadasta radiojodihoidon saaneesta potilaasta 12 sairastui syöpään, kun verrokeilla vastaava luku oli 9-10. Tutkimuksen perusteella suositellaan, että kilpirauhasen liikatoiminnan sairastaneet potilaat kävisivät vuosittain lääkärin tarkastuksessa, jonka tavoitteena on kilpirauhasen toiminnan häiriöiden varhainen toteaminen ja hoito, sekä aivoverenkiertosairauksien ja rytmihäiriöiden ehkäisy. Lisäksi potilaiden on tärkeää kiinnittää huomiota elintapoihin ja osallistua Suomessa saatavilla oleviin yleisiin syöpäseulontoihin. Radioactive iodine (RAI) has been commonly used to treat hyperthyroidism since the 1940 s. Hypothyroidism has become an accepted outcome of RAI treatment. Most clinics therefore prefer a fixed dose regimen in RAI treatment instead of calculating the dose on grounds of the size of the thyroid gland and the uptake of RAI. However, no consensus exists regarding the ideal first dose of RAI in the treatment of hyperthyroidism. In previous long-term follow-up studies, cardiovascular morbidity and mortality have remained increased years after the treatment of hyperthyroidism. However, it is not known, which cardiovascular diseases cause the increased risk of cardiovascular morbidity and death. Previous long-term follow-up studies of cancer risk in patients treated with RAI for hyperthyroidism have been conflicting, reporting either increased, decreased or equal cancer risk in RAI-treated patients compared with the general population. Moreover, it is not known, whether the etiology ! of hyperthyroidism, the dose of RAI, or the effectiveness of the RAI treatment contribute to the cardiovascular and cancer morbidity and mortality. The aim of this thesis was to clarify these aspects concerning the long-term safety of RAI treatment for hyperthyroidism. Details on the etiology of hyperthyroidism, the treatments, and the outcome of 2793 patients treated with RAI therapy at the Tampere University Hospital between 1965 and 2002 were entered into a computerized register. After the RAI treatment, the thyroid status of the patients was monitored every 1-3 months during the first year, and subsequently at 1-3 years intervals until June 2002 or until the patient died or moved out of the Tampere University Hospital district. The outcome after RAI treatment was studied on 2043 patients followed-up for more than one year after the first RAI treatment (I). The cumulative incidence of hypothyroidism in patients with Graves disease was 24% at one year and 82% at 25 years, respectively. Hypothyroidism developed in 4% of patients with toxic nodular disease by one year and in 32% by 25 years after RAI treatment. Administration of a single dose of RAI resulted in the control of hyperthyroidism in 75% of patients in both etiologic groups. A population-based cohort study was conducted among all 2793 hyperthyroid patients treated with RAI at the Tampere University Hospital between 1965 and 2002, and 2793 age- and gender-matched reference subjects. The follow-up period of patients started at the end of the year of the first RAI treatment. The follow-up period of the control subject started at the same time as that of the corresponding patient. For both patients and controls, the follow-up ended on the date of the first hospitalization (II), cancer diagnosis (III), death (II-IV), emigration from Finland (II-IV), or the common closing date (December 31, 2003), whichever occurred first. Median follow-up time was 9 years. Information on hospitalizations was obtained from the Hospital Discharge Registry (HILMO) (II), cancer incidence from the Finnish Cancer Registry (III), and mortality from the Finnish Population Register Centre and the Statistics Finland (II-IV). The rate of hospitalization due to cardiovascular diseases was higher among the patients with hyperthyroidism than among the control population (637.1 vs. 476.4 per 10,000 person-years, with a rate ratio (RR) of 1.12 (95% CI 1.03-1.21), II). The risk remained elevated up to 35 years after RAI treatment. Hospitalizations due to atrial fibrillation (RR 1.35, 95% CI 1.11-1.64), cerebrovascular diseases (RR 1.31, 95% CI 1.14-1.51), diseases of other arteries and veins (RR 1.22, 95% CI 1.05-1.43), hypertension (RR 1.20, 95% CI 1.02-1.41), and heart failure (RR 1.48, 95% CI 1.24-1.76) were more frequent in the patients than controls, whereas no such difference was found for coronary artery disease (II). Cancer incidence among hyperthyroid patients treated with RAI was higher than in the population-based control group (118.9 vs. 94.9 per 10,000 person-years, with a RR of 1.25 (95% CI 1.08-1.46), III). The difference in cancer incidence started to emerge five years after the first RAI treatment. The cancer incidence after 10 or more years of follow-up was 154.4 per 10,000 person-years in the patients and 126.4 in the control group (RR 1.22, 95% CI 1.00-1.53). The incidence of stomach (RR 1.75, 95% CI 1.00-3.14), kidney (RR 2.32, 95% CI 1.06-5.09), and breast (RR 1.53, 95% CI 1.07-2.19) cancer was increased among RAI-treated patients (III). All-cause mortality was higher in the patients than the controls (453 vs. 406 per 10,000 person-years, with a RR of 1.12 (95% CI 1.03-1.20), IV). Cerebrovascular diseases accounted for most of the increased mortality among patients (RR 1.40, 95% CI 1.16-1.69), and mortality from cancer increased (RR 1.29, 95% CI 1.07-1.57) as well (IV). In Cox regression analysis, RAI-treated hyperthyroidism and age increased the risk of cardiovascular morbidity, cancer, and death, while the development of hypothyroidism reduced the risk (II-IV). In summary, patients treated for hyperthyroidism constitute a high-risk group for cardiovascular diseases, and the excess risk is sustained decades after the treatment of hyperthyroidism. Furthermore, cancer risk slightly increases after 5 years from the treatment with RAI. The objective of RAI treatment should be eradicating hyperthyroidism at the lowest effective dose of RAI. Patients may benefit from life-long follow-up targeting at the early recognition and treatment of hypothyroidism, and primary and secondary prevention of cerebrovascular risk factors and arrhythmias. Furthermore, patients treated with RAI should be encouraged to attend the cancer screening programs available in Finland.

