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Obwohl die Tuberkulose mithilfe von Antibiotika gut heilbar ist und die Zahlen in Deutschland wieder stetig rückläufig sind, stirbt rechnerisch alle 22 Sekunden auf der Welt ein Mensch an Tuberkulose, 95% davon in Entwicklungs- und Schwellenländern. Die WHO hat in ihrer End-Tuberkulose-Strategie das Ziel formuliert, im Vergleich zu 2015 die Zahl der Tuberkuloseerkrankungen pro 100.000 Einwohner bis 2035 weltweit um 90% und die Zahl der Todesfälle um 95% zu senken. Die Coronakrise hat hier zu großen Rückschritten geführt, fast zwei Drittel der Tuberkuloseprogramme weltweit sind unterbrochen worden. Damit ist in vielen Teilen der Welt die Erreichung dieser Ziele gefährdet und es wird sogar mit zunehmenden Fallzahlen in den nächsten Jahren gerechnet. Aber gerade die Tatsache, dass die Erkrankung bei uns seltener wird führt zu einer Zunahme der Dauer vom ersten Symptom bis zur Tuberkulosediagnose. Der vorliegende Artikel soll Ihnen eine Hilfestellung geben, wann die Tuberkulose in die Differenzialdiagnostik einzubeziehen ist und wie das Krankheitsbild diagnostiziert werden kann. Die Therapie, ihre häufigsten Nebenwirkungen und die Problematik resistenter Tuberkuloseformen werden ebenfalls kurz dargestellt.

Die Tuberkulose ist die weltweit tödlichste bakterielle Infektionserkrankung. Sie fordert jährlich 1,6 Millionen Todesopfer. Dabei nehmen Infektionen mit antibiotika-resistenten Stämmen stetig zu. Ein neuartiges Konzept zur Therapie dieser Infektionen besteht in der Verwendung von endogenen Peptiden. Diese sollen Bakterien einerseits effektiv bekämpfen und zugleich eine Resistenzentwicklung verhindern. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob das endogene Protein Lysozym das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis (Mtb) hemmt, ohne dabei neue Resistenzen zu induzieren. Dazu wurden zunächst die metabolische Aktivität und das kulturelle Wachstum von Mtb unter Einfluss von Lysozym gemessen. Zusätzlich wurde die Aktivität von Lysozym gegen einen Isoniazid-resistenten Mtb-Stamm und virulente nicht-tuberkulöse Mykobakterien ermittelt. In einem weiteren Schritt wurde die intrazelluläre Interaktion zwischen Mtb und Lysozym nach Infektion von Makrophagen mittels indirekter Immunfluoreszenz untersucht. Abschließend wurden zwei von Lysozym abgeleitete Peptide, die durch enzymatische Spaltung entstehen, auf ihre antimykobakterielle Aktivität getestet.

Im Jahr 2020 wurde in Deutschland für verschiedene meldepflichtige Erkrankungen ein Rückgang der Fallzahlen bzw. Inzidenzen beobachtet, so auch für Tuberkulose. Ob und inwiefern die COVID-19-Pandemie und die damit verbundenen infektionspräventiven Maßnahmen zu einer Transmissionsreduktion von Tuberkulose beigetragen haben, wird anhand von Meldedaten, epidemiologischen Schlüsselvariablen und Trends der letzten Jahre analysiert.

Seit über zwei Jahren steht die Bekämpfung der Tuberkulose weltweit unter dem Einfluss der COVID-19-Pandemie. Der Welttuberkulosebericht der WHO von 2021 geht von deutlich verringerten Fallfindungsraten und gravierenden Einschränkungen bei der Behandlung der Tuberkulose seit Pandemiebeginn aus.

Häufigster Erreger der Tuberkulose beim Menschen ist M. tuberculosis, ein aerobes, unbewegliches, langsam wachsendes, stäbchenförmiges Bakterium der Familie Mycobacteriaceae, Genus Mycobacterium. Weltweit gehört die Tuberkulose neben HIV und Malaria zu den häufigsten Infektionskrankheiten und zählt trotz medikamentöser Behandlungsoptionen in armen Ländern zu den am häufigsten zum Tode führenden Infektionskrankheiten. Nach WHO-Schätzungen erkranken jedes Jahr etwa 10 Millionen Menschen an einer Tuberkulose und etwa 1,5 Millionen Men¬schen sterben daran. Zu den globalen Herausforderungen für eine Elimination der Tuberkulose gehören die HIV/Tuberkulose-Koinfektion, die Antibiotikaresistenzproblematik, eine in vielen Ländern unzureichende Gesundheitsversorgung sowie weitere Faktoren wie Migrationsbewegungen und Armut. Der umfassend aktualisierte und redaktionell überarbeitete RKI-Ratgeber Tuberkulose fasst die wichtigsten Punkte wie Infektionsweg, klinische Symptomatik, Diagnostik, Therapie, Infektionsschutz- und Hygienemaßnahmen zusammen.

Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen haben ein erhöhtes Infektionsrisiko, das durch ein Infektionsscreening auf Hepatitis B und Tuberkulose und durch Impfungen vermindert werden kann. Es wurden deshalb Daten zur Infektionsanamnese, zum Infektionsscreening und zu Impfungen erhoben. Der Masern-IgG-Spiegel wurde bestimmt. Das Infektionsscreening auf Tuberkulose wurde bei allen Patienten und auf Hepatitis B bei 93,1% durchgeführt. Die Impfraten für die Standardimpfungen lagen im Bereich 26,5-37,8%. Niedriger waren die Impfquoten für die Indikations- und Lebendimpfungen. Ein protektiver Masern-Antikörper-Spiegel lag bei 92,4% vor. Zusammenfassend scheint das Infektionsscreening gut in der klinischen Routine implementiert zu sein, große Lücken herrschen jedoch beim Impfstatus.

