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Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has several functions in the central nervous system, where it contributes to brain development and its functionality through affecting neuronal survival and activity and also modulating neurotransmitter levels. This neurotrophin is also found in the serum, but its origin and peripheral function remain unknown. Although the source of circulating BDNF is uncertain, it is stored in platelets and can be released through pharmacological treatment. Decreased levels of BDNF in the serum have been related to the pathophysiology of depression, and this relationship is reinforced by the reversal of this condition by treatment with antidepressants. Recently, riluzole has been proposed for the treatment of depression because it has the ability to lower extracellular glutamate levels and increase BDNF expression; and both mechanisms could be associated with its antidepressant action. Considering that riluzole enhances BDNF levels in the serum of patients, we investigated if treatment with this drug could stimulate the release of this neurotrophin from human platelets obtained from healthy subjects. When platelets were incubated with riluzole for 4 h, the basal value of BDNF (92.9±11.1 pg 10−6platelets) was significantly increased (P<0.05,n=27). This stimulatory effect was achieved at low concentrations of riluzole (from 10 µM) and was not observed when platelets were incubated with the drug for 24 h. The direct action of riluzole evoking BDNF release from human platelets at therapeutic concentrations is important and may contribute to the understanding of its mechanisms of action in the treatment of depression.

Meduloblastoma é o tumor maligno intracranial mais comum em crianças. A desregulação da sinalização BDNF/TrkB tem sido associada a aumento da proliferação, invasão e resistência a quimioterapia, em diversos tipos de câncer, incluindo tumores de sistema nervoso. No entanto, seus efeitos biológicos e relevância clínica em meduloblastoma não estão compreendidos. Neste estudo foram analisados os efeitos do inibidor seletivo de TrkB, ANA-12, na viabilidade, sobrevivência e ciclo celular de linhagens de meduloblastoma humano. Este estudo demonstrou que o bloqueio seletivo de TrkB reduziu significativamente a viabilidade e sobrevivência de linhagens celulares representativas de diferentes subgrupos moleculares de meduloblastoma. Estes resultados fornecem uma base racional para investigar a inibição de TrkB como uma nova e potencial estratégia para o tratamento de meduloblastoma. Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumor. Deregulation of BDNF/TrkB signaling has been associated with increased proliferative capabilities, invasiveness and chemo-resistance in several types of cancer. However, the relevance of this pathway in MB remains unknown. Here, we show that the selective TrkB inhibitor ANA-12 markedly reduced the viability and survival of human cell lines representative of different MB molecular subgroups. These findings provide a rationale to further investigate TrkB inhibition as a potential novel strategy for MB treatment.

Introdução: A epilepsia é uma doença caracterizada principalmente pela recorrência espontânea de crises não provocadas que podem ser desencadeadas por vários fatores. A relação entre epilepsia e comorbidades psiquiátricas é reconhecida há séculos, no entanto, o amplo espectro de comorbidades neuropsiquiátricas tem sido mais apropriadamente investigado ao longo dos últimos anos. É plausível pensar em mecanismos genéticos e epigenéticos que possam estar ligados ao desenvolvimento da epilepsia e/ou pelo menos aos transtornos psiquiátricos na epilepsia, uma vez que a associação entre algumas formas de epilepsia e comorbidades psiquiátricas são altamente prevalentes. BDNF é membro da família das neurotrofinas, sendo crucial nos sistemas neurotransmissores. Acredita-se que pode desempenhar um papel na patogênese e resposta a tratamentos em diferentes doenças neuropsiquiátricas. A serotonina tem influência sobre o equilíbrio inibitório/excitatório cortical e subcortical, participando em vários processos fisiológicos e patológicos do cérebro, fato que, acredita-se que pode estar relacionado a epileptogênese. A metilação é o mecanismo de mudança epigenética mais estudado e sua ocorrência na região promotora de um gene pode levar ao silenciamento das suas funções. Objetivos: Avaliar o perfil de metilação da região promotora dos genes BDNF e SLC6A4 em uma amostra de pacientes com diagnóstico de epilepsia do lobo temporal e um grupo controle, comparando esse perfil com características clínicas e psiquiátricas que podem estar associadas à doença. Métodos: Foram analisados 172 pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT), selecionados no Ambulatório de Epilepsia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Nesta amostra, um total de 139 foram avaliados por entrevista estruturada de acordo com os critérios comtemplados pelo DSM-IV. Primeiramente averiguou-se a relação entre o status de metilação dos promotores dos exons I e IV do gene BDNF e a possível correlação com ELT. Outra análise realizada buscou avaliar o perfil de metilação nos promotores dos genes BDNF e SLC6A4 em pacientes com epilepsia do lobo temporal com ou sem comorbidades psiquiátricas associadas. A análise de metilação foi realizada pelo método de High Resolution Melting seguido por sequenciamento. Resultados: Pacientes com epilepsia mostraram ter o promotor do éxon I do gene BDNF mais metilado enquanto que o éxon IV mostrou uma prevalência do perfil não metilado quando comparado aos controles. Não houve diferenças entre o status de metilação e as características clínicas dos pacientes com epilepsia estudados. Com relação à segunda análise, o status metilado em relação aos promotores do gene SLC6A4 e BDNF foi encontrado em 17 pacientes (12,2%) e o não metilado ocorreu em 122 pacientes (87,8%). Não houve diferenças estatísticas entre status de metilação dos promotores e as principais características do TLE. Não houve diferenças significativas em relação as comorbidades neuropsiquiátricas estudadas. Conclusão: Observamos alterações seletivas na metilação do DNA em regiões promotoras do gene BDNF. Não houve diferenças significativas quanto ao padrão de metilaçao e as características clínicas dos pacientes com epilepsia. A contribuição da metilação seletiva em BDNF e SLC6A4 para epileptogênese, características da epilepsia ou comorbidades psiquiátricas associadas à epilepsia precisa ser melhor explorada. Background: Epilepsy is a disorder primarily characterized by the spontaneous recurrence of unprovoked seizures that can be triggered by multiple factors. The relationship between epilepsy and psychiatry comorbidities has been recognized for centuries. However, the wide spectrum of neuropsychiatric comorbidities has been more precisely investigated over the past years. It is plausible to think that genetic and epigenetic mechanisms may be linked to the development of psychiatric disorders in epilepsy, since the association between some forms of epilepsy and psychiatric comorbidities are highly prevalent. BDNF is a member of the neurotrophin family, being crucial in neurotransmitter systems. It is believed that it may play a role in pathogenesis and treatment response in different neuropsychiatric disorders. Serotonin has an influence on the inhibitory / excitatory cortical and subcortical balance participating in various physiological and pathological processes in the brain, and it is believed that may be related to epileptogenesis. Methylation mechanism is the epigenetic change most studied and its occurrence in the promoter region of a gene can lead to the silencing of their functions. Objectives: To evaluate the methylation profile of the promoter region of BDNF and SLC6A4 genes in a sample of patients diagnosed with temporal lobe epilepsy and a control group, comparing this profile with clinical and psychiatric characteristics that may be associated with disease. Methods: A total of 172 patients with temporal lobe epilepsy (TLE) were analyzed, selected at the Epilepsy Outpatient Clinic of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). In this sample, a total of 139 structured interview were evaluated according to the criteria contemplated by the DSM-IV. First analysis examined the relationship between the methylation status of the promoter of exons I and IV of the BDNF gene with TLE. Further analysis was sought to evaluate the methylation profile in the promoters of BDNF and SLC6A4 genes in patients with temporal lobe epilepsy with or without psychiatric comorbidities associated. Analyses were performed by High Resolution Melting method followed by sequencing. Results: Patients with epilepsy showed more methylated status in exon I promoter of BDNF gene and exon IV showed a prevalence of unmethylated profile when compared with controls. There were no differences between the methylation status and clinical characteristics of the patients with epilepsy. Regarding the second analysis, methylated status at the promoters of SLC6A4 and BDNF genes was found in 17 patients (12.2%) and non-methylated status occurred in 122 patients (87.8%). There were no statistical differences between methylation status of the promoters and the main features of TLE or the presence of neuropsiquiatrric comorbidities. Conclusion: It is believed that selective changes in DNA methylation in BDNF promoter regions may turn out to highlight the relation of epigenetic factors in epilepsy. The contribution of selective BDNF and SLC6A4 methylation to epileptogenesis, epilepsy characteristics or psychiatric comorbidities in epilepsy needs to be further explored.

Pediatric bipolar disorder (PBD) is a serious mental disorder that affects the development and emotional growth of affected patients. The brain derived neurotrophic factor (BDNF) is recognized as one of the possible markers of the framework and its evolution. Abnormalities in BDNF signaling in the hippocampus could explain the cognitive decline seen in patients with TB. Our aim with this study was to evaluate possible changes in hippocampal volume in children and adolescents with BD and associate them to serum BDNF. Subjects included 30 patients aged seven to seventeen years from the ProCAB (Program for Children and Adolescents with Bipolar Disorder). We observed mean right and left hippocampal volumes of 41910.55 and 41747.96 mm3, respectively. No statistically significant correlations between peripheral BDNF levels and hippocampal volumes were found. We believe that the lack of correlation observed in this study is due to the short time of evolution of BD in children and adolescents. Besides studies with larger sample sizes to confirm the present findings and longitudinal assessments, addressing brain development versus a control group and including drug-naive patients in different mood states may help clarify the role of BDNF in the brain changes consequent upon BD.

A encefalopatia causada pela hipóxia-isquemia durante o período neonatal é frequente e extremamente prejudicial para o encéfalo do recém-nascido. O estresse oxidativo é um componente da sua fisiopatologia e está relacionado à morte celular encontrada em animais submetidos ao modelo de hipóxiaisquemia, o que resulta em danos às células neurais, expresso em problemas cognitivos e alterações comportamentais. O exercício físico durante a gestação possui potencial terapêutico, considerando os benefícios que ele produz tanto para a mãe quanto para o feto. Nosso grupo demonstrou o efeito neuroprotetor que a natação materna apresenta para o filhote de ratos, através de uma regulação antioxidante positiva e biogênese mitocondrial. Com isso o objetivo deste trabalho foi avaliar se a adaptação proporcionada pelo exercício materno é capaz de amenizar os efeitos prejudiciais da hipóxia-isquemia neonatal e se eles persistem até a fase adulta, se manifestando através de alterações comportamentais. Ratas Wistar adultas realizaram o protocolo de natação materna antes e durante a gestação. Os filhotes dessas mães foram submetidos ao modelo de hipóxia-isquemia 7 dias após o seu nascimento, permanecendo na caixa com cuidados maternos até completarem 21 dias de vida, quando ocorreu o desmame e uma parte dos animais foi eutanasiada. Cerebelo, córtex parietal, hipocampo e estriado foram dissecados e utilizados para a avaliação dos parâmetros de estresse oxidativo. A outra parte dos animais permaneceu no biotério até a fase adulta, quando realizaram os testes comportamentais juntamente com a quantificação dos níveis de BDNF nas mesmas estruturas. Os animais que foram submetidos ao modelo de hipóxiaisquemia apresentaram uma modulação antioxidante dependente de estrutura juntamente com um aumento da atividade motora no campo aberto. Nas estruturas do hipocampo e córtex parietal foi observada uma diminuição dos níveis de espécies reativas, enquanto no estriado ocorreu um aumento estatisticamente significativo. O protocolo de nado materno apresentou uma melhora na memória de longo prazo no reconhecimento de objetos, porém, essa modulação não foi suficiente para deter os efeitos deletérios da encefalopatia neonatal induzida pela hipóxia-isquemia. Os níveis de BDNF não foram significativamente alterados em nenhum grupo experimental. Nossos dados sugerem que a hipóxia-isquemia produz efeitos deletérios sobre o encéfalo, demonstrados por alterações bioquímicas e comportamentais, que não puderam ser prevenidas pelo exercício de natação materno. Encephalopathy caused by hypoxia-ischemia in the neonatal period is frequent and extremely harmful to the brain of the newborn. Oxidative stress is a component of the pathophysiology and is linked to cell death found in animals subjected to hypoxia-ischemia model, which results in damage to neural cells, expressed as cognitive impairment and behavioral changes. Exercise during pregnancy has therapeutic potential, considering the benefits it produces for both mother and fetus. Our group demonstrated the neuroprotective effect that maternal swimming presents to the offspring of rats, through a positive antioxidant regulation and mitochondrial biogenesis induction. Therefore, the objective of this study was to evaluate whether the adaptation provided by maternal exercise can minimize the harmful effects of neonatal hypoxiaischemia and if they persist into adulthood, manifesting through behavioral changes. Adult female Wistar rats performed the maternal swimming protocol before and during pregnancy. The pups delivered were submitted to the model of hypoxia-ischemia 7 days after birth, remaining in the box with maternal care until they are 21 days of life, when they were weaning and a part of the animals was euthanized. Cerebellum, parietal cortex, hippocampus, and striatum were dissected and used for the evaluation of oxidative stress parameters. The other part of the animals remained in the animal facility until adulthood, when performed behavioral tests along with the quantification of BDNF levels in the same structures. The animals which were subjected to hypoxia-ischemia model presented an antioxidant modulation dependent structure, along with an increase in motor activity in the open field. In hippocampal and parietal cortex structures were observed a decrease in the levels of reactive species, while the striatum had a statistically significant increase. Maternal swimming protocol showed an improvement in long-term memory evaluated by object recognition task, however, this modulation was not enough to stop the deleterious effects of neonatal encephalopathy induced by hypoxia-ischemia. BDNF levels were not significantly altered in any experimental group. Our data suggest that hypoxiaischemia produces deleterious effects on the brain, demonstrated by biochemical and behavioral changes, which could not be prevented by maternal swimming exercise.

A obesidade tornou-se um dos mais graves problemas de saúde pública em todo o mundo, e o aumento na ingestão de alimentos hipercalóricos tem contribuído significativamente para o desenvolvimento desta doença. Este distúrbio metabólico pode ocasionar diversas outras comorbidades. Por outro lado, o estresse crônico, seja associado à obesidade ou não, leva a diferentes alterações neuroendócrinas e psicológicas. Estruturas cerebrais, especialmente o hipotálamo, estão envolvidas no controle do apetite. Atualmente, o hipocampo também tem sido associado ao controle do consumo alimentar. Neste contexto, o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) que é amplamente expresso em todas as regiões do cérebro e desempenha um papel importante na sobrevivência neuronal e na neuroplasticidade tem sido associado à regulação da homeostase energética e da ingestão alimentar. Assim, o objetivo desta tese foi investigar os efeitos da obesidade induzida por dieta hipercalórica sobre parâmetros neuroquímicos e comportamentais com base em dois protocolos experimentais. No primeiro protocolo experimental, 30 ratos Wistar adultos foram divididos igualmente em 2 grupos de acordo com modelo de dieta: grupo controle, que recebeu ração padrão, e grupo dieta de cafeteria, alimentado com dieta de cafeteria. O objetivo do protocolo experimental foi investigar os efeitos da obesidade induzida por dieta hipercalórica em parâmetros neuroquímicos e comportamentais. Foram avaliados ganho de peso, comportamento hiperfágico, comportamento do tipo ansioso e atividade locomotora no labirinto em cruz elevado e no aparato de campo aberto, respectivamente. Também foram avaliados os níveis de BDNF e a susceptibilidade ao dano induzido por H2O2 com liberação de lactato desidrogenase (LDH) em tecido hipocampal. Foi possível observar que a exposição à dieta de cafetaria durante 6 semanas resultou em obesidade, hiperfagia e aumento na atividade locomotora. Animais obesos mostraram diminuição dos níveis de BDNF e aumento da susceptibilidade a danos celulares no hipocampo. As alterações comportamentais em resposta à exposição à dieta de cafeteria podem ser relacionadas com os seus efeitos neuroquímicos no cérebro, e a deficiência na regulação do apetite (hiperfagia) que pode estar associada à perda de integridade do hipocampo. No segundo protocolo experimental, 32 ratos Wistar adultos foram divididos igualmente em 4 grupos de acordo com a dieta hipercalórica (modelo de dieta de cafeteria) e modelo de estresse crônico por restrição: grupo controle que recebeu dieta padrão; grupo estresse que foi exposto ao modelo de estresse crônico por restrição; grupo dieta hipercalórica, que recebeu a dieta hipercalórica e grupo estresse + dieta hipercalórica, que foi exposto ao modelo de estresse crônico por restrição e recebeu dieta hipercalórica. O objetivo foi avaliar o efeito da obesidade associada com o estresse crônico sobre os níveis centrais de BDNF. O peso do animal e a ingestão calórica foram empregados como parâmetros de obesidade enquanto o peso relativo da glândula adrenal foi empregado como parâmetro de estresse. Demonstrou-se que o estresse crônico por restrição, por 12 semanas, aumenta o peso da glândula adrenal, diminui os níveis de BDNF no hipocampo e está associado com decréscimo na ingestão de sacarose, caracterizando anedonia. O aumento na glândula adrenal demonstra a intensa estimulação desta estrutura. A diminuição no consumo de sacarose associada à diminuição do BDNF hipocampal pode sugerir um comportamento depressivo. Por outro lado, os ratos que receberam a dieta hipercalórica tiveram aumento na ingestão de calorias e tornaram-se obesos, resultado que foi associado a uma diminuição dos níveis de BDNF hipotálamo. Obesity has become one of the most serious worldwide public health problems and increment on hypercaloric food intake has contributed significantly to the development this disease. This metabolic disorder can lead to various other comorbidities. On other hand chronic stress, whether associated with obesity or not, leads to different neuroendocrine and psychological changes. Brain structures, especially hypothalamus, are involved in food control. Currently the hippocampus also has been associated with energy intake. In this context, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) that is widely expressed in all brain regions and plays an important role in neural survival and neuroplasticity has been implicated in the regulation of energy homeostasis and food intake. Thus, the aim of this thesis was to investigate the effects of hypercaloric diet-induced obesity associated or not to chronic stress by restriction on neurochemical and behavioral parameters based on two experimental protocols. In first experimental protocol 30 Wistar adults rats were equally divided on two groups according to diet model: control group that received standard rat chow and cafeteria diet group that received cafeteria diet model. The aim of the experiment protocol was to investigate the effects of hypercaloric diet-induced obesity on neurochemical and behavioral parameters. Were evaluated the weight gain, hiperfagic behavior, and the anxiety-like behavior and locomotor activity on Plus Maze and the Open Field tests, respectively. Were evaluated also the BDNF levels and susceptibility to H2O2-induced oxidative damage with LDH release of hippocampal tissue. In this experimental protocol was possible to observe that exposure to the cafeteria diet for six weeks resulted in obesity, hyperphagia and increased on locomotor activity. Obese animals showed decreased BDNF levels and increased susceptibility to cellular damage in the hippocampus. The behavioral consequences of exposure to the cafeteria diet may be related to its biochemical effects on the brain and impairments food intake regulation (hyperphagia) might be associated to the loss of hippocampal integrity. In second experimental protocol 32 Wistar adults rats were divided on four groups according to hypercaloric diet (cafeteria diet model) and chronic restraint stress model: (C) control total group that received standard rat chow; (S) stress group that was exposure to chronic restraint stress model and received standard rat chow; (HD) group that received hypercaloric diet and (SHD) stress group that was exposure to chronic restraint stress model and received hypercaloric diet. The aims of experimental protocol were to evaluate the effect of obesity associated with chronic stress on the BDNF central levels of rats. Obesity was controlled by analyzing the animals’ caloric intake and changes in body weight. As a stress parameter, was analyzed the relative adrenal gland weight. This experimental protocol demonstrated that chronic restraint stress for 12 weeks increased the weight of the adrenal gland, decrease BDNF levels in the hippocampus and is associated with a decrease in sucrose intake, characterized anhedonia. The increase in the adrenal gland demonstrates the intense stimulation of this structure. The decrease in the consumption of sucrose associated with decreased hippocampal BDNF may suggest a depressive behavior. On the other hand, mice that received hypercaloric diet had an increased caloric intake and became obese, which was associated with a decrease in BDNF levels hypothalamus.