Väitöstutkimuksen tavoite oli selvittää alkoholinkulutuksen, lihavuuden ja iän aiheuttamia vaikutuksia GGT-arvoihin (gammaglutamyylitransferaasi). GGT on maksaentsyymi, jota on jo kauan käytetty alkoholin suurkulutuksen osoittimena kliinisessä työssä. Aikaisemmin ei ole ollut tarkkaa tietoa, minkälainen alkoholinkulutuksen määrä nostaa seerumin GGT-pitoisuutta ja mitkä muut tekijät vaikuttavat GGT-tasoa nostavasti. Tutkimuksen mukaan lihavuus ja alkoholi nostavat GGT-arvoja yhdessä huomattavasti enemmän kuin kumpikaan yksin, mikä heijastaa myös suurentunutta maksavaurioriskiä potilailla, joilla on ylipainoa. Tämän vuoksi terveydenhuollossa on tärkeää ottaa huomioon sekä alkoholin käyttötottumukset että ylipaino ja tutkittavan ikä, kun määritellään GGT:n normaaliarvoja. Tutkimuksessa määritettiin alkoholin suurkuluttajien GGT-arvot ja niitä verrattiin sekä kohtuukäyttäjien ja täysraittiiden arvoihin. Tämän lisäksi tutkimusväestö jaettiin painoindeksin (BMI) mukaisiin ryhmiin sekä ikäluokkiin. Kohtuukäyttäjillä, jotka olivat ylipainoisia tai lihavia, GGT-arvot kasvoivat erityisen selvästi verrattuna normaalipainoisten raittiiden henkilöiden arvoihin. Naisilla kasvavan BMI:n ja alkoholin kohtuukäytön vaikutus GGT-arvoihin oli pienempi kuin miehillä. Viiterajojen ylärajat, jotka saatiin normaalipainoisista raittiista henkilöistä koostuvasta aineistosta, olivat huomattavasti alemmat kuin viiteväestöllä, jolle ei BMI-luokittelua oltu tehty. Lisäksi GGT:n herkkyys alkoholin liikakäytön osoittimena muuttui merkittävästi, kun viiteväestö jaettiin BMI:n mukaisiin luokkiin. GGT-aktiivisuudet lisääntyivät myös kasvavan iän myötä 70 vuoteen asti. Suurkuluttajilla ja raittiilla kontrolleilla, jotka oli jaettu ikäluokkiin, GGT-arvot olivat selvästi paremmin verrannollisia keskenään kuin aineistossa, jossa ikäjaottelua ei oltu tehty. Lisäksi miehillä kohtuukäyttäjien arvot kaikissa ikäryhmissä olivat suurempia kuin täysraittiiden vastaavien ryhmien arvot, kun taas naisilla ero oli merkitsevä ainoastaan 18-30-vuotiaiden ryhmässä. Suomessa alkoholin suurkulutus aiheuttaa koko ajan lisääntyviä kansanterveydellisiä ja sosiaalisia ongelmia sekä merkittäviä kansantaloudellisia kustannuksia. Tämän vuoksi on tärkeää tunnistaa alkoholiongelmat mahdollisimman varhaisessa vaiheessa ja kehittää entistä tehokkaampia ja herkempiä laboratoriomenetelmiä suurkulutuksen tunnistamiseksi. Excessive alcohol consumption is a major cause of health problems throughout the Western world, and the need for objective clinical tools for detecting alcohol abuse in its early phase has been widely acknowledged. Gamma-glutamyl transferase (GGT) is a liver-derived enzyme, which has long been used as a marker of excessive alcohol consumption, but the amount of drinking needed to elevate GGT levels has remained unknown. Also, it has been suggested that GGT levels may be elevated by factors such as obesity and increasing age in addition to alcohol consumption, although the magnitude of such effects have remained unclear. The relationships between alcohol consumption, obesity, age and GGT values are studied here in a large number of heavy drinkers and apparently healthy reference individuals, classified as fol-lows: subjects reporting no alcohol consumption (abstainers), subjects reporting 1­40 grams of ethanol consumed per day (moderate drinkers) and subjects reporting 40-­540 grams of ethanol con-sumed per day (heavy drinkers). The reference population was further classified according to body mass index (BMI) into underweight (BMI30), and by age into those under 18 years, 18-­30 years, 3-0­50 years, -50­70 years and over 70 years. GGT activity was markedly higher in the heavy drinkers than in the moderate drinkers (p The data show that serum GGT is a highly sensitive indicator of ethanol consumption, although its diagnostic value could be improved by using reference data based solely on abstainers of normal weight, or else BMI-specific reference intervals. Also, the fact that GGT activity responds to etha-nol in an age-dependent manner should be considered in the clinical use of GGT measurements for detecting alcohol consumption disorders.