Hovedbudskap Denne rapporten oppsummerer epidemiologisk informasjon om tuberkulose meldt i Norge i 2021, og smittesporing og for behandlingsresultater for pasienter meldt I 2020. Det ble meldt 154 tilfeller av tuberkulose i Norge i 2021. Dette er det laveste totalantallet meldt av tuberkulose i Norge noensinne Det tilsvarer en insidens på 3 per 100 000, som er en av de laveste tuberkuloseforekomstene i Europa. Av disse 154 var 26 norskfødte, hvilket tilsvarer en enda lavere insidens på 0,4 per 100 000. Antall utenlandsfødte med tuberkulose var 128, en vesentlig reduksjon sammenlignet med foregående år. Dette må ses i sammenheng med redusert innvandring til Norge under covid-19-pandemien. Redusert innvandring forklarer også at en høyere andel (57 %) hadde bodd mer enn 5 år i Norge på diagnosetidspunktet og at en lavere andel (9 %) ble funnet ved ankomstscreening. Over 80 % av tuberkulosetilfellene i Norge er dyrkningsbekreftede, uendret fra tidligere. Det ble meldt 10 tilfeller av multiresistent tuberkulose (MDR TB), det vil si tuberkulose resistent mot rifampicin og isoniazid. Sammenholdt med et lavt totalt antall TB-tilfeller, utgjør dette en markant økning i andelen MDR etter to år med henholdsvis ett og to tilfeller av MDR TB. I smittesporinger fra 2020, som er det siste året med komplette data, ble det funnet 802 nærkontakter til tuberkulosepasienter. For disse foreligger det svar på IGRA for 701, hvorav 116 testet positivt. 10 ble diagnostisert med tuberkulosesykdom og 61 startet forebyggende behandling. På verdensbasis antas covid-19 pandemien å ha ført til et betydelig tilbakeslag for tuberkulosearbeidet, med økning av tuberkuloseforekomsten og dødeligheten, men ser ikke ut til å ha hatt negative konsekvenser for tuberkulosesituasjonen i Norge.

Frem til medikamentell behandling av tuberkulose ble dominerende i tuberkulosebehandlingen på 1960-tallet, var det stor uenighet om hvordan sykdommen skulle behandles og forebygges. Gjennom hele første halvdel av 1900-tallet ble en rekke ulike tiltak og strategier testet ut for å forsøke å bekjempe og behandle sykdommen, og i samme tidsrom ble antall tuberkulosetilfeller i Norge kraftig redusert. I dette arbeidet var det en rekke forskjellige aktører som på ulik måte, og under ulike forutsetninger bidro til at antall smittetilfeller gikk ned. Siden det var store variasjoner mellom de ulike landsdelene i antall smittetilfeller, kom tuberkulosekampen til uttrykk på ulike måter i ulike deler av landet. Samtidig førte nye medisinske oppdagelser og politiske endringer til at tuberkulosearbeidet endret karakter i flere omganger, og vi kan derfor snakke om ulike strategier i det norske tuberkulosearbeidet. I denne studien har jeg undersøkt hvordan det norske tuberkulosearbeidet endret seg i perioden 1920-1950, og hvordan Tuberkuloseforeningen «Samhold» og Tubfrim i det lavendemiske området Hallingdal forholdt seg til de nasjonale strategiene for tuberkulosebekjempelse. Studien viser at perioden 1920-1950 var preget av fire ulike nasjonale strategier for tuberkulosebekjempelse. Strategiene var preget av en gradvis overgang fra forebygging ved hjelp av sosiale tiltak til aktiv smittekamp, før man i etterkrigstiden satset på en kombinert forebyggings- og smittekampstrategi. I løpet av 1920-tallet ble Tuberkuloseforeningen «Samhold» og Tubfrim opprettet av privatpersoner i Nesbyen, en kommune som hadde færre tilfeller av tuberkulose enn de fleste andre områder i Norge. Selv om disse aktørene på ulike måter var tilknyttet frivilligheten og nasjonale aktører, viser studien at de i liten grad forholdt seg til de nasjonale strategiene eller endret sitt arbeid som følge av nasjonale endringer.

