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Fluoxetine is a selective serotonin reuptake inhibitor that increases serotonin concentration in the central nervous system and modulates various systems, including the control of sympathetic outflow and the hypothalamus–pituitary– adrenal. However, it is not yet established whether fluoxetine can modulate the responses to stressors stimulants (physical or chemical) that trigger cortisol response in zebrafish. We demonstrate that fluoxetine blunts the response to physical stress, but not to chemical stress.

Objective: To identify neurocognitive and sociodemographic variables that could be associated with clinical response to three modalities of treatment for depression, as well as variables that predicted superior response to one treatment over the others. Method: The present study derives from a research project in which depressed patients (n=272) received one of three treatments – long-term psychodynamic psychotherapy (n=90), fluoxetine therapy (n=91), or a combination thereof (n=91) – over a 24-month period. Results: Sociodemographic variables were not found to be predictive. Six predictive neurocognitive variables were identified: three prognostic variables related to working memory and abstract reasoning; one prescriptive variable related to working memory; and two variables found to be moderators. Conclusions: The results of this study indicate subgroups of patients who might benefit from specific therapeutic strategies and subgroups that seem to respond well to long-term psychodynamic psychotherapy and combined therapy. The moderators found suggest that abstract reasoning and processing speed may influence the magnitude and/or direction of clinical improvement.

Orientadora: Profa Dra Elizabete Campos de Lima Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia Ambiental, 2017. Nos efluentes, estão presentes as mais variadas misturas de fármacos, produtos de limpeza, de higiene, derivados de processos industriais, entre outros. Mesmo após o tratamento, estudos indicam que esses compostos podem continuar presentes, sendo despejados nos corpos hídricos, representando riscos para o ecossistema aquático, os quais só se tornam conhecidos após estudos científicos. Dentre essas substâncias, os fármacos são grandes representantes e a fluoxetina é um antidepressivo massivamente utilizado, capaz de promover alterações comportamentais em espécies aquáticas expostas a mesma concentração em que essa substância é encontrada em matrizes ambientais. Para controle de compostos considerados potencialmente nocivos ao ecossistema e à saúde humana, é indispensável conhecer suas concentrações em efluentes e corpos d'água. Contudo, esse tipo de matriz contém impurezas e compostos que não são de interesse, necessitando preparo de amostra para limpeza e pré-concentração do analito alvo. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi desenvolver um polímero de impressão molecular para extração em fase sólida como preparo de amostra para determinação de fluoxetina em efluentes por cromatografia líquida acoplada a detector de arranjo de diodos, HPLC-DAD. Foram sintetizados polímeros de impressão molecular com ácido acrílico, ácido metacrílico e estireno como monômeros funcionais. Os rendimentos de síntese foram de 67,2% para estireno, 64,0% para ácido acrílico e 62,2% para ácido metacrílico. Foi avaliada a seletividade entre cafeína e fluoxetina, resultando em melhor afinidade do polímero com o antidepressivo. A adsorção ocorre como reação de pseudo segunda ordem, com melhor adsorção do polímero impresso do que o polímero não impresso. Ao aplicar a extração em fase sólida em efluente e analisá-lo pelo método HPLC-DAD desenvolvido e validado, o valor de recuperação do polímero molecularmente impresso (30,6%), apesar de estar abaixo do desejado, se mostrou bastante superior ao valor de recuperação do cartucho comercial C18 (2,1%). In the sewage, there are the most varied mixtures of medicines, cleaning products, hygiene products, industrial processes derivatives, among others. Even after treatment, studies indicate that these compounds may remain in wastewater, being discharged into the water bodies, representing risks to the aquatic ecosystem, risks which only become known after scientific studies. Among these substances, the pharmaceuticals are great representatives and fluoxetine is a massively used antidepressant, capable of promoting behavioral changes in aquatic species exposed to the same concentration in which this substance is found in environmental matrices. For control of compounds considered potentially harmful to the ecosystem and to human health, it is indispensable to know their concentrations in effluents and water bodies. However, such matrix contains impurities and compounds that are not of interest, thus it is necessary some sample preparation for cleaning and preconcentration of the target analyte. In this context, the objective of this work was to develop a molecularly imprinted polymer for solid phase extraction as sample preparation for the determination of fluoxetine in effluents by liquid chromatography coupled to a diode arrangement detector, HPLC-DAD. Molecularly imprinted polymers were synthesized with acrylic acid, methacrylic acid and styrene as functional monomers. The yields of synthesis were 67.2% for styrene, 64.0% for acrylic acid and 62.2% for methacrylic acid. The selectivity between caffeine and fluoxetine was evaluated, resulting in better affinity of the polymer with the antidepressant. The adsorption occurs as a pseudo second order reaction, with better adsorption of the imprinted polymer than the non-imprinted polymer. By applying the solid phase extraction in effluent and analyzing it by the developed and validated HPLC-DAD method, the recovery value for the molecularly imprinted polymer (30.6%), although below the desired one, was shown to be much higher than the recovey value for commercial C18 cartridge (2.1%).

[ES]: El objetivo principal de la presente tesis consiste en clarificar el papel de los receptores 5-HT4 en la depresión y en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Los ratones KO para el receptor 5-HT4 presentan una ansiedad innata y anhedonia, aunque una similar susceptibilidad que los ratones WT a los modelos animales de administración crónica de corticosterona y bulbectomia olfatoria bilateral. El tratamiento crónico con el RS67,333, agonista parcial del receptor 5-HT4, induce un efecto ansiolítico en ambos modelos animales y un efecto antianhedónico en el modelo de corticosterona. Por el contrario, la administración crónica de fluoxetina produce un efecto antidepresivo en ambos modelos. Nuestros estudios in vitro demuestran que ambos fármacos presentan acciones diferenciales sobre los marcadores neuroquímicos (funcionalidad del receptor 5-HT1A) y moleculares (expresión de ARNm que codifica para BDNF, Arc y TrkB) relacionados con la depresión y su terapéutica., [EN]: The main objective of this thesis is to clarify the role of 5-HT4 receptors in depression and in the mechanism of action of antidepressant drugs. 5-HT4 KO mice show an innate anxiety and anhedonia, but a similar susceptibility than WT mice to the behavioural features of animal models of depression (chronic administration of corticosterone and bilateral olfactory bulbectomy). Chronic treatment with RS67,333, a partial agonist of the 5-HT4 receptor, induces an anxiolytic effect in both animal models and an antianhedonic effect only in the corticosterone model. In contrast, chronic administration of fluoxetine produces an antidepressant effect in both animal models. Our in vitro studies demonstrate that both drugs have differential actions on neurochemical (5-HT1A receptor functionality) and molecular (mRNA expression coding for BDNF, Arc, and TrkB) markers related to depression and its therapeutics.

Background: To date, no biomarker has been able to predict antidepressant response at an early blockade of norepinephrine or serotonin uptake. The transient nocturnal increase in plasma melatonin levels is upregulated by blocking these uptakes. The aim of this study was to test whether fluoxetine increase in urinary 6-sulfatoxymelatonin (aMT6s) is an indicator of serotonin uptake blockade. Methods: A total of 20 women (35–45 years of age) recruited from the community had a diagnosis of major depressive disorder confirmed by the Structured Clinical Interview for DSM-IV. Depressive symptoms were evaluated by the Beck Depression Inventory (BDI). Participants were instructed to take 20 mg of fluoxetine every morning. Every 4 weeks, the dose could be increased by 20 mg until symptom remission. The concentration of aMT6s was evaluated in overnight urine samples collected 1 day before and 1 day after the first fluoxetine dose. Results: An increase in aMT6s correlated to a decrease in BDI score evaluated on day 45 (ρ = −0.67, p = 0.024) was observed. Conclusions: Nocturnal increase in urinary aMT6s after the first day of medication use links the early mechanism of action of fluoxetine to its clinical output 45 days later. Thus, the relationship between urinary aMT6s excretion 1 day before/1 day after is a biomarker for predicting clinical output earlier, reducing illness burden and health care costs.

Transtornos depressivos e os relacionados a traumas e estresse, os quais possuem uma grande incidência na população mundial, apresentam-se em alta comorbidade. Além dos sintomas emocionais, indivíduos afetados por essas patologias apresentam alterações cognitivas importantes. A primeira linha de tratamento farmacológico para a maioria desses transtornos são os antidepressivos, especialmente os inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN). Apesar de mulheres serem até duas vezes mais afetadas pelos transtornos citados, as pesquisas pré-clínicas sobre os efeitos dos antidepressivos nesse sexo não são tão representativas quanto aquelas realizadas no sexo masculino. Além disso, possíveis influências do ciclo hormonal natural das mulheres na ação desses fármacos têm sido pouco exploradas. Nosso trabalho buscou investigar os efeitos da administração aguda de fluoxetina na memória, ansiedade e comportamento tipo-depressivo em ratas nas diferentes fases do ciclo estral. Para tanto, utilizamos avaliações comportamentais na tarefa de esquiva discriminativa em labirinto em cruz elevado (EDL). A EDL é realizada em um labirinto em cruz elevado modificado que permite a avaliação concomitante de parâmetros cognitivos e emocionais. Fluoxetina (5, 10 ou 20 mg/kg) ou veículo foram administrados agudamente, i.p., em ratas em diferentes fases do ciclo estral e em ratos, antes da sessão treino, depois da sessão de treino, ou antes do teste. Em cada experimento, os animais foram testados e retestados 24 h e 48 h depois de uma sessão inicial de treino, respectivamente. O comportamento tipo-depressivo também foi avaliado através do teste do nado forçado (NF). Num geral, os resultados de memória mostraram que os efeitos da fluoxetina no comportamento de fêmeas variaram de acordo com a fase do ciclo estral e o momento da administração. Prejuízos na memória, comportamentos tipo-ansioso e depressivo também foram observados nas ratas após o tratamento com fluoxetina. Apesar de a clínica e estudos comportamentais com animais mostrarem efeitos antidepressivos e ansiolíticos com o tratamento prolongado com essa substância, os presentes resultados sugerem a possibilidade de importantes efeitos colaterais cognitivos e emocionais que possam surgir no início do tratamento clínico, os quais podem variar com o sexo e a fase do ciclo hormonal. Depressive and stress and trauma-related disorders, which have great incidence among world population, present high comorbidity. Besides the respective emotional characteristics, individuals affected by these pathologies present important cognitive alterations. The first line of pharmacological treatment for both depressive and, to some extent, stress and trauma-related disorders are the antidepressants, mainly selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs). Even though women are approximately twice more affected by these disorders than men, the pre-clinical research on the effects of antidepressants on this sex is not as representative as in male subjects. Further, possible influences of the natural female hormonal cycle on the action of these drugs have been poorly explored. Our study aimed to investigate the acute effects of three doses of fluoxetine on the behavior of female rats at different phases of the estrous cycle, using the plus-maze discriminative avoidance task (PMDAT). The PMDAT is held in a modified elevated plus-maze that allows concomitant evaluation of cognitive and emotional parameters. Fluoxetine (5, 10 and 20mg/ml/kg) or vehicle were given i.p. to female rats at diferent cycle phases before training, after training or before testing. Animals were tested and retested 24h and 48h after the training session, respectively. Depressive-like behavior was also evaluated by the forced swimming test. Overall, the memory results showed that the effects of fluoxetine on female behavior varied according to the estrous cycle phase and period of administration. In addition, memory deficits, anxious- and depressive-like behaviors were observed in female rats after fluoxetine treatment. Despite clinical and animal studies show antidepressant and anxiolytic beneficial effects of fluoxetine prolonged treatment, the present results suggest possible cognitive and emotional acute side effects which may be influenced by sex and hormonal state.

Treball de Final de Grau en Psicologia. Codi: PS1048. Curs 2015-2016 La mayor parte de los fármacos que se usan actualmente para el tratamiento de la depresión suelen aumentar los niveles de serotonina (5-HT) y norepinefrina (NA), ya sea bloqueando la recaptación del neurotransmisor en cuestión para que se encuentre biodisponible durante más tiempo, o inhibiendo las enzimas monoamino oxidasas (MAO) que promueven su degradación. Estos antidepresivos, se han centrado en abordar la depresión desde los estados emocionales negativos como la anhedonia, la abulia, la tristeza, etc., que, además, suelen ir acompañados de una sintomatología ansiogénica (depresión-ansiedad). Sin embargo, la depresión también manifiesta síntomas activacionales, como el enlentecimiento psicomotor, la anergia y la fatiga central, siendo estos síntomas los más resistentes al tratamiento actual. La Agomelatina es un fármaco con un nuevo mecanismo de acción que tiene efectos antidepresivos sobre estos síntomas anérgicos. Con la intención de demostrar su eficacia, en este estudio se evaluó el efecto de la Agomelatina (25 mg/kg) administrada después de Tetrabenazina (4 mg/kg), un agente depletor de dopamina que induce anergia. Se usó un modelo animal para evaluar la toma de decisiones basada en el esfuerzo: un laberinto en T con barrera. Además, también se evaluó el efecto de la Fluoxetina (10 mg/kg), un Inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT con el propósito de demostrar que este tratamiento puede incluso empeorar los síntomas motivacionales de la depresión. Most drugs used in the treatment of depression increase serotonine (5-HT) and norepinephrine (NE) levels by blocking the neurotransmiter reuptake, thus prolonging its bioavailability. Some also act by inhibiting Monoamine Oxidase (MAO) enzymes, thus reducing its degradation. These anti-depressants have focused on mood symptoms such as abulia, sadness, etc., and on anxiogenic symptomatology (depression-anxety). However, depression also shows activational symptoms such as psychomotor slowing, anergia and central fatigue, which are symptoms most resistant to current anti-depressants. Agomelatine is a drug with a new mechanism of action that could have anti-depressant like effects on these anergic symptoms. In the present work, we assessed the effect of Agomelatine (50 mg/kg) administered after Tetrabenazine (4 mg/kg), a dopamine depleting agent that induces anergia. We used an animal model for the evaluation of effort-based decision-making: a T-maze with barrier. Furthermore, we also assessed the effect of Fluoxetine (10 mg/kg), a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI), with the goal to demonstrate that this treatment can even worsen the motivational symptoms of depression

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Previous studies have implicated the 5HT1A and 5HT2C serotonin receptors subtypes located within the amygdala in the modulation of defensive behaviors in rodents exposed to the elevated plus-maze (EPM). Further studies have shown that exposure to a threatening stimulus can result in pain inhibition. This study evaluated the effects of intra-amygdala injections of 5HT1A and 5HT2C receptor agonists on open arms antinociception (OAA) in the EPM, and possible alterations of this response with concomitant fluoxetine treatment. Male Swiss mice received 0.1 μl intra-amygdala injections of either 5.6 or 10 nmol of 8-OHDPAT, a 5-HT1A receptor agonist, and an i.p. injection of 0.6% acetic acid, a nociceptive stimulus. After confirming the start of writhing, half of the animals in each group were confined to the OA and half to the EA of the EPM, to record the number of writhes during a five-minute period (Experiment 1) A similar experimental protocol was repeated in the experiments described below. Subsequently, the animals received combined injections of fluoxetine (2.5mg/kg) and 10 nmol of 8-OHDPAT (Experiment 2). In Experiment 3, the animals received injections of either 0.21 or 0.63 nmol of MK-212, a 5-HT2C receptor agonist, and combined injections of fluoxetine (2.5mg/kg) and 0.63 nmol of MK-212 (Experiment 4). Our results showed that intra-amygdala infusions of 8-OH-DPAT enhanced nociception in both arms. Combined administration of fluoxetine and 8-OH-DPAT did not alter the observed effects. Injection of MK-212 increased the OAA, while combined administration of fluoxetine and MK-212 reversed the increase in OAA observed with MK-212 injection. These findings suggest that OAA is mediated by 5-HT2C and 5-HT1A receptors located in the amygdala. Fluoxetine interacted with 5-HT2C receptors, blocking the increase of OAA induced by activation of this serotonin receptor subtype. Estudos têm demonstrado que os subtipos de receptores serotonérgicos 5HT1A e 5HT2C localizados na amígdala estão envolvidos na modulação de comportamentos defensivos avaliados em camundongos expostos ao labirinto em cruz elevado (LCE). Além disso, evidências demonstram que a exposição a situações ameaçadoras podem resultar em inibição da dor. Este estudo avaliou os efeitos da fluoxetina sobre a modulação da nocicepção pelos receptores 5-HT1A e 5-HT2C da amígdala em camundongos confinados nos braços abertos (BA) e fechados (BF) do LCE. Camundongos machos da linhagem suíço-albino receberam 0,1ul de injeções intra-amígdala de 8-OH-DPAT (agonista do receptor 5HT1A) nas doses de 5,6 ou 10 nmol e em seguida, uma injeção de ácido acético (estímulo nociceptivo), 0,6% (0,1ml/10g por peso corpóreo, i.p.). Após a confirmação do início das contorções, os camundongos foram confinados no BA ou BF do LCE durante 5 minutos para o registro do número de contorções abdominais (Experimento 1). Este protocolo sucedeu-se para os demais experimentos. Subsequentemente, os animais receberam injeções combinadas de fluoxetina (2,5 mg/kg, s.c.) e 10 nmol de 8-OH-DPAT intra-amígdala (Experimento 2). No experimento 3, os animais receberam injeções intra-amígdala de 0,21 ou 0,63mol de MK-212 (agonista do receptor 5-HT2C) e injeções combinadas de fluoxetina (2,5 mg/kg, s.c.) e 0,63nmol de MK-212 intra-amígdala (Experimento 4). Os nossos resultados mostraram que as injeções intraamígdalade 8-OH-DPAT acentuaram a nocicepção nos animais confinados em ambos os braços do LCE. A administração combinada de fluoxetina, e 8-OH-DPAT intra-amígdala não alterou os efeitos observados deste agonista do receptor 5HT1A. A microinjeção de MK-212 aumentou a antinocicepção induzida pelo BA, enquanto a administração combinada de fluoxetina e MK-212 intra-amígdala reverteu o aumento da antinocicepção induzida pelo BA observado com a microinjeção de MK-212 intra-amígdala. Estes resultados mostram que a antinocicepção induzida pelo BA do LCE pode ser mediada tanto pelos receptores 5-HT1A como por receptores 5-HT2C localizados na amígdala de camundongos. Entretanto, o bloqueio do aumento da antinocicepção induzida por situações aversivas promovido pela fluoxetina ocorreu apenas na interação com os receptores 5-HT2C.

