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Colon cancer is one of the most frequent causes of cancer death in western countries. Epidemiological studies suggest that colorectal cancer can be attributed, at least in part, to carcinogens and mutagens present in the diet and/or the environment. The covalent binding of these xenobiotics or their reactive metabolites to DNA is believed to initiate this chemical carcinogenesis. In the present study, using a 32P-postlabeling method, we investigated DNA adduct levels in control colons from patients without colorectal adenocarcinoma and in nontumoral and tumoral tissues from patients with colorectal adenocarcinoma. Our results show that the DNA adduct level is significantly higher (P0.001) in nontumoral than in control or tumoral colon samples. For the first time, we demonstrate in humans that the presence of numerous adducts in colonic mucosa is associated with colorectal cancer, a finding in agreement with the importance of chemical factors in causing this disease; therefore, after confirmation of the link between DNA adducts and colorectal cancer, the measurement of DNA adduct levels in colon samples could constitute a useful approach to the early detection of colorectal cancer.

Obesity is associated with low-grade intestinal inflammation. The intestinal barrier disruption by nutrients and environmental factors may be implicated on the onset or modulation of this inflammation. Then, my aim was investigating the role of diet lipid and the transcription factor sensitive to environmental changes, Aryl Hydrocarbon receptor (AhR) on intestinal dysfunctions in obesity. I showed that a short-term intake of palm oil altered the intestinal barrier and a moderated the intestinal inflammation in mice. In Caco-2/TC7 cells, palmitic acid increased the paracellular permeability and IL-8 expression and secretion via the ceramides synthesis pathway. The evaluation of the role of AhR on the intestinal inflammation of obese patients has shown that it is negatively correlated with the level of AhR mRNA and its target genes. AhR activation prevents the alteration of cell-cell junctions induced by palm oil in mice; limits the alterations of the barrier and the secretion of pro-inflammatory cytokines via the involvement of protein kinases in Caco-2/TC7 cells. Thus, these data demonstrated that alteration of the intestinal epithelial barrier integrity is an important contributor of gut inflammation. A protective effect against intestinal inflammatory responses and barrier function damage in obesity could be achieved by AhR activation, which would become a therapeutic target.; L’obésité est associée à une inflammation intestinale. Une altération de la barrière intestinale par des facteurs environnementaux et nutritionnels, pourrait être impliquée dans l’initiation ou la modulation de cette inflammation. Dans ce contexte, j’ai étudié le rôle d’un lipide alimentaire et du facteur de transcription Aryl Hydrocarbon (AhR). J’ai montré qu’un apport à court-terme d’huile de palme provoque dans l’intestin une altération de la barrière et une inflammation modérée chez la souris. Dans la lignée Caco-2/TC7, l’acide palmitique augmente la perméabilité intestinale, la sécrétion de la cytokine IL-8 via des mécanismes impliquant la synthèse des céramides. L’évaluation du rôle d’AhR sur l’inflammation intestinale de patients obèses a montré qu’elle est négativement corrélée avec le taux d’ARNm d’AhR et de ses gènes cibles. L'activation d’AhR empêche l'altération des jonctions cellule-cellule induite par l'huile de palme chez la souris; limite les altérations de la barrière et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires via l’implication de protéines kinases dans les cellules Caco-2/TC7. Ainsi la détérioration de l’intégrité de la barrière intestinale contribue à l’inflammation dans l’épithélium intestinal. Un effet protecteur contre les atteintes intestinales dans l’obésité pourrait être obtenus par l’activation d’AhR qui deviendrait ainsi une cible thérapeutique.

Obesity is associated with low-grade intestinal inflammation. The intestinal barrier disruption by nutrients and environmental factors may be implicated on the onset or modulation of this inflammation. Then, my aim was investigating the role of diet lipid and the transcription factor sensitive to environmental changes, Aryl Hydrocarbon receptor (AhR) on intestinal dysfunctions in obesity. I showed that a short-term intake of palm oil altered the intestinal barrier and a moderated the intestinal inflammation in mice. In Caco-2/TC7 cells, palmitic acid increased the paracellular permeability and IL-8 expression and secretion via the ceramides synthesis pathway. The evaluation of the role of AhR on the intestinal inflammation of obese patients has shown that it is negatively correlated with the level of AhR mRNA and its target genes. AhR activation prevents the alteration of cell-cell junctions induced by palm oil in mice; limits the alterations of the barrier and the secretion of pro-inflammatory cytokines via the involvement of protein kinases in Caco-2/TC7 cells. Thus, these data demonstrated that alteration of the intestinal epithelial barrier integrity is an important contributor of gut inflammation. A protective effect against intestinal inflammatory responses and barrier function damage in obesity could be achieved by AhR activation, which would become a therapeutic target., L’obésité est associée à une inflammation intestinale. Une altération de la barrière intestinale par des facteurs environnementaux et nutritionnels, pourrait être impliquée dans l’initiation ou la modulation de cette inflammation. Dans ce contexte, j’ai étudié le rôle d’un lipide alimentaire et du facteur de transcription Aryl Hydrocarbon (AhR). J’ai montré qu’un apport à court-terme d’huile de palme provoque dans l’intestin une altération de la barrière et une inflammation modérée chez la souris. Dans la lignée Caco-2/TC7, l’acide palmitique augmente la perméabilité intestinale, la sécrétion de la cytokine IL-8 via des mécanismes impliquant la synthèse des céramides. L’évaluation du rôle d’AhR sur l’inflammation intestinale de patients obèses a montré qu’elle est négativement corrélée avec le taux d’ARNm d’AhR et de ses gènes cibles. L'activation d’AhR empêche l'altération des jonctions cellule-cellule induite par l'huile de palme chez la souris; limite les altérations de la barrière et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires via l’implication de protéines kinases dans les cellules Caco-2/TC7. Ainsi la détérioration de l’intégrité de la barrière intestinale contribue à l’inflammation dans l’épithélium intestinal. Un effet protecteur contre les atteintes intestinales dans l’obésité pourrait être obtenus par l’activation d’AhR qui deviendrait ainsi une cible thérapeutique.