The growing number of pathogenic bacteria, resistant to commonly used antibiotics, lead to a serious threat to global health systems. Especially, Gram-negative pathogens provide big challenges in drug development due to the effective permeation barrier provided by their complex cell envelope. As a result, many potential drugs displaying an antibacterial activity against Gram-positive bacteria remain inactive against Gram-negative bacteria, although their biological targets are generally present. A smart approach to tackle this issue is based on the conjugation of antibiotics to siderophores to form siderophore-drug conjugates. Siderophores are small molecule iron chelators, possessing an active uptake mechanism over the cell envelope of Gram-negative bacteria and thereby acting as carrier for the translocation of antimicrobial drugs across the bacterial cell envelope. In the context of this work, (AcO)EntKL 147, which is an artificial analogue of the naturally occurring tris-catechol siderophore enterobactin 10, was synthesized via total synthesis and utilized for the formation of siderophore-cargo and siderophore-drug conjugates. In growth recovery assays under iron-limiting conditions, it was demonstrated that (AcO)EntKL 147 and a series of corresponding cargo-conjugates is capable to mediate iron-uptake into the cells of the Gram-negative bacteria Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. These findings were further substantiated by fluorescent labeling experiments followed by confocal fluorescence microscopy with bacterial cultures of E. coli and P. aeruginosa utilizing siderophore-dye conjugates based on (AcO)EntKL 147. In a next step, it was shown that (AcO)EntKL 147 can also function as carrier in a siderophore-drug conjugate to either activate the antibacterial activity of the attached antibiotic against the Gram-negative bacteria E. coli or P. aeruginosa, respectively, or to enhance the activity compared to the parent drug. In the course of this work a total of 14 siderophore-drug conjugates based on (AcO)EntKL 147 were synthesized while six of them provided a significant antimicrobial activity against E. coli and/or P. aeruginosa and four of them exhibited an increased activity against at least one of the tested strains compared to parent antibiotic or enabled a turn-on in antimicrobial activity. Even if these results are preliminary as the total biological evaluation about the efficacy of the drug conjugates has not been finished yet, the gained information further encourages for closer investigation on enterobactin-drug conjugates based on (AcO)EntKL 147. A second subproject dealt with the semi-synthetic modification of the antituberculous agent griselimycin (GM) 329 in order to improve its activity against different mycobacteria and its pharmacokinetic properties. Therefore, the side chain of GM 329 was cleaved under acidic conditions to generate the cyclopeptide A 330 which was utilized as building block for the formation of GM-derivatives with modified side chains. By biological evaluation of the synthesized compounds, several structural motives improving the antimicrobial activity, the pharmacokinetic properties and significantly reducing a known off-target toxicity were identified. However, griselimycin 329 shows a reduced metabolic stability as well as a reduced antibacterial activity against different mycobacteria compared to its derivatives methylgriselimycin 470 and cyclohexylgriselimycin 471. Therefore, beneficial side chains found in the course of this work should be incorporated in the corresponding methylgriselimycin and cyclohexylgriselimycin derivatives via total synthesis. The total synthesis of these compounds was not part of this work but was conducted by my colleague Dr. Elmira Ghabraie. Consequently, the data obtained through this study provided a basis for the development of novel methyl- and cyclohexylgriselimycin derivatives which are potentially integrated in improved drug regimen against tuberculosis. A third subproject covered the modification of the antifungal polyene macrolide amphotericin B 540 to enable the formation of antifungal antibody conjugates. Accordingly, the amphotericin-B-derivatives AMP-PEG4-N3 544 and AMP Lys PEG4 N3 545 were synthesized. Following biological evaluation revealed that AMP-PEG4-N3 544 has lost its antifungal properties while the evaluation of AMP Lys PEG4 N3 545 is still pending. If AMP Lys PEG4 N3 545 maintains the biological activity of amphotericin B 540, it will be used as precursor for an antifungal antibody conjugate., Die wachsende Zahl pathogener Bakterien, die gegen gängige Antibiotika resistent sind, stellt eine ernste Bedrohung für die globalen Gesundheitssysteme dar. Vor allem Gram-negative Pathogene stellen aufgrund der wirksamen Permeationsbarriere, die durch ihre komplexe Zellhülle gebildet wird, eine große Herausforderung für die Wirkstoffentwicklung dar. Diese hat zur Folge, dass viele potenzielle Wirkstoffe, die eine antibakterielle Wirkung gegen Gram-positive Bakterien aufweisen, gegen Gram-negative Bakterien inaktiv bleiben, obwohl ihre biologischen Zielstrukturen im Allgemeinen vorhanden sind. Ein intelligenter Ansatz zur Lösung dieses Problems basiert auf der Konjugation von Antibiotika mit Siderophoren, um Siderophor-Wirkstoff-Konjugate zu bilden. Siderophore sind niedermolekulare Eisen-Chelatoren, die einen aktiven Aufnahmemechanismus über die Zellhülle von Gram-negativen Bakterien besitzen und dadurch als Transportmolekül (Carrier) für die Translokation von antimikrobiellen Wirkstoffen in Bakterienzellen fungieren können. Im Rahmen dieser Arbeit wurde (AcO)EntKL 147, ein artifizielles Analogon des natürlich vorkommenden Triscatechol-Siderophors Enterobactin 10, mittels Totalsynthese hergestellt und für die Bildung von Siderophor-Cargo- und Siderophor-Wirkstoff-Konjugaten verwendet. Durch biologische Evaluation mittels Wachstum-Wiederherstellungs-Experimenten in Eisen-limitiertem Medium konnte gezeigt werden, dass (AcO)EntKL 147 und eine Reihe von abgeleiteten Cargo-Konjugaten die Eisenaufnahme in die Zellen der Gram-negativen Bakterien Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa vermitteln können. Diese Ergebnisse wurden durch Fluoreszenzmarkierungsexperimente mit anschließender konfokaler Fluoreszenzmikroskopie an Bakterienkulturen von E. coli und P. aeruginosa unter Verwendung von Siderophor-Farbstoff-Konjugaten auf Basis von (AcO)EntKL 147 weiter untermauert. In einem nächsten Schritt wurde gezeigt, dass (AcO)EntKL 147 auch als Carrier in einem Siderophor-Wirkstoff-Konjugat fungieren kann, um entweder die antibakterielle Aktivität des angehängten Antibiotikums gegen die Gram-negativen Bakterien E. coli bzw. P. aeruginosa zu aktivieren oder die Aktivität im Vergleich zum Ausgangsstoff zu erhöhen. Dafür wurden insgesamt 14 Siderophor-Wirkstoff-Konjugate auf Basis von (AcO)EntKL 147 synthetisiert, von denen sechs eine signifikante antimikrobielle Aktivität gegen E. coli und/oder P. aeruginosa aufwiesen und vier eine erhöhte Aktivität gegen mindestens einen der getesteten Stämme im Vergleich zum Ausgangsstoff zeigten oder einen Turn-on der antimikrobiellen Aktivität ermöglichten. Auch wenn es sich hierbei um vorläufige Ergebnisse handelt, da die vollständige biologische Bewertung der Wirksamkeit der Wirkstoffkonjugate noch nicht abgeschlossen ist, ermutigen die gewonnenen Informationen zu einer genaueren Untersuchung von Enterobactin-Wirkstoff-Konjugaten auf Basis von (AcO)EntKL 147. Ein zweites Teilprojekt befasste sich mit der semi-synthetischen Derivatisierung des Antituberkulosemittels Griselimycin (GM) 329, um dessen Aktivität gegen verschiedene Mykobakterien sowie seine pharmakokinetischen Eigenschaften zu verbessern. Dafür wurde die Seitenkette von GM 329 unter sauren Bedingungen abgespalten, um das Cyclopeptid A 330 zu erzeugen, welches als Baustein für die Bildung von GM-Derivaten mit modifizierten Seitenketten verwendet wurde. Durch biologische Evaluation der hergestellten Verbindungen konnten mehrere Strukturmotive identifiziert werden, welche die antimikrobielle Aktivität und die pharmakokinetischen Eigenschaften verbessern und eine bekannte Off-Target-Toxizität deutlich verringern. Allerdings weist GM 329 im Vergleich zu seinen Derivaten Methylgriselimycin (MGM) 470 und Cyclohexylgriselimycin (CGM) 471 eine geringere metabolische Stabilität sowie eine geringere antibakterielle Aktivität gegen verschiedene Mykobakterien auf. Daher sollten die im Rahmen dieser Arbeit gefundenen vorteilhaften Seitenketten über eine Totalsynthese in die entsprechenden MGM- und CGM-Derivate eingebaut werden. Die Totalsynthese dieser Verbindungen war nicht Teil dieser Arbeit, sondern wurde von meiner Kollegin Dr. Elmira Ghabraie durchgeführt. Die im Rahmen dieser Studie gewonnenen Daten bilden somit die Grundlage für die Entwicklung neuer MGM und CGM-Derivate, die in eine verbesserte Therapie gegen Tuberkulose integriert werden könnten. Ein drittes Teilprojekt befasste sich mit der Modifizierung des antimykotischen Polyenmakrolids Amphotericin B 540, um die Bildung von antimykotischen Antikörperkonjugaten zu ermöglichen. Dementsprechend wurden die Amphotericin-B-Derivate AMP-PEG4-N3 544 und AMP-Lys-PEG4-N3 545 synthetisiert. Die anschließende biologische Bewertung ergab, dass AMP-PEG4-N3 544 seine antimykotischen Eigenschaften verloren hat, während die Evaluation von AMP-Lys-PEG4-N3 545 noch aussteht. Wenn AMP-Lys-PEG4-N3 545 über die biologische Aktivität von Amphotericin B 540 verfügt, wird es als Vorläufer für ein antimykotisches Antikörperkonjugat verwendet werden.