CAPES CNPQ Introdução: Evidências experimentais anteriores mostram que fatores ambientais ou farmacológicos, como o exercício físico e a fluoxetina, reduzem a velocidade de propagação da depressão alastrante cortical (DAC) em ratos. Contudo, o tratamento com 10 mg/kg/d s.c. de fluoxetina foi menos eficiente em antagonizar a DAC, quando comparado com doses maiores. Objetivos: No presente trabalho foi inicialmente avaliado se o exercício em esteira poderia potencializar o efeito daquela dose de fluoxetina em ratos adultos jovens. Adicionalmente, conhecendo-se a influência do estado nutricional no início da vida sobre a propagação da DAC, foi observado se o efeito daquela combinação poderia ser modulado pela hipernutrição no período de aleitamento. Materiais e métodos: Os animais foram separados em grupos que receberam, por gavagem, 10 mg/kg/d de fluoxetina ou água destilada (grupos F e A, respectivamente) por 21 dias. Metade dos animais de cada situação acima realizou exercício em esteira (grupos E) e a outra parte não se exercitou (grupo sedentário; S) no mesmo período. Aos 40 e 60 dias de idade foram realizadas medições murinométricas e aos 61-81dias de vida, foi registrada a DAC. Os mesmos procedimentos descritos acima foram realizados com animais que receberam durante a lactação dieta hipercalórica/hiperlipídica manipuladas pela Rhoster® (grupos H) ou dieta normocalórica/normolipídica manipuladas pela Rhoster® (grupos N), para comparação com os grupos H. Metade dos animais N também realizou o protocolo de exercícios. Resultados: Nossos resultados mostraram que em condições nutricionais padrão de lactação, o grupo FE apresentou redução significativa de ganho de peso, porém não houve diferença significativa entre os grupos sobre os outros parâmetros murinométricos avaliados. A hipernutrição na lactação aumentou significativamente o peso corporal, as circunferências torácica (CT) e abdominal (CA) e o índice Lee dos animais aos 40 dias de vida. Aos 60 dias, as CA e CT permaneceram aumentadas nos animais H. O exercício diminuiu CA no grupo H comparados com o seu controle sedentário. Nos animais hipernutridos, a fluoxetina reduziu, enquanto o exercício aumentou a quantidade do tecido adiposo retroperitoneal. Nossos resultados também mostraram que o exercício físico, bem como a fluoxetina, isoladamente, reduziu a velocidade de propagação da DAC tanto nos animais normonutridos, como nos hipernutridos. Nos normonutridos, a associação exercício físico + fluoxetina potencializou a redução da velocidade da DAC. A hipernutrição no aleitamento aumentou a velocidade de propagação da DAC, mas não impediu o efeito antagônico das duas variáveis ambientais sobre a DAC. Conclusão: Nossos resultados fortalecem os achados de que o estado nutricional precoce, o exercício físico, e a fluoxetina, todos afetam o funcionamento eletrofisiológico cerebral. Introduction: Previous experimental evidence shows that environmental or pharmacological factors, such as physical exercise and fluoxetine reduce the propagation velocity of cortical spreading depression (CSD) in rats. However, treatment with 10 mg/kg/d s.c. fluoxetine was less effective in antagonizing CSD, when compared with higher doses. Aims: In the present study, it evaluated initially whether treadmill exercise could potentiate the effect of that dose of fluoxetine in young adult rats. Additionally, by knowing the influence of nutritional status early in life on the CSD features, it observed if over-nutrition during lactation could modulate the association above. Materials and methods: Animals from standard Lab chow diet condition, received either fluoxetine (10 mg/kg/day, by gavage) or distilled water (groups F and W, respectively) for 21 days. Half of the animals in each diet condition ran on treadmill (group exercised; E) and the other half did not exercise (group sedentary; S) on the same period above. Body parameters were obtained at 40 and 60 days of life and CSD was recorded at 61-81 days. Animals, which mothers received during lactation high caloric and fat diet by Rhoster® (groups H), underwent the same approaches as above described. Another fifteen animals were from mothers that received during lactation a normocaloric and normolipidic diet by Rhoster® (group N), in order to compare to groups H. Half of animals N also performed the exercise protocol. Results: Our findings show that in standard nutritional lactating condition, FE group had significant reduction in weight gain, but there was no significant difference between the groups on the other body parameters evaluated. The overnutrition in lactation increased significantly body weight, thoracic circumference (TC), abdominal circumference (CA) and Lee index of the animals at 40 days of life. At 60 days of life, TC and AC remained increased in animals H. Physical exercise reduced AC in the group H. In the over-nourished animals, fluoxetine reduced, while exercising increased the amount of retroperitoneal adipose tissue. Our results also showed that physical exercise as well as fluoxetine reduced the CSD velocity in both well-nourished and over-nourished animals. In well-nourished animals, the combination physical exercise+fluoxetine enhanced the reduction on CSD velocity. The over-nourishment increased the velocity of propagation of CSD and did not impaired the antagonistic effect of those two environmental variables on CSD. Conclusion: Our results support the findings that early nutritional status, exercise, and fluoxetine, all affect the brain electrophysiological functioning.

It is known that candidiasis has been the most documented disease in different groups of patients with immunodeficiency, among all the opportunistic fungal infections diseases. Oftentimes, these infections are related to a biofilm formation, that can be originated from implanted biomaterials or reveal on the host surface. However, antifungal drugs available on the market are restricted and limited to a low number compared to antibacterial drugs. Adding this fact to the increase resistance of the genre Candida regarding the main treatment today, fluconazole, the need for a research on new therapeutic strategies is evident, from the learning of other molecules to non-classic use of already available medicine. Recent researches have revealed a wide antifungal activity of selective serotonin reuptake inhibitor (SSRIs), classic antidepressants. Aware of this context, the main goal is to evaluate antifungal potential of fluoxetine, sertraline, and paroxetine facing Candida spp. planktonic cells resistant to fluconazole, as well as its action mechanism and the viability of biofilms treated with fluoxetine. The evaluation of the antifungal effect on the SSRIs on 13 strains of Candida spp. was determined using broth microdilution technique (M27-A3). A sensibility evaluation of Candida spp. fungal biofilm within 24h of fluoxetine was made the colorimetric assay with the tetrazolium salt (MTT) assay in 96-well plates, defining then, the viability of sessile cells after treatment. By means of flow cytometry and comet assay analysis, damages on membrane, mitochondria and DNA, that contributed to the elucidation of the probable action mechanism of SSRIs on C. albicans representative strains were studied. All strains of Candida spp. resistant to fluconazole showed, after 24h, Minimum Inhibitory Concentration (MIC), which varied between 20 – 160 μg/mL for fluoxetine, 10 – 20 μg/mL for sertraline, and 10 – 100,8 μg/mL for paroxetine, concluding then, that all of them present antifungal activity within the tested range. According the data found, the SSRIs cause fungal death after plasmatic membrane and mitochondrial damages, which activate apoptotic-signalling pathways, resulting loss of cellular viability on dose-dependent form in each one of the tested drugs. Regarding the isolated biofilm formers, Candida parapsilosis presented MIC of approximately 40 μg/mL, C. albicans with 80 μg/mL, C. tropicalis and C. glabrata with 160 μg/mL when exposed to fluoxetine, this reduction was considered statistically significant at the cellular activity of the biofilm (P < 0.05). Therefore, it is concluded that SSRIs are capable of inhibit the growth in vitro of Candida spp.., both in planktonic form, as biofilm, inducing cellular death by apoptosis, this set of data acknowledge the great importance of antidepressant options for patients that compose risk groups for fungal infections. Dentre as infecções fúngicas oportunistas, a candidíase tem sido aquela mais documentada nos diferentes grupos de pacientes portadores de imunodeficiências. Muitas vezes essas infecções estão associadas à formação de biofilme, tanto em biomateriais implantados no paciente, como na própria superfície do hospedeiro. No entanto, as drogas antifúngicas disponíveis no mercado são restritas a um pequeno número quando comparadas às antibacterianas. Este fato unido ao aumento da frequência de resistência do gênero Candida ao principal tratamento da atualidade, fluconazol, desmonstram a necessidade da busca por novas estratégias terapêuticas, que vão desde a descoberta de novas moléculas, até o uso não clássico de medicamentos já disponíveis no mercado. Trabalhos recentes têm demonstrado uma ampla atividade antifúngica dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), antidepressivos clássicos. Dentro desse contexto, o objetivo foi avaliar o potencial antifúngico da fluoxetina, sertralina e paroxetina frente às células planctônicas de Candida spp. resistentes ao fluconazol, bem como seu o mecanismo de ação, e ainda a viabilidade de biofilmes tratados com fluoxetina. A avaliação do efeito antifúngico dos ISRSs em 13 cepas de Candida spp. foi determinada pelo método de microdiluição em caldo (M27-A3). Para a avaliação da sensibilidade do biofilme fúngico de Candida spp. 24h a fluoxetina, utilizou-se o ensaio colorimétrico com o sal de tetrazólio (MTT) em placas de 96 poços, determinando a viabilidade das células sésseis após o tratamento. Por meio de análises de citometria de fluxo e teste do cometa, foram avaliados danos na membrana, mitocôndria e DNA, que contribuíram para elucidação do provável mecanismo de ação dos ISRSs em cepa representativa de C. albicans. As cepas de Candida spp. resistentes ao fluconazol após 24h apresentaram a Concentração Inibitória Mínima (CIM) que variou de 20 – 160 μg/mL para fluoxetina, 10 – 20 μg/mL para sertralina e 10 – 100.8 μg/mL para paroxetina, demonstrando assim, possuírem atividade antifúngica dentro da faixa testada. De acordo com os dados encontrados, os ISRSs causam morte fúngica após danos na membrana plasmática e mitocondrial, que ativam vias de sinalização apoptótica, causando a perda de viabilidade celular de forma dose-dependente em cada uma das drogas testadas. Em relação aos isolados formadores de biofilme, Candida parapsilosis apresentou CIM de aproximadamente 40 μg/mL, C. albicans de 80 μg/mL, C. tropicalis e C. glabrata de 160 μg/mL ao serem expostos a fluoxetina, sendo a redução considerada estatisticamente significativa na atividade celular do biofilme (P < 0,05). Diante desses resultados, conclui-se que os ISRSs são capazes de inibir o crescimento in vitro de Candida spp., tanto na forma planctônica, quanto de biofilme, causando morte celular por apoptose, sendo dados de grande importância na escolha clínica de antidepressivos para pacientes que se enquadram nos grupos de risco para infecções fúngicas.

Mestrado em Biologia Marinha Submitted by Cristina Santos (cmaria@ua.pt) on 2017-03-24T11:00:40Z No. of bitstreams: 1 Tese2.pdf: 1055044 bytes, checksum: 3c871e1aa3c092818e8599aca70043c4 (MD5) Made available in DSpace on 2017-03-24T11:00:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese2.pdf: 1055044 bytes, checksum: 3c871e1aa3c092818e8599aca70043c4 (MD5) Previous issue date: 2016

Introducción: el objetivo de este estudio fue demostrar la eficacia de Venlafaxina comparado con Fluoxetina para disminuir los síntomas vasomotores y depresivos del climaterio. Metodología: se realizó un ensayo clínico controlado aleatorizado, para comparar la eficacia de Venlafaxina que fue administrada a 30 pacientes comparado con la administración de Fluoxetina administrada a 30 pacientes. Se compararon los grupos de acuerdo a edad, número de gestas, edad de inicio de la menopausia y de los sofocos, frecuencia y duración de los sofocos. Para valorar la eficacia se utilizó la escala Menopause Rating Scale y la escala Physical Health Questionnaire – 9, para valorar los síntomas vasomotores y depresivos respectivamente. Resultados: Los grupos de estudio fueron comparables de acuerdo a ocupación, estado civil, edad, número de gestas, edad inicio de la menopausia, edad de inicio de los sofocos, frecuencia de sofocos y duración. Los promedios observados con la escala “Menopause Rating Scale” son más bajos en las pacientes que tomaron Venlafaxina, siendo más evidente mientras mayor es el tiempo de tratamiento. Según los dominios se observaron diferencias significativas en el dominio somático y urogenital, no hubo diferencias en el dominio psicológico. Los síntomas depresivos evaluados con la escala “Physical Health Questionnaire” fueron menores en las pacientes que tomaron Venlafaxina, la mayoría presentó síntomas mínimos comparados con las pacientes del grupo que recibió fluoxetina. Conclusiones: La venlafaxina es un tratamiento eficaz para disminuir los síntomas vasomotores y depresivos en el climaterio, sobre todo es una alternativa cuando el tratamiento hormonal está contraindicado. Introduction: The aim of this study was to demonstrate the effectiveness of venlafaxine compared with fluoxetine to decrease the symptoms of menopause depressive vasomotor and. Methodology: We carried out a randomized controlled clinical trial to compare the effectiveness of venlafaxine which was administered to 30 patients compared with the administration of fluoxetine administered to 30 patients. We compared the groups according to the age, age at menopause, number of gravida, Age of onset of hot flushes, frequency and duration of hot flushes. To assess the effectiveness was used the scale (Menopause Rating Scale) and the scale "Physical Health Questionnaire" to evaluate the symptoms of menopause and depressants respectively. Results: The study groups were comparable in accordance with the occupation, marital status, age, gestational age, number of gravida, age of beginning of the menopause, Age of onset of hot flushes, frequency of hot flushes and duration. The averages with the scale "Menopause Rating Scale" are lower in the patients taking venlafaxine, the effect is more evident as the longer the time of treatment. According to the domains significant differences were observed in the somatic and urogenital domain, there were no differences in the urogenital domain. The depressive symptoms evaluated with the scale "Physical Health Questionnaire" were lower in the patients taking venlafaxine, most presented minimal symptoms compared with the patients in the group that received fluoxetine, and approximately half were maintained with minor depression and a patient with mild depression. Conclusions: The venlafaxine is an effective treatment to reduce the symptoms of depression in the vasomotor and climacteric, above all is an alternative when the hormonal treatment is contraindicated. Especialalista en Ginecología y Obstetricia Cuenca