Suomessa on noin 1200 pitkäaikaisesti keinomunuaishoitoa saavaa potilasta. Noin 70-90 prosentilla heistä on verenpainetauti ja/tai sydämen vasemman kammion liikakasvu. Lisäksi noin kolmasosalla on sepelvaltimotauti tai sydämen vajaatoiminta. Keinomunuaishoidossa olevien potilaiden kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin onkin noin 70-kertainen normaaliväestöön verrattuna. Noin puolet kyseisten potilaiden kuolleisuudesta johtuu sydämen- ja verisuonien sairauksista. Väitöskirjatyössä tutkittiin keinomunuaishoidon ja solunulkoisen nestetilavuuden vaihtelun vaikutuksia pitkäaikaisessa keinomunuaishoidossa olevien potilaiden verenpainetta, sydänlihaksen hapenpuutetta ja sydämen lepovaiheen toimintaa mittaaviin muuttujiin. Väitöskirjatyössä selvitettiin pitkäaikaisessa keinomunuaishoidossa olevien potilaiden painon muutosten, sydäneteisten erittämän munuaisten natriumineritystä lisäävän peptidihormonin (pANP) veripitoisuuden muutosten ja toistomitatun verenpaineen yhteyttä. Tutkimuksessa havaittiin yhteys keinomunuaishoitojen välisen painon nousun ja yläverenpaineen välillä. Tutkimus vahvistaa käsitystä nestekuormituksen haitallisesta vaikutuksesta verenpaineeseen. Periteisesti sepelvaltimotaudin diagnostiikassa käytetään normaalia sydänsähkökäyrää (EKG), joka kuitenkin keinomunuaispotilailla on altis virhetekijöille. Väitöskirjatyössä arvioitiin keinomunuaishoidon vaikutusta sydänsähkökäyrän QRS-kompleksi korkeuteen. QRS-kompleksin korkeuden nousu keinomunuaishoidon aikana oli yhteydessä samanaikaiseen solunulkoisen nestetilavuuden laskuun. Kyseinen ilmiö on tärkeää huomioida tulkittaessa keinomunuaishoitoa saavien potilaiden sydänsähkökäyrää. Väitöskirjatyössä analysoitiin lisäksi kolmiulotteisen sydänsähkökäyrän (vektorikardiografia) muutoksia keinomunuaishoidon aikana. Kaksi sepelvaltimotaudin diagnostiikkaan käyttävistä muuttujista, QRS-VD ja STC-VM, reagoi dialyysin aikaiseen nestetasapainon muutokseen. Väitöskirjatyössä löydettiin kuitenkin muuttuja ST-VM, johon nestetasapainon muutokset eivät vaikuttaneet. Keskeinen löydös oli myös, että eriytetty kuona-aineiden poisto ei vaikuttanut kolmiulotteisen sydänsähkökäyrän muuttujiin. Tutkimus antaa viitteitä siihen, että kolmiulotteinen sydänsähkökäyrä saattaa olla normaalia sydänsähkökäyrää parempi keinomunuaispotilaiden sepelvaltimotaudin diagnostiikassa. Keinomunuaishoitoa saavista potilaista lähes 70 prosentilla on sydämen lepovaiheen täyttymishäiriö. Häiriö altistaa keinomunuaishoidon aikaiselle verenpaineen laskulle ja toisaalta nesteen kertymiselle keuhkoihin hoitojen välisenä aikana. Väitöskirjatyössä mitattiin Doppler-kaikukuvauksella sydämen lepovaiheen aikaisia veren virtausnopeuden muutoksia. Keinomunuaishoidon aikainen nesteen poistuma vaikutti sydämen lepovaiheen toimintaa mittaaviin muuttujiin, mutta pelkkä kuona-aineiden poisto ilman merkittävää nesteen poistoa ei niihin vaikuttanut. Väitöskirjatyön tutkimustulokset vahvistavat, mutta myös osin kyseenalaistavat, aiempien tutkimusten tuloksia. Tutkimustyön tulokset antavat myös suoranaista keinomunuaishoidon käytännön toteuttamiseen soveltuvaa tietoa. Tutkimuslöydösten perusteella on tärkeää, että potilaiden hoidossa rajoitetaan suolan ja nesteiden kertymistä, pyritään maltilliseen nesteiden poistoon keinomunuaishoidon aikana ja tehdään hoitoja riittävän tiheästi, jolloin nestekuormitus ei nosta verenpainetta tai altista sydänmuutoksille. Tutkimustulokset auttavat myös tulkitsemaan oikein keinomunuaishoitoa saavien potilaiden sekä normaalia että kolmiulotteista sydänsähkökäyrää ja sydämen kaikukuvausta. The increase in exracellular fluid volume (ECV) is predominantly seen in hemodialysis (HD) patients and correlates positively with increments in blood pressure (BP) and cardiovascular (CV) mortality. It predisposes to the left ventricular hypertrophy (LVH) and contributes to the diastolic heart failure and myocardial ischemia. Hypertension is evident in 70-90 % and LVH in 70 % of those patients commencing dialysis. Symptomatic ischemic coronary artery disease (CAD) and heart failure are present in one third of such patients. CAD and LVH predispose to diastolic dysfunction and systolic heart failure. It is thus not surprising that CV mortality among dialysis patients is much higher than in the general population. The present series of studies was designed to examine the effects of HD and changes of ECV on the parameters used in the diagnosis of hypertension, myocardial ischemia and diastolic dysfunction in patients on chronic HD treatment. In study I, interactions between changes in body weight, plasma atrial natriuretic peptide (pANP) and ambulatory blood pressure (ABP) were studied in 10 patients. The results showed a positive correlation between interdialytic weight gain and increase in interdialytic daytime systolic blood pressure (SBP). pANP did not correlate with this BP elevation. Diurnal variation was preserved in these patients. In studies II-III the effect of HD with simultaneous ultrafiltration (UF) on QRS amplitude and dynamic vectorcardiographic parameters (dVCG) was evaluated in 15 patients. Simultaneous changes in ECV and blood volume (BV) were recorded. The increase in QRS amplitude during HD correlated with a reduction in ECV. Changes in the dVCG parameters QRS vector difference (QRS-VD) and ST change vector magnitude (STC-VM) were related to ECV and BV changes. The observed changes may give a false positive impression of myocardial ischemia. The parameter ST vector magnitude (ST-VM) was less markedly influenced by volume changes. The separate effect of isolated UF and HD with minimal UF on dVCG parameters and Doppler-derived indices of left ventricular (LV) diastolic function were examined in 12 and 11 patients in studies IV and V. It was shown that isolated UF increased parameters QRS-VD and STC-VM but not ST-VM. The increase in QRS-VD bore a close relation to that in ECV. HD with minimal UF had no effect on any dVCG parameters. UF affected the parameters E (mitral inflow peak early diastolic velocity), A (mitral inflow peak late diastolic velocity), and isovolumic relaxation time (IVRT), which are used in evaluation of LV diastolic function. HD with minimal ultrafiltration as such does not have an effect on these parameters. In conclusion, in patients on chronic HD changes in ECV have an effect on SBP, on some dVCG parameters and on Doppler-derived indices of LV diastolic function.

