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La leucemia linfocítica crónica es el tipo de leucemia más prevalente en España, con un 32% de incidencia de aparición. Además de presentar una alta incidencia, tiene un pronóstico desfavorable y una esperanza de vida media baja. Con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes leucémicos se desarrollaron los inhibidores de la tirosin quinasa de Bruton. La tirosin quinasa de Bruton es una enzima que interviene en la cascada de señalización del receptor antigénico de las células B. La hiperactivación de este receptor está relacionada con la proliferación y el aumento del tiempo de vida de los linfocitos cancerígenos, por lo que resulta fundamental disminuir la actividad del receptor para disminuir la proliferación de estos linfocitos. El iBTK que se ha usado hasta el momento es el Ibrutinib (PCI-32765), un inhibidor de primera generación poco selectivo y con actividad sobre dianas off-target. Para mejorar el perfil de seguridad y eficacia se han creado los inhibidores de segunda generación. El objetivo de esta revisión es mostrar las mejoras que presentan estos inhibidores, en concreto el Acalabrutinib (ACP-196) dado que es el único aprobado por la FDA actualmente. Se pretende mostrar una evaluación del perfil toxicológico de ACP-196 y los cambios que produce en la vida de los pacientes leucémicos, como el aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) o la supervivencia global (SG). Aunque no se ha conseguido la aprobación de ningún otro fármaco, se están realizando ensayos para corroborar que sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas son idóneas para tratar la LLC, sobre todos en pacientes con LLC recidivante/refractaria. Universidad de Sevilla. Grado en Farmacia

HAdV is a non-enveloped virus that has progressively been recognized as significant viral pathogen. It traditionally causes self-limited respiratory, gastrointestinal and conjunctival infections, mainly in immunocompromised patients. HAdV-induced infections are associated with significant morbidity and mortality, both in immunosuppressed and otherwise healthy individuals. At present, there are no effective and specific antiviral drugs approved for HAdV infections. The current and non-specific therapeutic options provide no satisfactory results in terms of efficacy and safety. Cidofovir is the drug of choice for the treatment of severe HAdV infections, but display low oral bioavailability and nephrotoxicity that limit its use in therapy. Consequently, there is an urgent need to identify new anti-HAdV agents with suitable therapeutic index. In this work, we report the design, synthesis, structural characterization and biological evaluation of new compound libraries as novel anti-HAdV infection inhibitors. Piperazine and aminoalcohols scaffolds were selected to generate new molecules, introducing most common functions present in reported anti-adenovirus agents. A set of piperazine derivatives (67 compounds) were designed through an optimization process starting from our previous work. Twelve derivatives were identified with significant inhibition of HAdV infections at nanomolar and low micromolar concentrations (IC50 from 0.6 μM to 5.1 μM) with low or no cytotoxicity. These compounds were selected for further biological analysis in order to explore their potencial mechanism of action. Our studies suggested that most active compounds inhibited HAdV replicative cycle through different mechanisms of action. A small library of serinol derivatives (37 compounds) was designed and synthesized in order to evaluate acyclic scaffolds and develop new effective anti-HAdV agents. Four compounds inhibited HAdV infection in a dose-dependent manner, reducing HAdV infection at low micromolar concentrations (from 2.82 to 5.35 M). Their IC50 values were lower compared to that of cidofovir, the current drug of choice. All compounds significantly reduced HAdV DNA replication process. Finally, a collection of 3-amino-1,2-propanediol (55 compounds) derivatives was designed to further explore the potential of aminoalcohol scaffolds in providing effective antiviral agents. Different synthetic methodologies were employed for the introduction of the acyl/triazole functions at primary or secondary position of the aminoalcohol skeleton. Six derivatives demonstrated a significant inhibition of HAdV infection and displayed IC50 values at low micromolar concentration (2.47-4.19 μM). At present these compounds are being submitted to further biological assays in order to select compounds with suitable selectivity index and investigate their potential mechanism of action. The new data indicate that these new scaffolds may represent a potential tool useful for the development of effective anti-HAdV drugs.