Mestrado em Biologia Marinha A temperatura é uma variável importante no controlo e modelação de todos os processos celulares, biológicos e fisiológicos de todos os organismos do Reino Animal. Por conseguinte, espera-se que alterações na temperatura ótima tenham um efeito significativo na reprodução, crescimento e desenvolvimento e, como tal, sobre o fitness do indivíduo. Há cada vez mais provas de que o stress causado por mudanças na temperatura impõe custos de carry-over, o que dificulta a capacidade dos organismos de lidar com outros stressores ambientais. É amplamente aceite que o ambiente está a mudar a um ritmo sem precedentes, com modelos de alterações globais antecipando um aumento na temperatura média. Mais preocupante, há fortes evidências de que a temperatura também se está a tornar imprevisível. A poluição antropogénica é um vetor de stress comum em sistemas aquáticos com um impacto direto sobre o fitness individual. A fluoxetina é um poluente vulgarmente encontrado em estações de tratamento de águas residuais. Inúmeros estudos reportaram custos de fitness relacionados com altas concentrações de fluoxetina. No entanto, e apesar da urgência do conhecimento da adaptação das espécies à mudança global, os efeitos combinados de múltiplos stressores ambientais permanecem pouco explorados. Além disso, até à data o conhecimento dos efeitos combinados de múltiplos stressores estão limitados a estudos de apenas uma geração, negligenciando os efeitos cruciais a longo prazo de fitness, falhando, portanto, em potencialmente detetar respostas adaptativas. Aqui, utilizando uma nova abordagem, os efeitos no fitness da exposição à fluoxetina ao longo de três gerações completas foram examinados, bem como os efeitos combinados do aumento da exposição e da imprevisibilidade da temperatura após a terceira geração. A pulga de água Daphnia magna foi exposta a três concentrações ambientalmente relevantes de fluoxetina: 0.000 μg/L (controlo), 0.012 μg/L (baixo) e 0.540 μg/L (alto). Na quarta geração, utilizando um design de factorização materna, cada linha maternal em fluoxetina foi exposta a três tratamentos de temperatura: uma média (20ºC), uma alta (25ºC) e uma imprevisível (15-25ºC). Como previsto, houve um custo adaptativo associado com a exposição crónica à fluoxetina, com menos neonatos produzidos durante a vida em baixa e alta concentração de fluoxetina do que nas produzidas na ausência (controlo). Inesperadamente, não houve um efeito na probabilidade de sobrevivência entre as três concentrações de fluoxetina. Após a introdução da temperatura, os indivíduos produzidos através da concentração alta e expostos à temperatura imprevisível tinham uma redução no número de neonatos produzidos, em comparação com as posicionadas numa temperatura média e elevada. Nomeadamente, houve uma redução do número total de neonatos de 65 % e 75%, respetivamente. Novamente, não houve efeitos combinados sobre a sobrevivência. Modelos de eficiência alimentar e de alocação de energia podem fornecer explicações plausíveis para a falha na deteção de um efeito da fluoxetina por si só e combinados com a temperatura na sobrevivência. Em espécies ectotérmicas, o aumento do stresse reduz a eficiência alimentar, e menos energia obtida através da alimentação é priorizada a manutenção do corpo e crescimento, e só então para a reprodução. Este estudo fornece informação importante sobre uma nova abordagem para testes ecotoxicológicos, e uma nova compreensão sobre como os efeitos combinados das alterações globais e da poluição em sistemas aquáticos podem afetar organismos não-alvo. Temperature is a vital variable in controlling and shaping all cellular, biological and physiological processes of every organism of the animal kingdom. Consequently, changes in optimal temperature are expected to have a significant effect in reproduction, growth and development, hence on individual fitness. There is increasing evidence that stress caused by changes in temperature impose carry-over costs, which hinder the ability of organisms to deal with other environmental stressors. It is widely accepted that the environment is changing at an unprecedented pace, with global change models forecasting an increase in mean temperature. More worryingly, there is strong evidence that the temperature is also becoming unpredictable. Anthropogenic driven pollution is a vector of common stress in aquatic systems with a direct impact on individual fitness. Fluoxetine is a pollutant commonly found in wastewater treatment plants. Numerous studies have reported fitness costs related to high concentrations of fluoxetine. Yet, in spite of the recognized urgency of the understanding of species adaptation to global change, the combined effects of multiple environmental stressors remain little explored. Furthermore, to date our understanding of the combined effects of multiple stressors are limited to one-generation studies, neglecting crucial long-term effects of fitness, hence failing to potentially detect adaptive responses. Here, using a novel approach, the fitness effects of exposure to fluoxetine over three full generations were examined, as well as the combined effects with the exposure to increased unpredictability in temperature after the third generation. Namely, the water flea Dapnia magna was exposed to three environmentally relevant concentrations of fluoxetine: 0.000 μg/L (control), 0.012 μg/L (low) and 0.540 μg/L (high). In the fourth generation, using a maternal factorial design, each maternal fluoxetine line was exposed to three temperature treatments: an average (20ºC), a high (25ºC) and an unpredictable (15-25ºC). As predicted, there was a fitness cost associated with chronic exposure to fluoxetine, with less neonates produced during lifetime in low and high concentration of fluoxetine than those produced in absence (control). Unexpectedly, there was no effect in the probability of survival between the three fluoxetine concentrations. After the introduction of temperature, individuals produced via high concentration and exposed to unpredictable temperature had a reduction in the number of neonates produced in comparison with those allocated to an average and high temperature. Namely, there was a reduction of total number of neonates of 65% and 75%, respectively. Again, there were no combined effects on survival. Feeding efficiency and energy allocation models may provide with plausible explanations for the failure in detecting an effect of fluoxetine alone and combined with temperature in survival. In ectotherm species, increased stress reduces feeding efficiency, and the less energy obtained through feeding is prioritized to body maintenance and growth, and only then to reproduction. This study provides important information regarding a novel approach for ecotoxicological tests, and new insights in how the combined effects of global change and pollution in aquatic systems can affect non-target organisms.

Orientador : Prof. Dr. Ricardo Wagner Coorientadora : Profª. Drª. Eliane Carneiro Gomes Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 25/02/2016 Inclui referências : f. 64-73 Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatos Resumo: Fármacos são classificados como contaminantes emergentes, e o seu consumo pela população mundial é exorbitante. Pela característica físico-química de suas moléculas, de resistirem a vários tipos de meios, os mesmos poluem rios de forma persistente, impactando o meio, o que causa preocupantes problemas à saúde publica. No Brasil, o lançamento de esgotos, que contém os fármacos, em águas de rios vem sendo o principal disseminante desses poluentes no meio ambiente. Na última década, um determinado nixo cientifico tem voltado a atenção a esses poluentes, pois não são monitorados e retirados em estações de tratamento de esgoto e de água para consumo de forma eficiente. Neste trabalho avaliou-se a presença de dois psicofármacos, o haloperidol e a fluoxetina em um rio que corta a cidade de Curitiba praticamente de norte a sul. O rio Belém, conhecido por ser muito poluído, principalmente por despejos domésticos foi o objeto desse estudo. O presente trabalho também otimizou e validou um método quantitativo via Cromatografia a Líquido de Alta Eficiência, utilizando coluna Waters XBridge 100mmx 2,1 mm, tamanho de partícula 5?m, e como fase móvel acetonitrila:tampão fosfato 0,01M pH 3,50 (25:75 v:v) assistida por detector por arranjo de diodos (DAD) para o haloperidol e fluorescência para Fluoxetina. Para a extração dos analitos foi utilizada a técnica EFS, com cartuchos Strata X. A validação do método analítico foi realizada a partir de parâmetros já determinados pela ANVISA, INMETRO e por trabalhos que abordam a validação de métodos analíticos. O método se mostrou sensível, apresentando limites de detecção baixos, de 0,14 ?g L-1 e 0,27 ?g L-1 para o haloperidol e fluoxetina respectivamente, e limites de quantificação de 0,425 ?g L-1 e 0,81 ?g L-1 para o haloperidol e fluoxetina respectivamente.As amostras de água do rio Belém foram analisadas de duas formas, dopadas com padrão grau analítico, e não dopadas com padrão todas em triplicata. Em nenhuma das amostras não dopadas com padrão apresentaram concentrações suficientes para que o método detectasse os analitos. O efeito de matriz apresentou forte interferência nas análises, o que impossibilitou também as análises de algumas das amostras dopadas com padrão. Palavras chave: Psicofármacos, fluoxetina, haloperidol, rios, contaminantes. Abstract: The worldwide consumption of drugs is enormous and they are already classified as emerging contaminants. Owing its physical-chemical characteristics, these molecules can resist to a range of conditions and thus pollute rivers, affecting the environment and causing public health problems. In Brazil, sewage containing drugs are discharge into rivers and this has been the main cause of environment pollution. In the past decade, these pollutants have caught the attention of researchers, since they are neither monitored nor efficiently removed in wastewater treatment plants. In the present work we evaluated the presence of two psychiatric drugs (haloperidol and fluoxetine) on a Curitiba/PR river (Belem), which crosses the city from north to south and is polluted mainly by household waste. A quantitative method via liquid chromatography of high efficiency using column Waters XBridge 100mmx 2.1 mm, 5?m particle size, and mobile phase of acetonitrile: 0.01M phosphate buffer pH 3.50 (25:75 v:v) with detector diode array (DAD) for haloperidol and fluorescence to fluoxetine was also optimized and validated. For analytes extraction, EFS technique with Strata cartridges X was employed. The validation of the analytical method was based on pre-determined parameters by ANVISA, INMETRO and other papers on analytical validation. The method was sensitive since the detection limits were low (0.14 ?g L-1 and 0.27 ?g L-1 for haloperidol and fluoxetine, respectively). Quantification limits were 0.425 ?g L-1 and 0.81 ?g L-1for haloperidol and fluoxetine, respectively. Water samples from Belem river were analyzed in triplicate and divided two ways: doped and not doped with standard. Any of the undoped samples showed sufficient concentration for the method to detect the analytes. The matrix effect exhibited strong interference in the analysis, which did not allow the assessment of some of the samples containing the standard solution. Key words: Psychiatric drugs, fluoxetine, haloperidol, river, contaminants

No presente trabalho, os efeitos comportamentais e imunomoduladores da fluoxetina foram avaliados num modelo animal de depressão, o nado forçado. Nesse, o comportamento de flutuar é sensível a antidepressivos e é usado como índice de desespero comportamental. Foram utilizados dois grupos experimentais, sendo um grupo controle tratado com salina e outro grupo teste tratado com a fluoxetina, ambos administrados por via intra-peritoneal. Os animais foram tratados três vezes ao dia por 12 dias. Adicionalmente, a resposta imune humoral a uma imunoestimulação (hemácias de carneiro) foi avaliada. A fluoxetina provocou aumento no tempo em flutuação, queda na massa corporal e menor produção total de anticorpos. Os resultados indicam uma modulação simultânea do comportamento e do sistema imunológico pela fluoxetina. In the present study, behavioral and immunomodulatory effects of fluoxetine were evaluated with the forced swim test, an animal model of depression. In this model, floating behavior is responsive to antidepressants and is used as a behavioral index of despair. During 12 days, three times a day, two groups were treated intraperitoneally with saline or fluoxetine. Additionally, the humoral immune response to immunostimulation (sheep red blood cells) was evaluated. The animals treated with fluoxetine floated longer, showed decreases in body mass and had lower total production of antibodies. The results indicate simultaneous modulation of behavior and antibody production by fluoxetine.

OBJETIVO: Determinar los patrones de prescripción de medicamentos antidepresivos en un grupo de afiliados al Sistema General de Seguridad Social en Salud de Colombia. MÉTODOS: Estudio descriptivo observacional con 9 881 pacientes medicados con antidepresivos, de ambos sexos, mayores de 5 años, con tratamiento continuo de agosto a octubre de 2009 y residentes en 56 ciudades colombianas. Se diseñó una base de datos sobre consumo de medicamentos, obtenidos por la empresa que distribuye los medicamentos a los pacientes. RESULTADOS: Edad promedio de 59,1 ± 16,1 años; 73,7% de los participantes fueron mujeres. Del total de pacientes, 83,3% recibían monoterapia y 16,7% dos o más antidepresivos. El orden de prescripción de los medicamentos fue: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 47,0%, atípicos 37,8%, tricíclicos 31,8%, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina 1,8% e inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina 0,03%. Las combinaciones más empleadas fueron fluoxetina + trazodona (n = 1 029), amitriptilina + fluoxetina (n= 265), amitriptilina + trazodona (n = 122), fluoxetina + imipramina (n = 106) e imipramina + trazodona (n = 71). Las comedicaciones más prescritas fueron antihipertensivos (52,3%), hormona tiroidea (23,3%), antiinflamatorios (19,6%), antiepilépticos (15,4%), antidiabéticos (13,8%), ansiolíticos e hipnóticos (12,4%), antipsicóticos (7,4%), antiparkinsonianos (4,3%) y antineoplásicos (2,2%). CONCLUSIONES: Predominan hábitos de prescripción de medicamentos de alto valor terapéutico, principalmente en monoterapia antidepresiva. La mayoría de los antidepresivos se emplean en dosis menores que las recomendadas. Se plantea la necesidad de diseñar estrategias educativas para corregir algunos hábitos de prescripción e investigaciones que evalúen la efectividad del tratamientoOBJECTIVE: Determine patterns of antidepressive drug prescription in a group of patients affiliated with the General Social Security Health System in Colombia. METHODS: Observational descriptive study of 9 881 patients, of both sexes and older than 5 years of age, medicated with antidepressants and continuously treated from August to October 2009. The patients include residents from 56 Colombian cities. A database was designed based on the consumption of medicines obtained from the company that distributes them to the patients. RESULTS: The average age was 59.1 ± 16.1 years; 73.7% of the participants were women. Of the total number of patients, 83.3% were treated with monotherapy and 16.7% with two or more antidepressants. The order of the prescription of the medicines was: selective serotonin reuptake inhibitors, 47.0%; atypical, 37.8%; tricyclical, 31.8%; selective serotonin reuptake inhibitors and norepinephrine, 1.8%; and selective norepinephrine reuptake inhibitors, 0.03%. The combinations most used were fluoxetine + trazodone (n = 1 029); amitriptyline + fluoxetine (n = 265); amitriptyline + trazodone (n = 122); fluoxetine + imipramine (n = 106); and imipramine + trazodone (n = 71). The most prescribed co-medications were anti-hypertensives (52.3%); thyroid hormones (23.3%); anti-inflammatories (19.6%); anti-epileptics (15.4%); anti-diabetics (13.8%); anti-anxiety and hypnotics (12.4%); antipsychotics (7.4%); anti-Parkinsons (4.3%); and anti-neoplastics (2.2%). CONCLUSIONS: The practice of prescribing medicines with a high therapeutic value predominates, mainly for antidepressive monotherapy. Most of the antidepressants are prescribed at dosages lower than those recommended. There is a need to design educational strategies to correct some prescription practices and to conduct research

Dolichandrone falcata Seem., Bignoniaceae, is a deciduous tree commonly known as Medshingi in local areas of Toranmal region of Maharashtra, India. Its bark paste is applied on fractured or dislocated bones, used as a fish poison; bark juice is used in cases of menorragia and leucorrhoea. The leaves of the plant have afforded chrysin-7-rutinoside. The present study was carried out to investigate the anxiolytic effects of methanol extract (DFBM), ethyl acetate extract (DFBEA) and isolated compound DFB (V+VI) of D. falcata stem-bark using animal models. Anxiolytic effects were studied by elevated plus maze (EPM) and marble burying test (MBT) assay. The crude dried DFBM and DFBEA extract was prepared in doses of 100, 200 and 400 mg/kg whereas DFB (V+VI) compound was prepared in doses of 50, 100 and 200 mg/kg and were administered orally to mice for evaluation of anxiolytic activity. DFBEA 400 and DFB (V+VI) 200 mg/kg produced highly significant (p Dolichandrone falcata Seem., Bignoniaceae, é uma árvore do tipo decidua, comumente conhecida como "Medshingi" na da região Toranmal de Maharashtra, na Índia. Uma pasta da casca é aplicada em fraturas ou luxação dos ossos e usada como veneno de peixe; o suco da casca é usada em casos de menorragia e leucorréia. Das folhas da planta foi isolado crisina-7-rutinoside. O presente estudo foi realizado para investigar os efeitos ansiolíticos do extrato metanólico (DFBM), acetato de etila (DFBEA) e compostos isolados DFB (V + VI) de D. falcata utilizando a casca do tronco em modelos animais. Os efeitos ansiolíticos foram estudados por labirinto em cruz elevada (EPM) e o ensaio de esconder esferas de mármore (MBT). Os extratos bruto e seco DFBM DFBEA foram preparados em doses de 100, 200 e 400 mg/kg, enquanto que o composto DFB (V + VI) foi preparado em doses de 50, 100 e 200 mg/kg e foram administrados em camundongos para avaliação da atividade ansiolítica. DFBEA 400 and DFB (V+VI) 200 mg/kg produziram efeitos ansiolíticos significantes (p