Dores crônicas representam um problema de saúde pública significativo. Suas consequências são devastadoras para a qualidade de vida dos pacientes e acarretam um custo alto para sociedade e para o sistema de saúde. A dor orofacial é uma condição de dor associada à cabeça, face, pescoço e estruturas da cavidade bucal. Entre os quadros mais comuns de dor crônica orofacial estão as disfunções temporomandibulares (DTMs) que incluem alterações musculoesqueletais e neuromusculares envolvendo a articulação temporomandibular (ATM), musculatura mastigatória e todos os tecidos associados. Em geral, as DTMs apresentam um componente inflamatório que é um dos principais causadores de dor nestes quadros. Citocinas como as interleucinas (IL-1, IL-6 e IL-8) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) participam deste processo e exercem um papel significativo na doença degenerativa articular. Por outro lado, citocinas anti-inflamatórias, como a IL-10, podem reduzir a resposta hiperalgésica e alterar a transcrição de interleucinas pró- inflamatórias como a IL-1β. O principal objetivo dos tratamentos para DTMs é o controle da dor articular, a recuperação da função do sistema mastigatório e a reeducação do paciente para minimizar cargas que possam perpetuar o problema. As opções medicamentosas existentes para o tratamento da dor crônica orofacial trazem algum benefício, no entanto são relacionadas a importantes efeitos colaterais. Estes efeitos suscitam a busca de novas alternativas terapêuticas para o alívio da dor nestes pacientes. Neste contexto, surgem novas opções como a Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (ETCC) e a melatonina. A ETCC é uma técnica de neuromodulação central, não invasiva, que representa uma opção promissora no manejo da dor, pois promove alterações neuroplásticas nas vias envolvidas com o processo doloroso e pode ser combinada a outras terapias. Por outro lado, a melatonina, um neuro-hormônio com marcante papel cronobiológico, apresenta também outras propriedades farmacológicas como anti-inflamatória e analgésica que vem despertando interesse de pesquisadores. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de duas novas opções terapêuticas, uma não-farmacológica (ETCC) e uma farmacológica (Melatonina), sobre a resposta hiperalgésica mecânica e térmica em ratos submetidos a um modelo de dor crônica orofacial (DTM). O estudo envolveu um modelo de DTM induzido por meio da injeção intrarticular de adjuvante completo de Freund. Além disso, nós observamos o impacto destes tratamentos sobre os níveis de citocinas (IL-6 e IL-10) e fatores neurotróficos (BDNF, NGF) em tronco encefálico e soro. Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (GPPG-HCPA protocolo número: 12-0104) e CEUA/UFRGS (protocolo número 22356). Para avaliação da resposta hiperalgésica mecânica e térmica foram utilizados os testes de von Frey facial e placa quente, respectivamente. Os níveis de BDNF, NGF, IL-6 e IL-10 foram avaliados pelo método de ELISA. Nossos resultados demonstraram que tanto a ETCC, quanto a melatonina foram capazes de reduzir a resposta hiperalgésica induzida pelo modelo de dor. Nos animais tratados com ETCC houve interação dos fatores independentes (dor e tratamento) que levou à modificação nos níveis centrais dos mediadores avaliados, sugerindo que o efeito da ETCC envolve alterações plásticas nas vias envolvidas com o processamento da dor. Quanto ao tratamento com melatonina, embora tenha sido observado efeito da sua administração sobre a resposta nociceptiva, não foi possível afirmar o seu impacto sobre os níveis de citocinas e fatores neurotróficos devido à influência do veículo utilizado para preparação da melatonina. Chronic pain represents a significant public health problem. Its consequences are devastating to the patient’s life quality and carry a high cost to society and the health system. The orofacial pain is a pain condition associated with the head, face, neck and structures of the oral cavity. One of the most common type of orofacial pain is the temporomandibular disorders (TMDs) that include musculoskeletal and neuromuscular alterations involving temporomandibular joint (TMJ), and masticatory muscles. TMD has an inflammatory component that is a major cause of pain. Cytokines such as interleukins (IL-1, IL-6 and IL-8) and tumor necrosis factor (TNF-α) are involved in this process and exert an important role in degenerative joint disease. Moreover, anti-inflammatory cytokines such as IL-10 can reduce the hyperalgesic response and modify the pro-inflammatory interleukins transcription such as IL-1β in an orofacial pain model in rats. The main objective of DTMs treatment is the joint pain control, the recovery of the masticatory system function and re-educate the patient to minimize adverse loads that could perpetuate the problem. The pharmacological treatments for TMD include non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and steroids immunosuppressants. The discovery of new drugs or non-pharmacological treatments, which are safer, seems necessary, due to lack of effectivity and side effects with use of standard therapies. In this context, appears new therapeutics options as Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) and melatonin. The tDCS is a central neuromodulation technique, noninvasive, which represents a promising option in pain management because it promotes neuroplastic changes in pathways involved in the painful process and can be combined with other therapies. On the other hand, melatonin, a neuro hormone with remarkable chronobiological role also presents pharmacological properties that have been attracted the researchers interest for its sedative activity, anxiolytic, antidepressant, antioxidant, anti- inflammatory and analgesic. Thus, the aim of this study was to evaluate the effect of two new treatment options, a non- pharmacological (tDCS) and a pharmacological (Melatonin), upon the hyperalgesic mechanical and thermal response in rats subjected to a model of orofacial chronic pain (TMD) induced by complete Freund's adjuvant. Furthermore, we observed the impact of these treatments upon central neuroimmunomodulators levels (BDNF, NGF, IL-6 and IL-10). This study was approved by the Ethics Committee on Animal Use (CEUA) of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA GPPG - protocol number: 12-0104) and CEUA/UFRGS (protocol number 22356). To evaluate the mechanical and thermal hyperalgesic response we used the von Frey test facial and hot plate, respectively. The BDNF, NGF, IL-6 and IL-10 levels were assessed by ELISA method. Our results showed that both tDCS and melatonin was able to reduce the hyperalgesic responses induced pain model. In animals treated with tDCS there was interaction of the independent factors (pain and treatment) leading to change in the central levels of the evaluated cytokines and neuromodulators, suggesting that the effect of tDCS involves plastic changes in pain pathways. In relation to melatonin treatment, although it was observed effect upon the nociceptive response, it was not possible evaluate the impact of melatonin on cytokines and neuromodulators levels due to the influence of the vehicle used for melatonin preparation.

moderadas, ela proporciona efeitos benéficos sobre as funções cognitivas na vida adulta e no decorrer do envelhecimento. No entanto, a ingestão crescente de bebidas contendo cafeína por adolescentes tem causado preocupação, pois os efeitos desta substância sobre as funções cognitivas e a maturação do encéfalo durante a adolescência são pouco conhecidos. A cafeína atravessa a placenta e a barreira hemato-encefálica e o seu consumo tem sido associado ao maior risco de aborto espontâneo e baixo peso ao nascer. Portanto, nos estágios iniciais do desenvolvimento encefálico o consumo de cafeína também carece de maiores eslcarecimentos. Nesta tese, o impacto do consumo de cafeína durante diferentes fases de desenvolvimento do encéfalo foi investigado sobre o comportamento e proteínas sinápticas em ratos. No primeiro capítulo, ratos adolescentes machos consumiram cafeína na água de beber nas doses de 0,1; 0,3 e 1,0 g/L (correspondendo ao consumo baixo, moderado e elevado, respectivamente) somente durante o seu período ativo (das 19 às 7 horas). Nenhuma das doses testadas teve efeito sobre a atividade locomotora, porém todas desencadearam efeitos ansiogênicos. A cafeína (0,3 e 1,0 g/L) melhorou o desempenho na tarefa de reconhecimento ao objeto, enquanto na dose mais elevada (1,0 g/L) os animais não habituaram ao campo aberto, uma forma de avaliar o aprendizado não-associativo. Todas as doses testadas reduziram a densidade de proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e proteína associada ao sinaptossoma (SNAP-25) sem causar alterações na imunorreatividade da proteína nuclear específica para neurônios (NeuN) no hipocampo e no córtex cerebral No hipocampo, a cafeína (em todas as doses testadas) aumentou a densidade de receptor de adenosina A1 e reduziu a do factor neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) e sua forma precursora (proBDNF) (1,0 g/L). No córtex cerebral, a cafeína (1,0 g/L) reduziu a densidade do receptor A1 e aumentou a do BDNF e do proBDNF (0,3 e 1,0 g/L). Estes resultados revelam que o consumo de cafeína por ratos adolescentes exacerba a ansiedade, mas provoca diferentes efeitos sobre a memória, melhorando a de reconhecimento e prejudicando o aprendizado não associativo. Parte destes efeitos foi associada às mudanças nos níveis de BDNF, GFAP e SNAP-25, porém sem perda da viabilidade neuronal aparente no hipocampo e no córtex cerebral. No segundo capítulo, o impacto do consumo de cafeína (0,1; 0,3 e 1,0 g/L na água de beber, das 19 às 7 horas) foi investigado sobre o comportamento e proteínas sinápticas na vida adulta dos animais que consumiram cafeína no decorrer do desenvolvimento encefálico. O consumo de três diferentes doses de cafeína iniciou 15 dias antes do acasalamento e permaneceu durante a prenhez e lactação. A partir do desmame os animais foram divididos em dois grupos: os que consumiram cafeína até a vida adulta (ao longo da vida) e os que interromperam o consumo (desenvolvimento). Esses dois grupos também foram subdivididos e analisados de acordo com o sexo. Foram comparados os efeitos destes protocolos sobre o comportamento e a densidade de proteínas sinápticas do hipocampo e córtex de fêmeas e machos adultos. A memória de reconhecimento foi prejudicada nas fêmeas que receberam cafeína (0,3 e 1,0 g/L) durante o desenvolvimento, o que coincidiu com o aumento do proBDNF e níveis inalterados de BDNF no hipocampo Ambos os protocolos de exposição causaram hiperlocomoção nos machos, enquanto que nas fêmeas somente a exposição ao longo da vida aumentou a atividade locomotora de forma significativa. Já no comportamento relacionado à ansiedade, ambos os sexos apresentaram um perfil ansiolítico ao consumir cafeína (1,0 g/L) ao longo da vida. Ambos os regimes de administração diminuíram os níveis de GFAP e SNAP-25 no hipocampo dos ratos machos. A densidade do receptor de TrkB foi reduzida no hipocampo em ambos os sexos e protocolos de exposição. No córtex cerebral BDNF e proBDNF aumentaram com o consumo de cafeína ao longo da vida nos machos. Nas fêmeas houve aumento no BDNF, mas não no proBDNF, em ambos regimes de administração. O receptor TrkB diminuiu no córtex dos ratos machos que receberam cafeína somente durante o desenvolvimento. Ambas proteínas – GFAP e SNAP-25 – aumentaram suas densidades nos machos que receberam ambos regimes de administração. Estes resultados revelaram que o consumo de cafeína ao longo da vida pode recuperar o prejuízo na memória de reconhecimento das fêmeas que consumiram a substância durante o desenvolvimento e indicam que a exposição durante um período específico do desenvolvimento do encéfalo promove alterações comportamentais dependentes do sexo, as quais nós relacionamos com modificações na sinalização BDNF. Os resultados desta tese destacam a importância de controlar o consumo de cafeína em períodos críticos para o desenvolvimento encefálico de ratos, e aponta para um efeito dependente do sexo. No entanto, mais estudos são necessários para ampliar nosso conhecimento sobre as possíveis vias de sinalização envolvidas nestes processos. Caffeine is the most consumed psychostimulant substance worldwide, with benefits for cognitive functioning. Caffeine intake at moderate doses also prevents age-related cognitive decline. However, health experts have raised concerns about the growing intake of caffeine-containing drinks by adolescent population. In fact, the effects of caffeine on cognitive functions and neurochemical aspects of late brain maturation during adolescence are poorly understood. In addition, caffeine consumption in the early stages of fetal development has been associated with miscarriage and low birth weight, since it penetrates placenta and blood-brain barrier during pregnancy. Therefore, the impact of caffeine intake was investigated during different stages of brain development. In the first chapter of this thesis, adolescent male rats consumed caffeine in the drinking water (0.1; 0.3 and 1.0 g/L corresponding to low, moderate and high doses, respectively) only during their active period (from 7:00 p.m. to 7:00 a.m.). None of the doses tested had effect on locomotor activity, whereas all triggered anxiogenic effects. Caffeine (0.3 and 1.0 g/L) improved the performance in the object recognition task, but the higher dose of caffeine (1.0 g/L) decreased habituation in open field arena, suggesting a non-associative learning impariment. All tested doses reduced glial fibrillary acidic protein density (GFAP) and synaptosome-associated protein (SNAP-25) without causing any changes in immunoreactivity for neuronspecific nuclear protein (NeuN) in the hippocampus and cerebral cortex. In the hippocampus, caffeine (all doses tested) increased adenosine A1 receptor density and reduced brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and proBDNF (1.0 g/L). In the cerebral cortex, caffeine (1.0 g/L) reduced adenosine A1 receptor and increased BDNF and proBDNF density (0.3 and 1.0 g/L) These findings document the effects of caffeine consumption in adolescent rats with a dual impact on anxiety and recognition memory, associated with changes in BDNF, GFAP and SNAP-25 levels without apparent neuronal loss in hippocampus and cerebral cortex. In the second chapter, it was tested whether caffeine consumption (0.1; 0.3 and 1.0 g/L in drinking water, from 7:00 p.m. to 7:00 a.m) throughout life may reverse the negative effects caused by the consumption of caffeine in the early stages of development. For this, we used exposure protocols with the end in postnatal days (PND) 21 (development) or 90 (throughout life); both protocols starting 15 days before mating. The effects of these protocols on the behavior and hippocampal synaptic proteins density of adult female and male rats were compared. Recognition memory was impaired in females receiving caffeine (0.3 and 1.0 g/L) during development, which coincided with increased proBDNF levels and unchanged BDNF in the hippocampus. Both exposure protocols caused hyperlocomotion in males, whereas in females only the exposure throughout life significantly increased locomotor activity. Considering the anxiety related behavior, both sexes presented an anxiolytic profile when consuming caffeine (1.0 g/L) throughout life. Both exposure regimens decreased hippocampal GFAP and SNAP-25 of male rats. The hipocampal TrkB receptor was reduced in both sexes and protocols of exposure In the cortex, both proBDNF and BDNF increased in males receiving caffeine throughout life as well as GFAP and SNAP-25 increased in both treatments regimen. The results revealed that caffeine consumption throughout life can recover the impairment in recognition memory of females that consumed caffeine during development and indicate that exposure for a specific period of brain development promotes sex-dependent behavioral changes, which we relate to alterations in BDNF signaling. The results of this thesis emphasize the importance of controlling caffeine intake during critical periods of brain development of rats and points to a sex dependent effect. However, more studies are needed to expand our knowledge about the possible signaling pathways involved in these processes.

Introdução: A formação da memória envolve mudanças na expressão de genes neuronais. Remodelações epigenéticas da cromatina e modificações pós-traducionais reversíveis no DNA ou nas proteínas histonas representam mecanismos centrais na regulação da expressão gênica durante o desenvolvimento do cérebro e a aprendizagem inicial ou recuperação da memória. Desequilíbrios nos níveis de acetilação de histonas estão associados à uma ampla variedade de desordens cerebrais. Histonas deacetilases (HDACs) desempenham um papel fundamental na homeostase da acetilação de histonas e na regulação de atividades celulares fundamentais como a transcrição, tornando-as um foco de estudo. Evidências mostram que a administração de inibidores de histonas deacetilases (HDACis) restauram a memória associada à regulação da expressão gênica e melhora a memória em ratos. Estudos em modelos animais têm mostrado que a formação da memória envolve uma série de alterações bioquímicas em várias áreas do sistema nervoso central, entre as quais se destacam o hipocampo e a amígdala basolateral (BLA). Neste contexto, fármacos experimentais, como a tricostatina A (TSA), que atuam sobre mecanismos epigenéticos, têm sido recentemente propostos como potenciais terapias para o tratamento de disfunção cognitiva e memória associados a doenças neurológicas e psiquiátricas. Objetivo: Neste trabalho objetivamos compreender e elucidar o papel da acetilação de histonas em processos envolvidos na modulação da memória utilizando o fármaco TSA e se baseia na hipótese de que a atividade de HDACs é essencial para a modulação das respostas de aprendizado na tarefa de esquiva inibitória (IA). Métodos: Ratos Wistar foram canulados bilateralmente na amígdala. Os efeitos das micro-infusões intra-amigdalares de TSA foram observados na consolidação e na extinção da memória após o treino na tarefa de esquiva inibitória e nos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) na BLA e no hipocampo referentes à consolidação da memória. Resultados: Os resultados demonstraram que a infusão intra-amigdalar de TSA 1.5 h, 3 h e 6 h após o treino na tarefa de esquiva inibitória resulta na melhora da memória de longa duração (LTM). TSA acelerou a extinção da memória quando infundido imediatamente pós-teste. Além disso, aumentou os níveis de BDNF no hipocampo. Conclusão: Estes resultados indicam que eventos epigenéticos possuem um papel importante no aprendizado e na memória através da atividade de HDACs. Introduction: Memory formation involves changes in the expression of neuronal genes. Epigenetic remodeling of chromatin and reversible post-translational modifications in the DNA or in the histone proteins represent central mechanisms in the regulation of gene expression during brain development and early learning or memory retrieval. Imbalances in the levels of histone acetylation are associated with a wide variety of brain disorders. Histone deacetylases (HDACs) play a key role in homeostasis of histone acetylation and regulation of fundamental cellular activities, such as transcription, making them a focus of study. Evidences shows that the administration of histone deacetylases inhibitors (HDACis) restore the memory associated with the regulation of gene expression and improves memory in rats. Studies in animal models have shown that memory formation involves a series of biochemical changes in several areas of the central nervous system, which the hippocampus and basolateral amygdala (BLA) are the most highlighted. In this context, experimental drugs, such as trichostatin A (TSA), that act on epigenetic mechanisms, have recently been proposed as potential therapies for the treatment of memory and cognitive dysfunction associated with psychiatric and neurological disorders. Objective: In this work we aimed to understand and elucidate the role of histone acetylation in processes involved in memory modulation using the drug TSA and is based on the hypothesis that HDACs activity is essential for the modulation of learning answers in the inhibitory avoidance (IA) task. Methods: Wistar rats were cannulated bilaterally in the amygdala. The effects of TSA micro-infusions into the BLA were observed in the consolidation and extinction of memory after training in the inhibitory avoidance task and the levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the BLA and hippocampus related to memory consolidation. Results: The results demonstrated that the TSA infusion into BLA 1.5 h , 3 h and 6 h posttraining in the inhibitory avoidance task results in improved long-term memory (LTM). TSA accelerated the extinction of memory when infused immediately post-test. In addition, increased levels of BDNF in the hippocampus. Conclusion: These results indicate that epigenetic events play an important role in learning and memory by HDAC activity.

Maple syrup urine disease (MSUD) is caused by an inborn error in metabolism resulting from a deficiency in the branched-chain α-keto acid dehydrogenase complex activity. This blockage leads to accumulation of the branched-chain amino acids (BCAA) leucine, isoleucine and valine, as well as their corresponding α-keto acids and α-hydroxy acids. High levels of BCAAs are associated with neurological dysfunction and the role of pro- and mature brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the neurological dysfunction of MSUD is still unclear. Thus, in the present study we investigated the effect of an acute BCAA pool administration on BDNF levels and on the pro-BDNF cleavage-related proteins S100A10 and tissue plasminogen activator (tPA) in rat brains. Our results demonstrated that acute Hyper-BCAA (H-BCAA) exposure during the early postnatal period increases pro-BDNF and total-BDNF levels in the hippocampus and striatum. Moreover, tPA levels were significantly decreased, without modifications in the tPA transcript levels in the hippocampus and striatum. On the other hand, the S100A10 mRNA and S100A10 protein levels were not changed in the hippocampus and striatum. In the 30-day-old rats, we observed increased pro-BDNF, total-BDNF and tPA levels only in the striatum, whereas the tPA and S100A10 mRNA expression and the immunocontent of S100A10 were not altered. In conclusion, we demonstrated that acute H-BCAA administration increases the pro-BDNF/total-BDNF ratio and decreases the tPA levels in animals, suggesting that the BCAA effect may depend, at least in part, on changes in BDNF post-translational processing.