Der medizinische Alltag von H��ftlingen im zentralen H��ftlingskrankenbau des Konzentrationslagers (KZ) Mittelbau-Dora wird mittels einer historisch-kritischen Quellenanalyse untersucht. Dabei werden Krankenakten, Dokumente der Schutzstaffel(SS)-��rzte, zeitgen��ssische medizinische Lehrb��cher und Erinnerungsberichte ehemaliger KZ-H��ftlinge aus zum Teil internationalen Archiven analysiert. Um die medizinische Behandlung in den drei Phasen des KZ zu vergleichen, wurden die repr��sentativen Monate Februar 1944, Juli 1944 und Januar 1945 untersucht. SS-Hygieniker inspizierten aus Angst um die kriegswichtige Raketenproduktion das KZ. Die initiale primitive medizinische Infrastruktur wurde mit Verz��gerungen ausgebaut. SS-��rzte und -Sanit��tsdienstgrade leiteten und ��berwachten die Krankenbehandlung, welche durch Funktionsh��ftlinge erfolgte. Diese befanden sich in einem moralischen Dilemma zwischen Kooperation mit der SS und Engagement f��r die kranken H��ftlinge. Die diagnostischen Mittel wurden vor allem als Selektionsinstrumente eingesetzt, um infekti��se Tuberkulosekranke von den anderen Kranken abzusondern. Die Therapie orientierte sich an der medizinischen Lehrmeinung der Zeit und war vor allem symptomatisch. Limitierender Faktor war der Mangel an Medikamenten und Materialien. H��ftlinge sollten f��r die R��stungsindustrie wieder arbeitsf��hig gemacht werden. Insgesamt gab es eine hohe Todesrate. Mehrere tausend Kranke wurden f��r Transporte selektiert, die in spezielle KZ f��r schwerkranke H��ftlinge (Lublin-Majdanek, Bergen-Belsen) und in das Au��enlager Boelcke-Kaserne f��hrten. Sie starben auf dem Transport, an den katastrophalen Bedingungen oder wurden get��tet.

Tuberkulose ist eine der weltweit am weitesten verbreiteten bakteriellen Infektionskrankheiten. Es ist auch die häufigste Todesursache durch einen einzelnen Infektionserreger. Trotz aller intensiven Forschungen wurde bis heute kein adäquater Impfstoff gegen diese Krankheit gefunden. Die schnelle Ausbreitung dieser antibiotikaresistenten Krankheit ist eine Bedrohung für die globale Gesundheit auf dieser Welt. Etwa 10 Millionen Tuberkulose-Fälle treten jedes Jahr auf und für 1,5 Millionen von ihnen ist sie der Grund für ihren Tod. Eine interessante Tatsache, die entdeckt wurde, ist, dass die Tuberkuloseraten bei Männern signifikant höher sind als bei Frauen, im Verhältnis fast doppelt so hoch. Dies ist bereits seit dem letzten Jahrhundert bekannt, doch die Gründe für dieses Phänomen sind immer noch unklar und werden in der Wissenschaft und in der wissenschaftlichen Literatur stark diskutiert. In dieser Arbeit wurden die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Symptomatik von Tuberkulose-Fällen anhand eines Python-Codes anhand eines Datensatzes von 1000 Patienten analysiert. Die Ergebnisse der Analyse bestätigen, dass es keine signifikanten Unterschiede in den Symptomen zwischen Frauen und Männern gibt. Tuberculosis is one of the world's most common bacterial infectious illnesses. It is also the leading cause of death from one infectious agent. Regardless of a lot of all the intense research made, an adequate vaccine against this disease was still not found until today. The fast expansion of this drug resistant disease is a threat to the global health in this world. About 10 million tuberculosis cases arise every year and for 1,5 million of them it is the reason for their death. An interesting fact discovered is that tuberculosis rates are significantly higher in men than in women, almost double in ratio. This has been known over the last century, yet the reasons behind this phenomenon is still unclear and highly discussed in science and scientific literature. In this work, the gender differences in the symptoms of tuberculosis cases were analysed using a Python code based on a data set of 1000 patients. The results of the analysis confirm that there are no significant differences in symptoms between women and men.