OBJECTIVE: To evaluate morphological alterations in rat fetuses treated with fluoxetine and imipramine during the "critical" period of gestation. METHOD: Fifteen female rats were separated into three groups (n = 5) and treated with 10 mg/kg/day of test substances on the ninth, tenth and eleventh day of pregnancy: G1, fluoxetine; G2, imipramine hydrochloride; G3 (control), saline. On day 21, cesarean sections were performed to release the fetuses, whose bodies were weighed and macroscopically analyzed. The placenta was also weighed. The fetuses were then fixed and their encephala removed and weighed. Sections of the frontal lobe were taken for histological neuron counting. RESULTS: G1 and G2 showed the highest fetal body weight. Placental weight showed statistical differences (p < 0.01): G1 weighed more than G2 and G3. Otherwise, G2 exhibited the highest encephalon weight, statistically differing from G3 (control) and fluoxetine-treated G1 (p < 0.01). However, G1 did not statistically (p > 0.01) differ from the control group. G3 showed the highest number of neurons per area when compared to G1 and G2 (p < 0.01). CONCLUSION: The use of antidepressants in rats caused an increase in fetal weight and a decrease in the number of fetal frontal lobe neurons, thus suggesting that the use of antidepressants by pregnant women can induce depression in fetuses due to alterations in their neural development. OBJETIVO: Avaliar as possíveis alterações ocorridas em nível macroscópico e microscópico de fetos de ratas submetidas ao tratamento com fluoxetina e imipramina durante o período "crítico" da gestação. MÉTODO: Quinze ratas, posteriormente ao acasalamento, foram divididas em três grupos experimentais (n = 5): G1, tratadas com 10mg/kg/dia de fluoxetina; G2, tratadas com 10mg/kg/dia de cloridrato de imipramina, e G3 (controle), tratadas com 10mg/kg/dia de solução fisiológica a 0,9%, no 9º, 10º e 11º dias de prenhez das ratas. Posteriormente à cesária, no 21º dia de prenhez, analisou-se macroscopicamente o peso fetal e placentário. Os fetos foram fixados e houve a remoção do encéfalo para pesagem e preparação das lâminas do tecido neuronal para contagem de neurônios do lobo frontal. RESULTADOS: O G1 e G2 apresentaram maior peso fetal. O G1 apresentou maior peso placentário, diferindo do G2 e G3 (p < 0,01). De forma diferente, o G2 possuiu maior peso encefálico, diferindo do G3 e G1 (p < 0,01). G1 não diferiu estatisticamente do grupo controle (p > 0,01). O G3 exibiu maior número de neurônios, por área, do lobo frontal em relação a G1 e G2 (p < 0,01). CONCLUSÃO: A adoção dos antidepressivos causou, nos fetos, aumento de peso e redução da contagem de neurônios do lobo frontal, sugerindo que a indicação de antidepressivos às gestantes pode induzir a depressão nos fetos por alterações em seu neurodesenvolvimento.

OBJECTIVE: To assess fluoxetine effects on mitochondrial structure of the right ventricle in rats exposed to cold stress. METHODS: The experimental study procedures were performed in 250-300g male EPM-Wistar rats. Rats (n=40) were divided into four groups: 1) Control group (CON); 2) Fluoxetine (FLU); 3) Induced hypothermia (IH) and; 4) Induced hypothermia treated with fluoxetine (IHF). Animals of FLU group were treated by the administration of gavages containing 0.75 mg/kg/day fluoxetine during 40 days. The induced hypothermia was obtained by maintaining the groups 3 and 4 in a freezer at -8ºC for 4 hours. The animals were sacrificed and fragments of the right ventricle (RV) were removed and processed prior to performing electron microscopic analysis. RESULTS: The ultrastructural changes in cardiomyocytes were quantified through the number of mitochondrial cristae pattern (cristolysis). The CON (3.85%), FLU (4.47%) and IHF (8.4%) groups showed a normal cellular structure aspect with preserved cardiomyocytes cytoarchitecture and continuous sarcoplasmic membrane integrity. On the other hand, the IH (34.4%) group showed mitochondrial edema and lysis in cristae. CONCLUSION: The ultrastructural analysis revealed that fluoxetine strongly prevents mitochondrial cristolysis in rat heart, suggesting a protector effect under cold stress condition.OBJETIVO: Analisar os efeitos da fluoxetina sobre a estrutura mitocondrial do ventrículo direito de ratos expostos ao estresse pelo frio. MÉTODOS: Os procedimentos do estudo foram realizados em ratos Wistar-EPM (250-300g) machos. Os ratos (n=40) foram divididos em quatro grupos: 1) Controle (CON); 2) Fluoxetina (FLU); 3) Induzidos à hipotermia (IH) e; 4) Induzidos à hipotermia tratados com fluoxetina (IHF). O grupo FLU foi tratado com gavagem contendo 0,75 mg/kg/dia de fluoxetina durante 40 dias. O estresse induzido pelo frio foi realizado mantendo os grupos 3 e 4 em um freezer (-8ºC) por quatro horas. Os animais foram sacrificados e fragmentos do ventrículo direito (VD) foram removidos e processados antes de serem conduzidos para a microscopia eletrônica. RESULTADOS: As alterações ultraestruturais dos cardiomiócitos foram quantificadas pelo número padrão de cristas mitocondriais (cristólises). Os grupos CON (3,85%), FLU (4,47%) e IHF (8,4%) mostraram aspecto normal de suas estruturas celulares com a citoarquitetura dos cardiomiócitos preservada com integridade sarcoplasmática contínua. Por outro lado, o grupo IH (34,4%) apresentou edema mitocondrial e lise nas cristas. CONCLUSÃO: A análise ultraestrutural revelou que a fluoxetina previne fortemente cristólises mitocondriais em miocárdio de ratos, sugerindo possível efeito protetor na condição de estresse induzido pelo frio.

Submitted by Maykon Nascimento (maykon.albani@hotmail.com) on 2016-03-22T18:44:51Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao final.pdf: 2511634 bytes, checksum: 3b7ea6f0da79e2bddbb8a68b483641d7 (MD5) Approved for entry into archive by Patricia Barros (patricia.barros@ufes.br) on 2016-03-23T15:40:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertacao final.pdf: 2511634 bytes, checksum: 3b7ea6f0da79e2bddbb8a68b483641d7 (MD5) Made available in DSpace on 2016-03-23T15:40:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao final.pdf: 2511634 bytes, checksum: 3b7ea6f0da79e2bddbb8a68b483641d7 (MD5) Os ataques de pânico (AP) podem ser precipitados pela inalação de dióxido de carbono (CO2 5%) ou pela infusão de lactato de sódio 0,5 mol/L (LAC) em pacientes predispostos, mas não nos indivíduos sadios ou pacientes com outros transtornos psiquiátricos. Estas e outras observações sugeriram que os AP sejam "alarmes falsos de sufocamento". O TP também caracteriza-se pela alta comorbidade com ansiedade de separação da infância (ASI). De fato, a ASI tem sido considerada como um fator predisponente tanto do pânico como da resistência aos panicolíticos. Estudos pré-clínicos do nosso laboratório mostraram, por outro lado, que a fluoxetina (FLX) atenua o pânico experimental à estimulação elétrica da matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPAd) e à injeção de cianeto de potássio (KCN) em doses e regimes similares aos empregados na clínica. Adicionalmente, estes estudos mostraram que o isolamento social neonatal (ISN), um modelo de ASI, abole os efeitos panicolíticos da fluoxetina (1-2 mg.kg-1.dia-1, 21 dias) no modelo de pânico por estimulação da MCPAd. Portanto, o presente trabalho avaliou os efeitos da administração de 4 mg/kg de FLX (Estudo-1) e da infusão de uma solução 0,5 mol/L de LAC (Estudo-2) sobre as respostas de pânico à estimulação da MCPAd ou à injeção de KCN, respectivamente, em ratos submetidos ao isolamento social neonatal tanto efetivo (ISN) quanto fictício (ISF). No Estudo-1, ratos Wistar machos adultos submetidos ao ISN (3 h diárias) ou ao ISF (somente manipulação), ao longo da lactação, foram implantados com eletrodos na MCPAd e tratados com salina (0,9%, SAL) ou FLX (4 mg.kg-1.dia-1) ao longo de 21 dias. Nos ratos tratados com SAL, enquanto os limiares das respostas de pânico mantiveram-se praticamente inalterados no grupo ISF, eles foram progressivamente aumentados no grupo ISN. Os ratos tratados com FLX4 apresentaram limiares mais elevados que aqueles dos ratos tratados com SAL. A comparação aos limiares basais mostrou que a FLX4 teve efeitos diferenciados nos grupos ISF e ISN, aumentando ou reduzindo seus limiares, respectivamente. Embora não tenhamos observado diferenças dos efeitos da FLX4 sobre os limiares de pânico dos grupos ISN e ISF, as variações percentuais em relação à sessão de triagem indicam que a FLX4 teve efeitos até mesmo facilitadores. Estes resultados estendem observações anteriores da ausência de efeitos de doses menores de FLX nos ratos submetidos ao ISN. Por sua vez, o Estudo-2 mostrou que a infusão endovenosa de uma concentração clinicamente eficaz de LAC (0,5 mol/L) não tem efeito algum sobre o pânico induzido pelo KCN em ratos tanto virgens quanto submetidos ao ISF ou ISN. Embora os últimos resultados sugiram que os AP ao KCN (em ratos) e LAC (em humanos) envolvam mecanismos distintos, a conclusão definitiva requer experimentos adicionais com concentrações maiores de LAC. Panic attacks (PAs) can be precipitated either by the inhalation of 5% carbon dioxide (CO2) or by the infusion of 0.5 mol/L sodium lactate (LAC) in predisposed patients, but not in healthy subjects or patients with other psychiatric disorders. These and other observations suggested that PAs are "suffocation false alarms". The panic disorder is likewise characterized by the high comorbidity with childhood separation anxiety (CSA). Consequently, the CSA has been considered both as a predisposing factor of panic and as an important factor of the resistance to panicolitics. Preclinical studies of our laboratory showed, on the other hand, that panicolitics attenuate experimental panic attacks to both the electrical stimulation of the dorsal periaqueductal gray matter (DPAG) and the intravenous injection of potassium cyanide (KCN) in doses and regimenssimilar to those used in the clinics. These studies also showed that neonatal social isolation, a model of CSA, supress the panicolitic effect of fluoxetine (FLX, 1-2 mg.kg-1.dia-1, 21 days) on panic-like responses to electrical stimulation of DPAG. Therefore, the present study evaluated the effects of a higher dose of FLX (Experiment-1) as well as of the infusion of LAC (Experiment-2) on PAs to electrical stimulations of DPAG or to intravenous injections of KCN, respectively, in rats subjected to social isolation as neonates. In Experiment-1, adult male Wistar rats subjected either to 3-h daily neonatal social isolation (NSI) or brief-handling fictive social isolation (FSI) throughout the lactation period, were implanted with electrodes into the DPAG and treated with saline (0.9%, SAL) or fluoxetine (4 mg.kg-1.dia-1, FLX4) over 21 days. Although the panic thresholds remained virtually unchanged in SAL-treated FSI rats, they were progressively increased in SAL-treated NSI rats. Moreover, FLX4-treated rats showed higher thresholds that those treated with SAL. However, comparison to baseline thresholds showed that FLX4 had differential effects on FSI and NSI groups, increasing or reducing thresholds, respectively. Although there were no significant differences between ISF and FSI at the end of the treatment with FLX4, the threshold percent changes relative to baseline suggest that FLX4 had effects even facilitatory on panic responses. The resistance of neonatally-isolated rats to FLX4 extended previous studies with smaller doses of FLX. In turn, the results of Experiment-2 showed that intravenous infusion of a clinically effective concentration of LAC (0.5 mol/L) does not have any effect on the escape responses to KCN in rats either virgin or submitted to the FSI or NSI. Although the latter results suggest that panics to both KCN (experimental) and LAC (clinical) are mediated by different systems, conclusions require further experiments with higher concentrations of LAC.

The growing and continuous use of drugs by the human population transformed the pharmacological agents in "emerging pollutants" are often found in aquatic environments. The consequences of this finding are still unclear, and little is known about the effects of these compounds on the environment and the health of exposed species. The excretion of these components still in its active form and the improper disposal thereof are among the main causes of environmental contamination. The use of embryos and larvae of zebrafish (Danio rerio) as an experimental model for toxicological testing has shown a number of benefits when compared to other animal models, as they represent a low cost model, easily handled, fast reproduction. In addition the extracorporeal development and embryonic transparency of zebrafish make it an ideal alternative to determine of potential lethality and teratogenicity of different molecules. The aim of the study was to evaluate the effects caused by exposure to the psychiatric drugs diazepam, fluoxetine and risperidone on embryos and larvae of zebrafish, taking into account survival parameters, hatching, heart rate and overall length. The embryos were exposed to different concentrations of each drug, taking into account concentrations already found in the aquatic environment and described in the literature. Risperidone, fluoxetine and diazepam affect the early development of zebrafish, the first drug having greater effect, causing changes in all evaluated parameters. When placed in an environmental context, the effects can interfere with population levels and survival of the species in natural environment. O uso crescente e continuo de fármacos pela população humana fazem dos agentes farmacológicos potentes poluentes emergentes e são frequentemente encontrados em ambientes aquáticos. A consequência destes achados ainda não é esclarecida, e pouco se sabe sobre os efeitos desses compostos sobre o ambiente e a saúde das espécies expostas. A excreção desses componentes ainda em sua forma ativa e o descarte inadequado dos mesmos estão entre as principais causas de contaminação ambiental. O uso de embriões e larvas de zebrafish (Daniorerio) como modelo experimental para ensaios toxicológicos vem mostrando uma série de benefícios quando comparados á utilização de outros modelos animais, já que representam um modelo de baixo custo, fácil manejo e reprodução. Além disso o desenvolvimento extracorpóreo e a transparência embrionária fazem do zebrafish uma alternativa ideal para determinação de potenciais de letalidade, subletalidade e teratogenicidade. O objetivo do estudo foi avaliar os efeitos provocados pela exposição aos psicofármacosdiazepam, fluoxetina e risperidonasobre embriões e larvas de zebrafish, levando em consideração os parâmetros sobrevivência, eclosão, frequência cardíaca e comprimento total. Os embriões foram expostos a diferentes concentrações de cada fármaco, utilizando como base as concentrações já encontradas no ambiente aquático e descritas na literatura. A risperidona, a fluoxetina e o diazepam afetam o desenvolvimento inicial do zebrafish, o primeiro fármaco promovendo maior efeito, provocando alterações nos quatro parâmetros avaliados. Quando colocados em um contexto ambiental, os efeitos encontrados podem interferir os níveis populacionais e manutenção da espécie em ambiente natural.