Background: Central disinhibition is a mechanism involved in the physiopathology of fibromyalgia. Melatonin can improve sleep quality, pain and pain threshold. We hypothesized that treatment with melatonin alone or in combination with amitriptyline would be superior to amitriptyline alone in modifying the endogenous pain-modulating system (PMS) as quantified by conditional pain modulation (CPM), and this change in CPM could be associated with serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF). We also tested whether melatonin improves the clinical symptoms of pain, pain threshold and sleep quality. Methods: Sixty-three females, aged 18 to 65, were randomized to receive bedtime amitriptyline (25 mg) (n = 21), melatonin (10 mg) (n = 21) or melatonin (10 mg) + amitriptyline (25 mg) (n = 21) for a period of six weeks. The descending PMS was assessed with the CPM-TASK. It was assessed the pain score on the Visual Analog Scale (VAS 0-100 mm), the score on Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ), heat pain threshold (HPT), sleep quality and BDNF serum. Delta values (post- minus pre-treatment) were used to compare the treatment effect. The outcomes variables were collected before, one and six weeks after initiating treatment. Results: Melatonin alone or in combination with amitriptyline reduced significantly pain on the VAS compared with amitriptyline alone (P < 0.01). The delta values on the VAS scores were-12.85 (19.93),-17.37 (18.69) and-20.93 (12.23) in the amitriptyline, melatonin and melatonin+amitriptyline groups, respectively. Melatonin alone and in combination increased the inhibitory PMS as assessed by the Numerical Pain Scale [NPS(0-10)] reduction during the CPM-TASK:-2.4 (2.04) melatonin + amitriptyline,-2.65 (1.68) melatonin, and-1.04 (2.06) amitriptyline, (P < 0.05). Melatonin + amitriptyline treated displayed better results than melatonin and amitriptyline alone in terms of FIQ and PPT improvement (P < 0.05, fort both). Conclusion: Melatonin increased the inhibitory endogenous pain-modulating system as assessed by the reduction on NPS(0-10) during the CPM-TASK. Melatonin alone or associated with amitriptyline was better than amitriptyline alone in improving pain on the VAS, whereas its association with amitriptyline produced only marginal additional clinical effects on FIQ and PPT. Trial registration: Current controlled trail is registered at clinical trials.gov upon under number NCT02041455. Registered January 16, 2014.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2014. Os tratamentos farmacológicos disponíveis para a depressão demandam semanas para surtir efeito e podem causar efeitos adversos aos pacientes. Assim, há uma constante necessidade de desenvolver terapias alternativas de ação mais rápida, segura e efetiva. O exercício físico apresenta efeitos benéficos sobre diversas doenças e distúrbios neurológicos como Parkinson, Alzheimer, depressão e declínio de funções cognitivas. A creatina, um composto endógeno ou obtido pela ingestão de alguns alimentos possui propriedade antidepressiva. Nosso grupo demonstrou que a administração aguda de creatina em camundongos apresentou efeito tipo-antidepressivo num teste preditivo (Teste do Nado Forçado, TNF). O objetivo deste trabalho foi investigar o efeito tipo-antidepressivo da terapia combinada de creatina com exercício físico e avaliar a expressão de neurotrofinas no hipocampo de camundongos. Para alcançar este objetivo, foram desenvolvidas as seguintes etapas: i) investigar o efeito tipo-antidepressivo do tratamento crônico por 14 dias com creatina ou fluoxetina; ii) analisar amostras do hipocampo destes animais para verificar seus efeitos sobre a expressão de neurotrofinas (BDNF, VEGF e FGF-2); iii) verificar o efeito tipo-antidepressivo em camundongos submetidos ao exercício físico prolongado (14, 21 e 28 dias); iv) investigar o efeito tipo-antidepressivo do tratamento crônico (14 dias) da terapia combinada de creatina ou fluoxetina junto com exercício físico (14 dias); v) analisar amostras do hipocampo dos animais tratados com a terapia combinada de antidepressivos e exercício físico para determinar a expressão das neurotrofinas. O tratamento (por via oral) de camundongos durante 14 dias com fluoxetina (1 e 10 mg/kg) ou creatina (0,1 e 1 mg/kg) apresentou efeito tipo-antidepressivo no TNF. Fluoxetina na dose de 10 mg/kg ou creatina na dose de 1 mg/kg administradas por 14 dias aumentaram o imunoconteúdo de BDNF, mas não alteraram o de VEGF e FGF-2. A expressão gênica de BDNF (RNAm, determinada por Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real, qRT-PCR) foi aumentada somente pela fluoxetina. O tratamento com fluoxetina ou creatina não alterou significativamente a expressão gênica de VEGF e de FGF-2. Para avaliar os efeitos do exercício físico, os animais foram submetidos por 14, 21 e 28 dias a uma esteira durante 40 minutos/dia, em velocidades de 6, 8, 10 e 12 metros/minuto, na primeira, segunda, terceira e quarta semana, respectivamente. Os animais exercitados durante 21 e 28 dias apresentaram um efeito tipo-antidepressivo no TNF. Na última etapa, os camundongos foram submetidos à terapia combinada de fluoxetina ou creatina associada ao exercício físico durante 14 dias, em doses e tempos que não mostraram efeito tipo-antidepressivo. A terapia combinada de exercício físico com doses subativas de fluoxetina (0,1 mg/kg) ou creatina (0,01 mg/kg) produziram um efeito sinérgico comportamental no TNF. Assim, estes dados sugerem que o tratamento com doses menores de fluoxetina com exercício físico pode ser uma terapia alternativa no tratamento da depressão. Adicionalmente, a terapia combinada de exercício e creatina aumentou a expressão protéica e gênica de BDNF no hipocampo. Os resultados indicam que a creatina associada ao exercício físico poderia atuar aumentando a transcrição, tradução e clivagem de BDNF. Em conclusão, estes dados mostram que a creatina aumenta a expressão de BDNF e que as terapias combinadas poderiam ser alternativas potenciais para o tratamento da depressão. Abstract : Pharmacological treatments available for depression require weeks to produce effect and may cause adverse effects. Thus, there is a constant need to develop alternatives therapies more fast, safe and effective. The exercise has beneficial effects on many diseases and neurological disorders such as Parkinson's, Alzheimer's, depression and decline of cognitive functions. Creatine, an endogenous compound or obtained by the ingestion of certain foods has antidepressant property. Our group demonstrated that acute administration of creatine in mice showed antidepressant-like effect in predictive test (Forced Swimming Test, FST). The aim of this study was to investigate the antidepressant-like effect of combined therapy of physical exercise with creatine and evaluate the expression of neurotrophins in the mice hippocampus. To accomplish this, the following steps were taken: i) investigate the antidepressant-like effect of chronic treatment for 14 days with creatine or fluoxetine; ii) analyze samples from the hippocampus of these animals for their effects on the expression of neurotrophins (BDNF , VEGF and FGF-2); iii) investigate the antidepressant-like effect in mice subjected to prolonged physical exercise (14, 21 and 28 days); iv) to investigate the antidepressant-like effect of chronic treatment (14 days) of combined therapy of physical exercise with creatine or fluoxetine (14 days); v) analyzing samples of the hippocampus of animals treated with the combined therapy of antidepressants and exercise to determine the expression of neurotrophins. The treatment (per oral) of mice for 14 days with fluoxetine (1 and 10 mg/kg) or creatine (0.1 and 1 mg/kg) showed antidepressant-like effect in the FST. Fluoxetine (10 mg/kg) or creatine (1 mg/kg) administered for 14 days increased the immunocontent BDNF but did not alter the VEGF and FGF-2. The gene expression of BDNF (mRNA, determined by Real-Time Polymerase Chain Reaction qRT-PCR) was increased only by fluoxetine. Treatment with fluoxetine or creatine did not significantly alter the gene expression of VEGF and FGF-2. To assess the effects of physical exercise, the animals were subjected to 14, 21 and 28 days at a treadmill for 40 minutes/day at speeds of 6, 8, 10 and 12 meters/minute in the first, second, third and fourth week, respectively. The animals exercised for 21 and 28 days showed an antidepressant-like effect in the FST. In the last step, the mice were subjected to combined therapy of fluoxetine or creatine associated with physical exercise for 14 days at doses and times that did not show antidepressant-like effect. The combination of physical exercise with subeffective doses of fluoxetine (0.1 mg/kg) or creatine (0.01 mg/kg) produced synergistic behavioral effects in the FST. Thus, these data suggest that treatment with fluoxetine at lower doses with physical exercise may be an alternative therapy in the treatment of depression. Additionally, the combined therapy of exercise and creatine increased the protein and gene expression of BDNF in the hippocampus. The results indicate that creatine associated with physical exercise could act by increasing transcription, translation and cleavage of BDNF. In conclusion, these data show that creatine increases the expression of BDNF and that combined therapies could be potential alternatives for the treatment of depression.

Introdução: Embora a completa fisiopatologia da SDM permaneça desconhecida, evidências sugerem que na dor crônica os sistemas inibitórios são deficitários, como demonstrado pelo enfraquecimento da inibição intracortical do córtex motor. No entanto, a desinibição intracortical pode ser parcialmente revertida pelo tratamento com técnicas de estimulação cerebral não invasiva, tais como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). Embora estudos com EMTr tenham mostrado resultados promissores, poucos têm avaliado simultaneamente seus efeitos em medidas comportamentais, bioquímicas e neurofisiológicas. Assim, neste estudo avaliamos o efeito da EMTr na dor e, considerando a sua ação na função dos sistemas inibitórios corticais e intra-corticais, também investigamos parâmetros de excitabilidade cortical e níveis do mediador de neuroplasticidade BDNF, após tratamento com EMTr ou intervenção sham, em indivíduos com SDM crônica. Objetivos: Comparar o efeito de 10 sessões de EMTr ao da intervenção sham na função das vias nociceptivas cortical e subcortical (limiares de excitabilidade cortical e limiares termoalgésicos periféricos), na capacidade funcional, na qualidade do sono, nos níveis de dor, no sistema modulatório descendente de dor e nos níveis séricos de BDNF, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Assim, a hipótese deste estudo é que 10 sessões de EMTr, quando comparada com intervenção sham está associada com melhora nos níveis de dor, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Métodos: Vinte e quatro participantes do sexo feminino, com idades entre 19-65 anos, diagnosticadas com SDM do complexo craniocervicomaxilar por pelo menos 3 meses anteriores ao recrutamento e que evidenciaram componente neuropático (escore igual ou maior a quarto no DN4 – questionário para diagnóstico de dor neuropática), foram randomizadas para receber dez sessões de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) (n = 12) de 10 Hz ou intervenção sham (n = 12). O estudo avaliou se a dor [limiares termoalgésicos (QST)], o sistema inibitório descendente [modulação condicionada da dor (QST + CPM)], a excitabilidade cortical (parâmetros da EMT) e o BDNF foram alterados após a intervenção. Resultados: Houve interação significativa (tempo versus grupo) em relação aos escores de dor, evidenciados pela escala análoga visual analógica de dor (EVA) (análise de variância, P

A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) define a dor neuropática como a dor que surge diretamente de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Os sintomas mais característicos são a hiperalgesia e a alodinia. Além disso, alterações comportamentais como transtornos de ansiedade são comorbidades comuns associadas à dor crônica com características neuropáticas. Os métodos de neuromodulação transcraniana como a ETCC tem se mostrado promissores no tratamento da dor e de alguns transtornos neuropsiquiátricos, uma vez que parecem promover alterações neuroplásticas em nível central. Sendo assim, neste estudo avaliamos o efeito da ETCC na atividade locomotora e exploratória, no comportamento do tipo ansioso e na plasticidade medular e cortical em ratos submetidos a um modelo de dor neuropática. Foram utilizados 144 ratos machos Wistar com 55-65 dias de idade, divididos em 6 grupos: Sham Cirurgia (Sc), Sham Cirurgia+Sham ETCC (SsSE), Sham Cirurgia+ETCC (ScE), Dor Neuropática (Dn), Dor Neuropática+Sham ETCC (DnSE) e Dor Neuropática+ETCC (DnE). O modelo de dor neuropática foi realizado a partir da compressão parcial do nervo isquiático e no 14º dia após a cirurgia iniciou-se o tratamento. A ETCC foi aplicada durante 8 dias com sessões de 20 minutos e foi utilizada uma corrente de 0,5 mA de intensidade. O aparato de Campo Aberto e o Labirinto de Cruz Elevado foram avaliados em dois momentos 24h (Fase I) e sete dias (Fase II) após o tratamento. Os níveis de BDNF foram quantificados em dois momentos 48h (Fase I) e sete dias (Fase II) após a última sessão de tratamento. Nossos resultados demonstram que a dor neuropática induz a uma menor atividade locomotora e exploratória associado a um aumento do comportamento do tipo ansioso em ratos. Por outro lado, o tratamento com ETCC provoca aumento na locomoção e na atividade exploratoria associados à diminuição do comportamento do tipo ansioso. A ETCC mostrou ser capaz de induzir mudanças neuroplásticas alterando níveis de BDNF periférico e central. Concluindo, a ETCC foi capaz de alterar parâmetros comportamentais e neuroplásticos. Podendo ser uma técnica promissora para o tratamento de comorbidades associadas à dor neuropática. The IASP defines neuropathic pain as pain that arises directly from an injury or disease affecting the somatosensory system. The most characteristic symptoms are hyperalgesia and allodynia. Furthermore, behavior changes such as anxiety disorders are common comorbidities associated with chronic pain with characteristics neuropathic. Methods for Neuromodulation transcranial as tDCS are promising in the treatment of pain and some neuropsychiatric disorders, since they seem to further neuroplastic changes in the central level. In this study we evaluate the effect of tDCS on locomotor and exploratory activities, anxiety-like behavior and medullary and cortical plasticity in rats submitted to a neuropathic pain model. A total of 144 male Wistar rats (55-65 days-old; weighing 200–250 g) were divided into 6 groups: Sham Surgery (Ss), Sham Surgery+Sham tDCS (SsS), Sham Surgery+tDCS (SsT), Neuropathic Pain (Np), Neuropathic Pain+Sham tDCS (NpS) and Neuropathic Pain+tDCS (NpT). The model of neuropathic pain was performed by partial sciatic nerve compression and on the 14th day after surgery began tDCS treatment. The tDCS was applied for 8 days with 20-minute sessions and a current intensity of 0.5 mA was used. Open Field and the Plus Maze tests were evaluated at two times 24 (Phase I) and seven days (Phase II) after end of treatment. BDNF levels were quantified in two at 48h (Phase I) and seven days (Phase II) after the last treatment session. Our results demonstrate that neuropathic pain induced a decreased in the locomotor activity and exploratory activity associated with an increase in anxiety-like behavior in rats. On the other hand, treatment with tDCS causes an increase in locomotion and exploratory activity associated with a reduction in anxiety-like behavior. The tDCS proved able to induce neuroplastic changes in BDNF levels by altering the peripheral and central. In conclusion, tDCS changes behavior and neuroplastic parameters; thus it can be a promising technique for the treatment of comorbid conditions associated with neuropathic pain.

Objetivos: Avaliar e relacionar os níveis séricos do Fator Neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) dos pacientes esquizofrênicos em tratamento de restrição dietética, atendidos no Ambulatório de Demência e Esquizofrenia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), com os níveis séricos de BDNF em pacientes esquizofrênicos sem restrição dietética. Método: Este estudo longitudinal avaliou 45 pacientes durante 2 anos, com idades entre 18 e 50 anos, provenientes do PRODESQ. Foram aferidos peso e altura e coletadas amostras de sangue para verificação dos níveis séricos de BDNF, glicose, colesterol total, HDL e LDL-colesterol e triglicerídeos, além da aplicação do questionário de frequência alimentar (QFA) e anamnese nutricional. Ao final do estudo encontramos 3 grupos: (a) Grupo A, em dieta continuada nos 2 momentos; (b) grupo B, em dieta em algum dos momentos durante o estudo e (c) grupo C, sem dieta nos 2 momentos ao longo do estudo. Resultados: O grupo C reduziu significativamente o consumo de calorias (efeito de interação; p=0,003), ácidos graxos saturados (efeito de interação; p=0,027), ácidos graxos polinsaturados (efeito de interação; p=0,024), magnésio (efeito de interação; p

A exposição a eventos traumáticos durante a infância está associada a um prejuízo na cognição, neurobiologia e morfologia cerebral. No entanto, não se sabe se o trauma está relacionado a essas mudanças em amostras que não apresentam potenciais fatores de confusão como idade avançada, cronicidade do transtorno psiquiátrico e múltiplos episódios de humor. O impacto do trauma na infância foi avaliado em duas amostras diferentes nesta tese: 1) crianças com e sem história de trauma; 2) pacientes com diagnóstico de THB logo após a recuperação do primeiro episódio de mania com e sem história de trauma na infância e controles saudáveis com e sem história de trauma na infância. Os resultados sugerem que o trauma está associado a mudanças na neurobiologia, cognição e morfologia cerebral. Crianças com trauma apresentaram aumento nos níveis de BDNF, TNF-α, IL-6 e IL-10 comparadas com crianças sem trauma. No entanto, após a exclusão de crianças com história de doença inflamatória, apenas os níveis de BDNF e TNF-α permaneceram aumentados em crianças com trauma. Na população com transtorno bipolar, a história de trauma na infância foi associada a uma diminuição no QI, atenção auditiva e memória verbal e memória de trabalho enquanto um padrão diferente foi observado nos controles saudáveis com história de abuso infantil. Pacientes com THB e trauma também apresentaram menor volume total do CC em comparação aos pacientes com THB e sem trauma, com diferenças significativas também na região anterior do CC. Por outro lado, não encontramos diferenças significativas entre o volume do CC nos pacientes com ou sem trauma em comparação aos controles saudáveis. Estes achados reforçam a extensão e gravidade do impacto negativo do trauma na infância, em diferentes etapas do desenvolvimento, afetando tanto aspectos cognitivos, como neurobiológicos e de morfologia cerebral. Exposure to traumatic events during childhood is associated with impairment in cognition, neurobiology and brain morphology. However, it is unknown if trauma is related to these changes in samples that do not show the potential confounds of advancing age, chronicity of psychiatry disorder and multiple mood episodes. We evaluated the impact of childhood trauma in two different samples: 1) children with and without childhood trauma; 2) pacients with a BD diagnosis recently recovered from a first manic episode with and without childhood trauma and healthy controls with and without childhood trauma. The results suggest that childhood trauma is associated to changes in neurobiology, cognition and brain morphology. Children with trauma showed higher levels of BDNF, TNF-α, IL-6 e IL-10 compared to children without trauma. However, after excluding children with history of inflammatory disease, only BDNF and TNF-α levels remained increased in children with trauma. In BD patients, the childhood trauma was associated to a decreased IQ, auditory attention, verbal memory, and working memory and a different pattern was observed in healthy subjects with a history of childhood abuse. The total CC volume was found to be smaller in BD patients with trauma compared to BD patients without trauma and differences were more pronounced also in the anterior region of the CC. On the other hand, we did not find significant differences in the CC volume of patients with/without trauma compared to the healthy subjects. These findings reinforce the extent and severity of the negative impact of childhood trauma in different stages of development, affecting cognitive aspects, as well as neurobiological and brain morphology.

O uso abusivo e a dependência de álcool têm sido definidos e redefinidos por várias organizações. O que se pode observar é que a compulsão por ingerir álcool, com diminuição do controle para limitar a ingesta, são características comuns à maioria das definições de dependência e adição de álcool. Este comportamento é o resultado da associação entre propriedades reforçadoras positivas e negativas obtidas com o uso crônico de uma dada substância. Nesse contexto, as intersecções entre dependência química e dor são frequentes, e dessa co-morbidade surgem novas complexidades, até então inexistentes nas apresentações isoladas de dor e adição. Entre os pacientes com dor crônica, o álcool aparece como a substância mais comumente abusada. Podemos verificar também que diversos fatores modulam tanto a resposta nociceptiva quanto os aspectos relacionados ao alcoolismo, entre esses fatores podemos citar BDNF e IL-10. BDNF é uma neurotrofina envolvida na sobrevivência e na recuperação neuronal, já a IL-10 é uma interleucina que exerce um importante papel na recuperação e reparo de processo inflamatório, sendo, portanto, anti-inflamatória. Para tratar o alcoolismo e prevenir recaídas, faz-se necessário o uso de tratamentos que possam englobar o máximo de sintomas relacionados à abstinência e, nesse contexto, a Passiflora incarnata L. é uma planta que possui atividade terapêutica em potencial visto que apresenta vários usos tradicionais, muitos deles coincidentes. Nossos resultados demonstraram que a retirada de álcool aumenta o limiar nociceptivo e decresce a resposta nociceptiva, levando a analgesia. Este efeito pode estar relacionado ao aumento nos níveis centrais de BDNF e IL-10. O tratamento com extrato de Passiflora incarnata pode reverter a analgesia observada após a retirada de álcool, mas este efeito não tem correlação com níveis de BDNF e IL-10. The alcohol abuse and addiction have been defined and redefined by various organizations. The compulsion to drink alcohol with a decreased control to limit the intake, are common characteristics observed to most definitions of alcohol dependence and adding. This behavior is the result of the association between positive and negative reinforcing properties obtained with the chronic use of a substance. In this context, the intersections between addiction and pain are frequent, and from this comorbidity new complexities arise that did not exist in isolated presentations of pain and addiction. Among patients with chronic pain, alcohol appears as the most commonly abused substance. We also found that several factors modulate both the nociceptive response and the matters related to alcoholism among these factors we can mention BDNF and IL-10. BDNF is a neurotrophin involved in neuronal survival and recovery, while IL- 10 is an interleukin that plays an important role in the recovery and repair of an inflammatory process, thus being anti-inflammatory. To treat alcoholism and prevent relapses, it is necessary to use treatments that may encompass as much related to withdrawal symptoms as possible and, in this context, Passiflora incarnata L. is a plant that has potential therapeutic activity since it present several traditional uses, many of them coincident. Our results showed that the removal of the alcohol increases nociceptive threshold and decreases the nociceptive response, leading to analgesia. This effect may be related with increased central levels of BDNF and IL-10. Treatment with Passiflora incarnata extract can reverse the analgesia observed after alcohol withdrawal, however this effect does not correlate with levels of BDNF and IL-10.