C-reaktiivinen proteiini (CRP) on yleisimmin verestä mitattu tulehduksen merkkiaine, jonka avulla voidaan arvioida elimistön tulehdusreaktion voimakkuutta. Sen pitoisuus veressä voi kasvaa tulehduksen tai infektion seurauksena jopa tuhatkertaisesti, ja se kuuluu maksan tuottamiin akuutin vaiheen proteiineihin. CRP toimii elimistön puolustuksen etulinjassa infektioita ja tulehduksia vastaan. Sillä on kyky sitoa mm. bakteerien pintarakenteita ja auttaa elimistön puolustussoluja eliminoimaan bakteereita verestä. Sen lisäksi CRP kykenee sitomaan esimerkiksi kudosvauriossa vahingoittuneita omien solujen komponentteja/solurakenteita ja poistamaan niitä elimistöstä yhdessä muiden puolustussolujen kanssa. Elimistössä maksa tuottaa pääosan verenkierron CRP:sta, vasteena aktivoituneiden puolustussolujen tuottamille sytokiineille, mm. interleukiineille (IL). Viime vuosina mielenkiinto on kohdistunut enenevässä määrin tulehdusreaktioon, jossa CRP-pitoisuus jää alle yleisesti käytetyn tulehduksen raja-arvon (10 mg/l) - puhutaan matalatasoisesta tulehduksesta. Matalatasoisen CRP:n mittaus vaatii herkistetyn mittausmenetelmän, jolla voidaan mitata alle 1 mg/l pitoisuuksia. Matalatasoinen tulehdus on todettu usean sairauden ennustavaksi tekijäksi, mm. sepelvaltimotautiin, aikuistyypin diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään liittyy usein kohonnut, mutta raja-arvon alle jäävä CRP-pitoisuus. Vielä kuitenkin kiistellään siitä, onko CRP varsinainen vaaratekijä näille sairauksille eli vaikuttaako se itsenäisesti sairauksien kehittymiseen, vai onko se vain seuraus kehittyvästä sairaudesta eli toimii epäspesifisenä tulehduksen merkkiaineena. Kaksos- ja perhetutkimuksin on osoitettu CRP-pitoisuuden olevan noin 35-50 % periytyvä. Näin ollen niiden geenien variaatiot, joilla on osuus CRP-pitoisuuden määrittymisessä, voivat myös olla vaaratekijöitä sairauden kehittymiselle. Geeneissä esiintyy luonnollista yksilöiden välistä vaihtelua, polymorfismia, joka voi vaikuttaa syntyvän proteiinin pitoisuuteen veressä. Väitöskirjatyössä selvitettiin ehdokasgeeni- ja assosiaatiotutkimuksen keinoin CRP:n perinnöllisen vaihtelun yhteyttä CRP-pitoisuuteen, varhaisen sepelvaltimotaudin suonimuutoksiin ja sepsiskuolleisuuteen eri aineistoissa. CRP geenin ja sen ilmentymiseen vaikuttavien geenien, IL1:n ja IL6:n variaatiokohtien yhteys näihin tekijöihin analysoitiin. Tutkimuksessa havaittiin, että useat CRP ja tietyt IL1 ja IL6 geenien variaatiokohdat olivat yhteydessä CRP-pitoisuuteen. Sepsiskuolleisuuden ja tietyn CRP variaatiokohdan välillä löytyi yhteys, riskigenotyypin omaavilla henkilöillä oli 9,6-kertainen riski kuolla pneumokokin aiheuttamaan sepsikseen. Toisen CRP variaatiokohdan ja kaulavaltimon joustavuuden välillä havaittiin yhteys sepelvaltimotaudin riskitekijöitä kartoittavassa tutkimuksessa. Tutkimus vahvisti käsitystä siitä, että CRP:n perinnöllinen monimuotoisuus vaikuttaa veren CRP-pitoisuuteen. Tutkimus antoi myös viitteitä siitä, että CRP geenin monimuotoisuudella saattaa olla merkitystä sepsiskuolleisuudessa ja sepelvaltimotaudin varhaisissa suonimuutoksissa. On kuitenkin huomattava, että assosiaatiotutkimusten tulokset tulisi varmentaa toisissa aineistoissa tai seurantatutkimuksissa. Elevated C-reactive protein (CRP), a marker of inflammation, is a newly recognized predictor of cardiovascular events. Family and twin studies have shown its concentration to be 35-50 % heritable, and therefore genetic variations in genes affecting CRP concentration are possible risk predictors for cardiovascular events. The main genes presumably involved in CRP concentration determination are CRP and interleukin (IL) genes. This study sets out to explore the associations between pro- and anti inflammatory candidate gene genotypes (IL1A+4845, IL1B-511, IL1B+3954, IL1RA VNTR, IL6-174 and CRP) and CRP concentration, bacteraemia mortality and vascular changes in atherosclerosis. CRP concentrations and genetic variations were determined in four different Finnish study populations comprising a total of 2840 individuals; healthy blood donors, obese weight reducing men, bacteraemia patients and healthy participants of the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Associations between genetic variants and CRP