OBJECTIVE: The present study aims to analyze the effect of pharmacological treatment for panic disorder on temperament and character dimensions and to compare the effect of imipramine and fluoxetine on this outcome. METHOD: Temperament and character dimensions were evaluated in panic disorder patients before and after six months of pharmacological treatment with imipramine and fluoxetine, using the Temperament and Character Inventory-Revised. Patients were randomized between groups and both (patient and investigators) were blinded to the intervention drug. Furthermore, 34 non-panic controls answered the revised Temperament and Character Inventory through an Internet survey. RESULTS: Panic disorder patients showed higher scores for Harm Avoidance and lower scores for Persistence, Self-Directedness, and Cooperativeness than controls at baseline, but only the low Persistence value remained different from controls after treatment. Responder patients presented significant reduction in Harm Avoidance scores and a significant increase in Self-Directedness scores, whereas non-responders showed a significant increase of Harm Avoidance levels. Fluoxetine and Imipramine showed similar effects on the revised Temperament and Character Inventory dimensions. CONCLUSION: High Harm Avoidance and low Self-Directedness, Persistence, and Cooperativeness are associated with panic disorder. Treatment of acute panic disorder symptoms lead to the reduction of Harm Avoidance and to an increase in Self-Directedness scores. However, there was no difference between treatment with fluoxetine and imipramine for the effect on the revised Temperament and Character Inventory dimensions. OBJETIVO: O presente estudo tem como objetivo analisar o efeito do tratamento farmacológico do transtorno do pânico nas dimensões de temperamento e caráter, comparando os efeitos das medicações imipramina e fluoxetina neste desfecho. METODOLOGIA: As dimensões de temperamento e caráter foram avaliadas em pacientes com transtorno do pânico antes e depois de seis meses de tratamento com imipramina ou fluoxetina, utilizando-se o "Temperament and Character Inventory- Revised" (TCI-R). O estudo foi randomizado e duplo-cego. Além disso, 34 controles sem transtorno do pânico responderam ao TCI-R via internet. RESULTADOS: Pacientes com transtorno do pânico apresentaram maior pontuação para "Harm Avoidance" e menor pontuação para "Persistence", "Self-Directedness" e "Cooperativeness" que os controles antes do tratamento, mas apenas "Persistence" manteve a diferença após o tratamento. Pacientes respondedores apresentaram redução significativa da pontuação para "Harm Avoidance" e aumento significativo para "Self-Directedness" após o tratamento, enquanto os não-respondedores mostraram aumento significativo na pontuação para "Harm Avoidance". A fluoxetina e a imipramina apresentaram efeitos semelhantes nas dimensões do TCI-R. CONCLUSÃO: Alta pontuação para "Harm Avoidance" e baixa para "Persistence", "Self-Directness" e "Cooperativeness" estão associados ao transtorno do pânico. O tratamento sintomático do transtorno do pânico leva a redução da pontuação para "Harm Avoidance" e aumento de pontuação para "Self-Directedness". No entanto, não há diferença entre os efeitos da imipramina e da fluoxetina nestas dimensões do TCI-R.

REUNI O objetivo desta pesquisa foi avaliar histologicamente a influência da fluoxetina no desenvolvimento do complexo dentino-pulpar de primeiros molares superiores de ratos. Para tal, foram utilizados 48 filhotes de ratos da linhagem Wistar cujas mães foram tratadas com cloridrato de fluoxetina durante a gestação e lactação, divididas em quatro grupos: grupo controle gestação (CG), grupo controle gestação e lactação (CL), grupo tratado com fluoxetina durante a gestação (FG) e grupo tratado com fluoxetina durante a gestação e a lactação (FL). Foram administrados cloreto de sódio ou cloridrato de fluoxetina na dose de 20 mg/kg a essas mães do 1º ao 21º dia de gestação e durante os 21 dias da lactação, por via oral. Posteriormente, cada grupo foi dividido em 2 subgrupos, de acordo com a idade do desenvolvimento do elemento dentário a ser estudado (15 e 25 dias de vida) e em cada subgrupo havia 6 filhotes (n=6). Os animais foram anestesiados, e a maxila com os elementos dentários direito e esquerdo foi seccionada frontalmente a face mesial do primeiro molar. Secções de 5 m foram coradas com Hematoxilina e Eosina, Tricrômico de Masson e Picrossírius Red e marcadas com o anticorpo para colágeno Tipo I para análise imunohistoquímica. Análises morfológicas, quantitativas e qualitativas revelaram diminuição nas espessuras da pré-dentina e dentina, diminuição no comprimento dos odontoblastos e diminuição no número de fibroblastos na zona central da polpa nos grupos tratados com fluoxetina durante a gestação e lactação. Estes dados sugerem que na dose e nas condições estudadas e quando aplicada durante a gestação e lactação, a fluoxetina pode alterar o desenvolvimento das estruturas dentárias analisadas. Previous studies have evaluated the presence of serotonin receptors in tissues of teeth. Thus, we aimed to evaluate the use of fluoxetine (a selective serotonin reuptake inhibitor) was able to interfere with dentinogenesis and pulpogenesis these teeth of rats. For this , we used 48 puppies Wistar rats whose mothers were treated with fluoxetine during pregnancy and lactation, divided into four groups: control group gestation (CG), control group pregnancy and lactation (CL), treated group fluoxetine during pregnancy (FG) and group treated with fluoxetine during pregnancy and lactation (FL). Sodium chloride 0.9% or fluoxetine were administered in these mothers from the 1st to 21st day of pregnancy and during 21 days of lactation orally. Thereafter, each group was divided into two subgroups, according to the age of development of the tooth to be studied (15 and 25 days of life) in each subgroup were 6 pups (n = 6). Animals were anesthetized, and the jaw was removed and the maxilla with right and left teeth were sectioned frontally the mesial surface of the first molar. Sections of 5 μm were stained with hematoxylin and eosin, Masson´s Trichrome and Picrossirius Red and labeled with the antibody to collagen type I for immunohistochemical analysis. Morphological, quantitative and qualitative analyzes of odontoblasts, fibroblasts, collagen, dentin and pre-dentin revealed structural differences in the group treated with fluoxetine during pregnancy and lactation. These data suggest that, the dose and the conditions studied and when applied during pregnancy and lactation, fluoxetine may alter the development of dental structures analyzed.

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[spa] La fluoxetina (FLX) fue el primer inhibidor de la recaptación de la serotonina (ISRS) disponible para el uso clínico, en la mayoría de países. Actualmente es el único ISRS aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), como tratamiento del Trastorno Depresivo (moderado a severo) (TDM) en niños a partir de 8 años, en los que el tratamiento psicológico no ha sido efectivo. Es un fármaco también utilizado en población infanto-juvenil para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) y el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC). A pesar de su utilidad, un 30-40% de los pacientes no responden de forma suficiente al tratamiento. La respuesta a FLX está modulada por distintos polimorfismos genéticos. A nivel farmacocinético las principales proteínas implicadas son el CYP2D6, CYP2C9 y la glicoproteína P. Las diferencias en la actividad de estas proteínas que actúan en el metabolismo o el transporte de la FLX podrían jugar un papel en la gran variabilidad interindividual en cuanto a concentraciones plasmáticas y efectos adversos al fármaco. En población infanto-juvenil son escasos los estudios sobre farmacogenética de los antidepresivos. HIPÓTESIS: La respuesta a fluoxetina está modulada por distintos polimorfismos genéticos, que regulan la actividad de diversos genes (CYP2D6, CYP2C9, ABCB1). Si se identifican podrán utilizarse como marcadores predictivos de respuesta al tratamiento. OBJETIVOS: 1)Estudiar si los niveles plasmáticos de fluoxetina se relacionan con la respuesta al tratamiento. 2) Estudiar si la variabilidad genética en los genes anteriormente descritos determina mejor o peor respuesta a fluoxetina en niños y adolescentes con TDM, TAG o TOC. 3) Evaluar la remisión/recuperación en una cohorte de pacientes seguidos durante 12m y diagnósticados de TDM y ver si se relaciona con la actividad de las proteínas CYP2D6, CYP2C9 y ABCB1 MÉTODOS: - Cohorte de 100 pacientes, edades comprendidas entre los 8 -17 años, diagnosticados de TDM, TAG o TOC, a quienes se les ha preescrito fluoxetina. - En las semanas 0, 8 y 12 se evaluará la clínica mediante escalas. En las semanas 8 y 12 obtención de muestra sanguínea para valorar niveles plasmáticos de fluoxetina. A partir de sangre de la semana 8 se extraerá el ADN que servirá para el estudio de los polimorfismos anteriormente detallados. - A los 12m se volverá a evaluar mediante escalas y entrevista clínica a aquellos pacientes diagnósticados TDM. RESULTADOS: Las concentraciones plasmáticas de la fracción activa en población infantil y juvenil (207 ± 159ng/ml) fueron similares a las recomendadas como rango terapéutico en adultos (120–300ng/ml). No correlación significativa entre FLX+NORFLX/dosis y mejoría clínica. Los efectos secundarios más frecuentes fueron somnolencia (17,6%), astenia (12,2%) e inatención (6,8%). No correlación significativa entre FLX+NORFLX/dosis y efectos secundarios (escala UKU) ni en la S8 (r=0,067, p=0,568) ni en la 12 (r=0.125, p=0.307). Las variantes genéticas en el CYP2D6 y CYP2C9 no parecen tener ningún efecto en la mejoría clínica, como se ha evidenciado en población adulta.De hecho, se ha descrito que las concentraciones plasmáticas no tienen relación con respuesta a tratamiento, lo que sugiere que puede ser que no estén relacionadas con las concentraciones intra-cerebrales de los antidepresivos y con la eficacia clínica.En cambio, la gp-P al ser clave en el paso de ntidepresivos en la BHE si podria influir en la respuesta clínica. El polimorfismo no sinónimo de G2677T del ABCB1 está asociado a la mejoría clínica después del tratamiento con FLX. No existe asociación entre las variantes genéticas del CYP2D6, CYP2C9 y la remisión/recuperación del TDM ni con conducta suicida. Respecto a los polimorfismos del ABCB1, a pesar de su asociación con respuesta a tratamiento, no asociación a remisión/recuperación ni con conducta suicida., [eng] In most countries, fluoxetine (FLX) was the first selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) to become available for clinical use. It is currently used for the treatment of major depression disorder (MDD), obsessive compulsory disorder (OCD) and generalized anxiety disorder (GAD) in children and adolescent population. Although FLX is the first-line treatment, 30-40% of the patients do not show a significant response. Differences in fluoxetine response may be influenced by certain genes that are involved in the drug’s pharmacogenetics. Most pharmacogenetic studies have focused on investigating genes related to pharmacokinetics like CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1. HYPOTHESIS: FLX response is modulated by different genetic polymorphisms like CYP2D6, CYP2C9 or ABCB1 genes. Genetic polymorphisms could be used to personalize psychiatric treatments based on genetic profiles. AIMS: 1) to study the relationship between FLX plasmatic concentrations and clinical improvement. 2) To evaluate the influence of CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1 genotypes on the steady-state plasma concentrations of fluoxetine and (S)-norfluoxetine, and on the clinical improvement in children and adolescent patients receiving fluoxetine treatment. 3) To search for associations between genetic variants in CYP2D6, CYP2C9, and ABCB1 and remission and/or recovery from the index episode. METHODS: - 100 subjects aged between 10 and 17 years diagnosed MDD, OCD or GAD participated in the study. All subjects were treated with FLX. - Clinical improvement was measured at weeks 8 and 12. Blood samples were collected at weeks 8 and 12. - At 12 months the participants diagnosed MDD underwent a diagnostic interview with the K-SADS-PL. RESULTS: No relationship was found between corrected FLX dose and therapeutic or side effects. Gender differences were observed in relation to dose and FLX serum concentration. CYP2D6 and CYP2C9 were not related to clinical improvement, while the G2277T ABCB1 polymorphism, T allele carriers showed significantly higher improvements on the majority of scales including the Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) scale (P

Universidade Federal de Minas Gerais The pain is an universal experience, and frequently follows anxiety and depression cases. Some specific drugs used in depression and anxiety treatment are also used for the relief of pain. There are evidences showing that exposure to threatening situations can result in pain inhibition. In this way, studies involving pain and anxiety use animal models as tools for potential therapeutic agents screening as well as for enhance the knowledge about the neurobiology of emotions. This study investigated the following effects: acute and chronic fluoxetine treatment; microinjections of 5-HT1A and 5HT2C receptors agonists intraperiaqueductal gray matter (PAG), and the administration combined of these drugs on antinociception induced by the open arms (OAA) of the elevated plus maze (EPM). Furthermore, we investigated the effects of fluoxetine chronic treatment on serotonin, 5- HIAA, 5-HT1A and 5HT2C receptors levels within PAG. Our results showed that: (I) fluoxetine acute treatment (20 mg/kg) was able to increase the OAA; (II) fluoxetine chronic treatment (21 days) (20 mg/kg) also enhances the OAA, and decreased the number of writhes on animal confined in the enclosed arm, featuring an analgesic effect; (III) the administration of 8-OH-DPAT (5-HT1A agonist) intra-PAG did not change the number of writhes in animals confined in the arms of the EPM; (IV) the infusions of mCPP and MK- 212 (5HT2C agonists) intra-PAG increased the OAA. (V) The blockade of 5HT2C receptors located in the PAG by SB 242080 injection (5HT2C antagonist) was able to completely reverse the OAA; (VI) the combined administration of fluoxetine (acute treatment) and 8- OH-DPAT intra-PAG also blocked completely the OAA; (VII) the combined administration of fluoxetine (acute treatment) and MK-212 intra-PAG reversed the increase of OAA observed with MK-212 injection; (VII) combined administration of fluoxetine (chronic treatment) and 8-OH-DPAT intra-SCP once more blocked OAA; (IX) the fluoxetine (chronic treatment) + MK-212 intra-PAG, impairs the OAA increase observed with isolated MK-212 injection; (X) fluoxetine chronic treatment was not capable to change the serotonin, 13 5-HIAA levels, and serotonin turnover in the PAG (XI) fluoxetine chronic treatment promoted up-regulation of 5-HT1A and 5HT2C receptors within PAG. These findings suggest that OAA is médiated by 5-HT2C receptors located in the PAG. Furthermore, fluoxetine was capable to interact with this serotonergic receptor promoting functional (acute treatment) and quantitative (chronic treatment) changes on 5-HT1A and 5HT2C receptors within PAG. A dor é uma experiência universal, e frequentemente acompanha quadros de ansiedade e depressão. Alguns tipos específicos de fármacos utilizados no tratamento da depressão e ansiedade são também empregados como analgésicos. Há evidências mostrando que a exposição a situações ameaçadoras podem resultar em inibição da dor. Desta forma, pesquisas que envolvem dor e ansiedade frequentemente empregam modelos animais como instrumentos para a seleção de potenciais agentes terapêuticos, e para investigações acerca da neurobiologia das emoções. Diante destas evidências, esse estudo investigou os efeitos: do tratamento agudo e crônico de fluoxetina; tratamento intra-substância cinzenta periaquedutal (SCP) com agonistas serotoninérgicos 5-HT1A e 5HT2C e administração combinada destes fármacos sobre a antinocicepção induzida pelo confinamento ao braço aberto (BA) do labirinto em cruz elevado (LCE). Além disso, investigamos os efeitos do tratamento crônico com fluoxetina sobre os níveis de serotonina, 5-HIAA e de receptores 5- HT1A e 5HT2C da SCP. Nossos resultados demonstraram que: (I) o tratamento agudo com fluoxetina, na dose de 20 mg/kg, foi capaz de aumentar a antinocicepção induzida pelos BA s do LCE; (II) o tratamento crônico (21 dias) com fluoxetina (20 mg/kg) aumentou a antinocicepção induzida pelo ambiente aversivo, e diminuiu o número de contorções dos animais confinados no braço fechado, o que caracteriza um efeito analgésico; (III) a administração intra-SCP do agonista dos receptores 5-HT1A (8-OHDPAT); não alterou o número de contorções nos animais confinados nos braços do LCE; (IV) as infusões intra- SCP de agonistas dos receptores 5HT2C (mCPP e MK-212), acentuaram a antinocicepção nos animais confinados no BA; (V) o bloqueio dos receptores 5HT2C localizados na SCP, através de injeções do antagonista SB 242080, foi capaz de reverter completamente a antinocicepção induzida pelo BA do LCE; (VI) a administração combinada de fluoxetina (aguda) e 8-OH-DPAT intra-SCP, bloqueou a antinocicepção induzida pelo confinamento ao 11 BA; (VII) a administração combinada de fluoxetina (aguda) e MK-212 intra-SCP reverteu o aumento da antinocicepção observada com a injeção isolada de MK-212; (VIII) a administração combinada de fluoxetina (crônica) e 8-OH-DPAT intra-SCP bloqueou a antinocicepção induzida pelo confinamento ao BA; (IX) o tratamento combinado com fluoxetina (crônica) e MK-212 intra-SCP prejudicou o aumento da antinocicepção observada com a injeção isolada de MK-212; (X) o tratamento crônico com fluoxetina não foi capaz de alterar os níveis de serotonina, 5-HIAA e turnover da serotonina na SCP; (XI) o tratamento crônico com fluoxetina promoveu um aumento nos níveis de receptores 5-HT1A e 5HT2C localizados na SCP. Estes achados sugerem que a antinocicepção induzida pelos BA s do LCE é médiada pelos receptores 5-HT2C localizados na SCP. Além disso, a fluoxetina é capaz de interagir com este subtipo de receptor serotoninérgico promovendo alterações funcionais (tratamento agudo) e quantitativas (tratamento crônico) sobre os receptores 5-HT1A e 5HT2C localizados na SCP.