INTRODUÇÃO O Transtorno Bipolar Pediátrico (TBP) é um transtorno mental grave que afeta o desenvolvimento e o crescimento emocional dos pacientes acometidos. O Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor – BDNF) é reconhecido como um dos possíveis marcadores do quadro e de sua evolução. Esta neurotrofina tem reconhecido papel na sobrevivência, diferenciação e crescimento neuronal durante a infância e a idade adulta, atuando em áreas cerebrais envolvidas na patogênese dos transtornos de humor, como a amígdala e o hipocampo. Anormalidades na sinalização do BDNF no hipocampo poderiam explicar o declínio cognitivo visto em pacientes com TB. OBJETIVOS O estudo de possíveis correlações entre BDNF sérico e volume do hipocampo em pacientes com transtorno bipolar pode trazer importantes contribuições para a compreensão da neurobiologia do Transtorno Bipolar (TB). Assim, nosso objetivo com este estudo é avaliar possíveis mudanças no volume do hipocampo em crianças e adolescentes com TB e avaliar sua associação com os níveis séricos do BDNF. Além disso, avaliamos o desempenho de pacientes com TB em tarefas cognitivas relacionadas ao hipocampo e verificamos se houve correlação com os fatores mencionados acima, ou com o tempo de duração da doença. MÉTODOS A amostra incluiu 30 pacientes com idade de sete a dezessete anos, participantes do ProCAB (Programa para Crianças e Adolescentes com Transtorno Bipolar). Processo de avaliação: Pacientes e seus familiares passaram por uma triagem com os critérios do DSM-IV para TB, uma entrevista semi-estruturada, (K-SADS-PL), e finalmente por uma avaliação clínica seguida da aplicação de escalas para mensuração de sintomas de humor. Dos pacientes com diagnóstico confirmado de TB foram coletadas amostras de sangue para avaliação dos níveis do BDNF, e realizada a ressonância magnética do encéfalo. RESULTADOS A média observada (mm3) dos volumes de hipocampo direito e esquerdo foi, respectivamente, de 41910.55 e 41747.96. A média dos valores encontrados de BDNF periférico foi de 19.58pg ⁄ μg proteína, com desvio-padrão de 6,33. Não foram encontradas correlações estatisticamente significativas entre os níveis periféricos de BDNF e volume de hipocampo. Também não foram encontradas correlações significativas entre o desempenho cognitivo e volume de hipocampo, nem entre os demais fatores e duração da doença. CONCLUSÃO Ao contrário do que é observado em estudos de adultos com TB, não foram encontradas correlações entre os níveis periféricos de BDNF e volume de hipocampo. O mesmo ocorreu em relação à memória de trabalho e duração da doença. Acreditamos que a ausência de correlação observada neste estudo se deve ao curto tempo de evolução do TB em crianças e adolescentes. Além de estudos com maiores tamanhos amostrais para confirmar os presentes achados, investigações longitudinais, avaliando o desenvolvimento cerebral tendo um grupo de controles, e incluindo pacientes em diversos estados de humor, virgens de tratamento podem auxiliar no esclarecimento do papel do BDNF nas alterações cerebrais decorrentes do TB. INTRODUCTION Pediatric Bipolar Disorder (PBD) is a serious mental disorder that affects the development and emotional growth of affected patients. The Brain Derived Neurotrophic Factor (Brain-Derived Neurotrophic Factor - BDNF) is recognized as one of the possible markers of the framework and its evolution. This neurotrophin has recognized role in the survival, differentiation and neuronal growth during childhood and adulthood, acting on brain areas involved in the pathogenesis of mood disorders, such as the amygdala and the hippocampus. Abnormalities in BDNF signaling in the hippocampus could explain the cognitive decline seen in patients with TB. OBJECTIVES The study of possible correlations between serum BDNF and hippocampal volume in patients with bipolar disorder can provide important contributions to the understanding of the neurobiology of Bipolar Disorder (BD).Thus, our aim with this study was to evaluate possible changes in hippocampal volume in children and adolescents with BD, and associate them to serum BDNF. Additionally, we evaluated the performance of cognitive tasks related to the hippocampus and verified if they presented a correlation with the factors mentioned above, or disease duration. METHODS Subjects included 30 patients aged seven to seventeen years from the ProCAB (Program for Children and Adolescents with Bipolar Disorder). Evaluation process: Patients and their families underwent a screening in which are applied the DSM-IV criteria for TB, and a semi-structured interview (K-SADS-PL).Finally, the patients underwent clinical evaluation, followed by the application of scales to measure mood symptoms. Of the patients with confirmed diagnosis of TB blood samples were collected to evaluate the levels of BDNF and performed magnetic resonance imaging. RESULTS We observed mean right and left hippocampal volumes of 41910.55 and 41747.96 mm3, respectively. The mean value found for peripheral BDNF levels was 19.58 pg/μg protein, with a standard deviation of 6.33. No statistically significant correlations between peripheral BDNF levels and hippocampal volumes were found. Also no significant correlations between cognitive performance and hippocampal volume, or between other factors and disease duration were found. CONCLUSION We believe that the lack of correlation observed in this study is due to the short time of evolution of BD in children and adolescents. Besides studies with larger sample sizes to confirm the present findings, longitudinal assessments, addressing brain development versus a control group, and including drug-naive patients in different mood states may help clarify the role of BDNF in the brain changes consequent from BD.

INTRODUÇÃO: O Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) é uma importante neurotrofina que está presente no tecido cerebral e periférico. O leite materno é considerado o alimento “padrão ouro” para o desenvolvimento cerebral, tornando o desmame precoce um fator de risco no desenvolvimento infantil. OBJETIVO: Avaliar a concentração de BDNF, IL6, IL10, TNF-α em crianças e correlacionar com a duração da amamentação. MÉTODOS: Trinta e sete crianças foram recrutadas e classificadas de acordo com a duração do aleitamento materno: < 6 meses (desmame precoce) e ≥ 6 meses. Foram realizadas duas consultas: a consulta basal em 2007 (T0) e a consulta de seguimento em 2011 (T1). Os níveis séricos de BDNF foram avaliados por ELISA sanduíche e os de citocinas por citometria de fluxo. RESULTADOS: Níveis séricos de BDNF em T0 foram significativamente menores no grupo amamentado por ≥ 6 meses (p=0,025), sendo que este não teve diferença entre os grupos em T1 (p=0,863). Níveis de IL6 apresentaram-se aumentados significativamente em T0 no grupo de desmame precoce (p=0,016). O IMC em T1 foi maior no grupo de desmame precoce (p=0,007). E em relação aos níveis de IL10 e TNF-α não houve diferenças significativas entre os grupos. CONCLUSÃO: Os resultados deste estudo mostraram semelhanças entre os níveis séricos de BDNF medidos a longo prazo, entre crianças amamentadas por < 6 meses e ≥ 6 meses, sugerindo que futuros estudos são necessários, com dosagens durante o período de amamentação para investigar o papel de marcadores neuroquímicos na duração do aleitamento materno e suas implicações no estado nutricional e cognição das crianças amamentadas. BACKGROUND: The Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) is an important neurotrophin found in the brain and peripheral tissues. Breast milk is considered to be the “gold standard” food for brain development, making early weaning a risk factor in child development. AIM: To evaluate the concentration of BDNF, IL6, IL10, TNF-α in children and its correlation with the duration of breastfeeding. METHODS: Thirty-seven children were recruited and classified according to the duration of breastfeeding

Tem sido postulado que os distúrbios psiquiátricos, incluindo a esquizofrenia, estão relacionados com uma redução da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Nos últimos anos um número crescente de estudos clínicos que avaliaram BDNF no sangue (soro ou plasma obtido do sangue, nesta tese também designado como “periférico”) de indivíduos com esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior foram publicados. Nossos objetivos nesta tese foram verificar se o BDNF periférico está diminuído na esquizofrenia em conjunto com as sintomatologias positiva e negativa, e se aumenta posteriormente no decurso de um tratamento com antipsicóticos. Para isso, realizamos duas metanálises distintas de BDNF periférico em esquizofrenia, incluindo um total de 41 estudos e mais de 7.000 participantes. Níveis periféricos de BDNF no soro e no plasma estão moderadamente reduzidos em pessoas com esquizofrenia quando comparados com controles saudáveis a partir do primeiro episódio psicótico, e esta diminuição é acentuada com a progressão da doença. Além disso, a diminuição do BDNF periférico não se correlaciona com a gravidade dos sintomas positivos e negativos No plasma, mas não no soro, os níveis periféricos de BDNF são sempre aumentados após o tratamento com antipsicóticos, independentemente da resposta do paciente ao medicamento. Depois, queríamos verificar a especificidade dos níveis de BDNF no soro e plasma nos transtornos psiquiátricos maiores. Para isso, foi realizada uma metanálise comparativa de 99 estudos de BDNF no soro e plasma na esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, e verificamos que os níveis periféricos de BDNF estão igualmente reduzidos em todas essas condições, mas que ele retorna ao normal durante a fase de remissão de transtorno bipolar e transtorno depressivo maior. Em conclusão, há evidências de que a esquizofrenia está relacionada com níveis alterados de BDNF periférico. Se estes níveis de BDNF estão causalmente relacionados com o desenvolvimento da esquizofrenia ou se eles são apenas um epifenômeno nesta patologia ainda precisa ser determinado. Além disso, os níveis de BDNF no soro e plasma são inespecíficos para a esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, mas podem ser considerados um biomarcador de atividade de doença nessas condições. It has been postulated that psychiatric disorders, including schizophrenia, are related with a lower expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). In the last few years an increasing number of clinical studies assessing BDNF in serum and plasma of subjects with schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder have been published. The aims in this thesis were to verify if peripheral BDNF is decreased in SZ in tandem with positive and negative symptomatology, and if it increases subsequently in the course of antipsychotic treatment. For this, we conducted two distinct meta-analyses of peripheral BDNF in SZ including a total of 41 studies and more than 7,000 participants. Peripheral BDNF levels in serum and plasma are moderately reduced in persons with SZ when compared to controls following the first episode of psychosis, and this decrease is accentuated with the progression of the disorder. Mostly notably, the extent peripheral BDNF level decrease does not correlate with the severity of positive and negative symptoms. In plasma, but not serum, peripheral BDNF levels are always increased after antipsychotic treatment irrespective of the patient’s response to the medication After, we wanted to verify the specificity of serum and plasma BDNF levels in major psychiatric disorders. For this, we conducted a comparative meta-analysis of 99 studies of serum and plasma BDNF in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder, and verified that peripheral BDNF levels are equally reduced in all these conditions, but that it returns to normal during the remission phase of bipolar disorder and major depressive disorder. In conclusion, there is compelling evidence that SZ is related to altered levels of peripheral BDNF. Whether these BDNF levels are causally related to the development of SZ or if they are merely a pathology epiphenomenon remains to be seen. In addition, serum and plasma BDNF levels are unspecific for schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder, but can be considered a biomarker of disease activity in these conditions.

Base teórica: Pacientes com alguns distúrbios psiquiátricos, como transtorno bipolar e depressão maior apresentam alteração de biomarcadores ligados à inflamação, estresse oxidativo e neurotrofinas. A relação entre estas susbstâncias tornou possível a criação de um Índice de Toxicidade Sistêmica (ITS) aplicável a algumas desordens psiquiátricas. Transtornos do humor são comuns em pacientes com fibromialgia (FM), despertando o interesse no estudo destes biomarcadores e do ITS nesta síndrome. Objetivos: Determinar os níveis de citocinas (IL-6, IL-10, IL-8 e TNF-α), de Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) e de marcadores de estresse oxidativo (carbonil e TBARS - Thiobarbituric Acid Reactive Substances) em pacientes femininas com FM, relacionando com dados clínicos, níveis de depressão/qualidade de vida e comparando a mulheres saudáveis. Métodos: Foram avaliados os níveis de IL-6, IL-10, IL-8, TNF-α, BDNF, carbonil e TBARS em um estudo transversal incluindo 69 pacientes femininas com FM e 61 mulheres saudáveis. Os níveis de interleucinas foram medidos por citometria de fluxo, as concentrações de BDNF foram avaliadas pelo método de ELISA, e os marcadores de estresse oxidativo foram estudados por espectrofotometria (TBARS) e determinação de grupos carbonil. Além disso, o grupo com FM foi avaliado pelo Questionário de Impacto da Fibromialgia – Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) e pelas escalas de depressão de Hamilton e de Beck. Resultados: Os grupos tinham a mesma faixa etária (44,5 ± 6,4 anos no grupo FM e 44,0 ± 6,7 no grupo saudável; p = 0,613). As pacientes com FM tinham, caracteristicamente, longa duração de doença (8,5 ± 6,5 anos), importante impacto na qualidade de vida (FIQ 70,2 ± 17,8) e a maior parte apresentou depressão em algum grau (82,6% pelo BDI e 87,0% pelo HDRS). Os níveis séricos de IL-10 foram significativamente maiores no grupo com FM (p = 0,006), enquanto as demais citocinas, BDNF e marcadores de estresse oxidativo não diferiram entre os grupos. Não houve correlação significativa entre os diversos biomarcadores, tornando impossível o cálculo do ITS para pacientes com FM. Conclusão: Este estudo foi o primeiro a testar um índice conjunto de biomarcadores, já avaliados isoladamente em estudos prévios, em pacientes com FM. No entanto, a ausência de correlação estatística entre os níveis séricos destas substâncias não permitiu o cálculo do ITS e sua aplicação em FM, tal como em distúrbios do humor. No entanto, observamos níveis significativamente maiores de IL-10 em pacientes fibromiálgicas, resultado que merece avaliação específica em pesquisas futuras. Background: Patients with certain psychiatric diseases, such as bipolar disorder and major depression present alteration of biomarkers related to inflammation, oxidative stress and neurotrophins. The relationship between these substances made possible the creation of a Systemic Toxicity Index (STI) applicable to some psychiatric disorders. Mood disorders are common in patients with fibromyalgia (FM), arousing the interest in the study of these biomarkers and STI in this syndrome. Objectives: Determine the levels of cytokines (IL-6, IL-10, IL-8 and TNF-α), Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) and markers of oxidative stress (carbonyl and TBARS - Thiobarbituric Acid Reactive Substances) in female patients with FM, correlating with clinical data, levels of depression/quality of life and comparing to healthy women. Methods: We evaluated the levels of IL-6, IL-10, IL-8, TNF-α, BDNF, TBARS and carbonyl in a cross-sectional study including 69 female FM patients and 61 healthy women. Interleukins levels were measured by flow cytometry, BDNF concentrations were tested by ELISA method, and oxidative stress markers were studied spectrophotometrically (TBARS) and by the determination of carbonyl groups. In addition, the FM patients were evaluated by the Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) and Hamilton and Beck`s depression scales. Results: The groups had the same age range (44.5 ± 6.4 years in the FM group and 44.0 ± 6.7 in the healthy group; p = 0.613). The FM patients have characteristically long disease duration (8.5 ± 6.5 years), relevant impact on quality of life (FIQ 70.2 ± 17.8) and most presented depression in some level (82.6% by BDI and 87.0% by HDRS). Serum levels of IL-10 were significantly higher in the FM women (p = 0.006), while the other cytokines, BDNF and oxidative stress biomarkers did not differ between the groups. There was no significant correlation between the various biomarkers, making it impossible to calculate STI for patients with FM. Conclusion: This study was the first to test an index of a biomarkers set, already evaluated in isolation in previous studies, in patients with FM. However, the absence of statistical correlation between serum levels of these substances did not allow the calculation of STI and its application in FM, such as in mood disorders. However, we observed significantly higher levels of IL-10 in FM patients, a result that deserves in-depth evaluation in future surveys.

Muitas evidências indicam que exposições a eventos adversos no início da vida, tais como abuso e negligência, aumentam a vulnerabilidade a psicopatologias na vida adulta. Tem sido relatado que psicopatologias podem levar a não apenas prejuízos cognitivos, emocionais e sociais, mas também a uma variedade de alterações neuroquímicas. Separações maternas periódicas no período neonatal têm sido usadas como um modelo animal de eventos adversos no início da vida, avaliando-se seus efeitos sobre aspectos comportamentais e fisiológicos observados na vida adulta. As primeiras duas semanas de vida representam um período crítico para o desenvolvimento neural em ratos. Sabe-se que períodos prolongados de separação materna (SM) podem modificar parâmetros neurobiológicos e comportamentais. Logo, o objetivo do presente estudo foi verificar os efeitos duradouros de SM repetida em diferentes parâmetros, incluindo comportamentos de medo, sociais, cognitivos e alimentar, assim como uma série de análises neuroquímicas. Ratos Wistar machos e fêmeas foram sujeitos a SM repetidas (incubadora a 32°C, 3h/dia) nos dia 1 ao 10 de vida. Na primeira parte deste trabalho, os animais foram expostos à tarefa de Medo Condicionado ao Contexto aos 60 dias de idade. Uma semana após, as atividades da Na+, K+-ATPase e de enzimas antioxidantes foram medidas na amígdala. Na segunda parte deste trabalho, os animais foram expostos ao teste de Interação Social por 15 min aos 70 dias de idade. Foram observadas as frequências e durações dos seguintes comportamentos: cheirar; ataque lateral; ataque frontal; boxing; e tempo gasto sem demonstrar comportamentos sociais. A ocitocina foi medida no líquor. Na terceira parte deste trabalho, ratos adultos foram expostos a tarefas de memória (Reconhecimento de Objetos e ao Labirinto Aquático de Morris). O Comportamento Alimentar também foi analisado. Dano celular, quebras do ADN, citocinas inflamatórias e fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) foram medidos no hipocampo. A SM aumentou o Medo Condicionado ao Contexto e a atividade da Na+, K+-ATPase na amígdala. Foi encontrado um efeito significativo da SM sobre a catalase apenas em fêmeas, aumentando sua atividade. A SM reduziu os comportamentos sociais (duração de cheirar; frequências de ataques lateral e frontal; frequência e duração de boxing). Houve uma tendência dos animais SM apresentarem redução na ocitocina no líquor. Animais SM apresentaram desempenho prejudicado nos testes de Reconhecimento de Objetos e Labirinto aquático de Morris. Não houve efeito sobre o Comportamento Alimentar. Os seguintes resultados foram encontrados nas avaliações neuroquímicas: SM aumentou as quebras de ADN no hipocampo, apresentou uma tendência a diminuir o TNF-α hipocampal em ratos machos e aumentou significativamente o TNF-α hipocampal em fêmeas. Nossos resultados sugerem um papel do ambiente precoce na programação das respostas de medo, sociais e cognitivas na vida adulta, assim como em suas neuroquímicas subjacentes. Observamos que um evento aversivo no início da vida, tal como a SM, pode levar a prejuízos em parâmetros comportamentais e neuroquímicos. Encontramos uma atividade aumentada na amígdala (indicada pela Na+, K+-ATPase) causada pela SM, afetando comportamentos relacionados ao medo, com melhor desempenho na tarefa de medo condicionado em adultos, e esse efeito pode ser tarefa-específico (os efeitos sobre a memória espacial e de reconhecimento de objetos são opostos). Ademais, a SM reduziu comportamentos agressivos e sociais. Esse resultado pode ser relacionado à tendência da SM reduzir os níveis de ocitocina no líquor, a qual é um hormônio envolvido em comportamentos afiliativos e sociais. As diferenças de sexo nos comportamentos sociais estão de acordo com estudos anteriores. Os prejuízos de memória em animais SM podem ser relacionados às mudanças neuroquímicas encontradas no hipocampo, tais como índices aumentados de quebras de ADN. Ademais, nosso trabalho encontrou diferenças de sexo nas atividades neuroquímicas, tais como atividade da CAT na amígdala em fêmeas SM e um efeito contrário entre machos e fêmeas SM nos níveis de TNF-α. Esses achados demonstram que um estresse no início da vida pode levar a efeitos neuroquímicos sexo-específicos. A large body of evidences indicates that exposure to early adverse life events such as childhood neglect and abuse can increase vulnerability to psychopathology in adult life. It has been reported that psychopathologies may lead not only to cognitive, emotional and social impairments, but also to a variety of neurochemical alterations. Periodic neonatal maternal separation (MS) in the rat has been used as a rodent model of the effects of early adverse life events on adult physiology and behavior. The first two weeks of life are a critical period for neural development in rats. The purpose of the present study was to verify the long-term effects of repeated MS in different parameters, including conditioned fear, social, cognitive and feeding behaviors, as well as a series of neurochemical analysis. Female and male Wistar rats were subjected to repeated MS (incubator at 32°C, 3h/day, during postnatal days 1-10). In the first part of this work, the subjects were exposed to a Contextual Fear Conditioning task at 60 days of age, and Na+, K+ -ATPase and antioxidant enzymes activitieswere evaluated in the amygdala. In the second part of this work, the animals were exposed to 15-min Social Interaction test at 70 days of age in order to analyze social behaviors (frequencies and durations of sniffing; lateral attack; frontal attack; boxing; and time spent in non-social behavior). Oxytocin was measured in cerebral spinal fluid (CSF). In the third part of the present work, adult rats were exposed to Object Recognition and Morris Water Maze memory tasks. Feeding behavior was analyzed as well. Cell damage, mitochondrial viability, DNA breaks, inflammatory cytokines, and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) were measured in the hippocampus. MS effects were observed, with increased Contextual Fear Conditioning and increased Na+, K+-ATPase in amygdala, without differences groups on the antioxidant enzymes activities (SOD, GPx, CAT) in male rats. Nevertheless, we found a significant MS effect in females, with an increase of CAT activity. MS decreased social behaviors (sniffing duration; frequencies of lateral and frontal attacks; frequency and duration of boxing). Two way ANOVA indicated a tendency of MS animals towards decreased CSF oxytocin levels. MS animals also shoed impairments on performances of object recognition and Morris water maze tasks, and no differences on feeding behavior. The following results were found on neurochemical assessments: MS increased DNA breaks in hippocampus; additionally, a tendency for MS decreasing hippocampal TNF-α in male rats was observed, while MS significantly increased hippocampal TNF-α in females. Our results suggest a role of early rearing environment in programming fear, social and cognitive responses in adulthood, as well as their underlying neurochemistry. We found that an aversive early-life event, such as MS, may lead to impairments in behavioral and neurochemical parameters. We found that MS increased activity in the amygdala (as indicated by the increased activity of Na+, K+-ATPase), affecting behaviors related to fear in adulthood, and this effect could be task-specific. Moreover, MS decreased aggressive and social behaviors. This result may be related to the marginally reduced CSF oxytocin levels in MS subjects, which is a hormone involved in affiliative and social behaviors. Sex differences on social behaviors are in accordance to previous studies. MS also impaired short- and long-term memories as observed on Object Recognition and Morris Water Maze tasks. These memory impairments on MS animals may be associated to neurochemical changes found in hippocampus, such as increased DNA breaks. Moreover, our work found sex differences on neurochemical activities, such as amygdalar CAT activity in MS females and an opposing effect of hippocampal TNF-α in MS females compared to males. These findings reveal that early stress may lead to sex-specific neurochemical effects.