El cáncer es una de las enfermedades que, a día de hoy, más afectan a la población. A pesar de los tratamientos novedosos que se disponen actualmente, sigue siendo una enfermedad con una gran mortalidad. El cáncer es provocado por mutaciones en el ADN y cuando se producen estos errores, intervienen proteínas que se encargan de reparar los daños sufridos. La enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP1) actúa uniéndose al ADN y reparando daños mediante la reparación por escisión de bases. Por su parte, las proteínas BRCA 1/2 tienen un papel fundamental en la recombinación homóloga, reparando daños en dobles cadenas de ADN. En las células que se encuentre mutado el gen BRCA, si inhibimos la PARP1, se crea un efecto de letalidad sintética, que elimina las células cancerosas, incapaces de regenerar el daño en su ADN. Los inhibidores de PARP han sido ampliamente estudiados y se han realizado numerosos ensayos clínicos en pacientes con cáncer, principalmente de mama y de ovario, ya que son los más afectados por mutaciones BRCA. En estos estudios se ha demostrado su eficacia y su buen perfil de seguridad, tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Estos resultados han llevado a la aprobación de olaparib, rucaparib, talazoparib y niraparib para distintas indicaciones, destacando los dos tipos de cáncer ya mencionados, con y sin mutaciones BRCA 1/2. Veliparib, a pesar de sus buenos resultados en ensayos clínicos, aún no ha sido autorizado. Por su parte, iniparib no ha tenido la misma suerte y obtuvo resultados poco significativos. Universidad de Sevilla. Grado en Farmacia

Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR) son un grupo de fármacos antineoplásicos que juegan un papel esencial en el tratamiento d e ciertos tipos muy comunes de cáncer, como puede ser el cáncer de pulmón o el cáncer de mama. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la actividad de los diferentes miembros de la familia EGFR, también llamada familia ErbB. Los inhibidores del EGFR comenzaron a desarrollarse a mediados de los 80, una vez descubierta la relación existente entre diferentes procesos oncogénicos y el receptor EGFR. Este receptor regula diferentes procesos de proliferación celular, angiogénesis y reducción de la apop tosis por lo que no es de extrañar que su sobreexpresión y/o aumento de la actividad pueda llevar a diferentes tipos de neoplasias. Existen dos tipos de principales de inhibidores del EGFR: los anticuerpos anti - EGFR y los inhibidores de la tirosina kinasa(TK) del EGFR. Este trabajo trata de poner mayor atención sobre las moléculas pequeñas inhibidoras de la TK, resaltando los mecanismos de acción, las bases químicas sobre las que se estructuran sus moléculas y los tratamientos farmacológicos que se l levan a cabo hoy en día con ellos, pero también se discutirán los mecanismo y funciones de los anticuerpos anti - EGFR. Los inhibidores del EGFR son una familia farmacológica que ha de desarrol larse y renovarse continuamente ya que la aparición de resistencias adquiridas es bastante recurrente. Es por ello que en los últimos años se han aprobado muchos nuevos inhibidores del EGFR, tanto inhibidores de la TK como anticuerpos anti - EGFR, y otros tanto siguen en ensayo clínico a la espera de la primera aprobación oficial. En este trabajo también se hablará de las principales causas y consecuencias de dichas resistencias y cómo se afrontan desde el punto de vista químico y clínico, además de las investigaciones en curso y futuras q ue se llevan a cabo con este extenso grupo de fármacos. Universidad de Sevilla. Grado en Farmacia