Mycobacterium tuberculosis is a bacterial agent that causes the disease tuberculosis in human. Tuberculosis is still one of the leading causes of death by an infectious disease and has been so for thousands of years. In 2020, there was a 130 new tuberculosis cases per 100 000 and 1.2 million people have died as a direct consequence of infection by M. tuberculosis.The situation is especially desperate in countries such as South Africa, where there is a high burden and prevalence of drug resistant mycobacterial strains. It is thus important to further study this pathogen and gain a fundamental understanding of it in order to effectively combat the disease. M. tuberculosis is a dangerous and specialised lung pathogen with a small genome specifically evolved to survive within the hostile environment of a macrophage. The hallmark of tuberculosis infection is a phenomenon where the bacilli is surrounded by immune cells to form a granuloma. This harsh environment stimulates a competitive co-evolution between M. tuberculosis and humans where the bacilli becomes more specialised in both its genome and the expression of these genes. In all living cells proteins form the functional basis and thus the proteins are also responsible for all metabolic functions within the cell as well as its structure. Because of the unique evolution of M. tuberculosis the study of the unique features of its genome and proteome are important to elucidate the source of its success as a pathogen. By focussing research efforts on structures and functions of M. tuberculosis that are unique to the pathogenic mycoabacteria might provide insights into the pathogenicity of M. tuberculosis which can be exploited for better chemotherapies. The type VII secretion system of the mycobacteria presents such an unique characteristic of the pathogenic mycobacteria and is thus a prime candidate for intervention and study. This system is unique to the pathogenic mycobacteria and the ESX-5 system is recently evolved in context with the evolutionary timeline. This system is also responsible for the secretion of PE/PPE proteins which represents approximately 10 percent of the genomes coding potential. Since the PE/PPE proteins are secreted and unique to the pathogenic mycobacteria it represents a good candidate for further study and has previously been shown to interfere with the host immune system. The way these proteins operate as a system is however still largely unknown. In this thesis we studied a knock out mutant of ppe38 in depth, specifically because it blocks the secretion of PE-PGRS proteins (a sub-family of PE/PPE proteins). With such a major loss in the secretion of proteins supposedly responsible for virulence, studying ppe38 provides us with an opportunity to investigate the effects of PE-PGRS proteins and how unique mycobacterial proteins are able to influence the host. In conclusion, the adoption of proteomics and genomics as well as efforts to standardise this field is ushering in a new era in biological research. With correct use of the technology new insights can be gained in cellular dynamics which was not previously possible. Using this technology we found that even simple organisms such as bacteria has a high degree of complexity where many unknown functions still reside. With regards to the physiology and evolutionary characteristics of M. tuberculosis and its variants we still have much to learn. In this study we gained additional insights into the important systems of M. tuberculosis and how they interact with the host. This lead to forward strides in understanding the bacilli as well as opened doors for further study into the fundamental processes that allows M. tuberculosis to standout as a major pathogen.

Mycobacterium tuberculosis is a bacterial agent that causes the disease tuberculosis in human. Tuberculosis is still one of the leading causes of death by an infectious disease and has been so for thousands of years. In 2020, there was a 130 new tuberculosis cases per 100 000 and 1.2 million people have died as a direct consequence of infection by M. tuberculosis.The situation is especially desperate in countries such as South Africa, where there is a high burden and prevalence of drug resistant mycobacterial strains. It is thus important to further study this pathogen and gain a fundamental understanding of it in order to effectively combat the disease. M. tuberculosis is a dangerous and specialised lung pathogen with a small genome specifically evolved to survive within the hostile environment of a macrophage. The hallmark of tuberculosis infection is a phenomenon where the bacilli is surrounded by immune cells to form a granuloma. This harsh environment stimulates a competitive co-evolution between M. tuberculosis and humans where the bacilli becomes more specialised in both its genome and the expression of these genes. In all living cells proteins form the functional basis and thus the proteins are also responsible for all metabolic functions within the cell as well as its structure. Because of the unique evolution of M. tuberculosis the study of the unique features of its genome and proteome are important to elucidate the source of its success as a pathogen. By focussing research efforts on structures and functions of M. tuberculosis that are unique to the pathogenic mycoabacteria might provide insights into the pathogenicity of M. tuberculosis which can be exploited for better chemotherapies. The type VII secretion system of the mycobacteria presents such an unique characteristic of the pathogenic mycobacteria and is thus a prime candidate for intervention and study. This system is unique to the pathogenic mycobacteria and the ESX-5 system is recently evolved in context with the evolutionary timeline. This system is also responsible for the secretion of PE/PPE proteins which represents approximately 10 percent of the genomes coding potential. Since the PE/PPE proteins are secreted and unique to the pathogenic mycobacteria it represents a good candidate for further study and has previously been shown to interfere with the host immune system. The way these proteins operate as a system is however still largely unknown. In this thesis we studied a knock out mutant of ppe38 in depth, specifically because it blocks the secretion of PE-PGRS proteins (a sub-family of PE/PPE proteins). With such a major loss in the secretion of proteins supposedly responsible for virulence, studying ppe38 provides us with an opportunity to investigate the effects of PE-PGRS proteins and how unique mycobacterial proteins are able to influence the host. In conclusion, the adoption of proteomics and genomics as well as efforts to standardise this field is ushering in a new era in biological research. With correct use of the technology new insights can be gained in cellular dynamics which was not previously possible. Using this technology we found that even simple organisms such as bacteria has a high degree of complexity where many unknown functions still reside. With regards to the physiology and evolutionary characteristics of M. tuberculosis and its variants we still have much to learn. In this study we gained additional insights into the important systems of M. tuberculosis and how they interact with the host. This lead to forward strides in understanding the bacilli as well as opened doors for further study into the fundamental processes that allows M. tuberculosis to standout as a major pathogen.