Recent reports suggest that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) could be a biomarker for relapse, drug craving and withdrawal severity. In particular, elevated BDNF levels among former cocaine users have been associated with higher rates of relapse in 90 d. However, no data are available on BDNF levels at baseline and during crack cocaine withdrawal. This study evaluated BDNF among crack cocaine users during inpatient treatment, before and after withdrawal, vs. healthy controls. Clinical correlates with changes in BDNF levels were also assessed. Serum BDNF was evaluated in 49 male crack users on the first and last days of hospitalization and in 97 healthy controls. Serum BDNF was assayed using a sandwich ELISA kit. BDNF levels were significantly lower upon admission when compared to controls, even after adjustment for age, length of inpatient treatment, number of crack rocks used in the last 30 d, years of crack use and interaction between the latter two variables. At discharge, BDNF levels between patients and controls were similar. Number of crack rocks used in the last 30 d and years of crack use were inversely correlated with the outcome. Our findings show that BDNF levels increase during early crack cocaine withdrawal, at an inverse correlation with number of crack rocks used in the last 30 d and years of crack use.

Introdução: A neuroplasticidade é um processo dinâmico e contínuo. Estruturas cerebrais e vias neurais participam de maneira conexa e intrincada no processo nociceptivo e nos seus mecanismos neuromodulatórios, tanto na sinalização quanto no desencadeamento de modificações anátomo-funcionais. Com o advento de técnicas de estimulação transcraniana não invasiva, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) que tem se revelado uma possibilidade terapêutica não farmacológica para o tratamento da dor, associada à melatonina, fármaco que tem demonstrado ação analgésica, o racional deste estudo é a pressuposição que o uso combinado dessas duas intervenções poderia ter efeito sinérgico ou aditivo no processamento nociceptivo. Foram avaliados parâmetros neurofisiológicos da excitabilidade cortical dados pela estimulação magnética transcraniana (TMS), pela dosagem do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e pelo teste de quantificação sensitiva (QST). Objetivos: Com o intuito de compreender o processo neuroplástico do sistema nociceptivo o presente trabalho tem dois objetivos: 1) Determinar a relação entre os níveis séricos do BDNF e a resposta à dor aguda induzida experimentalmente, assim como avaliar os substratos neurais dessa relação por meio da estimulação magnética transcraniana (TMS) e da função do sistema modulador descendente durante o estímulo condicionado pela tarefa (CPM-TASK); 2) Avaliar o efeito da melatonina isolada ou combinada à tDCS no limiar de dor ao calor, no CPM-TASK, nos parâmetros de excitabilidade cortical e nos níveis de BDNF em sujeitos saudáveis. Pacientes e métodos: Foram recrutados 20 sujeitos saudáveis masculinos, com idade entre 18 e 40 anos, em um ensaio clínico randomizado, crossover, placebo-controlado, cujo processo de randomização foi 2:2:1, favorendo os grupos de tratamentos ativos, divididos em 3 grupos: melatonina+tDCS ativo (n=20); melatonina+tDCS-sham (n=20) e placebo+tDCS-sham (n=10). Realizado coleta de sangue, parâmetros de excitabilidade cortical com o limiar motor (LM), potencial evocado motor (MEP), facilitação intracortical (FIC), inibição intracortical (IIC), e teste de quantificação sensitiva (QST) e CPM-TASK mensurados por escala numérica (NPS (0-10)) durante o estímulo algogênico induzido pelo calor (HPT), em avaliações basais e após os tratamentos propostos. A estimulação com a tDCS anódica foi aplicada sobre o córtex motor primário (M1), durante 20 minutos, com corrente de 2 mA, em única sessão. A melatonina foi administrada por via sublingual na dose de 0,25 mg/kg (máximo de 20mg). Resultados: Os resultados mostram que o limiar de dor ao calor (HPT) em graus Celsius (°C) está inversamente correlacionado com o BDNF sérico [Beta= -0.09, P=0.03], escores da NPS(0-10) durante CPM-TASK [Beta= -0.08, P=0.04)] e a facilitação intracortical [Beta= - 1.11, P=0.01]. Em relação ao ensaio clínico o efeito do tratamento determinou diferença significativa no limiar de dor ao calor, cuja diferença na média foi 4.86 [intervalo de confiança (IC), 95% (0.9 a 8.63)] quando comparado o grupo melatonina+tDCS ativo com o placebo+tDCS-sham. A diferença na média foi de 5.16 [(IC) 95% (0.84 a 8.36] quando comparado o grupo melatonina+tDCS-Sham com o grupo placebo+tDCS-sham. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo com melatonina+tDCS-Sham foi 0.29 [(CI) 95% = -3.72 a 4.23]. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo versus placebo+tDCS-sham no MEP foi de -20,37[(CI) 95% (-39,68 a -1,2)]. Não se observou diferença estatisticamente significativa entre os grupos nos demais parâmetros de excitabilidade cortical, no sistema modulador descendente (SMD) da dor avaliado pela CPMTASK ou nos níveis séricos de BDNF. Conclusões: Estes achados apoiam a hipótese de que o limiar de dor (HPT) está correlacionado de maneira inversa com o BDNF sérico e o nível de FIC, assim como a potência do sistema modulador descendente mostrou relação inversa com os níveis séricos de BDNF. Também, no contexto de dor aguda experimental a tDCS associada à melatonina não exerceu efeito sinérgico ou aditivo no limiar de dor ao calor. O tratamento combinado não mudou a função do sistema modulador descendente, nem os níveis séricos de BDNF. Estes achados sugerem que a ação da melatonina não é mediada por fatores em níveis cortical ou medular, pelo fato de não mudar a excitabilidade cortical, nem a dor ao estímulo condicionado pela tarefa. Background: Pain-induced neuronal plasticity involves multiple molecular interactions. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method of brain stimulation has been used to address a variety pain conditions. Melatonin, new therapies pharmacological, used in different therapeutic as analgesic, anti-inflammatory and sedative effects. Interesting question is if their combination could result in additive or synergistic effect on cortical excitability measurements via transcranial stimulation parameters (TMS), pain threshold determined by quantitative sensory testing (QST) and BDNF serum levels. Objective: 1) Determine the relationship between BDNF serum levels and acute experimental pain response, neural substrates of this relationship by assessing transcranial magnetic stimulation (TMS)-indexed cortical excitability and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. 2) To test the effects combined intervention transcranial direct current stimulation (tDCS) and melatonin on pain was assessed by quantitative and sensory testing and the conditional pain modulation (CPM) during CPM-TASK, cortical excitability, as assessed by transcranial magnetic stimulation (TMS), and on serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) level. METHODS: We enrolled 20 healthy males aged 18 to 40 years in a blinded, placebocontrolled, crossover, randomized clinical trial. They were divided into three groups: sublingual melatonin (0.25 mg/kg)+active-tDCS (n = 20), melatonin (0.25 mg/kg)+shamtDCS (n = 20), or sublingual placebo+sham-tDCS (n = 10). One session of anodal stimulation (2 mA, 20 min) was applied over the primary motor cortex. Blood sample was collected and cortical excitability parameters were determined by TMS, followed by psychophysical pain testing and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. Results: Heat pain threshold (HPT) was inversely correlated with BDNF levels [Beta=-0.09, P=0.03)] and Intracortical Facilitation (ICF) (Beta=-1.11, P=0.01) and the efficiency of the descending pain inhibitory system (as indexed by CPM, Beta=- 1.11, P=0.04) was inversely correlated with BDNF levels. There was a significant difference in the heat pain threshold (°C) for melatonin+active-tDCS (mean difference: 4.86, 95% confidence interval [CI]: 0.9 to 8.63) and placebo+sham-tDCS (mean: 5.16, 95% CI: 0.84 to 8.36). There was no difference between melatonin+active-tDCS and melatonin+sham-tDCS (mean difference: 0.29, 95% CI: −3.72 to 4.23). Melatonin alone did not significantly affect cortical excitability, CPM task result, or serum BDNF level. Conclusions: These findings support that serum neuroplasticity mediators have an association with the cortical excitability pattern and its response to acute experimental pain in healthy males, clinically supporting the existence of a role in the pain modulation process which is possibly involved in the descending pain inhibitory system. Also findings support the beneficial effects of melatonin on acute experimental pain; however, its association with active-tDCS did not increase its effectiveness. Melatonin’s effects are likely not mediated by cortical or spinal centers given the lack of effects on cortical excitability and on the CPM task.

A dor crônica musculoesquelética é um importante problema de saúde pública, pois, além de ter alta prevalência, suas consequências são nefastas à condição física, psicológica e comportamental, levando ao afastamento do trabalho e aposentadoria precoce. Considerando que quadros de dor crônica são relacionados a alterações biológicas em importantes sistemas endógenos, a busca de biomarcadores sistêmicos interrelacionados com este processo podeser útil para o entendimento dos possíveis efeitos terapêuticos e adversos de técnicas de neuromodulacão, tanto centrais quanto periféricas. Baseado nisto, o objetivo principal deste estudo foi avaliar o efeito dos tratamentos com estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) e eletroestimulação intramuscular (DIMST) na intensidade da dor e em parâmetros bioquímicos e neurofisiológicos em pacientes com dor crônica musculoesquelética,e, secundariamente, buscar possíveis biomarcadores em quadros de dor crônica musculoesquelética. Este estudo foi dividido em dois experimentos. No experimento 1, comparou-se o efeito das técnicas de neuromodulação periférica (DIMST) e central (rTMS) sobre os parâmetros de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF, S100β, citocinas e parâmetros de estresse oxidativo em pacientes com SDM. Foram recrutadas 46 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de síndrome dolorosa miofascial (SDM). Trata-se de um ensaio clínico randomizado, cego, em paralelo, controlado com placebo-sham. As pacientes foram randomizadas em 4 grupos: (1) rTMS+DIMST, (2) rTMS +sham-DIMST, (3) sham-rTMS+DIMST e (4) sham-rTMS + sham-DIMST. No experimento 2, avaliou-se parâmetros neurofisiológicos de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF como marcadores de dor crônica musculoesquelética. Foram recrutadas 72 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de osteoartrite (OA) e SDM. Os parâmetros mensurados foram: dor pela escala análogo-visual (EAV), limiar de dor por algometria (PPT) e excitabilidade cortical pelo TMS. No experimento 1, as pacientes mostrarem-se iguais entre os grupos no basal. Houve uma redução na dor mensurada pela EAV nos grupos 1, 2 e 3 em relação ao grupo 4. O parâmetro de excitabilidade, potencial evocado motor (MEP), apresentou um aumento de amplitude ao final da intervenção 2. Não foram observadas mudanças nos parâmetros bioquímicos analisados durante e ao final das intervenções, seja entre as intervenções e dentro das intervenções. No experimento 2, observou-se que o PPT apresenta uma correlação positiva com inibição intracortical (ICI) e negativa com a facilitação intracortical (ICF). As pacientes com SDM apresentam o período silente (CSP) mais longo que pacientes com OA. O BDNF e estradiol apresentam relação positiva com PPT; no entanto, quando foi avaliada a interação destes fatores, o efeito sobre o PPT foi em direção oposta. Em resumo, os tratamentos ativos, central e/ou periférico, mostraram-se eficazes no alívio da dor, porém, dentre os parâmetros bioquímicos analisados, não se observouum biomarcador responsivo a estas técnicas. Sugere-se uma relação entre dor crônica musculoesquelética e alterações na excitabilidade cortical do córtex motor. Além disto, é importante ressaltar que estes tratamentos não alteraram nenhum dos parâmetros de avaliação de dano celular, como, por exemplo, o aumento de proteína glial (S100β), sugerindo que são técnicas seguras no que se refere aos parâmetros avaliados nesta tese. Posteriores estudos são necessários buscando novos biomarcadores que permitam um melhor diagnóstico, prognóstico e avaliação da resposta ao tratamento com técnicas de neuromodulação na dor crônica musculoesquelética. Chronic musculoskeletal pain is a major public health problem with high prevalence, because, besides its high prevalences, its consequences are harmful to the physical, psychological and behavioral condition, leading to absence from work and early retirement. Taking into account that chronic pain processes are related to biological changes in endogenous systems, searching systemic biomarkers interconnected with this process can be useful to understand the potential therapeutic and adverse effects of the neuromodulation techniques, both central and peripheral. Based on that, the aim of this study was to evaluate the effect of treatment with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and intramuscular electrical stimulation (DIMST) on pain intensity, biochemical and neurophysiological parameters in chronic musculoskeletal pain patients. Secondly, the aim was to find possible biomarkers in chronic musculoskeletal pain conditions. This study was divided into two protocols. Protocol 1, it was compared the effect of central (rTMS) and peripheral (DIMST) neuromodulation techniques on pain intensity, cortical excitability parameters and serum levels of BDNF, S100β, cytokines and oxidative stress parameters in patients with myofascial pain syndrome (MPS.) Fourty women, aged between 19 and 75 years, MPS diagnosis were recruited. This is a randomized, blind, parallel, placebo - sham clinical trial. The patients were randomized into four groups: (1) rTMS + DIMST, (2) rTMS + sham-DIMST, (3) sham-rTMS + DIMST, and (4) sham-rTMS + sham-DIMST. Protocol 2, we assessed the neurophysiological parameters of cortical excitability and BDNF serum levels as markers of chronic musculoskeletal pain. Seventy-two women, aged between 19 and 75 years diagnosed with osteoarthritis (OA) and MPS were recruited. The measured parameters were: pain intensity by visual analogue scale (VAS), pain pressure threshold (PPT) and cortical excitability by TMS. In protocol 1, the patients presented similarities in the baseline between the four groups. The patients presented a reduction in painintensity measured by VAS in the groups 1, 2 and 3 in relation to group 4. After rTMS intervention, there was an increase in the MEP amplitude. There were no changes in biochemical parameters analyzed during and after the interventions. In protocol 2, it was observed that PPT has a positive correlation with intracortical inhibition (ICI) and negative correlation with intracortical facilitation (ICF). Patients with MPS exhibit longer silent period (CSP) than OA patients. BDNF and estradiol serum levels presented a positive correlation with PPT; however, when their interaction was assessed, the effect on the PPT was in the opposite direction. In summary, the active, central and/ or peripheral treatments were effective in relieving the pain; however, among the biochemical parameters analyzed, there was no biomarker responsive to these techniques. It is suggested a relationship between chronic musculoskeletal pain and changes in cortical excitability of the motor cortex. Furthermore, it is important to note that these treatments did not alter any of the parameters of cellular damage assessment, such as the increase of glial protein (S100β), suggesting that they are safe as to the parameters evaluated in these techniques. Further studies are needed to find new biomarkers that allow better diagnosis, prognosis and assessment of treatment response with neuromodulation techniques in chronic musculoskeletal pain.

PURPOSE: To investigate neurotrophins expression and neurotrophic effect change in mesenchymal stem cells (MSCs) under different types of stimulation. METHODS: Rats were exposed in 10,000 lux white light to develop light-induced retinal injury. Supernatants of homogenized retina (SHR), either from normal or light-injured retina, were used to stimulate MSCs. Quantitative real time for polymerase chain reaction (RT-PCR) and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) were conducted for analysis the expression change in basic fibroblast growth factor (bFGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and ciliary neurotrophic factor (CNTF) in MSCs after stimulation. Conditioned medium from SHR-stimulated MSCs and control MSCs were collected for evaluation their effect on retinal explants. RESULTS: Supernatants of homogenized retina from light-injured rats significantly promoted neurotrophins secretion from MSCs (p

Introdução: Embora tenhamos visto um aumento impressionante na literatura sobre os possíveis mecanismos envolvidos na dor musculoesquelética crônica bem como a endometriose, faltam abordagens para avaliar de forma integrada a função deste complexo processo. Este estudo relata a primeira avaliação em bloco de marcadores associados à dor musculoesquelética crônica e endometriose. Objetivo: Avaliar um índice de biomarcadores periféricos (IBP) - BDNF, IL-6, IL-10 e TNF - na dor crônica com fisiopatologia distinta [cefaleia do tipo tensional crônica (CTTC), fibromialgia (FM), osteoartrite (OA), endometriose e síndrome dolorosa miofascial crônica (SDM)] e em controles (sujeitos sem dor). Também avaliar estes mesmos biomarcadores de acordo com a gravidade da dor. Métodos: Foi utilizada a curva ROC para avaliar as propriedades discriminantes de sensibilidade, de especificidade e valores preditivos, na comparação entre pacientes com dor crônica e controles, e em pacientes com dor classificada como leve ou moderada a intensa. A sensibilidade e a especificidade também foram avaliadas de acordo com a intensidade da dor de cada categoria de diagnóstico. Finalmente, analisamos as propriedades discriminatórias de um índice global (IG), constituído por quatro fatores [perfil sócio-demográfico; estado de saúde e hábitos de vida; carga psicoemocional e marcadores biológicos]. Este estudo transversal recrutou mulheres, de 19 a 75 anos (n=149), portadoras de dor crônica relacionada à SDM (n=18), OA de joelho (n=23), FM (n=22), endometriose (n=31), CTTC (n=23) e controles (n=32). Foram avaliados aspectos sócio-demográficos, sintomas depressivos, catastrofismo relacionado à dor, e o escore de dor utilizando a escala visual analógica (VAS) classificado em leve ( 40 mm). Os biomarcadores foram analisados em soro através da técnica de ELISA. Resultados: A partir da curva ROC construída para os biomarcadores (TNF, IL-6, IL-10, BDNF) individualmente e para o IBP e o IG. O IG apresentou uma sensibilidade de 99,15% e especificidade 90,63% (1 - especificidade = 0,093) para discriminar pacientes com dor crônica de controles. Para discriminar a intensidade da dor (leve vs. moderada a intensa) este índice apresentou sensibilidade e especificidade de 75% e 72,97%, respectivamente. A sensibilidade e especificidade do IBP para discriminar dor crônica foi de 100% para sensibilidade e de 3,3% para especificidade. Para discriminar a intensidade da dor a sensibilidade e especificidade do IBP foi 100% e 13,51%, respectivamente. A sensibilidade do BDNF e a especificidade para discriminar pacientes com dor crônica foi 100% e 34,38% respectivamente. Conclusão: O melhor índice para diagnosticar a presença de dor crônica, assim como para discriminar a intensidade da dor foi o IG. Este índice, bem como o BDNF, fornece satisfatória discriminação para identificar pacientes com dor crônica de controles e para diferenciar distintas intensidades dor. O BDNF sérico pode ser utilizado como marcador para discriminar a presença e gravidade da dor, mas é pouco específico. No global, estes índices de biomarcadores abrem a possibilidade para que se executem futuros estudos destinados ao aprimoramento no diagnóstico e na terapêutica na área da dor crônica musculoesquelética e inflamatória. Background: Although we have seen an impressive increase in the literature about the possible mechanisms involved in musculoskeletal chronic pain as well endometriosis, lack approaches to assess in an integrative manner the function of this complex process. This reports the first en bloc assessment markers associated with musculoskeletal chronic pain and endometriosis. Objective: Assess Index of Biomarkers in Chronic Pain (IBCP) (i.e. serum BDNF, IL-6, IL-10 and TNF) in chronic pain of distinct physiopathology [chronic tensiontype headache (CTTH), fibromyalgia, osteoarthritis (OA), endometriosis, myofascial pain syndrome (MPS)] and in controls (subjects without pain). Also evaluate these same biomarkers according pain severity. Methods: Using the ROC curve we assess the discriminate properties the sensibility, specificity and predictive values comparing patients with chronic pain with controls and in patients classified as mildly or moderate to intense pain. The sensibility and specificity according pain intensity was assessed for each specific diagnosis category. Finally we assessed discriminate propriety of global index (GI) constituted by four factors [socio-demographic profile; health status and life habits; psychoemotional burden and serum biomarkers]. This cross-sectional study recruited women (n=149), 19 to 75 years of age, who had chronic pain related to MPS (n=18) knee OA (n=23), fibromyalgia (n=22), endometriosis (n=31), CTTH (n=23) and controls (n=32). We assess socio-demographic characteristics, depressive symptoms, catastrophism relate to pain, and the pain score using the visual analogue scale (VAS) classified in mild (40mm). The biomarkers were analyzed in serum by ELISA. Results: From the ROC the GI achieved a sensitivity of 99.15% and specificity 90.63% (1 – specificity = 0,093) to discriminate patients with chronic pain related and for pain intensity (mildly vs. moderate to intense) 75% and 72,97%, respectively. The sensibility and specificity of IBCP discriminates chronic pain achieved a sensibility of 100% and specificity 3.3% and to discriminate pain intensity the sensibility and the specificity was 100% and 13.51%, respectively. The serum BDNF sensibility and specificity to discriminate patients with chronic pain was 100% and 34.38%, respectively. Conclusion: The best index to discriminate pain intensity for specific diagnosis was GI, as well chronic pain. Global index as well BDNF provided a good means of discrimination between patients with chronic pain and controls, and to discriminate mildly and moderate to intense pain. Serum BDNF is good marker to discriminate presence and severity of pain, but it is non-specific. In overall these biomarkers index provide the initial building blocks for future studies designed to develop more-specific diagnostic capabilities that correlate better with pain and pain-related function.