Los adenovirus (AdV) son virus eucariotas con 36000 pares de bases, producen infecciones que son muy comunes y se dan durante todo el año. Las poblaciones susceptibles a la infección por adenovirus (AdV) incluyen niños, pacientes inmunocomprometidos y reclutas militares. Afectan mucho al tracto respiratorio y al tracto alimentario de los niños, considerándose endémico en la población pediátrica. Hoy en día se encuentran más de 50 serotipos distintos distribuidos en siete especies (A-G), con distinto receptor y distinto tropismo, pertenecientes al género Mastadenovirus de la familia Adenoviridae. Los síntomas de las infecciones por HAdV son frecuentemente leves y pasajeras en pacientes sanos. Pero estas infecciones han ido preocupando en los últimos años debido a un número creciente de pacientes con el sistema inmune debilitado, en los cuales, la infección persiste. Los pacientes de trasplante de células madre hematopoyéticas y órganos sólidos son sometidos a regímenes inmunosupresores severos y no se puede eliminar eficazmente la infección por el virus. En estos pacientes, las infecciones por AdV pueden convertirse en infección diseminada y ser mortal. La única vacuna oral aprobada que comprende los tipos 4 y 7 de HAdV se ha utilizado en los EE. UU. militar durante 40 años, pero no ha sido aprobado para su uso en la población general. A pesar del impacto clínico significativo, actualmente no hay terapias antivirales aprobadas para las infecciones por adenovirus humanos (HAdV). Los investigadores están desarrollando nuevos agentes y reutilizando los existentes, como Cidofovir, Ribavirina y también otros compuestos no análogos de nucleosidos, así como realizando programas de reposicionamiento de fármacos. Este trabajo se centra en el diseño y síntesis de nuevos compuestos derivados del 2-aminopropano-1,3-diol, para poder comprobar su actividad frente a AdV. Para ello se han sintetizado y caracterizado dos precursores y cuatro productos finales que presentan rasgos estructurales que podrían conferir actividad anti-adenoviral Universidad de Sevilla. Grado en Farmacia

La isoenzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) es inducida en ciertos procesos patológicos y en respuesta a diversos factores como los mediadores de la inflamación. Numerosos estudios experimentales demuestran que existe una sobreexpresión de COX-2 en células cancerígenas. Esta revisión bibliográfica se centra en estudiar la correlación que existe entre esta enzima y el cáncer y a qué es debida esta sobreexpresión, y el posible uso de los inhibidores de COX-2 para el tratamiento y prevención de esta enfermedad. En primer lugar, se abordan aspectos generales tales como la estructura y la función que ejercen las distintas ciclooxigenasas en el organismo. Se describen los inhibidores de la COX-2 y los efectos beneficiosos que produce el bloqueo de esta enzima. Se analiza el papel que juega la COX-2 en un proceso neoplásico, así como el incremento de sus niveles en distintos tipos de cáncer, como el cáncer de mama, de colon o de pulmón, y las consecuencias que esto supone en el organismo. Por último, la parte más relevante de este trabajo es la determinación del uso de los inhibidores de la COX-2 como terapia contra el cáncer, según las evidencias clínicas de la que se dispone. Se ha estudiado el efecto de distintas clases de inhibidores, y principalmente el efecto sobre el cáncer de mama y de colon. Las evidencias clínicas señalan el rol antitumoral de estos inhibidores. La combinación de los mismos con otros tratamientos tales como la quimioterapia o radioterapia, también se han descrito. La mejora en la eficacia de estas terapias convencionales muestra el potencial de los inhibidores de la COX-2, aunque el riesgo cardiovascular puede resultar un inconveniente. La búsqueda de compuestos naturales o de nuevos inhibidores de la COX-2 más seguseguros puede minimizar estos efectos y potenciar su actividad anticancerígena. Universidad de Sevilla. Grado en Farmacia

Acinetobacter baumannii es un cocobacilo Gram negativo, no fermentador, aerobio estricto, catalasa positivo y oxidasa negativo. Es origen de infecciones nosocomiales en piel, torrente sanguíneo, tracto urinario y tracto respiratorio, sobre todo en la UCI. Provoca neumonía asociada a ventilación mecánica y acompañada de traqueobronquitis, así como meningitis secundaria a procedimientos neuroquirúrgicos. Es muy común que aparezca asociado a quemaduras y heridas en zonas de guerra. Su gran capacidad para desarrollar mecanismos de resistencia contra antimicrobianos hace que Acinetobacter baumannii sea un patógeno muy difícil de tratar. Por tanto, resulta indispensable la búsqueda de nuevas sustancias capaces de actuar frente cepas multirresistentes de este microorganismo para combatir la infección. Este proyecto se centra en el diseño, síntesis de nuevos compuestos derivados del 2-amino-1,3-propanodiol y del 1,3-diamino-2-propanol, y su caracterización estructural, buscando obtener análogos a unos prototipos (compuesto 11 y 12) con actividad, detectado en un proyecto anterior. Se realizaron modificaciones en el esqueleto del prototipo mediante la modificación del esqueleto carbonado de 3-amino-1,2-propanodiol, obteniendo dos compuestos intermedios (15 y 19). El compuesto 15 se utilizó como precursor para obtener derivados (16, 17 y 18) con estructuras susceptibles de poseer actividad biológica frente Acinetobacter baumannii. Finalmente, estos compuestos se han caracterizado con el estudio de sus espectros de Masas y de Resonancia Magnética Nuclear, confirmando así la estructura propuesta. Universidad de Sevilla. Grado en Farmacia