concentration, bacteraemia mortality and early vascular changes were analysed. Several genetic variants were associated with CRP concentration. Alleles of IL1B+3954C>T (Studies I and II), CRP+1059G>C (Studies II, III, IV and V), CRP+1846G>A (Study V), CRP-286C>T>A (Study V) and CRP+1444C>T (Study V) were associated with differences in CRP concentration. In weight reducing men, IL6-174G>C was associated with CRP concentration after weight reduction, but no difference was seen before weight loss. We detected an association between bacteraemia mortality and CRP-717A>G polymorphism (Study IV). Patients with GG genotype died 9.6 times more often of bacteraemia caused by Streptococcus pneumoniae than other genotypes (95% CI 1.3 ­ 72.5). An association between CRP-286C>T>A non allele C-carriers (TT and TA genotypes) and decreased increased carotid artery compliance (CAC) was detected in men participating in the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. As a conclusion, many variants in CRP gene are associated with CRP concentration. In addition, CRP variants may have an influence on mortality from bacteraemia caused by S. pneumoniae and on early vascular changes in atherosclerosis.

Luonnonkumiallergia on merkittävä ongelma toistuvasti luonnonkumituotteiden kanssa tekemisiin joutuvilla henkilöillä. Kumikäsineet ja muut luonnonkumituotteet herkistävät ihokosketuksen kautta ja voivat aiheuttaa nokkosihottumaa, allergista nuhaa ja astmaa erityisesti terveydenhuollon työntekijöille. Toistuvasti leikkauksiin joutuvilla on myös normaalia suurempi riski herkistyä luonnonkumille. Luonnonkumille allergisoituneilla esiintyy usein välittömien (tyypin I) allergioiden lisäksi käsi-ihottumaa, jonka syynä saattaa olla viivästynyt allergia. Tietämys siitä, mitkä ovat luonnonkumiallergian iho- ja hengitystieherkistymiseen johtavia tekijöitä, on melko vähäistä. Tämän allergian ehkäisy ja hoito vaativat kuitenkin, että allergian kehittymisen taustalla olevat mekanismit tunnetaan riittävän hyvin. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää ihon tulehdusvasteita sekä luonnonkumille spesifisten vasta-aineiden tuottoa hiirimallia hyödyntämällä. Luonnonkumin ihoaltistuksen merkitystä hengitysteiden herkistymisessä tutkittiin samoin hiirimallilla. Luonnonkumiallergikkojen verisoluja käytettiin tutkittaessa luonnonkumin kahden pääallergeenin Hev b 6.01:n ja Hev b 5:n vaikutusta tulehdusvälittäjäaineisiin (sytokiineihin ja kemokiineihin). Uusimpien tutkimusten mukaan Hev b 2 ja Hev b 13 ovat myös luonnonkumiallergian pääallergeeneja. Tässä tutkimuksessa selvitettiin näille allergeeneille spesifisten IgE vasta-aineiden esiintyvyyttä kolmessa eri maassa; Suomessa, Espanjassa ja USA:ssa. Tämä tutkimus luo pohjaa tarkemman diagnostiikan kehittämiselle ja luonnonkumiallergian ehkäisylle. Luonnonkumiallergian hiirimallit osoittivat, että ihon kautta tapahtuva herkistyminen aiheuttaa voimakkaan allergeeni-spesifisen IgE vasteen veressä ja altistaa hiiret allergiselle, Th2 tyypin iho- ja keuhkotulehdukselle. Ihon altistuminen luonnonkumille saattaa aiheuttaa samalla mekanismilla luonnonkumiallergikoille käsi-ihottumaa ja myös lisätä mahdollisuutta sairastua luonnonkumin aiheuttamaan astmaan. Luonnonkumiallergikkojen veren yksitumaisten valkosolujen vasteet luonnonkumin pääallergeeneille osoittivat, että tulehdussytokiinit ja -kemokiinit yhdessä säätelysytokiinien kanssa osallistuvat merkittävästi tulehdusvasteeseen ja sen säätelyyn. IgE vasta-aineiden määrä luonnonkumiallergikkojen seerumissa osoitti, että allergeenien puhtausaste vaikuttaa merkittävästi saataviin esiintyvyyslukuihin. Tulosten mukaan Hev b 2:ta ja Hev b 13:a ei voida, päinvastoin kuin tähän menneessä julkaistu kirjallisuus osoittaa, luonnehtia luonnonkumiallergian pääallergeeneiksi. Natural rubber latex (NRL) allergy has been an important health issue for two decades. Gloves and other NRL products cause contact urticaria, rhinitis and asthma in NRL-allergic health care workers (HCW) and may sensitize patients during surgical operations. In addition to type I immediate symptoms, NRL-allergic subjects often suffer from hand dermatitis. A major goal of the present study was to investigate cutaneous and airway routes in sensitization and the subsequent inflammatory