Introdução O aleitamento materno possui reconhecidos benefícios nutricionais, imunológicos, cognitivos e socioeconômicos ao lactente. A amamentação é preconizada pela OMS por pelo menos seis meses de vida. O leite materno apresenta propriedades específicas destacando-se os ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa, componente essencial das membranas neuronais. O crescimento cerebral acontece durante o terceiro trimestre de gestação até os dois primeiros anos de vida, coincidindo com o período de lactação. Portanto, o leite materno tem sido considerado o alimento padrão para o desenvolvimento cerebral, tornando o desmame precoce um fator de risco para o desenvolvimento cognitivo. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é uma neurotrofina que está presente no tecido cerebral e periférico. A redução dos níveis de BDNF deixa o cérebro vulnerável à ação dos radicais livres, provocando maior toxicidade, podendo levar à morte celular. Objetivo Avaliar se existem diferenças nas concentrações séricas de BDNF em crianças e adolescentes saudáveis amamentadas por < 6 meses e por ≥ 6 meses. Secundariamente, avaliaremos o efeito do tempo de aleitamento materno e o índice de massa corporal (IMC). Métodos Trinta e sete crianças e adolescentes foram recrutadas no ambulatório de pediatria do Hospital de Clínicas e classificadas de acordo com a duração do aleitamento materno: < 6 meses e ≥ 6 meses. A duração do aleitamento materno menor de seis meses é definida pela OMS como desmame precoce. Os participantes foram submetidos a uma anamnese, verificação do peso e estatura, e coleta de sangue para análise laboratorial do BDNF. Foram realizadas duas consultas: a coleta basal (T0) e a coleta de seguimento ao longo dos quatro anos (T1). Os níveis séricos de BDNF foram dosados por ELISA-sanduíche. Valores de p

Neuropeptide and neurotrophin receptors are increasingly important molecular targets in cancer. Scientific findings indicate that compounds blocking gastrin-releasing peptide receptors (GRPR) or tropomyosin receptor kinase (Trk) receptors are likely to have antiproliferative activities against cancer cells. The present study aimed to demonstrate that, in contrast to previous findings, GRPR activation reduces, whereas its blockade increases the viability of breast, ovarian and cervical cancer cell lines. However, consistent with previous studies, Trk inhibition was demonstrated to reduce the viability of these cells. MCF-7 (breast), OVCAR-3 (ovarian) and HeLa (cervical) human cancer cell lines were treated with GRP, the GRPR antagonists RC-3095 and RC-3940-II, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and the Trk antagonist K252α. Cell viability was measured by the MTT assay. Expression of GRPR and BDNF was confirmed with reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). GRP reduced, whereas RC-3940-II enhanced the viability of the three cell lines. Treatment with K252α inhibited the viability of the cell lines, while BDNF increased the viability of OVCAR-3 cells. The results supported the hypothesis that GRPR and BDNF/TrkB signaling regulates cancer cell viability. Most importantly, these findings are the first to demonstrate that GRPR blockade can stimulate, rather than inhibits the viability of breast and gynecologic cancer cell lines.

Introdução: A exposição crônica a diferentes tipos de dieta altera o metabolismo hipotalâmico e mesolímbico, podendo causar alterações no comportamento alimentar do indivíduo. O BDNF, fator de crescimento neuronal, pode atuar na modulação do comportamento alimentar tanto em vias hedônicas quanto homeostáticas. O objetivo do estudo foi investigar como o BDNF atua na modulação do comportamento alimentar em vias homeostáticas e hedônicas em ratas fêmeas com diferentes perfis metabólicos. Materiais e métodos: Ratas Wistar fêmeas adultas randomizadas por peso foram divididas em: dieta controle (C) contendo 22% de proteína e 4% de lipídios; dieta hipoproteica (LP) 8% de proteína ou dieta hiperlipídica (HF) 45% de lipídios, ad libitum, por 5 semanas, sendo o consumo medido a cada 72 horas e o peso semanalmente. O trabalho foi dividido em duas partes. Na primeira parte, após as 5 semanas de dieta os animais ficaram em jejum por 4 horas e foram expostos ao alimento doce (Froot Loops®), previamente pesado, por 1 hora, a fim de verificar o consumo de alimento palatável em ratas com diferentes perfis metabólicos. Imediatamente após coletou-se sangue e cérebro, assim como, o peso da gordura abdominal foi mensurado. Na segunda parte do estudo, após as 5 semanas de dieta, os animais ficaram durante 7 dias no BioDAQ®, um sistema computadorizado de análise do comportamento alimentar, para avaliar o consumo da dieta habitual em ratas com diferentes perfis metabólicos. O consumo foi mensurado através de mordidas (diferença de 0,1 g na balança) e refeições (conjunto de porções por um tempo igual ou menor a 15 min, porções são mordidas ininterruptas). No dia 10 foi realizado o teste de preferência alimentar no qual o animal poderia escolher entre a dieta habitual (dieta que eles receberam por 5 semanas) ou a dieta hipersacarídica (HP) (contendo 34% lipídios, 30,2% carboidratos, 14% proteínas, 20% sacarose), com duração de 20 horas. Após 1 semana, foi coletado sangue, cérebro e mensurada a gordura abdominal. Foi realizado western blotting para tirosina hidroxilase (TH) e fosfo- tirosina hidroxilase (pTH) no núcleo accumbens, STAT3 e fosfo-STAT3 (pSTAT3) no hipotálamo. Adicionalmente, foi mensurado BDNF no soro, no núcleo do trato solitário (NTS), área tegmentar ventral (VTA) e glicemia no soro. Resultados: Nas 5 semanas de tratamento, em relação ao ganho de peso dos animais não houve diferenças significativas entre os grupos, não houve interação, apenas apresentaram efeito do tempo (p< 0,001). A gordura abdominal foi maior nas ratas HF (p= 0,002) e LP (p= 0,023) em relação aos controles. Os animais que receberam dieta HF comeram menos gramas de Froot Loops® do que os animais controle (p= 0,003). Durante a habituação ao BioDAQ® não houve diferença significativa no consumo de dieta entre os grupos. Na análise do comportamento alimentar no BioDAQ®, comparando os grupos controle versus hiperlídica (C x HF), animais HF tiveram o tamanho da refeição (g) (p=0,049), número de porções (p= p< 0,001), tamanho da refeição ciclo escuro (p= 0,002), número de porções ciclo escuro (p < 0,001) menor do que os controles e tamanho da porção ciclo escuro (p=0,006) maior do que os controles. Na análise do comportamento alimentar, comparando os grupos controle versus hipoproteica (C x LP) foram encontradas diferenças significativas nos seguintes parâmetros: média do tamanho da porção (g) (p= 0,004), média do tamanho da porção no ciclo claro (g) (p= 0,042), média do tamanho da refeição no ciclo escuro (g) (p= 0,035), média do tamanho da porção no ciclo escuro (g) (p= 0,006). Em todos os parâmetros os animais LP tiveram uma média maior do que os animais controle. No teste de preferência alimentar, os animais HF apresentaram uma média inferior aos animais controle nos seguintes parâmetros: consumo de dieta hipersacarídica (Kcal) (p= 0,034), número de refeições de dieta hipersacarídica (p= 0,016), número de porções de dieta hipersacarídica (p= 0,001). Os animais HF apresentaram médias superiores aos animais C em relação ao tamanho da porção de dieta hipersacarídica (g) (p= 0,023), PMI (intervalo entre refeições) total de dieta hipersacarídica (p= 0,022), saciedade total de dieta hipersacarídica (p= 0,008). Durante o teste de preferência alimentar comparando-se controle versus hipoproteica (C x LP), os animais (LP) apresentaram o consumo de dieta hipersacarídica (kcal) (p= 0,030) e o número de porções de dieta hipersacarídica (p= 0,003) menor que os animais controles. Os animais LP apresentaram saciedade total de dieta hipersacarídica (p= 0,046) maior do que os controles. Não houve diferenças significativas nos níveis de glicemia no soro entre os grupos. Os animais HF apresentaram as médias de pSTAT3 maior do que os controles (p= 0,013) e fosfo-tirosina hidroxilase menor do que os controles (p= 0,05). Os animais LP apresentaram STAT3 menor do que os animais controle (p= 0,035) e tiveram resultados de BDNF próximos da significância (p=0,053), tendo apresentado uma média inferior aos animais controle. Conclusões: A exposição aos diferentes tipos de dieta muda os padrões de alimentação bem como a estrutura corpórea. Tanto animais expostos a dieta HF quanto a LP apresentam alterações compatíveis com um estado de pré-resistência à leptina. O BDNF parece modular as vias homeostáticas e hedônicas do comportamento alimentar, no entanto mais estudos são necessários para entendermos melhor esses mecanismos. Introduction: The chronic exposure to different types of diet modifies the hypothalamic and mesolimbic metabolism, what can lead to changes in the individual feeding behavior. BDNF, a neuronal growing factor, can act modulating feeding behavior in hedonic as well as in homeostatic pathways. The aim of this study was to investigate how BDNF acts modulating feeding behavior regarding hedonic and homeostatic pathways in female rats with different metabolic profiles. Materials and methods: Female adult Wistar rats randomized by weight were divided in: control diet (C) with 22% of protein and 4% of lipids; low-protein diet (LP) with 8% of protein or high fat diet (HF) with 45% of lipids, ad libitum, for 5 weeks, with the diet consumption verified every 72 hours and the weight verified weekly. The study was divided in two parts. In the first part, after 5 weeks receiving diet, animals were submitted to 4 hours of fasting and then were exposed to sweet food (Froot Loops®), previously weighted, for 1 hour to verify the palatable food consumption in rats with different metabolic profiles. Immediately after, blood and brain were collected and the abdominal fat weight was verified. In the second part of the study, after 5 weeks receiving diet, the animals were submitted to the BioDAQÒ, a computer system of feeding behavior analyses, to evaluate the habitual diet consumption in rats with different metabolic profiles for 7 days. The consumption was measured through bites (0.1g of difference in the scale) and meals (a group of portions for a period of time less or equal than 15min, portions are uninterrupted bites). On day 10 the food preference test was done and the animals could choose between the habitual diet (the one they have received for 5 weeks) and the high sucrose palatable diet (HP) (with 34% of lipids, 30.2% of carbohydrates, 14% of protein, 20% of sucrose) for a period of 20 hours. After one week, blood and brain were collected and abdominal fat was measured. Western blotting was used to verify the content of tyrosine hydroxylase (TH) and phospho-tyrosine hydroxylase (pTH) in the nucleus accumbens, STAT3 and phospho-STAT3 (pSTAT3) in the hypothalamus. Additionally, BDNF was measured in the serum, in the solitary tract nucleus (NTS) and in the ventral tegmental area (VTA) and glycemia was also verified. Results: Considering the 5 weeks of treatment regarding animals weight gain there was no significant difference between groups and no interaction, only an effect of time (p

Resumo não disponível

Introdução: A cefaleia do tipo tensional crônica (CTTC) é caracterizada por dor de cabeça quase diária e sensibilização central. A acupuntura tem sido estudada no tratamento de diversos tipos de cefaleia, porém os resultados são controversos e apenas sugerem maior eficácia em relação ao placebo. A eletroacupuntura (EA) modula algumas das funções do sistema nervoso central (SNC), podendo modificar a neuroplasticidade. A plasticidade do SNC pode ser rastreada através dos níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), um mediador de neuroplasticidade. Objetivo: Este estudo testou a hipótese de que a analgesia pela EA na CTTC estaria relacionada à neuroplasticidade, avaliada através dos níveis séricos de BDNF. Métodos: Foram recrutadas mulheres, com idades entre 18-60 anos, portadoras de CTTC, para um ensaio clinico randomizado, cegado, controlado por placebo-sham. Foram aplicadas 10 sessões de EA, durante 30 minutos (2- 10 Hz, com intensidade conforme a tolerância) na cervical e áreas autonômicas, duas vezes por semana, que foram comparadas com placebosham. Os períodos de tratamento foram separados por duas semanas de intervalo. Avaliou-se dor (através de escala análoga visual (VAS) de 10 cm) e níveis séricos de BDNF como desfechos primários. Resultados: Trinta e quatro pacientes foram randomizadas e vinte e nove completaram o protocolo. Os escores da VAS foram menores durante o tratamento com EA, do que no tratamento com placebo-sham. (2.38±1.77, 3.02±2.49 respectivamente, P=0.005). Os escores de dor variaram conforme a sequência de intervenção, demonstrando efeito de carreamento (P

The dopamine receptor D4 (DRD4) is one of the most studied candidate genes for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). An excess of rare variants and non-synonymous mutations in the VNTR region of 7R allele in ADHD subjects was observed in previous studies with clinical samples. We hypothesize that genetic heterogeneity in the VNTR is an important factor in the pathophysiology of ADHD. The subjects included in the present study are members of the 1993 Pelotas Birth Cohort Study (N=5,249). We conducted an association study with the 4,101 subjects who had DNA samples collected. The hyperactivity-inattention scores were assessed through the parent version of the Strengths and Difficulties Questionnaire at 11 and 15 years of age. The contribution of allele’s length and rare variants to high hyperactivity/inattention scores predisposition was evaluated by multivariate logistic regression. No effect of allele length was observed on high scores of hyperactivity-inattention. By contrast, when resequencing/haplotyping was conducted in a subsample, all 7R rare variants as well as non-synonymous 7R rare variants were associated with high hyperactivity/inattention scores (OR=2.561; P=0.024 and OR=3.216; P=0.008 respectively). A trend for association was observed with 4R rare variants. New coding mutations covered 10 novel motifs and many of them are previously unreported deletions leading to different stop codons. Our findings suggest a contribution of DRD4 7R rare variants to high hyperactivity-inattention scores in a population-based sample from a large birth cohort. These findings provide further evidence for an effect of DRD4 7R rare variants and allelic heterogeneity in ADHD genetic susceptibility.

Background Cognitive impairments are seen in first psychotic episode (FEP) patients. The neurobiological underpinnings that might underlie these changes remain unknown. The aim of this study is to investigate whether Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels are associated with cognitive impairment in FEP patients compared with healthy controls. Methods 45 FEP patients and 45 healthy controls matched by age, gender and educational level were selected from the Basque Country area of Spain. Plasma BDNF levels were assessed in healthy controls and in patients. A battery of cognitive tests was applied to both groups, with the patients being assessed at 6 months after the acute episode and only in those with a clinical response to treatment. Results Plasma BDNF levels were altered in patients compared with the control group. In FEP patients, we observed a positive association between BDNF levels at six months and five cognitive domains (learning ability, immediate and delayed memory, abstract thinking and processing speed) which persisted after controlling for medications prescribed, drug use, intelligence quotient (IQ) and negative symptoms. In the healthy control group, BDNF levels were not associated with cognitive test scores. Conclusion Our results suggest that BDNF is associated with the cognitive impairment seen after a FEP. Further investigations of the role of this neurotrophin in the symptoms associated with psychosis onset are warranted.

O consumo de cafeína tornou-se popular em adolescentes devido ao aumento da ingestão de bebidas comercializadas na forma de bebidas energéticas. Alguns estudos consideram que os efeitos benéficos da cafeína são atribuídos a uma reversão dos sintomas de abstinência. Neste estudo, foram investigados os efeitos da administração crônica de cafeína em ratos desde a adolescência (40 dias de idade) até à idade adulta (3 meses de idade) na memória de reconhecimento e BDNF e proteínas relacionadas a sua sinalização nas regiões do córtex e hipocampo. A cafeína (0,3 e 1,0 g/L) foi administrada na água de beber durante o ciclo de ativo dos animais (ciclo escuro) e retirada durante os fins de semana. Este protocolo foi desenvolvido a fim de mimetizar o consumo humano. Para as experiências de privação (abstinência),a administração crônica foi interrompida 24 ou 48 h antes do teste de tarefa de reconhecimento de objetos. Na tarefa de reconhecimento de objetos, foi possível observar os efeitos positivos da cafeína sobre a memória de reconhecimento, pois os animais tiveram um bom desempenho na tarefa. Entretanto, mesmo após a interrupção do tratamento os animais continuaram desempenhando bem a tarefa, dessa forma a abstinência de um tratamento crônico com cafeína não influencia a memória de reconhecimento. A cafeína na sua dose mais alta (1,0 mg / mL) e 24 h após a retirada, causou uma diminuição nos níveis de BDNF no hipocampo e nenhum efeito sobre as proteínas proBDNF e TrkB. Em contrapartida, no córtex a cafeína em ambas as doses diminuui os níveis de BDNF, um efeito que persistiu apenas para a dose mais elevada em ambos os tempos de retirada. O ProBDNF teve seus níveis diminuídos pela cafeína (1,0 mg / mL) após 48 horas da retirada, enquanto a cafeína em ambos os tempos de retirada aumentou receptores TrkB. Como mencionado anteriormente, estes resultados mostraram que a cafeína administrada durante a adolescência até a idade adulta, seguida da sua retirada não afeta a memória de reconhecimento. Estes efeitos poderiam ser atribuídos ao desenvolvimento da tolerância por tratamento crónico. Além disso, o aumento de receptores de TrkB seguido por diminuição de BDNF pode ser contribuído para a ausência de efeitos de abstinência de cafeína na memória de reconhecimento. The caffeine consumption has become popular among adolescents due to increased intake of beverages marketed as energy drinks. Some studies consider that the beneficial effects of caffeine are attributable to a reversal of withdrawal symptoms. This study investigated the effects cronic administration caffeine in rats since adolescent period (40 days old) until adulthood (3 months old) on recognition memory and BDNF-related proteins and their signalling in the regions of the cortex and hipocampus. Caffeine (0.3 and 1.0 g/L) was administered in drinking water during the light cycle and discontinued at weekends. This protocol was developed to mimic human consumption. For withdrawal experiments, cronic administration of caffeine was interrupted 24 or 48 h before the test session on object recognition task. In the task, we observed the positive effects of caffeine on recognition memory once that animals learned the task. However, even after treatment interuption animals continued performing the task, so the withdrawal of chronic treatment with caffeine has no effect on recognition memory. Caffeine at its highest dose (1.0 mg / mL) after 24 h and after removal, showed a decrease in BDNF levels in the hippocampus and no effect on protein proBDNF and its receptor TrkB. In contrast, in the cortex caffeine decreased BDNF levels at both doses, an effect which persisted for only the highest dose at both time of withdrawal. ProBDNF levels had decreased by caffeine (1.0 mg / mL) after 48 hours of removal, while the caffeine in both periods of increased withdrawal TrkB receptors. As mentioned earlier, these results showed that caffeine administered during adolescence to adulthood, followed by its removal does not affect recognition memory. These effects could be attributed to the development of tolerance for chronic treatment. Furthermore, the increase of TrkB receptors followed by a decrease in BDNF may be contributed to the absence of withdrawal effects of caffeine in recognition memory.