El virus de la hepatitis C (VHC) es el único virus perteneciente al género Hepacivirus, cuya característica principal es su ARN monocatenario de polaridad positiva. La infección por este virus (VHC) es una de las principales causas de enfermedad hepática, provocando múltiples enfermedades como cirrosis, cáncer de hígado, esteatosis hepática y hepatitis crónica, afectando alrededor del 3% de la población mundial. En España es una de las principales causas de mortalidad y de trasplante de hígado, con una prevalencia del 3% a igual que en el mundo. Actualmente los estudios de investigación para conseguir una terapia efectiva están restringidos al tratamiento de la enfermedad tras la infección, sin posibilidad de prevenirla, focalizando el desarrollo de antivirales de acción directa (AAD) tomando como dianas terapéuticas las proteínas implicadas en proceso de replicación del ADN. Estos antivirales presentan una alta eficacia frente a estas proteínas, pero inconvenientes como la variabilidad genética del virus, posibles nuevas mutaciones y los efectos secundarios producidos por fármacos aceptados actualmente (erupción, disgeusia y anemia) han potenciado el diseño de nuevos compuestos. El trabajo presentado se centra en el diseño de una serie de estructuras potencialmente activas como quimioterápicos, centralizando la búsqueda en la literatura de prototipos activos frente a la proteasa NS3/4A. En base a estos prototipos, se ha realizado la síntesis química mediante una metodología sencilla, obteniendo 4 productos finales, caracterizados con el estudio de sus espectros de Masas y de Resonancia Magnética Nuclear confirmando su estructura. Universidad de Sevilla. Grado en Farmacia

Las reacciones multicomponentes son reacciones de un solo mecanismo en el que participa al menos tres componentes en un solo recipiente para formar un producto final; éstas últimas se desarrollaron secuencialmente con procesos de elaboración o de ciclación adicionales, que aumentan en gran medida la complejidad molecular y la diversidad de los productos que se pueden obtener. Las reacciones multicomponentes presentan múltiples ventajas en términos de tiempo, costes, seguridad, eficiencia, simplicidad experimental y economía atómica, por lo cual se ha introducido como una poderosa estrategia para maximizar estas características; las metodologías sintéticas más poderosas surgen cuando los aspectos prácticos están correctamente optimizados y toda la secuencia se puede realizar como una operación de un solo recipiente. Por eso este tipo de procesos se acercan mucho a los criterios de una síntesis “ideal “. Las reacciones multicomponentes implican el uso de grupos funcionales diversos como los isonitrilos (R-N≡C) lo que les permite tener una utilidad especial en la química combinatoria, síntesis de productos naturales y desarrollo de nuevos fármacos. Las MCRs son una herramienta habitual en química combinatoria y síntesis orientada a la diversidad estructural, que juegan actualmente un importante papel en el descubrimiento de nuevos fármacos. La primera reacción multicomponente es la reacción de Strecker (1850); esta reacción se ha ido desarrollando a lo largo de los años hasta el descubrimiento del nuevo acoplamiento Ugi-Smiles que ha servido para el desarrollo de compuestos multi-dianas; estas reacciones fueron muy bien acogidos por los químicos farmacéuticos que buscan generar grandes bibliotecas combinatorias de compuestos para el cribado biológico Universidad de Sevilla. Grado en Farmacia