Multi- und extensiv-resistente Mycobacterium tuberculosis Komplex-Stämme stellen weltweit eine zunehmende Herausforderung für die Kontrolle der Tuberkulose dar. Eine umfangreiche Empfindlichkeitstestung ist essenziell für den schnellen Beginn einer effektiven Therapie. Eine phänotypische, kul¬turbasierte Empfindlichkeitstestung benötigt aller¬dings mehrere Wochen und ist nicht ausreichend standardisiert. Wie das Epidemiologische Bulletin in der Ausgabe 11/2021 ausführt, wurde nun mit einer neuen Methode der sequenzbasierten Mutationsanalyse, dem sogenannten targeted Next Generation Sequencing (tNGS) ein robustes Verfahren zur schnellen Resis¬tenztestung in der TB-Diagnostik entwickelt.

Für die Evaluation der Qualität von Tuberkulose-Meldesystemen ist die Bewertung der Vollständigkeit der Meldedaten von zentraler Bedeutung, da diese die Basis für eine aussagekräftige Tuberkulose-Surveillance und daraus abgeleitete Maßnahmen sind. Wie das Epidemiologische Bulletin 11/2021 beschreibt, wurde am Robert-Koch-Institut für den Zeitraum 2013-17 eine Inventarstudie zur Schätzung der Tuberkulose-Untererfassung in Deutschland durchgeführt. Das Ergebnis: mit einer Erfassungsquote von über 90% ist die Tuberkulose-Melderate trotz eines leichten Rückgangs innerhalb des untersuchten Zeitraums ein guter Näherungswert für die tatsächliche Tuberkulose-Inzidenz.

Das Tuberkulose-Museum auf dem Gelände der Thoraxklinik Heidelberg ist das einzige medizinhistorische Museum, das sich ausschließlich mit dem Thema Tuberkulose befasst. Die Geschichte der Krankheit wird anhand zahlreicher eindrucksvoller Exponate den Besuchenden vermittelt. Wie das Epidemiologische Bulletin 10/2021 beschreibt, ist ein Höhepunkt der Ausstellung die Wirbelsäule eines Verstorbenen mit tuberkulösen Veränderungen aus dem Neolithikum. Das Ausstellungsstück ist eine Dauerleihgabe des Kurpfälzischen Museums Heidelberg.

Die COVID-19-Pandemie gefährdet weltweit die bisher erreichten Erfolge im Kampf gegen die Tuberkulose. Wie das Epidemiologische Bulletin 11/2021 anlässlich des Welttuberkulosetages ausführt, bleibt die Infektionskontrolle angesichts globaler Herausforderungen wie der immer noch unzureichenden Diagnosestellung und der damit verbundenen inadäquaten oder fehlenden Behandlung von Tuberkulose ein hochaktuelles Thema. „The Clock is Ticking“ – Die Uhr tickt!

Im Juni 2019 und Juni 2020 wurden gemäß § 6 Infektionsschutzgesetz (IfSG) jeweils ein Fall von offener Lungentuber¬kulose beim Betreuungspersonal in Kindertagesstätten an die zuständigen Gesundheitsbehörden gemeldet. Entsprechende Infektionsschutzmaßnahmen und Umgebungsuntersuchungen wurden eingeleitet. In einem der Fälle konnten durch die frühzeitige Diagnose der Lun¬gentuberkulose beim Indexfall und wirksame Infektionsschutzmaßnahmen weitere Folgeinfektionen unterbunden werden. Der zweite Fall schildert ein umfassendes Infektionsgeschehen, mit Exposition zahlreicher Kon¬taktpersonen gegenüber einem vermutlich über ei¬nen längeren Zeitraum infektiösen Indexfall. Wie das Epidemiologische Bulletin 11/2021 ausführt, zeigen diese Erfahrungen die Bedeutung ei¬ner frühzeitigen Tuberkulose-Diagnostik bei Ver¬dachtsfällen und der konsequenten Umsetzung von Infektionsschutz- und Präventionsmaßnahmen in besonders vulnerablen Bereichen.

Tuberculosis is a highly prevalent infectious disease with more than 1.5 million fatalities each year. Antibiotic treatment is available, but intolerable side effects and an increasing rate of drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) may hamper successful outcomes. Antimicrobial peptides (AMPs) offer an alternative strategy for treatment of infectious diseases in which conventional antibiotic treatment fails. Human serum is a rich resource for endogenous AMPs. Therefore, we screened a library generated from hemofiltrate for activity against Mtb. Taking this unbiased approach, we identified Angiogenin as the single compound in an active fraction. The antimicrobial activity of endogenous Angiogenin against extracellular Mtb could be reproduced by synthetic Angiogenin. Using computational analysis, we identified the hypothetical active site and optimized the lytic activity by amino acid exchanges. The resulting peptide-Angie1-limited the growth of extra‐ and intracellular Mtb and the fast-growing pathogens Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and Klebsiella pneumoniae. Toward our long-term goal of evaluating Angie1 for therapeutic efficacy in vivo, we demonstrate that the peptide can be efficiently delivered into human macrophages via liposomes and is not toxic for zebrafish embryos. Taken together, we define Angiogenin as a novel endogenous AMP and derive the small, bioactive fragment Angie1, which is ready to be tested for therapeutic activity in animal models of tuberculosis and infections with fast-growing bacterial pathogens., publishedVersion