Introdução: O consumo de crack tem sido alvo de grande preocupação em vista de sua expressiva expansão e dos problemas sociais e de saúde decorrentes. A cocaína na forma de crack difere das outras vias de uso principalmente pelo seu rápido início de ação, pouco tempo de efeito e alta concentração plasmática, levando a um maior impacto orgânico e a um elevado potencial de dependência. A deterioração física e cognitiva são aspectos centrais na gravidade do uso dessa droga. As taxas de infecção pelo HIV e HCV são elevadas nessa população, mas os fatores de risco associados ainda não estão claros na literatura, em particular no Brasil. Há uma busca por marcadores biológicos que possam auxiliar a avaliar o impacto físico e cerebral ocasionados pelo uso do crack. Achados recentes sugerem que as neurotrofinas cerebrais e marcadores de estresse oxidativo possam ser úteis nesse sentido. Objetivos: Avaliar a prevalência e fatores de risco associados à infecção por HIV e HCV em mulheres usuárias de crack e investigar se os níveis de BDNF, TBARS e PCC em usuários de crack, antes e após desintoxicação, diferem de controles e respectivos correlatos clínicos. Método: O artigo 1 utiliza um desenho transversal com uma amostra de conveniência de 76 mulheres com uso recente de crack. Foram coletados sangue para os testes de HIV/HCV, dados demográficos e instrumentos que avaliaram conhecimento sobre AIDS, consumo de drogas e comportamentos de risco para AIDS. No artigo 2 uma coorte com 49 usuários de crack homens foram recrutados da internação do Hospital Psiquiátrico São Pedro em Porto Alegre e 97 controles comunitários foram obtidos de um bairro pobre da cidade de Canoas (região metropolitana de Porto Alegre). O sangue para análise de BDNF (artigo 2), TBARS e PCC (resultados complementares) foi coletado no primeiro dia de internação e no dia da alta nos usuários de crack e no dia da entrevista nos controles. Nas duas amostras e nos controles os participantes tinham mais de 18 anos e realizaram teste de urina para cocaína. Resultados: No artigo 1, a prevalência de HIV entre as mulheres foi de 37,0% e de HCV de 27,7%, sendo 15,1% a prevalência de co-infecção. A análise ajustada identificou 4 anos ou menos de escolaridade como maior chance de infecção por HIV – RC 4,72 (1,49-14,99) e por HCV RC - 4,51 (1,18-17,27) e ter realizado 3 ou mais testes para HIV na vida - RC 4,26 (1,29-14,04) associado com contaminação por HIV. No artigo 2, os níveis de BDNF entre homens usuários de crack foram significativamente menores na admissão (28,6±11,0) quando comparados com os controles (39,5±10,6) e com o valor na alta hospitalar (35,6±12,3), mesmo após ajuste para as variáveis confundidoras. O valor do BDNF na alta foi um pouco menor nos usuários de crack, mas sem diferença significativa em relação aos controles. O aumento do BDNF teve associação significativa com número de dias de internação e inversa com anos de uso de crack e número de pedras de crack utilizadas no último mês. Os resultados complementares mostram que os valores médios de TBARS e PCC são semelhantes na internação e alta em relação aos controles. Contudo, o valor do TBARS na alta e a alteração durante a internação foram diretamente correlacionados com a gravidade do consumo de crack. Conclusões: Nós encontramos uma alta prevalência de contaminação por HIV e HCV entre mulheres usuárias de crack e o baixo nível educacional foi o fator de risco mais importante identificado. Em relação aos valores de BDNF em homens, foi possível identificar que este se encontra reduzido na vigência do uso de crack, com aumento na abstinência precoce, passando a ter níveis comparáveis aos controles. O aumento do BDNF e a diminuição do TBARS durante a abstinência precoce foram relacionados à menor gravidade de uso do crack. Esses achados sugerem que as variações de BDNF e TBARS após desintoxicação inicial possam ser marcadores da gravidade do uso de crack e de prognóstico, a serem investigados em futuros estudos. Background: Crack cocaine has a been subject of great concern in view of its widespread use, as well as its increasing social and health problems. Crack cocaine differs from other administration routes primarily by its rapid onset of action, short effect and high plasma concentrations, leading to a higher organic impact and high potential for addiction. Physical and cognitive deterioration are key aspects of crack cocaine induced impairment. Rates of HIV and HCV are high in this population, but risk factors are still unclear in the literature, particularly in Brazil. There is search for biomarkers that may help identify the physical and brain injuries caused by its use. Recent findings suggest that brain neurotrophins and oxidative damage markers may be useful in this regard. Objectives: To ascertain the HIV/HCV serostatus and associated risk behaviors for infection of female crack users. To evaluated BDNF, TBARS and carbonyl levels among crack cocaine users during inpatient treatment, before and after drug withdrawal, vs. healthy controls. Clinical correlates with changes in biomarkers levels were also assessed. Method: Paper 1 is a cross-sectional study with a convenience sample of 76 female crack cocaine users. Subjects answered NIDA’s Risk Behavior Assessment and the AIDS Information Questionnaire. In addition, blood was collected from subjects for HIV/HCV tests. Blood samples for serum BDNF (paper 2), TBARS and PCC (complementary results) evaluations were collected in a cohort of 49 male crack users on the first and last days of hospitalization and in 97 healthy controls. In both samples and in the control group subjects were 18 years old or more and underwent urine tests for cocaine. Results: In paper 1, the overall prevalence of HIV was 37.0%; HCV seroprevalence was 27.7%; 15.1% of the sample was co-infected with HIV and HCV. Four years of schooling or fewer (OR 4.72 - CI 95% ((1.49-14.99)) was associated with HIV and HCV infection (OR 4.51 - CI 95% (1.18-17.27)) after multivariate logistic regression. In paper 2 BDNF levels among male crack users were significantly lower upon admission (28.6±11.0) when compared to controls (39.5±10.6) and discharge (35.6±12.3), even after adjustment for confounding variables. At discharge, BDNF levels between patients and controls were similar. Number of crack rocks used in the last 30 days and years of crack use were inversely correlated with the outcome. Complementary results show that levels of carbonyl and TBARS are similar at admission and discharge compared to controls. However, the TBARS levels at discharge and its variation rate during hospitalization were significantly correlated with the severity of crack cocaine use. Conclusions: We found a very high prevalence of HIV and HCV infection among female crack users, and low education was the most important risk factor associated with both infections. With regard to BDNF levels among men, it was reduced while using crack cocaine increased in early withdrawal reaching levels similar to control group at discharge. Rates of BDNF increase and TBARS decrease were correlated with severity of crack use. These findings suggest that the variation of BDNF and TBARS during early withdrawal may be a marker of severity of crack use.

Meta-analytical evidence suggests that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is altered in various psychiatric disorders. However, meta-analyses may be hampered by the heterogeneity of BDNF assays, lack of BDNF standard values and heterogeneity among the populations included in the studies. To address these issues, our study aimed to test, in a ‘true-to-life’ setting, the hypothesis that the serum BDNF level is nonspecifically reduced in acute severe mental illness (SMI) patients and increases during inpatient treatment. Consecutive samples of 236 inpatients with SMI and 100 healthy controls were recruited. SMI includes schizophrenia and severe mood disorders, and is characterized in the sample by the presence of at least 2 years of psychiatric treatment and disability. Generalized estimating equations were used to analyze BDNF serum levels at admission and upon discharge controlled by confounding factors. BDNF levels increased significantly between admission and discharge in SMI patients. BDNF levels showed significant reductions compared with controls both at admission and upon discharge. In addition, BDNF levels showed no difference among SMI patient diagnostic subgroups (unipolar depression, bipolar depression, schizophrenia and manic episode). The increase but non-restoration of BDNF levels, even with the general acute improvement of clinical scores, may reflect the progression of the disorder characteristically seen in these patients. BDNF levels could be considered as a marker for the presence of a nonspecific psychiatric disorder and possibly a transdiagnostic and nonspecific marker of disease activity.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Desportos, Programa de Pós-graduação em Educação Física, Florianópolis, 2011 Indivíduos que sofrem de depressão frequentemente apresentam uma hiperatividade no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal resultando em concentrações elevadas de cortisol sanguíneo. Um dos principais sintomas dessa condição é a anedonia. Há evidências que o treinamento físico pode ser utilizado como tratamento para desordens depressivas. Nesse contexto, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito de um protocolo de treinamento aeróbio no comportamento depressivo, anedonia, induzida pela administração repetida de dexametasona. O estudo foi realizado com ratos adultos Wistar machos divididos em quatro grupos: controle (C), exercício (E), dexametasona (D) e dexametasona + exercício (DE). O treinamento físico consistiu de nado (1 h/dia, 5 dias/semana) por três semanas, com sobrecarga correspondente a 5% da massa corporal (esta intensidade é correspondente a 70% da máxima fase estável de lactato, portanto, exercício físico aeróbio). Os animais receberam injeções diárias e subcutâneas de dexametasona (D/DE; 1,5mg / Kg) ou salina (C/E). Foi realizado em paralelo, como controle, um experimento com antidepressivo clássico, fluoxetina, no qual os animais foram divididos em 2 grupos, fluoxetina (F) (10mg / Kg via gavagem) e dexametasona + fluoxetina (DF) (10mg / Kg de fluoxetina via gavagem 1,5mg / Kg de dexametasona via administração subcutânea). Os animais tratados com dexametasona caracterizaram-se pela redução na massa corporal, nas concentrações de corticosterona no sangue, na síntese de colesterol e na massa das glândulas adrenais, bem como, demonstraram anedonia, medida comportamental avaliada através do teste de preferência pela sacarose. Adicionalmente, foi observado no hipocampo destes animais oxidação do DNA, aumento no conteúdo e na expressão de BDNF, acompanhado este por um aumento no mRNA da citocina IL-10. O protocolo de treinamento previniu estas alterações de forma similar ao antidepressivo fluoxetina, provavelmente por um mecanismo que envolve o aumento nas concentrações de testosterona. Estes dados apontam que o treinamento físico pode ser uma importante ferramenta para a prevenção e tratamento de desordens depressivas. Palavras-chave: Treinamento físico; teste de preferência a sacarose; dexametasona; BDNF; testosterona; IL-10 elevada.

Os efeitos da restrição de tiamina e da gestação sobre os níveis centrais e periféricos da tiamina e seus derivados, da neurotrofina BDNF e aspectos comportamentais são os fenômenos abordados no presente estudo. Existem várias evidências indicando que a deficiência de tiamina (vitamina B1) induz lesões em diversas regiões cerebrais podendo afetar circuitos neuroquímicos centrais, os quais estão relacionados com vários aspectos comportamentais. Alguns pesquisadores também têm utilizado o modelo de deficiência de tiamina em ratas grávidas e/ou lactantes, com a finalidade de verificar as consequências, em aspectos neurobiológicos e comportamentais, na prole. Entretanto, com exceção de um trabalho realizado em 1965, não existem estudos em modelo experimental com o propósito de se entender as consequências da deficiência dessa vitamina na própria gestante. O objetivo do presente estudo foi iniciar a caracterização de um modelo de restrição maternal de tiamina, com enfoque em alterações bioquímicas níveis sistêmico e em regiões cerebrais de tiamina e seus derivados e BDNF - e aspectos do comportamento emocional e cognitivo da gestante. Setenta e duas ratas Wistar, três meses de idade, foram divididas em quatro grupos experimentais: não gestante padrão (n=18), gestante padrão (n=18), não gestante restrita (n=18) e gestante restrita (n=18). Dentre esses grupos, as ratas foram subdividas e avaliadas em grupos de acordo com três períodos distintos em relação ao tempo de gestação das fêmeas (Período 1: 1ª semana; Período 2: 1ª e 2ª semanas e Período 3: 1ª, 2ª e 3ª semanas). Cada subgrupo foi submetido a testes comportamentais (avaliação do estado emocional: ansiedade e medo) no Labirinto em T Elevado (LTE). Após os testes comportamentais os animais foram mortos e amostras periféricas (sangue e plasma) e as regiões do tálamo e hipocampo foram retiradas para as análises das frações de tiamina por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC: High Performance Liquid Chromatography) ou imunoensaio ELISA para dosagens do BDNF. Observamos que a restrição de tiamina afeta o ganho de peso apenas no período correspondente à 3ª semana de gravidez e que os efeitos dessa restrição sobre o consumo de alimentos são mais pronunciados em ratas gestantes do que em ratas não gestantes. As ratas de todos os grupos foram capazes de aprender a tarefa de esquiva inibitória e conseguiram, depois de 72 horas, recuperar parcialmente a informação adquirida. Portanto, os dados mostram que uma deficiência subclínica de tiamina em gestantes é capaz de interferir, principalmente no período final da gestação, com o comportamento alimentar, parâmetros bioquímicos (níveis de tiamina e seus derivados e BDNF) sistêmicos e cerebrais da mãe e com o desenvolvimento dos fetos. The purposes of the present study were to verify the effects of thiamine (vitamin B1) restriction and pregnancy on the central and peripheral levels of thiamine and its derivatives, neurotrophin BDNF and behavioral aspects. Several authors have shown that thiamine deficiency causes lesions in different brain regions and affects central neurochemical circuits, which are related to various aspects of behavior. Researchers have also used the model of thiamine deficiency in pregnant rats and/or lactating rats, in order to verify the effects on neurobiological and behavioral aspects, in the offspring. However, as far as we know, there is only one study conducted in 1965, in which the authors used an experimental model to evaluate the effects of the thiamine deficiency on pregnant rats. Thus, as a first step to characterize a rat model of maternal restriction of thiamine, the aim of the present study were to assess biochemical changes - levels of thiamine and its derivatives and BDNF in the blood and brain areas - and cognitive and emotional aspects of the experimental subjects. Seventy two females rats, three months old, were divided into four subgroups: Standard Pregnant rats (n = 18), Standard Non-Pregnant rats (n = 18), Thiamine-Restricted Pregnant rats (n = 18) and Thiamine-Restricted Non-Pregnant rats (n = 18). Following the rats from each of these groups were subdivided according to three distinct periods in relation to the pregnancy process (period 1: 1st week; Period 2: 1st and 2nd weeks and Period 3: 1st, 2nd and 3rd weeks). Animals from each group were submitted to behavioral tests, to evaluate emotional and cognitive aspects, in the elevated T maze. After the behavioral tests the animals were killed and peripheral samples (blood and plasma) and brain areas (thalamus and hippocampus) were collected for thiamine and its derivatives analysis by High Performance Liquid Chromatography and BDNF immunassay by ELISA. Thiamine restriction affects weight gain only in the period corresponding to the 3rd week of pregnancy. In addition, the effects of this restriction on food consumption were more pronounced in pregnant rats than in non-pregnant rats. The rats of all groups were able to learn the inhibitory avoidance task and succeeded to retrieve the information acquired 72 hours before. In conclusion, the data show that subclinical thiamine deficiency in pregnant rats interferes, mainly in the late-stage of pregnancy, with the feeding behavior, biochemical parameters (levels of thiamine and its derivatives and BDNF) in the dams blood and brain regions. In addition, the present results show that a subclinical thiamine restriction adversely affects the development of the fetus.

A dor pediátrica tem sido o foco de estudo de muitos pesquisadores nas últimas décadas devido à constatação de que neonatos apresentam menor limiar para estímulos nocivos e inócuos em comparação aos adultos. Em decorrência disto, o uso de analgésicos tem sido frequente em ambiente hospitalar. A morfina é um dos analgésicos opióides mais utilizados para sedação e analgesia nestes pacientes. Este opióide apresenta maior potência analgésica no período neonatal, sendo o receptor μ mais expresso em neurônios medulares com pico de densidade em P7 e diminuindo até o P21, atingindo então níveis de adulto. Nosso grupo mostrou que ratos neonatos submetidos ao tratamento repetido com morfina não apresentam tolerância. Porém, permanecem maior tempo em analgesia ao final do tratamento do que no 1º dia. Além disto, após dois dias do término do tratamento os animais apresentaram alterações na atividade e expressão gênica da NTPDase 1 (enzima que hidrolisa ATP até adenosina) em medula espinal e córtex cerebral, sugerindo modulação nos níveis extracelulares de nucleotídeos, o que pode levar alterações na resposta nociceptiva. Além do sistema purinérgico outro importante sistema no processamento da resposta nociceptiva é o glutamatérgico. Desde o período neonatal o glutamato é o responsável pelos estímulos nociceptivos em medula espinal, e transportadores no terminal pré-sináptico ou glia são responsáveis pela captação do glutamato liberado, controlando seus níveis. A exposição à morfina também leva a mudanças comportamentais, conhecidas por sensibilização comportamental, que são dependentes, em parte, da ativação do receptor dopaminérgico D2 no sistema límbico. Além disso, esta exposição pode alterar os níveis de BDNF em estruturas relacionadas à nocicepção. Levando em consideração a carência de estudos focados nos efeitos da exposição repetida a opióides em neonatos, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos a curto (P16), médio (P30) e longo prazo (P60) do tratamento com 5 μg de morfina, uma vez ao dia, do P8 ao P14, sobre comportamento nociceptivo; captação de glutamato em medula espinal; comportamentos exploratórios e do tipo ansioso, avaliando o envolvimento do receptor D2; níveis de BDNF e TNF-α, e estresse oxidativo em hipocampo; atividades de nucleotidases solúveis em soro; e além disso avaliar a ação antinociceptiva da melatonina nas respostas nociceptivas alteradas. Os animais que receberam morfina demonstraram em P30 e P60: aumento da resposta nociceptiva que foi revertida por antagonista do receptor NMDA; diminuição da captação de glutamato em medula espinal; aumento dos níveis de BDNF em hipocampo, e diminuição da atividade da SOD no P60; alterações nas atividades das nucleotidases solúveis; aumento do comportamento exploratório no P16 e P30; efeito antinociceptivo da melatonina na hiperalgesia. Estes dados demonstram a necessidade de pesquisas que sejam focadas nos efeitos do tratamento com morfina no período neonatal ao longo da vida, bem como buscar alternativas terapêuticas que possam reverter possíveis alterações. The study of pediatric pain has been the focus of many researchers in recent decades due to the fact that neonates have a lower threshold for innocuous and noxious stimuli compared to adults. As a result, the use of analgesics has been frequent in hospitals. Morphine is an opioid analgesic commonly used for sedation in these patients. This opioid presents greater analgesic potency in the neonatal period in which the μ opioid receptor is over expressed in neurons of the spinal cord, with peak binding on day 7 and decreasing until day 21, reaching adult levels then. Our research group has shown that neonate rats subjected to repeated treatment with morphine not present tolerance. However, they remain with more time of analgesia at the end of treatment than on first day. Moreover, two days after the end of treatment the animals showed changes in activity and gene expression of NTPDase 1 (enzyme that hydrolyzes ATP to adenosine) in spinal cord and cerebral cortex, suggesting modulation of nucleotides extracellular levels which can alters nociceptive response. Besides the purinergic system another important system associated with nociceptive pathways is glutamatergic. Since the neonatal period glutamate is responsible for nociceptive stimulus in spinal cord, being its level controlled by transporters in the presynaptic terminal or glia responsible for the uptake of glutamate released. Importantly, studies have shown that morphine administration in adult animals can lead to behavioral changes, known as behavioral sensitization, dependent of activation of the limbic dopamine system, with the D2 dopamine receptor is associated with these changes. Moreover, such exposure may lead to altered levels of BDNF on the nociception related structures. Considering the lack of studies focused on the effects of repeated exposure to opioids in neonates, the objective of this study was to assess the short-(P16), medium (P30) and long term (P60) effects of treatment with 5 μg of morphine, once a day, from 8 to 14 days old, on nociceptive behavioral responses; glutamate uptake in the spinal cord; exploratory and type anxiously behavioral responses assessing the involvement of the dopamine receptor D2; levels of BDNF and TNF-α, and oxidative stress in the hippocampus; activities of serum soluble nucleotidases, and furthermore evaluate the antinociceptive action of melatonin on nociceptive responses changed. The results obtained with this study show that in P30 and P60 the animals that had received morphine: increase of the nociceptive response that was reversed by NMDA receptor antagonist, decreased glutamate uptake in spinal cord; increasing levels of BDNF in hippocampus, and decreased activity of the antioxidant enzyme SOD in P60; changes in nucleotide hydrolysis; increased exploratory behavior in P16 and P30; antinociceptive effect of melatonin on nociceptive responses increased. These data demonstrate the need for further research that are focused on the effects of morphine treatment in the neonatal period lifelong and seek alternative therapies that can reverse any changes.

Introdução: O câncer de ovário é o mais prevalente e letal câncer ginecológico. A quimioterapia é um componente importante do tratamento sistêmico clássico com uma combinação de um agente platinado e um taxano, usualmente. Invariavelmente, câncer de ovário avançado torna-se resistente à quimioterapia. Objetivos: Com base em dados recentes que demonstram um possível papel das neurotrofinas na regulação de quimiosensibilidade, decidimos estudar o impacto do fator neurotrófico derivado de cérebro (BDNF) sobre a atividade antitumoral de diferentes classes de agentes antineoplásicos. Métodos: Para avaliar um possível efeito sinérgico entre BDNF e diferentes combinações de tratamento para câncer de ovário, as células foram expostas a cisplatina, etoposideo, doxorrubicina e paclitaxel concomitantemente com BDNF durante 48 horas. Administração sequencial de BDNF e quimioterapia foi realizada para avaliar o potencial de BDNF em modificar a resposta ao tratamento quimioterápico dependendo de qual agente é aplicado em primeiro lugar. Resultados: Houve uma redução da viabilidade de células OVCAR-3 quando expostas a cisplatina, doxorubicina e etoposideo concomitantemente com BDNF em 61,18% (SE±1.12, p=0.002), 38,96% (SE±1.08, p=0.001) e 49,63% (SE±1.17, p