Acinetobacter baumannii es una bacteria perteneciente al género Acinetobacter, que comprende cocobacilos Gram-negativos, aerobios estrictos, no fermentadores, catalasa positivos, oxidasa positivos e inmóviles. Es la especie más representativa, debido a que es un patógeno nosocomial con una elevada tasa de mortalidad. A. baumannii causa una amplia gama de infecciones como bacteriemia, neumonía, infecciones del tracto urinario, infecciones de heridas profundas y osteomielitis en personas hospitalizadas, que se someten a una intervención quirúrgica, o inmunodeprimidas, o que tienen otras enfermedades que favorecen la infección. Este microorganismo puede sobrevivir en el medio ambiente, en objetos inanimados, además de pertenecer a la microbiota de la piel, por lo que su transmisión puede ser endógena o exógena. Lo más importante de A. baumannii es su gran capacidad para crear resistencias contra antimicrobianos, por lo tanto, resulta muy complicado encontrar un tratamiento para combatir la infección. Este proyecto se centra en el diseño, síntesis de nuevos compuestos derivados del 3- amino-1,2-propanodiol, y su evaluación biológica frente a Acinetobacter baumannii multirresistente; buscando obtener análogos a un prototipo (compuesto 7) con actividad, detectado en un screening preliminar. Se realizaron modificaciones en el esqueleto del prototipo mediante dos aproximaciones centradas en dos de los puntos de variabilidad estructural del modelo, en la función éster y en el esqueleto del aminoalcohol. El diseño se estructuró por generaciones de forma que en cada una de ellas se determine qué rasgos estructurales son necesarios para la actividad biológica y se preserven en las sucesivas generaciones. Los resultados de actividad biológica de los compuestos de la primera generación permitieron encontrar compuestos activos (11 y 12) con baja IC50 de forma que se convierten en nuevos modelos para la siguiente generación. Los compuestos (13-15) de la segunda generación son diseñados tomando estos compuestos como modelo Universidad de Sevilla. Grado en Farmacia

Tesis descargada desde TESEO Hasta hace poco tiempo los fármacos con un solo enantiómero eran derivados de compuestos naturales y las mezclas racémicas predominaban en los fármacos sintéticos. Actualmente existe una clara tendencia de la industria farmacéutica hacia el desarrollo de fármacos quirales. Esto deriva directamente de la necesidad de no exponer el organismo humano a la acción de un agente, el distómero, que, en el mejor de los casos, y en principio, no es beneficioso para el organismo. Entre los aspectos más excitantes de la Química Orgánica en las últimas décadas está la interrelación entre subdisciplinas especializadas de la química de hidratos de carbono y la síntesis total, reforzándose unas a otras y avanzando en conjunto en nuevas direcciones y hacia mayores retos. Efectivamente, ricos en funcionalidad y estereoquímica, los carbohidratos son excelentes materiales de partida para la síntesis total estereoselectiva, el llamado en la literatura anglosajona el carbohydrate chiral pool, como valiosa fuente de diversos y valiosos building blocks para la síntesis orgánica. En esta Tesis hemos extendido el uso de carbohidratos al estudio de nuevas reacciones estereoselectivas, como la formación de dioles y aziridinas quirales. Además, nuestro grupo, ubicado en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla, ha dedicado gran parte de su esfuerzo investigador en utilizar los hidratos de carbono como fuente de sustancias con potencial actividad biológica. En este sentido, en la tesis que aquí se presenta se han sintetizado derivados de glicolípidos y derivados aziridínicos con alto potencial biológico. La idea subyacente es minimizar los efectos secundarios propios de la quimioterapia usada en el tratamiento del cáncer uniendo la fracción activa a un metabolito primario como es un hidrato de carbono por el que las células cancerosas, en rápido crecimiento, tienen una gran demanda. Así, intentaremos conseguir una alta selectividad de nuestros nuevos compuestos sintetizados con alto potencial biológico frente a las células cancerígenas. Por otro lado, y en la misma línea de la búsqueda de compuestos estereoquimicamente puros y coincidiendo con mi estancia en la Universidad de Estocolmo en esta Tesis se presenta la puesta a punto de una nueva metodología de catálisis heterogénea usando partículas de Paladio y una amina quiral derivada de prolina como co-catalizador, dando lugar a una catálisis altamente enantioselectiva. El uso de metales de transición como catalizadores ha impulsado el desarrollo de la catálisis asimétrica en reacciones en cascada en estos últimos años. La Tesis que se presenta supone una profundización en dos líneas generales básicas, síntesis estereoselectiva usando derivados de carbohidratos como inductores quirales o catálisis asimétrica, y en segundo lugar la búsqueda de nuevos compuestos con potencial actividad farmacológica.