A serotonina (5HT) atua como um neuromodulador amplamente distribuído no sistema nervoso central e desempenha função essencial na regulação do desenvolvimento do encéfalo. Alterações na sinalização de 5-HT através da exposição a inibidores da recaptação de serotonina durante a fase perinatal têm o potencial de afetar o desenvolvimento neural e podem resultar em alterações comportamentais na vida adulta. Mais investigações são necessárias de forma a incluir ambos os sexos no estudo desses efeitos. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi investigar as repercussões do tratamento neonatal com fluoxetina, sobre a ontogênese de reflexos, desenvolvimento somático e o consumo alimentar em ratos machos e fêmeas. Foram utilizados quatro grupos experimentais segundo o gênero (macho ou fêmea) e tratamento (fluoxetina ou salina): Machos Salina (MS, n=16); Machos Fluoxetina (MF, n=18); Fêmeas Salina (FS, n=19) e Fêmeas Fluoxetina (FF, n=18). Os animais do grupo fluoxetina receberam fluoxetina na dose de 1μl/g do 1º ao 21º dia pós-natal e os animais que fizeram parte do grupo salina solução salina a 0,9%, 1μl/g. Foram registrados no período neonatal (1 a 21 dias): a ontogênese reflexa, o desenvolvimento somático, as características físicas e a consumo alimentar durante a lactação, bem como no período pós natal (22 - 31 dias): o peso corporal e consumo alimentar pós-desmame. Apesar da administração crônica de fluoxetina no período neonatal não ocasionar alterações no consumo alimentar, causa retardo na ontogênese reflexa, menor ganho de peso e desenvolvimento somático mais marcante no sexo masculino. Esses achados sugerem uma resposta sexo-específica relativa à manipulação do sistema serotoninérgico. Essas alterações confirmam que a serotonina desempenha um papel importante na plasticidade durante o período de desenvolvimento do sistema nervoso, de forma diferente entre machos e fêmeas. Serotonin (5HT) acts as a neuromodulator widely distributed in the central nervous system and plays a critical role in the regulation of brain development. Changes in 5-HT signaling by serotonin reuptake inhibitors exposure during the perinatal period can affect neural development and may result in behavioral changes in adulthood. Further investigations are necessary including both sexes to study these effects. Thus, the aim of this study was to investigate the impact of neonatal treatment with fluoxetine on the ontogeny of reflexes, somatic development and food intake in male and female rats. The animals were formed by four groups according to gender (male or female) and treatment (fluoxetine or saline). Animals in the fluoxetine group received fluoxetine at 1μl/g on 1º to 21 postnatal day and the animals that were part of the saline group received saline 0.9%, 10 ml / kg. In the neonatal period (1-21 days) were recorded: reflex ontogeny, somatic development, physical characteristics and food intake during lactation. In the postnatal period (22-31 days) were recorded: body weight and post-weaning food intake. Despite the chronic administration of fluoxetine in the neonatal period did not cause changes in food intake, it causes delay in the reflex ontogeny, lower weight gain and somatic development and most striking in males. In summary, these findings suggest a sex-specific response on the manipulation of the serotonergic system. These changes confirm that serotonin plays an important role in regulating the plasticity of the nervous system during development period, differently from males and females.

Orientador : Prof. Dr. Paulo Roberto Dalsenter Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 19/06/2015 Inclui referências : f. 40-48 Resumo: O transtorno Depressivo Maior é um grave problema de saúde pública e estudos retrospectivos têm demonstrado que há maior incidência desta doença em mulheres do que em homens. Além disso, a gestação e o pós-parto são considerados períodos de maior suscetibildade para o acometimento ou recorrência da depressão.Dentre os medicamentos utilizados, os inibidores seletivosda recaptação da serotonina são a classe mais prescrita para as gestantes, enquanto os inibidores não seletivos e os antagonistas de receptores ?2-adrenérgicos constituem classes as quais o uso vem aumentando bastante nos últimos anos. Existem evidências de que a Fluoxetina poderia apresentar efeitos estrogênicosin vivo podendo, desta maneira, interferir nos processos reprodutivos. Na tentativa de identificar outras drogas antidepressivas com potencial efeito estrogênico, este trabalho teve por objetivo realizar uma triagem de três drogas pertencentes às classes descritas acima: a paroxetina (ISRS) nas doses de 0,5, 2,0e 20 mg/kg,a venlafaxina (INSRS) nas doses de 2,1, 8,4 e 84 mg/kg e a mirtazapina ( antagonista ?2 ) nas doses de 0,4, 1,7 e 17 mg/kg respectivamente. Para tanto foi realizado o teste uterotrófico utilizando ratas imaturas tratadas via gavage durante três dias, além de análise histológica e morfométrica do tecido uterino. A paroxetina isolada não mostrou efeito estrogênico, porém potencializou o efeito do estradiol quando administrada concomitantemente. Já a venlafaxina e a mirtazapina isoladas foram capazes de produzir efeitos estrogênicos neste modelo. As análises histológicas corroboram estes achados, mostrando rarefação das células da submucosa endometrial em função de edema uterino. Estes resultadosindicam um possível efeito estrogênico destes antidepressivos e este estudo adquire relevada importância no sentido que substâncias que possuem potencial para mimetizar hormônios endógenos podem interferir com diversos processos fisiológiocos incluindo os processos reprodutivos e comportamentais. Palavras Chave: Teste Uterotrófico, drogas antidepressivas, estrogenicidade, paroxetina, venlafaxina e mirtazapina. Abstract: Depression is a serious public health problem and leads to significant disability and suffering in daily living. The selective serotonin reuptake innibitors (SSRI)are the most prescribed class to treatment, while the non-selective inhibitors and ?2-adrenergic receptor antagonists are classes which use has been increasing in recent years. Scientific evidence shows that fluoxetine (SSRI), has estrogenic effects and interfere with reproductive processes.This study aimed to perform a screening with antidepressant drugs (paroxetine, venlafaxine and mirtazapine) using uterotrophic assay in immature rats to investigatethem estrogenic action. The results indicate that isolated paroxetine showed no estrogenic effect, but produced interaction with the estradiol. In the other hand, venlafaxine and mirtazapine isolated produced estrogenic effects in this model. Histological analysis and morphometry also performed, corroborate these findings, showing thinning of the endometrial cells due to uterine edema and proliferation celular. The results show that these antidepressants have the potential to mimic estrogenic activity, which may interfere with reproductive processes. Keywords Uterotrophic assay, antidepressants drugs, estrogenicity,paroxetine, venlafaxine, mirtazapine

Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2015. Roedores adultos tratados com drogas antidepressivas apresentaram efeitos em relação à estas drogas em testes que avaliam comportamentos defensivos, estresse e neurogênese. Alterações comportamentais e neurogênicas também foram evidenciadas em aves, porém, em pombos adultos, os comportamentos defensivos diante de situações aversivas e potencialmente ameaçadoras, distribuição de neurônios hipocampais e suas respostas à antidepressivos não foi totalmente investigada. Quarenta e sete pombos adultos foram alojados individualmente em nosso laboratório, após um período de adaptação de 7 dias os animais foram submetidos ao teste ADON (Ambiente Desconhecido Objeto Novo; E1), marcando o primeiro dia de experimento. Dividimos os animais em grupos experimentais de acordo com a droga administrada, para os animais tratados com Fluoxetina (FLX), no 8º dia do experimento os animais receberam uma injeção (subcutânea, sc) de veículo (n=6) ou FLX nas doses de 2,5 mg/kg, n=6, ou 10 mg/kg, n=6) e 30 minutos depois foram testados novamente no ADON (E2), no 9º ao 23º dias cada animal recebeu uma injeção de acordo com o seu grupo experimental. Para os grupos tratados com Cetamina (CET), no 8º dia do experimento os animais receberam injeção (sc) de veículo (n=8), ou CET (nas doses de 2,5 mg/kg, n=8 ou 10 mg/kg, n=8), e 30 minutos testados no ADON (E2). Do 9º ao 15º dia os animais receberam uma injeção de acordo com seu grupo experimental. Em todos os grupos experimentais 24 horas após a última injeção os animais foram expostos ao ADON (E3), e 24 horas após, ao teste de Imobilidade Tônica (IT). Duas horas após a teste de IT, os animais foram perfundidos transcordialmente (PFA 4%) e tiveram os encéfalos retirados e seccionados em Vibrátomo (Vibratome®) e processados para detecção de células DCXir. O material foi então analisado sob microscópio óptico (Olympus BH2) e documentado para a contagem do número de células imunorreativas. Como controle de tempo de manipulação e de injeção um grupo adicional de animais, não-injetados com qualquer droga (CNT, n=8) foram submetidos também aos testes comportamentais. Neste trabalho, observamos que a administração aguda ou crônica de FLX e de CET afetam a expressão de comportamentos defensivos em relação a estímulos estressantes provocados pela separação dos congêneres seguida de exposição ao ADON. O tratamento crônico com FLX, nas duas doses aumentou o comportamento de espiar em relação ao tratamento agudo, sugerindo que a repetição do tratamento com FLX aumento os efeitos desinibitórios sobre os comportamentos defensivos ativos. Em relação à CET, seus efeitos agudos parecem ser essencialmente hipnóticos: diminui a locomoção e as diferenças no espiar antes e após o ON aparentam ter sido provocadas por uma diminuição neste comportamento em resposta ao ON. Os comportamentos defensivos observados no ADON podem ter sido provocados pelo estresse do procedimento experimental de um ambiente desconhecido. O efeito ?antidepressivo? retardado da FLX em comparação com a CET pode ter causado as diferenças entre os tratamentos na neurogênese pois observamos um aumento na neurogênese hipocampal dos animais tratados com CET, o que não ocorreu com a FLX. Abstract : Adults rodents treated with antidepressant drugs showed neurogenic effects and behavioral changes in tests that evaluate defensive behaviors to stress stimuli. Behavioral and neurogenic changes were also observed in birds, but in adult pigeons, defensive behavior in face of aversive and potentially threatening situations and its response to antidepressants, as well as the effects of the later on hippocampal neurogenesis has not been established. Forty-seven adult pigeons were housed individually and, after an acclimate period of 7 days, were submitted to UE+NO (Environment Unknown-New Object) test (E1). The animals were then separated into groups according to the drug administered, to the animals treated with fluoxetine (FLX) on the 8th day of the experiment the animals received an injection (subcutaneous, SC) vehicle (n = 6) at doses of or FLX 2.5 mg / kg, n = 6, or 10 mg / kg, n = 6) and 30 minutes later were retested in UE+NO (E2), at 9 to 23 days, each animal received an injection in accordance with their group experimental. For groups treated with CET on the 8th day of the experiment the animals were injected (sc) vehicle (n = 8) and CET (in doses of 2.5 mg / kg, n = 8 or 10 mg / kg, n = 8) and 30 minutes later tested in UE+NO (E2). The 9th to the 15th day the animals were injected according to their experimental group. In all experimental groups 24 hours after the last injection the animals were exposed to UE+NO (E3) and 24 hours after, the test of Tonic Immobility (TI). Was carried out two hours after IT test, transcordial perfusion of animals (4% PFA), and their brains were removed and sectioned into vibratome (Vibratome®) and processed for detection of DCXir cells. The material was then analyzed under an optical microscope (Olympus BH2) and documented for counting the number of immunoreactive cells. As time control manipulation and injection an additional group of animals, non-injected with any drug (CNT, n = 8) were also subjected to behavioral tests. In this work, we observed that acute or chronic administration of FLX and CET affected the expression of defensive behaviors in relation to stressful stimuli caused by the separation of congeners followed by exposure to UE+NO. Chronic treatment with FLX, in both doses increased the peeping in relation to acute treatment, suggesting that re-treatment with FLX increased the disinhibitory effects on assets defensive behaviors. Regarding CET acute effects it appears to be essentially hypnotics: decreases the mobility, and differences in peeping before and after the ON appear to have been caused by a decrease in this behavior in response to ON. Defensive behaviors observed in ADON may have been caused by stress of the experimental procedure of an unknown environment. The delayed effect "antidepressant" of FLX compared to the antidepressants effect CET may account for the differences between treatments in neurogenesis because we observed an increase in hippocampal neurogenesis of animals treated with CET, but not with FLX