Introdução: Doença arterial obstrutiva periférica é uma síndrome na qual placa aterosclerótica causa obstrução de artérias dos membros inferiores. Entre os fatores de risco estão tabagismo, dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial. Embora esta última seja certamente o fator de risco mais freqüente, prevalência de DAOP nessa população não foi adequadamente avaliada. Apenas cerca de 10% dos indivíduos acometidos são sintomáticos e, portanto, diagnóstico exige exame complementar; o índice tornozelo braquial (ITB) é obtido calculando a razão entre pressão arterial aferida na artéria pediosa ou na tibial posterior sobre a pressão na artéria braquial, e é considerado padrão ouro para diagnóstico não invasivo. Valores abaixo de 0,9 são considerados para o diagnóstico de DAOP. Há grande associação entre baixo ITB e incidência de eventos cardiovasculares. Buscando identificar indivíduos que obteriam maior benefício na prevenção de eventos, ITB foi proposto como possível re-estratificador para pacientes de risco cardiovascular intermediário. Decisão sobre inclusão de exame na rotina de avaliação de pacientes de uma população tão ampla deve considerar também aspecto econômico; foram publicadas análises sobre uso de estatina em prevenção primária, e também estudo considerando Proteína C Reativa de alta sensibilidade como exame para re-estratificação, porém todas em cenário internacional. Até o momento não há avaliação econômica sobre o ITB como re-estratificador de risco, em cenário internacional ou nacional. Para a revisão da literatura necessária optou-se por calcular sumário de efeitos utilizando software amplamente disponível, e evidenciou-se que um guia para tal análise não estava presente na literatura. Ainda, identificou-se dificuldade em visualizar graficamente dados descritivos de estudos observacionais. Métodos: Foi conduzido estudo transversal em ambulatório de referência em hipertensão. Uma amostra aleatória de pacientes teve ITB aferido por dois examinadores treinados. Dois métodos de cálculo do ITB foram utilizados, considerando-se a maior pressão e a menor pressão do tornozelo (respectivamente, HAP e LAP). Um subgrupo de participantes teve ITB aferido por dois examinadores para avaliar concordância. Para análise econômica, desenhou-se estudo de custo-utilidade da perspectiva do sistema público de saúde. Construiu-se um modelo de Markov seguindo uma coorte teórica de pacientes de risco cardiovascular intermediário, comparando as estratégias de cuidado usual (sem uso de estatinas e sem rastreio), rastreio por ITB (e conseqüente prescrição de estatinas para pacientes com ITB baixo), e estatinas para todos os pacientes (sem rastreio). Os custos foram baseados em estimativas do sistema público de saúde e outros parâmetros foram baseados em uma ampla revisão da literatura. Resultados: Orientação passo a passo para condução de meta-análise de estudos observacionais utilizando o Microsoft Excel foi descrita, e foi também desenvolvida metodologia para geração de gráficos Forest Plot nesse software. Planilhas com as fórmulas e modelo de gráfico foram disponibilizadas para download em periódico de acesso livre. No estudo transversal, 222 pacientes foram incluídos (85,6% da amostra inicial). A maioria dos participantes era do sexo feminino (71,7%), com idade média de 64 ± 11,2 anos. Prevalência de DAOP foi de 14,9% (10,81% - 18,99%), considerando HAP e 33,8% (28,31% - 39,29%), considerando LAP. Concordância entre examinadores foi satisfatória por todas as avaliações. Entre os pacientes (38%) que não recebiam estatinas, 8,2% teriam mudança de prescrição após aferição de ITB por HAP (3% da amostra inicial). No entanto, utilizando o método de LAP, até 31,8% dos que não utilizavam hipolipemiantes mudariam de prescrição (12% da amostra original). No modelo de custo-utilidade desenvolvido, a prescrição de estatinas para todos os pacientes de risco intermediário dominou as demais estratégias no caso base, retornando mais utilidades e menos custos. O modelo foi sensível aos efeitos adversos das estatinas, e um decréscimo de 1% na qualidade de vida dos pacientes em uso de estatinas anularia benefícios de redução de eventos. Em um cenário alternativo considerando os custos de compra privada de estatinas, cuidado usual seria a alternativa menos dispendiosa, e os ICERs para rastreio com ITB e para prescrição de estatinas para todos os pacientes seriam 72.317 e 83.325 R$ / QALY para os homens e 47.496 e 77.721 R$ / QALY para as mulheres. Conclusões Principais: Identificamos que DAOP é prevalente entre pacientes hipertensos, particularmente se considerado cálculo por menor pressão distal. Entre os principais achados da tese, vê-seque aferição de ITB como exame de rastreio nessa população pode acarretar mudança no tratamento farmacológico de contingente significativo de pacientes. Apesar disso, os resultados da análise econômica indicam que estratégia que prescreva estatinas para toda população de risco cardiovascular intermediário deve prover mais utilidades e menor custo, desde que seja considerada como medicamento com pouco impacto deletério na qualidade de vida dos pacientes e de muito baixo custo. Em cenários alternativos onde essas premissas não se mantenham, ITB como exame de rastreio poderia constituir alternativa com razão de custo-efetividade incremental dentro do aceitável para padrões brasileiros. Thesis Title: Screening for Peripheral Arterial Disease: Impact on Pharmacological treatment of Hypertensive Patients and Cost-Effectiveness Analysis in Cardiovascular Risk Re-Stratification Introduction: Peripheral arterial disease (PAD) is a syndrome in which atherosclerotic plaque causes obstruction in the arteries of the lower limbs. Smoking, dyslipidemia, diabetes and hypertension are among the risk factors. While the latter is certainly the most frequent risk factor, the prevalence of PAD in this population has not been adequately evaluated. Only about 10% of affected individuals are symptomatic, and therefore diagnosis requires further examination. The ankle brachial index (ABI), which is the ratio of blood pressure measured in the dorsalis pedis or posterior tibial artey to the pressure measured on the brachial artery, is considered the gold standard for noninvasive diagnosis. Values below 0.9 are considered abnormal. There is a strong association between low ABI and incidence of cardiovascular events. In an effort to identify individuals who would more likely benefit from primary prevention, the ABI has been proposed as a tool for re-stratifying patients at intermediate cardiovascular risk. A decision regarding inclusion of this test in routine evaluation of such a large population must consider economic consequences; analyses of statin use on primary prevention have been published, and a study evaluating screening with high-sensitivity C-Reactive Protein has also been published, but only considering an international scenario. To date, no economic assessment regarding the ABI has been conducted, neither abroad nor at national level. During literature review, we identified that guides for meta-analyzing data using widely available software were not available. We also encountered difficulty in graphically displaying descriptive data from observational studies. Methods: We conducted a cross-sectional study in a reference hypertension outpatient clinic. A random sample of patients was selected and had ABI measured by two trained examiners. Two methods of calculating the ABI were used, considering the higher (HAP) and lower (LAP) ankle pressures. In a subset of patients the ABI was performed by both examiners to assess agreement. For the economic assessment, we conducted a cost-utility analysis from the public health system perspective. Markov model was designed to follow theoretical cohorts at intermediate-risk for cardiovascular events, comparing the strategies of usual care (no statins and no screening), ABI screening (and prescription of statins for patients with low ABI), and statins for all patients (without screening). Costs were based in public health system estimates and other parameters were based on a broad literature review. Results: A step by step description on performing a meta-analysis on Microsoft Excel was described, and a methodology for generating Forest Plots using this software was also developed. Spreadsheets with the formulas and a chart model was made available for download on an open access journal. On the cross-sectional study 222 patients were included (85.6% of the original sample). Most participants were females (71.7%), with a mean age of 64 ± 11.2. Prevalence of PAD was 14.9% (10.81% – 18.99%) considering the HAP and 33.8% (28.31% – 39.29%) considering LAP. Agreement between examiners was satisfactory by all assessments. Among the 38% of patients not receiving lipid therapy, 8.2% would change prescription after ABI screening by HAP (3% of the original sample). However, using the LAP method, up to 31.8% of those not using lipid lowering therapy would change prescription (12% of the original sample). On the cost-utility analysis, prescribing statins for all intermediate risk patients dominated the other strategies on the base case, yielding more utilities and fewer costs. The model was sensible to statin adverse effects, with a 1% decrement in quality of life negating statins benefits. In an alternative scenario considering costs for over the counter statins purchase, no screening would be the least costly alternative, and the ICERS for ABI screening and statins for all patients would be 72,317 and 83,325 R$/QALY for men and 47,496 and 77,721 R$/QALY for women. Main Conclusions: We identified that PAD is prevalent among hypertensive patients, particularly if the lower ankle pressure is considered. Among the main findings of this thesis, we conclude that measurement of ABI as a screening test in this population may lead to change in the pharmacological treatment of a significant number of patients. Nevertheless, the results of the economic analysis indicate that a strategy prescribing statins to all intermediate cardiovascular risk population would provide more utilities at a lower cost, once statins are considered a drug with little deleterious impact on quality of life and of a very low cost . In alternative scenarios where these assumptions may not hold, the incremental cost-effectiveness ratio of an ABI screening strategy could be within the acceptable standards for Brazil.

Introdução: Apesar das evidências teóricas e da importância para psicoterapia psicodinâmica, a associação de constructos psicanalíticos, como a qualidade dos cuidados parentais na infância e as relações objetais desenvolvidas na idade adulta, ainda é pouco estudada no contexto da pesquisa científica. E apesar do amplo desenvolvimento da pesquisa na área neuropsiquiátrica, pouco também se tem escrito sobre a relação de parâmetros biológicos, como a neurotrofina BDNF, e constructos psicanalíticos como estes. Este estudo foi realizado, portanto, no contexto de tentativa de aproximação das visões psicodinâmica e neurobiológica. Nosso objetivo foi avaliar a associação entre qualidade do vínculo parental na infância e as relações objetais e os níveis de BDNF em indivíduos adultos. A escolha da amostra incluindo um grupo de pacientes psiquiátricos com indicação de psicoterapia psicodinâmica, que compreende indivíduos com diferentes doenças de Eixo I e indivíduos sem diagnóstico, de acordo com o DSM-IV (chamados neuróticos), e indivíduos resilientes expostos a pelo menos um trauma maior ao longo da vida, teve como objetivo investigar essas associações dentro de um continuum saúde-doença. Métodos: Este é um estudo transversal no qual foram avaliados 63 pacientes com indicação de psicoterapia psicodinâmica e 22 indivíduos resilientes através do 'Parental Bonding Instrument' (PBI) e do 'Bell Object Relations and Reality Testing Inventory – Form O' (BORRTI-O). Todos os participantes tiveram seus níveis séricos de BDNF dosados pelo método Elisa no momento da inclusão no estudo. Resultados: PBI e BORRTI-O foram correlacionados em toda a amostra. Indivíduos resilientes apresentaram maiores escores de afeto materno (p

Background: It has been suggested that there is an association between brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and the neuropathology of Alzheimer’s disease (AD). However, little is known about the role of BDNF in subjects with mild cognitive impairment (MCI). In the present study, we investigated BDNF serum levels in healthy elderly, amnestic MCI, and mild to moderate AD patients in order to identify a possible role for this neurotrophin in preclinical and early stages of AD. Methods: BDNF serum levels were measured by sandwich-ELISA in healthy elderly (n=20), amnestic MCI patients (n=15) and AD patients (n=25), 12 mild and 13 moderate. MMSE scores, level of education and age were analyzed for a possible correlation with BDNF levels. Results: BDNF serum levels were significantly different between MCI patients and healthy subjects (p=0.003); MCI and mild AD patients (p=0.023); and MCI and moderate AD patients (p=0.050). BDNF showed no correlation with MMSE scores, age or level of education. Limitations: The small sample size in the present investigation could be a limitation. However, we carried out a power calculation that showed values higher than 80% for a confidence level of 95%. Conclusion: The fact that BDNF serum levels differentiated amnestic MCI patients from healthy elderly and AD patients suggests a possible role for BDNF as a preclinical biomarker of AD.

Postpartum depression (PPD) is the most common psychiatric complication observed in women after they give birth. Some women are particularly sensitive to hormonal changes, starting in early menarche, thus increasing their vulnerability to psychological stressing agents that are triggered by environmental and physiological factors throughout their lives. Decreased serum brainderived neurotrophic factor (BDNF) levels have been associated to different neuropsychiatric conditions and BDNF has been considered as a candidate marker for such dysfunctions. The goal of this study was to compare the levels of BDNF between mothers who suffer from PPD and healthy control mothers as well as to searching for associations between BDNF levels and the severity of PPD. This is a case–control study including 36 mothers with PPD and 36 healthy control mothers. PPD was defined according to the Beck Depression Inventory (BDI). Serum BDNF was assayed with the sandwich ELISA method. Results: Serum levels of BDNF were significantly lower in women with PPD than in control mothers (P B 0.03). A significant negative correlation between BDI score and serum BDNF levels was observed (P B 0.02 and r = -0.29). Our study demonstrated that low BDNF levels are associated with PPD. This result point out to the potential usage of BDNF in the screening of PPD, which could promote early treatment and, therefore, reduce the burden to the PPD women and to the health system.

INTRODUÇÃO: O câncer infantil representa cerca de 0,5 a 3% de todas as neoplasias da população em geral. Do ponto de vista clínico, os tumores infantis crescem rapidamente e são mais invasivos que as neoplasias adultas, porém respondem melhor ao tratamento e são considerados de melhor prognóstico. As neurotrofinas e seus receptores (receptores de quinase relacionados à tropomiosina - Trk) são importantes reguladores da sobrevivência, desenvolvimento e plasticidade neuronal. Além disso, estão envolvidas no processo oncogênico, podendo facilitar ou suprimir o crescimento tumoral. O BDNF (brain-derived neurotrophic factor) é uma das neurotrofinas e possui ligação específica com o receptor TrkB, e também está envolvida em diferentes processos corporais. OBJETIVOS: Avaliar os níveis séricos de BDNF em pacientes pediátricos (crianças e adolescentes) com algum tipo de neoplasia e indivíduos sem doença, e avaliar a sua relação com sexo, idade, valor de plaquetas e sobrevida. MATERIAL E MÉTODOS: Estudo transversal com crianças e adolescentes com idade entre zero a 18 anos. Foram incluídos no estudo 114 pacientes, sendo 72 pacientes do grupo de crianças com neoplasia e 42 do grupo controle. A análise dos níveis séricos de BDNF foi realizada através da técnica de ELISA. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HCPA. RESULTADOS: As medianas (P 25-75) dos valores de BDNF foram 2,45 (0,76-5,23) pg/ml para o grupo com LLA, 0,45 (0,08-0,80) pg/ml para o grupo com LMA, 9,0 (3,14-14,7) pg/ml para o grupo com linfomas e tumores sólidos e 6,08 (2,60-9,35) pg/ml para o grupo controle. Não houve diferença entre os valores de BDNF quando comparados as varíaveis sexo e idade entre os diferentes grupos. Em relação aos valores de BDNF e plaquetas, houveram diferenças significativas entre os grupos de Leucemias e os demais grupos. Pacientes com neoplasia que tinham valores de BNDF menores que 4,00 pg/ml apresentaram uma menor sobrevida (p

Introdução: A mensuracão da dor através de testes psicofísicos, entre eles o teste de quantificação sensitiva, definido como a determinação de limiares a estímulos álgicos controlados, possibilita o estudo de inúmeras variáveis que influenciam a percepção final da dor. Entre essas variáveis encontram-se o BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), o gênero e sistemas modulatórios não classicamente descritos como o melatonérgico. Objetivos: Validar um equipamento para realização do teste de quantificação sensitiva usando amostra de voluntários brasileiros saudáveis e estudar fatores e sistemas neurobiológicos que alteram os limiares nociceptivos como sexo, BDNF e melatonina. Métodos: O novo equipamento (Heat Pain Stimulator-1.1.10; Brazil) foi utilizado em 20 voluntários saudáveis e em pacientes com neuropatia periférica, em duas sessões separadas, para acessar a reprodutibilidade dos limiares e a concordância com os equipamentos clássicos. Em etapa posterior, os limiares de dor foram medidos em voluntários e correlacionados com o gênero e os níveis de BDNF. Em estudo sucessivo 61 sujeitos foram randomizados em 1 dos 4 grupos: placebo, 0,05 mg/kg de melatonina sublingual (SL), 0,15 mg/kg de melatonina SL ou 0,25 mg/kg de melatonina e foram testados quanto aos limiares e tolerância à dor aos estímulos térmico e de pressão no tempo basal e 30 min após a intervenção. A sedação foi quantificada através de escala análogo-visual e pela análise do índice bispectral. Resultados: Os resultados iniciais mostraram concordância com a literatura e adequada reprodutibilidade dos limiares de dor térmica em indivíduos saudáveis (44.5±2.5°C ) e em indivíduos com neuropatias de fibras finas (49.9±3°C) em sessões separadas. Quando analisados em modelo de regressão linear multivariada, os limiares de dor térmica e de pressão mostraram um efeito significativo do gênero (p=0,01 para ambos os modelos), BDNF (p

Os efeitos benéficos da administração crônica de cafeína sobre a memória têm sido observados em diferentes condições e modelos animais, mas os mecanismos subjacentes aos seus efeitos permanecem desconhecidos. Este estudo buscou investigar se a administração crônica de cafeína pode melhorar o desempenho em uma tarefa de memória em ratos adultos e de meia-idade. Além disso, os efeitos da cafeína sobre o imunoconteúdo do fator neurotrófico derivado encéfalo(BDNF) foi analisado para estabelecer uma conexão entre os achados comportamentais e BDNF, uma das neurotrofinas estritamente envolvida na memória e processos de aprendizagem. Além disso, analisou-se o imunoconteúdo do receptor tirosina cinase (Trk B), o precursor do BDNF (proBDNF) e o fator de transcrição CREB. Ratos Wistar adultos (2 meses) e de meia-idade (12 meses de idade) receberam água ou cafeína (1 mg / mL) na água de beber durante 30 dias. Ambos os grupos foram submetidos às tarefas de avaliação da atividade locomotora e esquiva inibitória. Ratos de meia-idade apresentaram uma diminuição da atividade locomotora em relação aos adultos e o tratamento com cafeína não modificou esse parâmetro em nenhuma das idades. Na tarefa de esquiva inibitória, a memória de curta e longa duração foi avaliada. Ratos de meia-idade apresentaram um comprometimento total da memória de curta duração em relação aos adultos. Quando a memória de longa duração foi avaliada, os ratos de meia-idade apresentaram uma diminuição do seu desempenho em relação aos adultos, e tratamento de cafeína foi capaz de melhorar esse desempenho. Análise de Western blot do hipocampo de ratos tratados com cafeína revelou um aumento do imunoconteudo de BDNF no hipocampo em ratos de meia-idade, um efeito atenuado pelo tratamento crônico de cafeína. Além disso, o tratamento com cafeína aumentou o imunoconteúdo de pro-BDNF e CREB em ambas as idades, e, ainda, foi encontrado um aumento do imunoconteúdo de CREB em ratos de meia-idade. O imunoconteúdo de TrkB diminuiu no hipocampo de ratos de meia-idade quando comparados aos adultos, e o tratamento com cafeína foi capaz de diminuir o imunoconteúdo de TrkB em ambas as idades. Os dados encontrados indicam uma estreita associação entre a modificação do desempenho da memória e imunoconteúdo BDNF. Portanto, nossos dados sugerem que a cafeína é capaz de normalizar o desempenho da memória durante o envelhecimento e pode estar relacionada à capacidade da cafeína de normalizar os níveis de BDNF. The beneficial effects of chronic caffeine administration in memory performance have been observed in different conditions and animal models but the underlying mechanisms remain unknown. This study was designed to investigate whether chronic caffeine administration could improve the performance in different memory tasks used in adult and middle-aged rats. In addition, the effects of caffeine on brain derived neurotrophic factor (BDNF) immunocontent was analyzed to establish a connection between the behavioral findings and BDNF, one of the neurotrophins strictly involved in memory and learning processes. Moreover, it was analyzed the immunocontent of tirosine kinase receptor (Trk B), the precursor of BDNF (proBDNF) and the transcription factor CREB. Adult (2 months old) and middle-aged (12 months old) Wistar rats received either drinking water or caffeine (1 mg/mL) during 30 days. Both groups were submitted to open field and inhibitory avoidance tasks. Middle-aged rats presented decreased locomotor activity as compared to adults and caffeine was devoid of effect at any age. In the inhibitory avoidance task, short- and long-term memory was evaluated. Middle-aged rats presented impaired performance compared to adult ones for short-term memory. When long-term memory was evaluated, middle-aged rats showed a decreased in their perfomances compared to adult rats, and caffeine treatment was able to improve it. Western blot analysis of hippocampus from caffeine-treated rats revealed that BDNF increased by aging and caffeine treatment prevented it. In addition, caffeine treatment increased the pro-BDNF and CREB immunocontent in both ages. Furthermore, CREB densities increased with aging. TrkB immunocontent was decreased in the hippocampus from middle-aged rats when compared to adult ones, and caffeine decreased the density of TrkB in both ages. The present findings indicate a close association between the modification of memory performance and BDNF immunocontent. Therefore, our data suggest caffeine normalyze memory performance upon aging and may be related to the ability of caffeine to normalyze the levels of BDNF.

O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o turnover da melatonina estão associados à dor pélvica crônica (DPC) associada à endometriose. Nós realizamos este estudo para entender se a secreção de melatonina, avaliada pela 6-sulfatoximelatonina urinária (aMT6-s), está correlacionada com o controle do BDNF a outros fatores como fator de necrose tumoral (TNF), interleucina 6 (IL-6), interleucina 10 (IL-10), cortisol ou nível de dor. Foram analisadas vinte mulheres com idade entre 18 e 45 anos com dor pélvica crônica e diagnóstico de endometriose por videolaparoscopia. Diferenças nos padrões temporais de aMT6-s e cortisol salivar de acordo com os intervalos de tempo no dia sugerem que ambos apresentaram padrões fisiológicos de flutuação. A dispersão da média da aMT6-s obtida a cada 6 h foi plotada em uma curva de regressão polinomial correspondendo por 43% da variância no perfil de excreção. Aumentos de 1 ng/mL no BDNF sérico levaram a uma modificação média da aMT6-s de -14,32 [intervalo de confiança (IC) 95% (-24,09 a -4,59)] ou vice-versa, enquanto aumentos de 1 ng/mL no TNF sérico levaram a um aumento da excreção média de aMT6-s em 1,32 (IC 95% 0,65 a 1,98). aMT6-s não estava associada com IL-6, IL-10 ou nível de dor. Portanto, nós encontramos que o BDNF sérico está inversamente correlacionado com a aMT6-s, enquanto os níveis de TNF sérico estão positivamente correlacionados com aMT6-s. Estes achados demonstraram que a interação e as relações entre BDNF e secreção de melatonina na endometriose são complexas e que estudos longitudinais subsequentes são necessários para elucidar como estes sistemas interagem a longo prazo. The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and melatonin turnover has been involved in the endometriosis-associated chronic pelvic pain (EACPP). We run this study to understand whether melatonin secretion, indexed by urinary 6-sulfatoxymelatonin (aMT6-s), is correlated with BDNF controlling to other factors such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10), cortisol or pain index. Twenty females, aged 18 to 45, with chronic pelvic pain and endometriosis diagnoses by videolaparoscopy, were analyzed. Differences in the temporal patterns of aMT6-s and salivary cortisol according to time-of-day intervals suggest that both presented physiological patterns of flotation. The dispersion of mean aMT6-s obtained every 6 h fitted a quadratic curve of polynomial regression accounting for 43% of the variance in the excretion profile. Increases of 1 ng/mL in serum BDNF led to a mean change in aMT6-s of -14.34 [confidence interval (CI) 95% (-24.09 to -4.59)] or vice versa, while increases of 1 ng/mL in serum TNF led to an increment of the mean aMT6-s excretion by 1.32 (CI 95%, 0.65 to 1.98). aMT6-s was not associated with interleukin (IL-6), interleukin (IL-10) or pain index. Therefore, we found that serum BDNF is inversely correlated with aMT6-s, while levels of serum TNF are positively correlated with aMT6-s. These findings demonstrated that the interaction and relations of BDNF and melatonin secretion in endometriosis are complex and that further longitudinal studies are needed to elucidate how these systems interact over a longer term.