Hintergrund: Geflüchtete haben ein hohes Risiko, Multiresistente Erreger (MRE) zu tragen. Infektionen mit MRE (Multiresistente Gram-negative Bakterien [MRGN] und Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus [MRSA]) sind mit einer erhöhten Mortalität, Krankenhausaufenthaltsdauer und Krankenhauskosten assoziiert. Der Einfluss von prädisponierenden Faktoren für eine Besiedlung mit MRE ist für Geflüchtete noch unzureichend erforscht. Kenntnisse über prädisponierende Faktoren können helfen, Infektionsschutzmaßnahmen für Geflüchtete in Krankenhäusern anzupassen. Methodik: Von November 2015 bis April 2016 wurden 134 Geflüchtete am Universitätsklinikum Würzburg auf MRE im Nasen-/Rachen- (MRSA), Rektal- (MDRGN-Enterobacteriaceae, MDRGN-Pseudomonas aeruginosa) und Haut-/Rachenabstrich (MDRGN-Acinetobacter baumannii) gescreent. Ergebnisse: 62,7% von 134 gescreenten Flüchtlingen waren männlichen Geschlechts und das Durchschnittsalter lag bei 19 Jahren [IQR: 7–31]. 23,9% (n=32) zeigten einen positiven MRE-Befund (MRSA: 3,4 % von 118, 2MDRGN-Neopäd: 19,3 % von 57, 3MDRGN: 13,6 % von 125, 4MDRGN: 0 % von 125). Es wurden 25 Escherichia coli (98,3%), 3 Klebsiella pneumoniae (10,7%) und keine positiven Befunde auf Pseudomonas aeruginosa oder Acinetobacter baumannii gefunden. 3 Geflüchtete (9,6%) zeigten eine Mehrfachbesiedlung und 2 Geflüchtete (6,2%) wiesen eine durch MRE bedingte Infektionserkrankung auf (submandibulärer Abszess, Pyelonephritis). Bei 94 Geflüchteten mit vollständigem Screening waren Geflüchtete mit positivem MRE-Befund im Vergleich zu Geflüchteten mit negativem MRE-Befund jüngeren Alters (Medianalter: 8 Jahre [IQR: 3–36] vs. 24 Jahre [IQR: 14–33]) und vermehrt weiblichen Geschlechts (61,1%). Geflüchtete mit positivem MRE-Befund wiesen zudem im Vergleich vermehrt prädisponierende Faktoren auf, bspw. einen vorherigen Krankenhausaufenthalt (61,1 % vs. 35,5%), chronische Pflegebedürftigkeit (16,7 % vs. 1,3 %) oder eine Fluchtanamnese ≤ 3 Monate (80,0 % vs. 29,4 %). Schlussfolgerung: Prädisponierende Faktoren spielen eine große Rolle für eine Besiedlung mit MRE. Prospektive Studien sollten folgen, um prädisponierende Faktoren für eine Besiedlung mit MRE bei Geflüchteten besser charakterisieren zu können., Background: Refugees are at high risk to carry multidrug-resistant organisms (MDRO). Infections with MDRO (multidrug-resistant gram-negative organisms [MDRGN] and methicillin-resistant Staphylococcus aureus [MRSA]) are associated with increased mortality, duration of hospital stay and hospital costs. The influence of risk factors for MDRO is still insufficient for refugees. Knowledge about risk factors of refugees can help to adapt infection control measures for refugees at hospitals. Methods From November 2015 to April 2016, 134 refugees were screened at the University Hospital of Würzburg for MDRO with naso/pharyngeal (MRSA), rectal swab (MDRGN-Enterobacteriaceae, MDRGN-Pseudomonas aeruginosa) and skin/pharyngeal swab (MDRGN-Acinetobacter baumannii). Results 62.7% of 134 screened refugees were masculine and the median age was 19 years [IQR: 7-31]. 23.9% (n=32) were positive for at least one MDRO (MRSA: 3.4% of 118, 2MDRGN-Neopäd: 19.3% of 57, 3MDRGN: 13.6% of 125, 4MDRGN: 0% of 125). 25 Escherichia coli (98.3%), 3 Klebsiella pneumoniae (10.7%) and neither Pseudomonas aeruginosa nor Acinetobacter baumannii were found. We detected co-colonization with 2 pathogens in 3 refugees (9.6%) and an infection of MRDO (submandibular abscess, pyelonephritis) in 2 refugees (6.2%). In a subsample of 94 refugees screened simultaneously with all swabs abovementioned, refugees with MDRO were younger (median age: 8 years [IQR: 3-36] vs. 24 years [IQR: 14-33]) and more feminine (61.1%) in comparison to MDRO-negative refugees. Refugees screened positive for MDRO had more risk factors than refuges screened negative, e.g. previous hospital stay (61.1% vs. 35.5%), presence of care level (16.7% vs. 1.3%) or duration of stay in Germany ≤3 months (80.0% vs. 29.4%). Conclusion Risk factors are associated with higher prevalence of MDRO. Prospective studies need to follow to better understand the risk factors in refugees.