responses to NRL in the skin and lungs. The specific goals included (i) characterization of cutaneous inflammatory response to NRL allergens (ii) examination of the impact of cutaneous exposure route in the development of airway hypersensitivity to NRL in mouse models of NRL allergy and, (iii) investigation in NRL-allergic patients of cytokine and chemokine responses of circulating mononuclear cells to two of the most important NRL allergens, Hev b 6.01 and Hev b 5. Finally, the study aimed to determine IgE antibody prevalence rates in NRL-allergic patients to Hev b 2 and Hev b 13, two proteins, which have recently suggested to be major NRL allergens. When BALB/c mice were exposed to NRL patches for three one-week periods, the NRL exposed skin exhibited a Th2-type dermatitis, characterized by infiltration of CD3+CD4+ T cells, eosinophils and degranulated mast cells (I). This inflammatory response was associated with enhanced expression of IL-1b and IL-4 mRNA, and with increased mRNA expression of CC chemokines CCL2, CCL3, CCL4 and CCL11. Cutaneous NRL exposure induced significant total and Hev b 6.01- specific IgE responses, whereas intraperitoneal exposure produced Hev b 1-specific and NRL-specific IgG2a responses. Airway hyperresponsiveness in mice was measured by whole-body plethysmography (II). Airway NRL-challenge (0.5% in PBS) after intracutaneous (IC) and intraperitoneal (IP) sensitizations, but not after intranasal (IN) sensitization, induced a significant airway hyperreactivity, lung mucus production and influx of mononuclear cells and eosinophils into the lungs. Th2 cytokines (IL-4 and IL-13) and several CC chemokines (CCL1, CCL3, CCL8, CCL11, CCL17 and CCL24) and chemokine receptors (CCR1, CCR3, CCR4 and CCR8) were similarly induced in the lungs after IC and IP sensitization. IN sensitization of mice increased expression of regulatory cytokine TGF- b1 and regulatory T-cell marker Foxp3 mRNA in the lungs and produced a negligible amount of Hev b 6.01-specific IgE in the blood in contrast to IC and IP sensitization. In human studies, PBMC from NRL-allergic patients showed significant proliferation responses to Hev b 6.01, but not to Hev b 5 compared with control subjects (III). Both allergens induced a significant mRNA expression of proinflammatory (TNF, IL-12p40) and Th2 (IL-13) cytokines. Regulatory cytokine expression in PBMC of NRL-allergic patients exhibited diametrical changes; IL-10 was increased but TGF-b1 mRNA was decreased compared with control subjects. NRL allergens induced significant expression of inflammatory chemokines (CCL3, CCL4, and CCL20). In addition, CCR4 expression was increased on CD3+CD8- T cells whereas CXCR3 expression decreased on CD3+CD8+ T cells. IgE antibody prevalence to Hev b 2 and Hev b 13, and also to Hev b 5 and Hev b 6.01 was examined in the sera of 215 NRL-allergic patients and 172 control subjects from Finland, Spain and the USA (IV). The allergens were purified by chromatography under non-denaturating conditions. A special effort was made to extensively purify native Hev b 2 and Hev b 13. By using these purified allergens in ELISA, IgE prevalence was found to be relatively low both to Hev b 2 (from 5% to 15%) and Hev b 13 (from 18% to 30%). In contrast, IgE prevalence was high both to Hev b 6.01 (from 54% to 74%) and Hev b 5 (from 28% to 71%) confirming that these NRL allergens are the major allergens in Europe and in the USA. In conclusion, the present experiments in mouse NRL allergy models reveal that cutaneous NRL exposure induces Th2-type skin and lung inflammation and strong humoral allergen-specific IgE responses. Cutaneous exposure to NRL allergens could therefore be involved in the development of hand eczema in NRL-allergic patients and predispose sensitized subjects to asthma. The observed PBMC responses to major NRL allergens suggest that allergen-specific induction of inflammatory cytokines and chemokines is important in the pathophysiology of NRL allergy. These findings also emphasize the important role of the regulatory cytokines. The IgE antibody prevalence study emphasizes the importance of using highly purified NRL allergens and furthermore provides clear evidence that neither Hev b 2 nor Hev b 13 can be considered as major NRL allergens.