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. Diferenças sexuais são descritas na resposta a antidepressivos no teste do nado forçado, em ratos. O teste do nado forçado repetido (TNF-r) avalia os efeitos agudos e crônicos do tratamento com antidepressivos no mesmo grupo de animais. O TNF-r consiste de uma sessão de nado de 15minutos (pré-teste) seguida de sessões de 5minutos no primeiro (teste), sétimo (reteste 1) e décimo quarto (reteste 2) dias após o pré-teste. Em ratos machos, a repetição induz um aumento do tempo de imobilidade. Este efeito é contraposto pelo tratamento com antidepressivos. O objetivo deste estudo foi comparar os efeitos do tratamento com fluoxetina (FLX) em ratos machos e fêmeas expostos ao TNF-r. Para tal, ratos machos e fêmeas foram treinados a ingerir uma solução de sacarose 10% por 7dias. Após este período, os grupos foram designados. Os machos receberam sacarose 10% (vei) ou FLX 2,5mg/Kg. As fêmeas receberam vei, FLX 1mg/Kg, FLX 2,5mg/Kg ou FLX 5mg/Kg. O tratamento teve duração de 14 dias. A repetição do teste falhou em aumentar significativamente o tempo de imobilidade nos machos, e também, em fêmeas. Estes efeitos podem ser atribuídos as propriedades apetitivas da sacarose. O tempo de imobilidade nas fêmeas também não foi afetado pela repe. O tratamento crônico com FLX reduziu o tempo de imobilidade nos machos, mas não nas fêmeas. Considerando estes resultados, sugerimos que poderia existir um dimorfismo sexual no sistema serotoninérgico destes animais. Para investigar essa hipótese, os animais foram decapitados sob anestesia e regiões do encéfalo foram dissecadas. Estas regiões foram incubadas in vitro com veículo ou serotonina (5-HT) e analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção eletroquímica. Encontramos que, no hipocampo, as concentrações de 5-HT e 5-HIAA são semelhantes em ambos os sexos. No entanto, no córtex, as fêmeas apresentam uma concentração de 5-HT muito menor do que os machos. Porém, a concentração de 5-HIAA foi semelhante. Como o tratamento com FLX reduziu os níveis intracelular de 5-HT no hipocampo, tanto de machos quanto de fêmeas, podemos sugerir que a FLX inibiu o transportador de 5-HT (SERT). Já que a incubação in vitro com 5-HT dos tecidos dos animais tratados com FLX aumentou as concentrações de 5-HT igualmente para machos e fêmeas, concluímos que o sistema cortical serotoninérgico das fêmeas funciona do mesmo modo que o dos machos, porém, com quantidades reduzidas de 5-HT. Abstract : Sex differences are reported in the response to antidepressants in the forced swimming test. The repeated forced swimming test is planned to evaluate the acute and chronic effect of antidepressant treatment in the same group of rats. Repeated FST consists of 15 min of swimming (pretest) followed by 5 min of swimming in the first (test), seventh (retest 1) and fourteenth (retest 2) day after pretest. In male rats, the repetition induces an increase in the immobility time. This effect is counteracted by antidepressant treatment. The aim of this study was to compare the effects of fluoxetine (FLX) in male and female rats exposed to the repeated FST. For that, male and female rats were trained to ingest a 10% sucrose solution for 7days. After that, different groups were assigned. Males received either sucrose 10% (Veh) or FLX 2,5mg/Kg. Females received Veh, FLX 1mg/Kg, FLX 2,5mg/Kg or FLX 5mg/Kg. Surprisingly, the repetition of the test failed to significantly increase de immobility time in males, however, this effect can be due to the sucrose, since it is palatable to rodents. The immobility time in females was also not affected. The chronic treatment with FLX reduced the immobility time in males, but not in females. Considering this data, we hypothesized that could exist a sexual dimorphism in the serotonergic system of this animals. To investigate that, the animals were decapitated under anaesthesia and brain regions were dissected. These regions were either incubated in vitro with vehicle or serotonin (5-HT) and further analyzed by HPLC with electrochemical detection. We found that, in the hippocampus, 5-HT and 5-HIAA concentrations were similar in both sexes. However, in the cortex, females had a much lower 5-HT levels than the males. However, 5-HIAA concentration was similar. Since the treatment with FLX reduced 5-HT levels in the hippocampus of both male and female, we can assume that FLX was inhibiting the 5-HT transporter (SERT). Since in vitro incubation with 5-HT in the tissues of the animals treated with FLX increased the 5-HT concentrations equally in both male and female brain tissues, we can assume that the females cortical system works the same as males, but with a decreased concentration of 5-HT.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. estriado dorsolateral (EDL) é uma estrutura encefálica envolvida com o processamento de funções motoras, cognitivas e emocionais, que na doença de Parkinson (DP) ela sofre degeneração de neurônios dopaminérgicos. Esta degeneração dopaminérgica nigroestriatal também afeta outras áreas do cérebro, incluindo o córtex pré-frontal (CPF), que tem sido associado com o aparecimento dos sintomas cognitivos em fases pré-motoras da DP. No presente trabalho, utilizou-se abordagens comportamentais, neuroquímicas e eletrofisiológicas para investigar a dissociação temporal (7 ou 21 dias) entre o papel do EDL e do CPF no aparecimento de comportamentos relacionados à anedonia e à depressão em ratos submetidos à lesões bilaterais do EDL com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). A administração de 6-OHDA gerou uma degeneração parcial de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal induzindo prejuízos motores na maior dose testada (20 µg/sítio de injeção). No entanto, as doses mais baixas de 6-OHDA (5 e 10 µg/sítio de injeção) não induziram prejuízos das funções motoras. Comportamentos relacionados à anedonia foram observados no teste do esguicho e no teste do consumo de sacarose 7 dias após a lesão com 6-OHDA. Em contrapartida, alterações nos comportamentos relacionados à depressão avaliados nos testes da natação forçada e da interação social só foram evidentes 21 dias após a lesão com 6-OHDA, quando os comportamentos relacionados à anedonia não estavam mais presentes. Essa dissociação temporal nos prejuízos comportamentais apresentados foi relacionada a alterações dependentes do tempo e da estrutura encefálica (EDL ou CPF) em marcadores dopaminérgicos, como os receptores D1 (D1R) e D2 (D2R) para a dopamina e o transportador de dopamina (DAT). Os resultados eletrofisiológicos mostraram alterações dependentes do tempo na sensibilidade de neurônios do EDL e no CPF à dopamina que podem estar associadas às alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela 6-OHDA. O tratamento durante 7 ou 21 dias com fluoxetina (10 mg/kg), bupropiona (10 mg/kg) ou quinpirole (0,1 m/kg) preveniu o aparecimento dos comportamentos relacionados à anedonia e à depressão induzidos pela 6-OHDA. Esses resultados fornecem a primeira demonstração de um envolvimento dissociado do EDL e do CPF em comportamentos relacionados à anedonia e à depressão, respectivamente em ratos submetidos a um modelo animal da DP. As flutuações temporais na densidade de receptores dopaminérgicos12e na sua funcionalidade podem conduzir a alterações na sensibilidade do sistema dopaminérgico nestas duas estruturas cerebrais. Os resultados do presente trabalho são inovadores, pois desvendam alguns mecanismos relacionados ao sistema dopaminérgico que podem estar envolvidos com a dualidade entre os sintomas depressivos e anedônicos na DP. Abstract : dorsolateral striatum (DLS) processes motor and non-motor functions and undergoes extensive dopaminergic degeneration in Parkinson`s disease (PD). This nigrostriatal dopaminergic degeneration also affects other brain areas including the prefrontal cortex (PFC), which has been associated with the appearance of non-motor symptoms of PD. Using behavioral, neurochemical and electrophysiological approaches, we investigated the temporal dissociation (7 or 21 days) between the role of the DLS and PFC in the appearance of anhedonia and helplessness behavior in rats submitted to bilateral DLS lesions with 6-hydroxydopamine (6-OHDA). The 6-OHDA induced a partial dopaminergic nigrostriatal damage with motor impairments being observed only at the highest tested dose (20 µg/site). However, the lower 6-OHDA doses (5 and 10 µg/site) did not induce such impairments. Anhedonic-like behaviors were observed in the splash and sucrose consumption tests at 7 days after 6-OHDA lesion. In contrast, helplessness behaviors, as evaluated in the forced swimming and social interaction tests only emerged 21 days after 6-OHDA lesion when anhedonia was no longer present. These temporally dissociated behavioral alterations were coupled to temporal- and structure-dependent alterations in dopaminergic markers such as dopamine D1 and D2 receptors and dopamine transporter (DAT), leading to altered dopamine sensitivity in DLS and PFC circuits, evaluated electrophysiologically. Treatments during 7 or 21 days with fluoxetine (10 mg/kg), bupropion (10 mg/kg) or quinpirole (0.1 mg/kg) prevented the onset of impairments in anhedonic-like and helpless behaviors. These results provide the first demonstration of a dissociated involvement of the DLS and PFC in anhedonic- and helplessness behaviors in an animal model of PD, which was linked with temporal fluctuations in density and functionality of dopaminergic receptors. Leading to altered dopaminergic system sensitivity in these two brain structures. This study sheds new light to the duality between depressive and anhedonic symptoms in PD.

Hyponatremia is a significant complication of treatment with serotonin selective reuptake inhibitors (SSRI). We describe a case of a 53-year-old woman that was started on fluoxetine 20 mg/day for depression. Nine days later, the patient started with weakness, nausea, progressing to confusion, inapetence and vomit. Three hours later she became unresponsive and had a generalized seizure. She was brought to our emergency service. On admission, the patient was normovolemic, without focal motor deficits, but had mild generalized muscle rigidity and Babinski's sign bilaterally. Serum sodium was 105 mmol/L, serum osmolality, 220 mmol/L, and urinary osmolality, 400 mmol/L. The other laboratory exams, chest X-ray, cerebrospinal fluid and cranium tomography were normal. She was found to have fluoxetine-induced SIADH and it was descontinued. We started the hyponatremia correction and, in 5 days, the mental status of the patient gradually returned to a normal baseline, paralleling the resolution of her hyponatremia, without recurrence. Hyponatremia and SIADH should be considered if a patient experiences deterioration in his or her clinical condition while taking SSRI. The use of SSRI antidepressants should be remembered in the differential diagnosis of drug-induced hyponatremia.A hiponatremia é complicação significativa do tratamento com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). Descrevemos o caso de uma paciente de 53 anos de idade que iniciou uso de fluoxetina 20 mg/dia para depressão. Nove dias depois, a paciente apresentou fraqueza, náusea, progredindo para confusão, inapetência e vômitos. Três horas depois ela tornou-se irresponsiva e teve uma crise convulsiva generalizada. Foi então trazida ao nosso serviço de emergência. Na admissão, a paciente estava normovolêmica, sem déficits motores focais, mas apresentava leve rigidez muscular generalizada e sinal de Babinski bilateralmente. O sódio sérico era 105 mmol/L, osmolaridade sérica, 220 mmol/L, e osmolaridade urinária, 400 mmol/L. Os outros exames laboratoriais, Raio-X do pulmão, líquido cefalorraqueano e tomografia do crânio eram normais. Ela foi diagnosticada como tendo SSIHAD induzida por fluoxetina sendo esta descontinuada. Nós iniciamos a correção da hiponatremia e, em 5 dias, o estado mental da paciente gradualmente retornou ao normal, paralelamente a resolução da hiponatremia. SSIHAD e hiponatremia devem ser consideradas em um paciente que apresenta deterioração de sua condição clinica quando estiver em uso de ISRS. O uso de antidepressivos ISRS deve ser lembrado no diagnóstico diferencial de hiponatremia induzida por drogas.

Os neurônios serotoninérgicos, presentes no cérebro desde o início do desenvolvimento, estabelece diversos e complexos fenótipos celulares e interações neurais dentro da arquitetura dinâmica do cérebro. É evidente que o sistema serotoninérgico e suas propriedades plásticas sejam cruciais para a capacidade do cérebro de se integrar adequadamente com os órgãos periféricos do corpo bem como, com o ambiente externo. Neste sentido, estudos experimentais mostram que a super estimulação ou depressão dos sistemas de neurotransmissores, durante períodos críticos do desenvolvimento, resulta em alterações de componentes cerebrais e que o desenvolvimento do sistema serotoninérgico poderá ter prejuízos permanentes. No entanto, ainda são escassos os estudos que associem essas alterações do sistema serotoninergico com o desequilíbrio energético e o controle de peso corporal. Neste trabalho avaliamos os efeitos crônicos da utilização de inibidor seletivo de recaptação da serotonina sobre o controle do balanço energético e da bioenergética mitocondrial em tecidos central e periféricos de ratos. Em nosso estudo observamos que o tratamento com fluoxetina (grupo Fx) promoveu uma redução no ganho de peso, associado a um menor percentual (25%) de massa gorda, mas nenhuma diferença na ingestão de alimentos na lactação e pós desmame. Não observamos diferenças entre os grupos nas avaliações de medidas basais da atividade locomotora livre e temperatura corporal. Porém, após estímulo térmico (-15ºC) observamos que o grupo fluoxetina perdeu 30% menos calor quando comparado ao grupo controle. Avaliando a bioenergética mitocondrial no hipotálamo, músculo extensor longo dos dedos e tecido adiposo marrom observamos um aumento do consumo de oxigênio, redução da produção das espécies reativas de oxigênio e nenhuma indução de estresse oxidativo em todos os tecidos estudados. Adicionado à esses resultados, no tecido adiposo marrom do grupo fluoxetina observamos um retorno da respiração mitocondrial aos níveis similares ao grupo controle após adição de GDP (inibidor de proteínas desacopladoras-UCP), como também um aumento de 23% na expressão da proteina UCP-1. De forma geral, nossos resultados sugerem que a exposição precoce à fluoxetina reduz o ganho de peso associado a uma modulação positiva da função mitocondrial, o que possivelmente reduziria o risco para o aparecimento e desenvolvimento de doenças na vida adulta.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior The presence of pharmaceuticals in the aquatic environment has long been reported for some years in various studies. However, the impact of drugs on organisms present in aquatic ecosystems is still poorly known. Thus, we investigated the effects of acute exposure to diazepam or fluoxetine on the response to acute stress in zebrafish (Danio rerio). Fish were exposed to drugs for 15 minutes and, after this period, the group designated time 0 was collected; the other groups were subjected to a stimulus of stress, which consisted in persecution of fish with a net for two minutes, and after that, were collected at the times of 15, 60 and 240 minutes. Three concentrations of diazepam 0.88 μg/L (environmental concentration) were used; 16 μg/L; and 160 μg/L, concentrations that cause behavioral effects in zebrafish. Regarding fluoxetine at concentrations of 1 μg/L, 25 μg/L and 50 μg/L (25 to 50 times the concentration of the environment, respectively) were used. Our results show that diazepam and fluoxetine inhibit the axis of stress in the zebrafish. The intermediate concentration of diazepam is able to suppress the stress response, as measured by levels of cortisol whereas the fluoxetine is able to inhibit the stress response at concentrations similar to those found in the environment. Fish with an impaired stress response loses the ability to maintain homeostasis against stress factors, since it reduces the ability to promote ionic, metabolic and behavioral adjustments necessary for such response. Thus, these data suggest that the presence of psychoactive drugs in aquatic ecosystems may cause neuroendocrine dysfunction in fish. A presença de produtos farmacêuticos no ambiente aquático tem sido relatada há alguns anos em vários estudos. No entanto, o impacto de medicamentos sobre os organismos presentes nesses ecossistemas ainda é pouco conhecido. Assim, investigamos os efeitos da exposição aguda ao diazepam e à fluoxetina sobre a resposta ao estresse agudo em zebrafish (Danio rerio). Os peixes foram expostos aos fármacos por 15 minutos e, após esse período, o grupo denominado tempo 0 foi coletado; os demais grupos foram submetidos a um estímulo de estresse, com perseguição dos peixes com uma rede durante dois minutos, e, após, foram coletados nos tempos de 15, 60 e 240 minutos. Foram utilizadas três concentrações de diazepam a 0,88 μg/L (concentração ambiental); 16 μg/L; e 160 μg/L, concentração com efeitos comportamentais relatados em zebrafish. Em relação à fluoxetina, foram utilizadas as concentrações de 1 μg/L, 25 μg/L e 50 μg/L (25 a 50 vezes a concentração do ambiente, respectivamente). Nossos resultados demonstram que o diazepam e a fluoxetina inibem o eixo de estresse no zebrafish. A concentração intermediária de diazepam é capaz de suprimir a resposta de estresse, conforme se mediu pelos níveis de cortisol, ao passo que a fluoxetina é capaz de inibir a resposta ao estresse em concentrações semelhantes às encontradas no ambiente. Peixes com resposta de estresse prejudicada perdem a capacidade de manter a homeostase contra fatores de estresse, uma vez que reduz a capacidade de promover ajustes iônicos, metabólicos e comportamentais necessários para tal resposta. Assim, esses dados sugerem que a presença de fármacos psicoativos em ecossistemas aquáticos pode causar disfunção neuroendócrina em peixes.

The presence of pharmaceutical products in the aquatic environment has been reported in several studies. However, the impact of these drugs on living organisms is still uncharacterized. Here, we investigated the effects of acute exposure to either diazepam or fluoxetine on the stress response in Danio rerio. We showed that diazepam and fluoxetine inhibited the stress axis in zebrafish. Intermediate concentrations of diazepam suppressed the stress response as measured by cortisol levels, whereas fluoxetine inhibited cortisol increase at concentrations similar to those found in the environment. These data suggest that the presence of psychoactive drugs in aquatic ecosystems could cause neuroendocrine dysfunction in fish.

A referida dissertação pretende investigar, à luz da psicanálise, as relações do sujeito com o medicamento psicotrópico em um ambulatório de saúde mental de um município da região metropolitana de Belo Horizonte. Balizada por uma discussão acerca do fenômeno da medicalização do sofrimento psíquico na contemporaneidade, valemo-nos de fragmentos de discussões clínicas com alguns médicos da rede assistencial desse município e de fragmentos de casos acolhidos nesse ambulatório. Perguntamo-nos se a demanda e o consumo da Fluoxetina, por parte desses pacientes, estariam regidos por imperativos do discurso capitalista. Propomos que, com a aliança entre a psiquiatria e as neurociências, sob os auspícios desse discurso, institui-se uma compreensão biologicista do sofrimento psíquico na contemporaneidade, do qual depreendemos a depressão e seu tratamento psicofarmacológico como alguns de seus índices. Não obstante, nossa discussão visa ainda uma abordagem histórica da depressão sob a perspectiva da psiquiatria, bem como suas possíveis leituras também no campo da psicanálise, com Freud e Lacan. Valendo-nos da teoria psicanalítica e sustentados por fragmentos de casos, interrogamos a depressão desses sujeitos que recorrem ao consumo da Fluoxetina. E, por fim, ao retomarmos nossa questão inicial, apontamos que a demanda e o consumo dessa substância encontram-se regidos por imperativos do discurso capitalista, sob a exigência de bem-estar, produtividade e alívio imediato do sofrimento psíquico por parte desses sujeitos. This dissertation intends to investigate, in light of psychoanalysis, the relationship between subject and psychotropic medicine in a mental health clinic of a city in a metropolitan area of Belo Horizonte. Considering the current discussion about the excessive use of medicines nowadays, we use fragments of clinics discussions with doctors that works in the city and fragments of cases of patients under treatment in this clinic. Our question is if the demand and consumption of Fluoxetine by this patients is somehow related with the imperatives of the capitalist speech. We propose that with the alliance between psychiatry and neurosciences there has been a biological understanding of psychic suffering, that led to increasing rates of depression and abuse of pharmacological treatment. Our study seeks as well a historic approach of depression, in the optic of psychiatry, and some possible readings about this in the field of psychoanalysis, with Freud and Lacan. By means of psychoanalysis, and using cases fragments, we interrogate the depression of these subjects that are looking for treatment with Fluoxetine. Finally, we concluded that the demand and consumption of this substance are governed by capitalist speech imperatives, like welfare, productivity and immediate relief of psychic suffering of these subjects.