The origin of systemic inflammation observed at a subclinical level in obese patients is still unclear. Studies suggest the participation of the intestine and dietary lipids in the onset of inflammation. The aim of my thesis was to determine whether a short-term lipid supply, rich in saturated fatty acid, could compromise the intestinal barrier integrity, which could in turn increase the endotoxin passage through the intestinal mucosa, activate the immune system and trigger local or systemic inflammation. In mice, I studied the effect of a single or repeated supply of palm oil on intestinal barrier integrity, inflammatory markers and microbiota. My results showed that a single supply of palm oil is sufficient to alter intestinal epithelial barrier and to modulate in the intestine the expression of pro-inflammatory cytokine. A repeated supply exacerbates these deleterious effects and modifies the abundance of intestinal bacteria. The role of palmitic acid was analyzed on a polarized monolayer of the human intestinal epithelial cell line, the Caco-2/TC7 cells. The results indicated that the deleterious effects could be exert independently of microbiota and immune cell interactions and involved the de novo ceramide synthesis pathway. Altogether, my results pave the way for further studies aiming at specifying the various cellular processes in response to dietary lipids., L’origine de l’inflammation systémique présente à un niveau subclinique chez les sujets obèses est mal connue. Des données suggèrent la participation de l’intestin et des lipides dans l’initiation de cette inflammation. L’objectif de ma thèse a été de déterminer si un apport à court terme de lipides, en particulier d’acide palmitique, pouvait conduire à des altérations de la barrière intestinale, qui en retour faciliteraient le passage de fragments bactériens, activant le système immunitaire localement et en systémique. J’ai étudié chez la souris l’impact d’un apport aigu ou répété d’huile de palme sur l’intégrité de la barrière intestinale, l’expression de marqueurs inflammatoires et le microbiote. Mes travaux montrent qu’un apport unique d’acides gras saturés suffit à perturber la barrière épithéliale intestinale et à moduler localement l’expression de cytokines pro-inflammatoires. La répétition d’un tel apport exacerbe ces effets et modifie l’abondance des bactéries intestinales. Le rôle de l’acide palmitique a été analysé dans la lignée cellulaire Caco-2/TC7. J’ai montré que ces effets délétères s’exercent indépendamment du microbiote et des cellules immunitaires et impliquent la voie de synthèse de novo des céramides. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles études qui permettront de préciser les mécanismes moléculaires mis en place en réponse aux lipides.

The origin of systemic inflammation observed at a subclinical level in obese patients is still unclear. Studies suggest the participation of the intestine and dietary lipids in the onset of inflammation. The aim of my thesis was to determine whether a short-term lipid supply, rich in saturated fatty acid, could compromise the intestinal barrier integrity, which could in turn increase the endotoxin passage through the intestinal mucosa, activate the immune system and trigger local or systemic inflammation. In mice, I studied the effect of a single or repeated supply of palm oil on intestinal barrier integrity, inflammatory markers and microbiota. My results showed that a single supply of palm oil is sufficient to alter intestinal epithelial barrier and to modulate in the intestine the expression of pro-inflammatory cytokine. A repeated supply exacerbates these deleterious effects and modifies the abundance of intestinal bacteria. The role of palmitic acid was analyzed on a polarized monolayer of the human intestinal epithelial cell line, the Caco-2/TC7 cells. The results indicated that the deleterious effects could be exert independently of microbiota and immune cell interactions and involved the de novo ceramide synthesis pathway. Altogether, my results pave the way for further studies aiming at specifying the various cellular processes in response to dietary lipids.; L’origine de l’inflammation systémique présente à un niveau subclinique chez les sujets obèses est mal connue. Des données suggèrent la participation de l’intestin et des lipides dans l’initiation de cette inflammation. L’objectif de ma thèse a été de déterminer si un apport à court terme de lipides, en particulier d’acide palmitique, pouvait conduire à des altérations de la barrière intestinale, qui en retour faciliteraient le passage de fragments bactériens, activant le système immunitaire localement et en systémique. J’ai étudié chez la souris l’impact d’un apport aigu ou répété d’huile de palme sur l’intégrité de la barrière intestinale, l’expression de marqueurs inflammatoires et le microbiote. Mes travaux montrent qu’un apport unique d’acides gras saturés suffit à perturber la barrière épithéliale intestinale et à moduler localement l’expression de cytokines pro-inflammatoires. La répétition d’un tel apport exacerbe ces effets et modifie l’abondance des bactéries intestinales. Le rôle de l’acide palmitique a été analysé dans la lignée cellulaire Caco-2/TC7. J’ai montré que ces effets délétères s’exercent indépendamment du microbiote et des cellules immunitaires et impliquent la voie de synthèse de novo des céramides. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles études qui permettront de préciser les mécanismes moléculaires mis en place en réponse aux lipides.