En nuestro Departamento hay una larga tradición en el estudio de la química de los hidratos de carbono que nuestro grupo de investigación, entre otros, continúa en la actualidad. Nuestra aproximación, que se plasma en esta Tesis Doctoral, consiste en explotar varias líneas de investigación sólo aparentemente diferentes y cuyos resultados se potencian mutuamente aumentando sinérgicamente el valor de la investigación global. En primer lugar, y en conexión con lo anteriormente citado, hemos aprovechado la gran diversidad química y estereoquímica que presentan los azúcares, para desarrollar una línea de investigación en la que la molécula de monosacárido actúa como inductor quiral en reacciones estereoselectivas. Se trata de utilizar el hidrato de carbono, bien como auxiliar quiral o como catalizador quiral para desarrollar estrategias que generen funciones sintéticamente relevantes de una manera estereoselectiva. Así, previamente, hemos desarrollado procedimientos sintéticos para la preparación de oxazolidinas y oxiranos quirales derivados de azúcares. Concretamente, hemos descrito la síntesis estereoselectiva de oxazolidinas quirales derivadas de 2-amino-2-desoxi-D-alosa y el estudio de su reactividad frente a nucleófilos, así como el uso de estas oxazolidinas como auxiliares quirales en la síntesis asimétrica de oxiranos derivados de amidas α,β-insaturadas. También hemos publicado la epoxidación estereoselectiva de alquenil glicósidos derivados de la 2- amino-2-desoxi-D-glucosa (D-glucosamina) y hemos extendido el estudio de esta reacción a la epoxidación de acetales insaturados derivados de azúcares con objeto de facilitar la separación del auxiliar quiral. En segundo lugar, nuestro grupo, que reside en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla, ha dedicado gran parte de su esfuerzo investigador en utilizar los hidratos de carbono como fuente de sustancias con potencial actividad biológica. En este sentido, hemos utilizado las moléculas de hidratos de carbono como transportadores de agentes alquilantes con la idea de localizar la acción de estas sustancias tan reactivas. La idea subyacente es minimizar los efectos secundarios propios de la quimioterapia usada en el tratamiento del cáncer uniendo la fracción activa a un metabolito primario como es un hidrato de carbono por el que las células cancerosas, en rápido crecimiento, presentan una gran demanda.La Tesis que se presenta supone una continuación de estas dos líneas generales básicas presentadas.