Este estudo avaliou o efeito da inibição seletiva da recaptação de serotonina durante o período neonatal sobre parâmetros morfofuncionais do sistema serotoninérgico nos núcleos da rafe e nas áreas encefálicas de projeção serotoninérgica. Ratos Wistar foram divididos nos grupos Fluoxetina (Flx, Fluoxetina 10mg/Kg p.c.) e Salina (S, Nacl 0,9%, 1mL/Kg p.c.) segundo a manipulação farmacológica diária do 1º ao 21º dia de vida. Durante este período foram avaliadas a quantidade de neurônios de 5-HT e a dosagem desse neurotransmissor e do seu metabólito. Os encéfalos foram processados com técnicas de imunohistoquímica contra 5-HT e submetidos à dosagem de serotonina e ácido 5-hidroxindolacético (5HIAA) no 28º dia de vida. Não houve diferença no número de neurônios 5-HT-IR nos núcleos da rafe entre os grupos. O núcleo DR de animais do grupo Flx (1153,5 ± 125,4; p< 0.01) apresentou maior concentração de 5-HT quando comparados ao grupo S (819,9 ± 148,3; p< 0.01). O grupo FLx apresentou também, maior concentração de 5-HIAA no CLi/RLi (Flx= 17569 ± 316,3 vs S= 931,1 ± 98,6; p< 0.01), DR (Flx= 3303,4 ± 156,7 vs S= 1748,3 ± 148,3; p< 0.001) e MnR (Flx= 2454,1 ± 236 vs S= 1561 ± 158,9; p< 0.01). Nas áreas de projeção o grupo Flx apresentou menor concentração de 5-HT no hipotálamo (Flx= 295,9 ± 40,3 vs S= 478,5 ± 71,8; p< 0.01) e maior concentração de 5-HIAA na amígdala (Flx= 1636,3 ± 103,7 vs S= 890,8 ± 41,6, p< 0.05) e no hipotálamo (Flx= 2031,3 ± 316,1 vs S= 1262,4 ± 237,7; p< 005) quando comparado ao grupo S. Os resultados deste estudo evidenciam que a exposição crônica a fluoxetina durante o período de lactação promove ajustes de componentes do sistema serotoninérgico, sugerindo que tal exposição precoce pode causar alterações no padrão saúde-doença. This study evaluated the effect of selective inhibition of serotonin reuptake during the neonatal period on morphofunctional parameters of the serotonergic system in the raphe nuclei and the brain areas of serotonergic projections. Wistar rats were divided in Fluoxetin (Flx, Fluoxetina 10mg/Kg p.c.) and Saline groups (S, Nacl 0,9%, 1mL/Kg p.c.) in accordance to daily farmacological manipulation during 1º to 21º days of life. During this period the number of neurons in 5ht and dosage of dopamine were evaluated and its metabolite. The brains were processed by immunohistochemistry technique against 5-HT and submitted to serotonina and 5-hydroxyindoleacetic acid (5HIAA) dosage at 28º days of life. There was no difference in the number of neurons in the raphe nuclei between groups. The DR nucleus of animals Flx (1153.5 ± 125.4, p

A entomologia forense é a aplicação do estudo da biologia de insetos e outros artrópodes em processos criminais, ajudando a determinar o local e tempo dos incidentes de acordo com a fauna encontrada no local de crime e o estádio de desenvolvimento desta. Existem estudos na literatura científica que evidenciam que o desenvolvimento de artrópodes é alterado quando certos compostos se encontram presentes na sua fonte de alimentação. Essas alterações podem prejudicar a estimativa do intervalo postmortem. Assim sendo, é muito importante a existência de uma base de dados com informação completa relativa aos insetos de interesse forense, adequada a cada área geográfica e com as alterações que certos compostos exercem sobre o desenvolvimento das larvas. Como tal, o principal objetivo deste trabalho foi estudar o efeito da fluoxetina, um dos antidepressivos mais utilizados em Portugal, no desenvolvimento de formas imaturas de Calliphora vicina, para auxílio em investigações forenses. Utilizou-se a espécie Calliphora vicina, uma mosca de referência nesta área, pois é uma das primeiras espécies a chegar a um cadáver. A fonte de alimentação das larvas foi músculo de porco triturado com adição de fluoxetina em variadas concentrações. Foram realizadas amostragens no início do estádio postfeeding, para pesagem e medição, e foram registados os tempos entre cada estádio. Algumas concentrações do composto testado evidenciaram alterações no desenvolvimento das larvas, nomeadamente na diminuição do peso e tamanho e no aumento dos graus-horas acumulados necessários ao seu desenvolvimento. Os resultados obtidos são pioneiros e constituem um contributo importante para o conhecimento do grau de interferência da fluoxetina no desenvolvimento de formas imaturas de Calliphora vicina. Desta forma, pode-se minimizar erros na estimativa do intervalo postmortem mínimo, quando baseado no padrão de desenvolvimento desta mosca.

In this work we have investigate the involvement of 5-HT4 receptors in the manifestations and treatment of depression/anxiety disorders by using 5-HT4 receptors knock out mice. We have characterized the behavioral phenotype of 5-HT4 receptor knockout mice in test predictive of depression and anxiety. 5-HT4 receptor knock out mice are no more prone to show exrcerbate depression anxiety/behaviors. Behavioral studies in two animal models of depression showed that 5-HT4 receptors contribute to the antidepressant effects of the selective serotonin reuptake inhibitor, fluoxetine, in the olfactory bulbectomy but not in the corticosterone model. Thus, it is unlikely that the activation of 5-HT4 receptors alone are responsible for all the antidepressant effects of fluoxetine. Máster en Iniciación a la Investigación en Salud Mental

Dissertação de mestrado em Segurança Alimentar, apresentada á Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) estão entre os medicamentos mais prescritos no mundo e estão presentes em diferentes áreas do ambiente. Existem alguns métodos analíticos confiáveis e específicos para a deteção e quantificação de SSRIs em amostras ambientais. A maioria dos métodos referidos envolve procedimentos de limpeza que geralmente utilizam a extração em fase sólida (SPE) seguida de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa em tandem (LC/MSn). Neste trabalho procedeu-se ao desenvolvimento e validação de uma metodologia analítica para a determinação de Fluoxetina (FLU) e do seu metabolito norfluoxetina (norFLU) em mexilhões (Mytillus galloprovincialis). A FLU e a norFLU foram extraídas das amostras de mexilhões utilizando acetonitrilo 0,1% ácido fórmico, purificadas com colunas Oasis MCX e quantificadas por LC-MS-MS. As recuperações foram de 79,05% e 80,73% para a FLU para níveis de fortificação de 5 ng mL-1 e 50 ng mL-1, respetivamente. Para a norFLU, a 5 ng mL-1, a recuperação foi de 70,78 % e a 50 ng ml-1 foi de 67,99%. As amostras para os ensaios de exposição foram colhidas na Ria Formosa, Portugal. Estas amostras foram colocadas em aquários, separados tratando-se de grupo controlo ou de exposição, a 75 ng L-1 de fluoxetina. A diferentes períodos de tempo (0, 3, 7, e 15 dias) foram removidos dos aquários mexilhões dos grupos controlo e de exposição. Nas amostras expostas, a frequência de FLU registada foi de 70, 80 e 100% para os 3, 7 e 15 dias, respetivamente. A frequência da norFLU foi mais baixo para os 3 e 7 dias de exposição, 10 e 50% respetivamente. Em 15 dias de exposição a frequência de norFLU foi 100%. Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants are among the most prescribed pharmaceuticals worldwide and are ubiquitous in different areas of the environment. There are few reliable and specific analytical methods for the detection and quantification of SSRIs in environmental samples. The majority of the reported methods generally involve cleanup procedures that usually employ solid-phase extraction (SPE) followed by liquid chromatography with tandem mass spectrometry detection (LC/MSn). This work was made in order to develop and validate an analytical methodology for the determination of fluoxetine (FLU) and it metabolite norfluoxetine (norFLU) in mussels (Mytillus galloprovincialis). The FLU and norFLU were extracted from the mussel samples using acetonitrile 0.1% formic acid, purified with Oasis MCX column and quantified by LCMS- MS. Recoveries were 79.05% and 80.73% for FLU from spiked to 5 ng ml-1 and 50 ng ml-1, respectively. For norFLU, 5 ng mL-1, the recovery was 70.78%, and 50 ng ml-1 was 67.99%. Samples for testing exposure were collected in Ria Formosa, Portugal. These samples were placed in separate tanks in the case of the control group or exposure to fluoxetine 75 ng L-1. At different periods (0, 3, 7 and 15 days) mussels were removed from the aquária. Were not detected levels of FLU or norFLU in control samples. In the exposed samples, the frequency of FLU was recorded at 70, 80 and 100% for the 3, 7 and 15 days of exposure, respectively. The frequency of norFLU was lower for 3 and 7 days exposure, 10 and 50% respectively. At 15 days of exposure the frequency of norFLU was 100%.

Algunos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa‐2 e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina presentan un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares, sin embargo, el mecanismo concreto subyacente es aún desconocido. En este trabajo se plantea la hipótesis de que la modulación de los receptores 5‐HT2B de serotonina podría ser la responsable, al menos en parte, de estos efectos. Observamos que celecoxib y valdecoxib presentan un comportamiento compatible con una modulación alostérica de la 5‐HT en el receptor 5‐HT2B humano y de rata, mientras que la fluoxetina es un agonista parcial débil de estos receptores. Estos resultados apoyan la hipótesis de que la modulación del efecto de la 5‐HT en el receptor 5HT2B podría contribuir al aumento del riesgo cardiovascular asociado a los coxibs y los ISRS.

Here we report the effects of subchronic 3, 4-methylenedioximethamphetamine (MDMA) on the elevated plusmaze, a widely used animal model of anxiety. Rats exposed to a mild chronic stress (MCS) protocol received intracerebroventricular microinjections of the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) - fluoxetine (2.0 ug/ ul) or MDMA, (2.0 ug/ul) for seven days. On the eighth day rats were tested in the elevated plus-maze. Our results showed that sub-chronic MDMA interacted with MCS leading to a decrease in anxiety-related behaviors including: percentage of open arms entries (F[2, 26] = 4.00; p = 0.031), time spent in the open arms (F[2, 26] = 3.656; p = 0.040) and time spent in the open arms extremities (F[2, 26] = 5.842; p = 0.008). These results suggest a potential effect of MDMA in the reversion of the emotional significance of aversive stimuli. Reportamos aquí los efectos de la administración subcrónica de 3, 4-metilendioximetanfetamina (MDMA) sobre el laberinto en cruz elevado, un modelo animal de ansiedad ampliamente utilizado. Las ratas fueron expuestas a un protocolo de estrés crónico moderado (MCS) y recibieron microinyecciones intra-cerebroventriculares del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI)-fluoxetina (2,0 ug/ul) o de MDMA (0,2 ug/ul) durante siete días. En el octavo día las ratas fueron probadas en el laberinto en cruz elevado. Los resultados mostraron que la administración subcrónica de MDMA interactuó con el MCS, llevando a un decremento de los comportamientos relacionados con la ansiedad, incluyendo: porcentaje de entradas a los brazos abiertos (F 26] = 4.00; p = 0.031), el tiempo empleado explorando los brazos abiertos (F[2, 26] = 3.656; p = 0.040) y el tiempo empleado explorando las extremidades de los brazos abiertos (F[2, 26] 26] = 5.842; p = 0.008). Estos resultados sugieren un potencial efecto de MDMA en la reversión del significado emocional de los estímulos aversivos. Os efeitos da administração sub-crônica de 3, 4-metilenedioximetanfetamina (MDMA) no labirinto em cruz elevado, um modelo amplamente utilizado no estudo da ansiedade, foram testados. Ratos submetidos a um protocolo de estresse crônico moderado (MCS) receberam micro injeções intra cérebro ventriculares do inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI)-fluoxetina (2.0ug/ul) ou MDMA (2.0 ug/ul) durante sete dias. No oitavo dia, os ratos foram testados no labirinto em cruz elevado. Os resultados sugerem que a administração sub-crônica de MDMA interagiu com o MCS levando à diminuição dos comportamentos relacionados com ansiedade, incluindo: porcentagem de entradas aos braços abertos (F[2, 26] = 4.00; p = 0.031), o tempo gasto explorando os braços abertos (F[2, 26] = 3.656; p = 0.040) e o tempo gasto explorando as extremidades dos braços abertos (F[2, 26] = 5.842; p = 0.008).

Os Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS) podem interferir na formação de estruturas craniofaciais por bloquear a ação da serotonina nos sítios de captação. Estudos sobre ação da fluoxetina no osso têm sido desenvolvidos, mas, pouco se sabe da repercussão deste fármaco no desenvolvimento mandibular. METODOLOGIA: Foram utilizados 24 filhotes de ratas Wistar tratadas durante a gestação e durante a gestação e lactação, divididos em 4 grupos: CG - Controle da gestação; CL - Controle da gestação e lactação, ambos com solução de Cloreto de Sódio 0,9% na dose 10μl/g de peso animal (v.o); FG - Tratado com fluoxetina durante a gestação e FL - Tratado durante a gestação e lactação, ambos com fluoxetina na dose de 20mg/kg de peso animal (v.o). Aos 25 dias de vida após anestesia com xilazina a 20mg/Kg de peso animal (i.m.) e quetamina a 50mg/Kg de peso animal (i.m.), os animais foram perfundidos por via intracardíaca. As hemi-mandíbulas direitas foram removidas e fixadas no mesmo fixador por 24 horas a temperatura ambiente. Os espécimes foram submetidos à radiografia digital, processados convencionalmente para parafina e corados pela Hematoxilina e Eosina, Tricrômico de Masson e Picrosirius Red. Análises radiopacidade radiográfica, histológica, histométrica e microscopia de polarização foram realizadas. Os dados obtidos foram submetidos ao teste de Mann-Whitney com índice de significância de 5%. RESULTADOS: Houve diferença significativa comparando o CL com o FL tanto na histometria quanto na radiopacidade radiográfica, revelando respectivamente uma redução na espessura da cortical óssea inferior, redução no número de osteócitos, redução na radiopacidade óssea, com consequente redução na densidade óssea. Ocorreu também redução no número de osteoblastos do FG. CONCLUSÃO: A fluoxetina diminui a produção de osteócitos e diminui a radiopacidade óssea, com consequente diminuição da densidade óssea nos animais tratados com o fármaco a longo prazo. Mostrando que o uso prolongado da fluoxetina por ratas prenhes e lactantes altera a massa óssea mandibular.

FACEPE; CNPq Objetivo: O objetivo do estudo foi analisar a periodontogênese de ratos cujas mães foram tratadas com fluoxetina, durante a gestação e lactação. Metodologia: Ratas prenhes da linhagem Wistar foram distribuídas em quatro grupos de estudo. Nos grupos controle foi administrada solução de cloreto de sódio a 0,9% por via oral durante todo o período de gestação (CG, n=6) e durante a gestação e lactação no grupo CGL (n=6). Durante o mesmo período, foi administrada fluoxetina na dose de 20mg/kg por via oral nos grupos tratados durante apenas a gestação (grupo FG, n=6) e durante a gestação e lactação (FGL, n=6). Aos 25 dias de vida, foi realizada a anestesia seguida da perfusão e coleta da região do primeiro molar superior. As peças foram processadas para microscopia de luz, coradas pela hematoxilina/eosina, picrosirius red e tricrômico de Masson, e analisadas ao microscópio óptico para a realização de análises histológicas e histomorfométricas. Sob microscópio de luz polarizada avaliou-se qualitativamente o colágeno periodontal. Resultados: A administração da fluoxetina apenas no período de gestação não foi relacionada a alterações na periodontogênese dos animais avaliados. No entanto houve uma diminuição da quantidade de fibroblastos (p=0,006), osteoblastos (p=0,027) e cementoblastos (p=0,001) dos animais do grupo FGL. Foi detectada a presença concomitante do colágeno tipo I e tipo III no ligamento periodontal e osso alveolar de todas as amostras. Conclusão: Esses achados sugerem a sensibilidade dos tecidos periodontais à fluoxetina, sendo a interferência dessa droga sob a periodontogênese de ratos dependente do tempo de exposição.

Orientador: Prof. Dr. Rodney Carlos Bassanezi Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Mestrado Profissionalizante em Matemática, 2013.