Syventävä työ ei kirjastossa

Lääkehoidon tulokset parantuneet lastenreumassa. Yleisimmin lastenreuman hoidossa käytetty peruslääke on metotreksaatti. Tässä tutkimuksessa selvitettiin metotreksaatin aiheuttamien maksavaurioiden yleisyyttä lastenreumaa sairastavilla potilailla. Potilailta, jotka olivat saaneet yli kolmen vuoden ajan kyseistä hoitoa tai joiden verikokeissa oli merkkejä mahdollisesta maksan toimintahäiriöstä, otettiin maksan koepala mikroskooppitutkimukseen. Pientä, alle 20 mg/m2 viikkoannosta saaneilla lapsilla ei todettu muutoksia mikroskooppitutkimuksessa. Isompaa annosta saaneilla potilailla muutokset olivat lieviä. Metotreksaatti ei aiheuta pienillä annoksilla maksamuutoksia ja isommilla annoksilla mahdollisesti syntyvät muutokset näyttävät olevan korjautuvia. Uusien, biologisten reumalääkkeiden käyttö lastenreuman hoidossa aloitettiin Suomessa 1999. Reumasäätiön sairaalassa seurattiin vuoden ajan ensimmäisten etanerseptillä (Enbrel) hoidettujen potilaiden vointia. Näiden lasten sairaus ei ollut reagoinut muulle lääkehoidolle. Jo kolmen kuukauden hoidon jälkeen voitiin todeta potilaiden laskon ja CRP:n laskeneen erittäin merkitsevästi osoituksena reumaattisen tulehduksen vähenemisestä. Teho säilyi tutkimusjakson loppuun. Myös aikaisemmin käytettyjä reumalääkkeitä päästiin vähentämään tai lopettamaan taudin rauhoittumisen vuoksi. Lääke osoittautui hyvin siedetyksi. Kahden potilaan lääkitys keskeytettiin lievien sivuvaikutusten vuoksi. Biologiset lääkkeet ovat kalliita verrattuna perinteisiin reumalääkkeisiin. Vaikka etanersepti-hoidon hinta oli noin 15 000 vuodessa, hoidon kokonaiskustannukset nousivat vain vajaa 10 %. Merkittävimmät säästöt syntyivät hoitopäivien ja perinteisten lääkkeiden tarpeen vähenemisestä. Myös vanhempien töistä poissaolot vähenivät. Combination of cyclosporin (CyA) with the prevailing therapy was studied in 32 children with severe and refractory juvenile idiopathic arthritis (JIA). Although blood erythrocyte sedimentation rate (ESR) and the serum concentration of the C-reactive protein (CRP) improved significantly (p The effect of hydroxychloroquine (HCQ) on the serum concentration of methotrexate (MTX) in children with JIA was studied in 34 children receiving concomitant HCQ and MTX, and in 40 children with only MTX. No differences were seen in the serum concentration of MTX between the two groups. It was concluded that contrary to an earlier report, concomitant HCQ does not reduce the bioavailability of MTX. The hepatotoxicity of long-term MTX treatment was studied in 34 children with JIA by blood transaminase concentrations and by histology of liver biopsy specimens. All patients with a weekly MTX dose lower than 20 mg/body surface square meter, evinced no signs of liver pathology. Out of ten patients on a higher MTX dose, four had mild pathological changes and one had markedly elevated blood transaminases. No irreversible changes were seen. The efficacy and costs of a new antirheumatic drug, etanercept, were studied in 31 patients with severe and refractory JIA. Etanercept was combined with the prevailing drug therapy, which in 27 children also included MTX. The dose of etanercept was 0.4 mg/kg twice a week for 12 months. Significant improvements were seen in all parameters studied: daily dose of prednisolon (P Etanercept increased the total annual costs of treatment by 2 716 US dollars per patient (10% of the total costs). This must be viewed against the background of reduced inflammatory activity in the joint disease and the probable reduction of lifetime pain and disability produced by the disease.

Syventävä työ ei kirjastossa

ÄIDIN JA VAUVAN VARHAINEN VUOROVAIKUTUS OHJAA LAPSEN KEHITYSTÄ Vauvat ovat aktiivisia osapuolia vuorovaikutuksessa jo varhaisesta alkaen. Äidin ja vauvan varhaisessa vuorovaikutuksessa voidaan jo lapsen ollessa kahden kuukauden ikäinen tunnistaa piirteitä, jotka ennustavat lapsen hyvinvointia ja kehitystä seuraavan kahden vuoden aikana. Äidin lapsuudenaikainen suhde hänen omaan äitiinsä vaikuttaa siihen, miten hän toimii vuorovaikutuksessa pienen vauvansa kanssa. Äideillä, joilla on mielenterveysongelmia, myös parisuhteen vaikeudet voivat heijastua äidin ja vauvan varhaiseen vuorovaikutukseen. Väitöstutkimukseni muodostuu neljästä osatyöstä, joissa selvitettiin varhaisen vuorovaikutuksen yhteyksiä äidin mielenterveyteen, läheisiin ihmissuhteisiin ja vauvan temperamenttiin sekä varhaisen vuorovaikutuksen ennustavuutta lapsen käyttäytymisen ja tunne-elämän oireisiin ja hänen yleiseen terveydentilaansa kahden ensimmäisen vuoden aikana. Tutkimus on osa laajaa eurooppalaista tutkimusta lastenneuvoloissa annettavan varhaisen tuen merkityksestä lapsen psyykkisessä kehityksessä. Aineistoni muodostivat tämän laajemman tutkimuksen suomalaiset vauvaperheet, joista lähes puolella oli lastenneuvolan terveydenhoitajan arvioimana erityisen tuen tarvetta, esimerkiksi äidillä tai isällä oli mielenterveys- tai päihdeongelmia tai perheellä oli muita psykososiaalisia rasitustekijöitä. Aineistojen koot vaihtelivat eri osatöissä 50 - 131 äidin ja vauvan välillä. Äitejä haastateltiin vauvan ollessa 4-10 viikon ikäinen, ja haastattelun osana arvioitiin äidin mielenterveyttä. Äidit täyttivät tutkimuslomakkeet, jotka kartoittivat vanhempana toimimiseen liittyvää stressiä ja vauvan temperamenttia. Äidin ja vauvan vuorovaikutusta arvioitiin videoimalla vauvan ja äidin seurusteluhetki, kun vauva oli kahden kuukauden ikäinen. Lapsen ollessa 2-vuotias äitejä haastateltiin uudelleen ja he täyttivät kansainvälisesti laajasti käytetyn arviointilomakkeen lapsensa käyttäytymisestä. Ensimmäisessä