Falta palabras clave Como objetivo general nos propusimos el estudio de la influencia del esqueleto de hidratos de carbono en el curso estereoquímico de reacciones modelo importantes en síntesis orgánica. Se escogieron derivados de aminoazúcares por la versátil reactividad que el grupo amino proporciona, así como diversos tipos de unión del sustrato a modificar con el azúcar que supongan reacciones conocidas en la Química de los Hidratos de Carbono, y sencillas (o fáciles) al introducirlos y/o separarlos. Una parte de los objetivos de esta Tesis Doctoral es la síntesis de nuevas amidas y acetales funcionalizados de forma que se puedan modificar químicamente. Como función objetivo a estudiar hemos escogido el doble enlace (presente en los compuestos tipo comentados) y como reacción modelo, la epoxidación, por seguir un curso estereoquímico muy conocido y por utilidad sintética de los oxiranos, precursores de una amplia gama de compuestos. Se procedió al estudio del grado de inducción asimétrica obtenido, considerando los distintos grupos presentes en la molécula (también diferentes restos en el aglicón que modificaran la solubilidad del compuesto), así como las distintas condiciones de reacción (en concreto variaciones en la temperatura). En este contexto se aprovechó el procedimiento puesto a punto en el Departamento para la obtención de heterociclos de 1,3-oxazolidinas a partir de 2-acilaminoazúcares, con objeto de conferir mayor rigidez a la molécula y estudiar su influencia en el rendimiento estereoquímico de la reacción de obtención de epoxiamidas.Aprovechando los acetales insaturados sintetizados, se ha iniciado el estudio de otra reacción modelo en estos sustratos, la dihidroxilación con OsO4, y la influencia del resto azucarado y sus sustituyentes en la asimetría del proceso. Ya se ha comentado en los Antecedentes (sección II) los amplios estudios sobre heterociclos de 1,3-oxazolidinas. Siguiendo una secuencia sintética conocida, se obtuvieron los 2-aminoderivados de azúcar, con configuración alo, de manera que el hidroxilo en tres y el grupo amino (NH2 o NHR) en dos estuvieran convenientemente orientados, se procedió a la formación de nuevos heterociclos de oxazolidinas (por reacción con compuestos carbonílicos), entre dichas posiciones del azúcar, y al estudio de la estereoquímica del proceso. Con los mismos sustratos, el empleo de compuestos carbonílicos bifuncionales (en concreto cetoácidos o formilácidos) permite la síntesis de sistemas γ- o δ-lactámicos (ampliamente estudiados en derivados de aminoalcoholes sencillos, ver sección III de los Antecedentes) entre esas posiciones. Es de destacar que ambos procesos de ciclización transcurrieron con total estereoselección, rindiendo los nuevos compuestos policíclicos ópticamente puros. Finalmente, otro objetivo era el estudio de la reactividad de estos nuevos sistemas derivados de azúcares frente a nucleófilos, de manera que su apertura permitiera obtener nuevos aminoazúcares quirales, consiguiendo por tanto como resultado neto la incorporación del reactivo carbonílico inicialmente condensado, como sustituyente del nitrógeno en 2 del azúcar.

La presente Tesis de Licenciatura, está englobada en un Proyecto de Tesis Doctoral, en el que nos proponemos la síntesis de diversos compuestos con potencial actividad antitumoral contra células neoplásticas. Para ello hemos elegido, como grupo de compuestos anticancerosos, los agentes alquilantes, mostazas nitrogenadas y ciclofosfamidas entre otros, ya que éstos, junto con los antimetabolitos, son actualmente los fármacos antineoplásticos de mayor aplicación clínica dentro del campo de la Quimioterapia del Cáncer.Las nuevas sustancias tienen como característica común la presencia de un resto de hidrato de carbono al que está unida la fracción alquilante. Presentamos en esta Memoria la síntesis de nuevas sustancias que son mostazas nitrogenadas y está en curso de realización la preparación de ciclofosfamidas derivadas de hidratos de carbono.Es de esperar que el resto de azúcar pueda actuar como transportador selectivo del agente alquilante hacia las células cancerosas, ya que al ser los monosacáridos metabolitos primarios, serán más demandados por las células malignas, en proceso de rápido crecimiento, que por las células sanas.Además del hecho diferenciador de unir la fracción activa al resto de azúcar, otras variaciones que se pueden introducir en la molécula, pueden ir encaminadas a modificar sus propiedades físico-químicas, entre ellas, su balance hidrófilo-lipófilo (HLB). Así, sustancias con un mayor HLB conseguirán pasar más eficazmente las barreras lipofílicas (membranas celulares entre otras), que tienen que atravesar para llegar a su lugar de acción.La unión entre el transportador (azúcar modificado) y el agente aluilante (mostaza nitrogenada), en una serie de compuestos, se lleva a cabo medienta la formación de un enlace amídico, ente el nitrógeno de la mostaza nitrogenada y el grupo ácido del espaciador unido previamente al azúcar, mientras que, en otro conjunto de compuestos, el resto alquilante está unido al espaciador por dicho nitrógeno en forma de amina terciaria.