osatyössä osoitin varhaisen vuorovaikutuksen pulmien, erityisesti vauvan välttelevän käyttäytymisen ennustavan lapsen toistuvia sairasteluja kahden ensimmäisen vuoden aikana. Myös päiväkotihoito ja vauvan sairastelu jo kahden ensimmäisen kuukauden aikana lisäsivät merkitsevästi lapsen sairasteluriskiä. Toisessa osatyössä havaitsin äidin vihamielisyyden tai tunkeilevuuden varhaisessa vuorovaikutuksessa lisäävän lapsen riskiä käyttäytymisen ja tunne-elämän oireisiin kahden vuoden iässä. Myös vanhempien mielenterveysongelmat ja varhain aloitettu päiväkotihoito lisäsivät riskiä. Kolmannessa osatyössä varhaisen vuorovaikutuksen vaikeudet olivat yhteydessä siihen, että äiti koki vauvansa temperamentin vaikeaksi. Viimeinen osatyö osoitti, että äidin läheiset ihmissuhteet vaikuttavat hänen käyttäytymiseensä vauvansa kanssa. Äidin lapsuudenaikainen suhde hänen omaan äitiinsä vaikutti hänen käyttäytymiseensä ja tunneilmaisuun vuorovaikutuksessa. Äideillä, joilla oli mielenterveysongelmia, parisuhteen vaikeudet heijastuivat äidin vuorovaikutuskäyttäytymiseen. Vauvan ollessa kahden kuukauden ikäinen äidin käyttäytymiseen vuorovaikutuksessa voivat vaikuttaa mielenterveysongelmia enemmän äidin läheiset ihmissuhteet niillä äideillä, joiden mielenterveysongelmat eivät ole kovin vaikeita. Varhaisen vuorovaikutuksen ongelmien havaitsemisella voidaan tunnistaa mahdollisimman aikaisin lapset, joiden psyykkinen kehitys on vaarassa vaikeutua, ja auttaa jo ennaltaehkäisevästi. Varhaisen vuorovaikutuksen ongelmia voidaan hoitaa. Varhaista vuorovaikutusta arvioitaessa on tärkeää huomata vauva aktiivisena osapuolena jo ainakin kahden kuukauden iästä alkaen ja havainnoida sekä vauvan että äidin toimintaa. Hoitoa suunniteltaessa on tärkeää huomioida äiti ja vauva osana perheen ihmissuhdeverkostoa, ja perheiden erilaiset haavoittuvuudet ja vahvuudet. In this dissertation the association of the quality of early mother-infant interaction with the child s physical health during the subsequent two years (n=120, Study I) and with the child s behavioural and emotional symptoms at two years (n=50, Study II) was examined. Maternal psychopathology (Studies II and IV) as well as the mother s close relationships (n=131, Study IV) were investigated as possible determinants of the mother s behaviour in early mother-infant interaction with her infant. The association between the quality of early mother-infant interaction and mother s perception of her child s temperament was investigated (n=124, Study III). Also, the role of the infant in early mother-infant interaction was addressed (Studies I-III), and aspects of the dyad were considered. Studies I and II were longitudinal and Studies III and IV cross-sectional. The participants were from the Finnish subsample of a more extensive European early intervention study (the European Early Promotion Project, EEPP). The mothers were interviewed when the infants were 4-10 weeks of age, and as a part of the interview, the mothers mental health was assessed using a structured diagnostic psychiatric interview (Structured Clinical Interview for DSM-IV, SCID). The mothers completed questionnaires on parenting stress (Parenting Stress Index, PSI) and their infant s temperament (Infant Characteristics Questionnaire, ICQ). Mother-infant interaction was videotaped when the infants were 8-11 weeks of age, and analysed using Global Rating Scale for Mother-Infant Interaction (GRS). After two years a follow-up interview was conducted and the mothers completed a questionnaire on their child s behaviour (Child Behavior Checklist, CBCL). Certain deviant features in early mother-infant interaction were associated with the child s poorer outcome. Infant s poor interactive behaviour (i.e. avoidance and a lack of active communication and positive vocalisations) predicted the child s chronic or recurrent health problems during the subsequent two years. Mother s hostility and/or intrusiveness was a significant predictor of high externalising symptom scores and high total problem scores of the child at two years assessed by CBCL. Surprisingly, mother s mental health problems were not related to maternal behaviour in interaction with her two-month-old infant whereas the mother s childhood relationship with her own mother was an important determinant of her behaviour. Also, among mothers with mental health problems poor/disengaged marital relationship was associated with the mother s poorer interactive behaviour. Infant s poor interactive behaviour and mother s intrusiveness in early mother-infant interaction increased the infant s risk of being perceived as difficult. The role of the infant as an active partner of the dyad was already important when the infant was two months old. The results of this study imply that an important determinant of infant outcome may be the mutual adaptation capacity of the dyad - the extent to which the dyad, the infant and the mother, can adjust to achieve a balance between the two of them, but also in relation to complex systems of other relationships in the family, and in relation to other internal or external states. The deviant features that have been shown to relate to the infant s less than optimal outcome may be seen as indicators of the overloaded mutual adaptation capacity of the dyad. Better and more accurate observational methods are still needed in order to be able to assess the infant s behaviour, and the functioning of the dyad in more detail. In the future, when assessing infants and early mother-infant interaction we need to combine these two aspects: a detailed observation and a systemic view of the dyad.