Diagramme, Illustrationen

Tuberkulose (TB) gehört zu den zehn häufigsten Todesursachen weltweit und stellt eine wichtige globale Gesundheitspandemie dar.(1) Heutzutage wird die TB-Behandlung oft für einen bestimmten Zeitraum durchgeführt, wie in den aktuellen Richtlinien empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist jedoch unbekannt, was zu einem Rückfall der Krankheit führen kann. Dies erfordert einen breit anwendbaren neuen Ansatz zur Bewertung des TB-Behandlungserfolgs. In dieser Studie haben wir die Rolle des 18F-FDG-PET/CT-Scans bei der Überwachung des Therapieerfolgs bei 64 PatientInnen mit medikamentensensitiver pulmonaler TB untersucht. Wir bildeten retrospektiv zwei Gruppen. Eine Gruppe schloss PatientInnen ein, die sich einem Endof- Treatment (EOT) 18F-FDG-PET/CT-Scan unterzogen. Die andere Gruppe schloss PatientInnen ein, die mindestens einen Follow-up 18F-FDG-PET/CT-Scan nach Abschluss der anti-TB Behandlung hatten. Wir bewerteten dann das Ergebnis der 18F-FDG-PET/CT-Scans entweder auf komplettes metabolisches Ansprechen oder verbleibende metabolische Aktivität und beurteilten weiter, ob ein Krankheitsrückfall auftrat oder nicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12 Monate in der EOT-Gruppe und sieben Monate in der Follow-up-Gruppe. Weder in der EOTGruppe noch in der Follow-up-Gruppe wurde ein Rezidiv der Erkrankung beobachtet. Basierend auf unseren Ergebnissen liefert die Durchführung eines 18F-FDG-PET/CT-Scans keine zusätzlichen Informationen zur Beurteilung des Behandlungserfolgs. Tuberculosis (TB) is among the top ten causes of death world-wide and represents a major global health pandemic.(1) Today TB treatment is usually given for a fixed time period as recommended by current guidelines. However, the optimal treatment duration is unknown, which may lead to disease relapse. This calls for a widely usable new approach to evaluate TB treatment success. In this study we evaluated the role of the 18F-FDG PET/CT scan in monitoring treatment success in 64 patients with drug-sensitive pulmonary TB. We retrospectively formed two groups. One group included patients who underwent an end of treatment (EOT) 18F-FDG PET/CT. The other group included patients who had at least one follow-up 18F-FDG PET/CT after completion of anti-TB treatment. We then assessed the outcome of the 18F-FDG PET/CT scans for either complete metabolic response or residual metabolic activity and further evaluated if a relapse of disease occurred or not. Median follow-up time was 12 months in the EOT group and seven months in the follow-up group. Neither in the EOT group nor in the follow-up group a relapse of disease was observed. Based on our findings the performance of a 18F-FDG PET/CT scan does not add any additional information to evaluate treatment success. eingereicht von Bernhard Wageneder Universität Linz, Masterarbeit, 2021

The interaction and crosstalk of Toll-like receptors (TLRs) is an established pathway in which the innate immune system recognises and fights pathogens. In a single nucleotide polymorphisms (SNP) analysis of an Indian cohort, we found evidence for both TLR4-399T and TRL8-1A conveying increased susceptibility towards tuberculosis (TB) in an interdependent manner, even though there is no established TLR4 ligand present in Mycobacterium tuberculosis (Mtb), which is the causative pathogen of TB. Docking studies revealed that TLR4 and TLR8 can build a heterodimer, allowing interaction with TLR8 ligands. The conformational change of TLR4-399T might impair this interaction. With immunoprecipitation and mass spectrometry, we precipitated TLR4 with TLR8-targeted antibodies, indicating heterodimerisation. Confocal microscopy confirmed a high co-localisation frequency of TLR4 and TLR8 that further increased upon TLR8 stimulation. The heterodimerisation of TLR4 and TLR8 led to an induction of IL12p40, NF-κB, and IRF3. TLR4-399T in interaction with TLR8 induced an increased NF-κB response as compared to TLR4-399C, which was potentially caused by an alteration of subsequent immunological pathways involving type I IFNs. In summary, we present evidence that the heterodimerisation of TLR4 and TLR8 at the endosome is involved in Mtb recognition via TLR8 ligands, such as microbial RNA, which induces a Th1 response. These findings may lead to novel targets for therapeutic interventions and vaccine development regarding TB., publishedVersion

Hovedbudskap Denne årsrapporten gjelder både 2019 og 2020 fordi den planlagte 2019 rapporten ble utsatt i fjor sommer på grunn av covid-19 pandemien. Statistikken tyder på at pandemien har hatt få negative konsekvenser på tuberkulosesituasjonen I Norge - i motsetning til i mange andre land i verden, særlig i land som fra før er hardt rammet. Allerede i slutten av mars 2020 la Folkehelseinstituttet (FHI) i samråd med nettverket av tuberkulosekoordinatorer ut “Prioritering av tuberkulosearbeidet under covid-19" på hjemmesiden. Hensikten var å sikre at de viktigste tiltakene ble ivaretatt for å forebygge, diagnostisere og behandle tuberkulose under pandemien. Det ble meldt 162 tuberkulosetilfeller i 2019 og 160 i 2020. Det utgjør for begge år en insidensrate på 3 per 100 000 innbygger, blant de laveste i verden og den laveste siden Tuberkuloseregisteret startet i 1962. Vi ser fortsatt nedgang i antall tuberkulosepasienter de siste årene, mest blant utenlandsfødte – trolig fordi antall nyankomne har avtatt. Andelen utenlandsfødte var 90% i 2019 og 81% i 2020. I 2019 ble det registrert kun 17 norskfødte med tuberkulose, hvilket utgjør 0,3 / 100 000. I 2020 var det 30 norskfødte registrert med tuberkulose, hvilket utgjør 0,7 /100 000. Andelen tuberkulosesyke blant norskfødte for disse to årene er lavt, og tilsvarer det WHO har definert som pre-eliminasjonsstadiet. To av tre tuberkulosepasienter oppdages pga. symptomer, noe som understreker at det er viktig å sikre tilgang til helsetjenester til alle. Fortsatt er nivået av multiresistent tuberkulose svært lavt med tre pasienter de siste to årene. Andelen med vellykket behandling var 86% for pasienter meldt i 2018 og 81% i 2019, men for 2019 mangler fortsatt en del resultater. Årsaker til manglende suksess inkluderer at pasienten reiser ut av landet før fullført behandling eller dør. Resultat av smitteoppsporing har blitt rapportert for en høy andel av lunge-tuberkulosepasienter i 2017 og 2018. IGRA-test for å påvise smitte har høy dekning, men fortsatt starter bare halvparten av de IGRA positive på forebyggende tuberkulosebehandling. Det er stor forskjell på bruk av forebyggende behandling mellom fylkene. Siden flertallet av tuberkulosepasientene i Norge er født i utlandet, er den globale tuberkulosesituasjonen avgjørende for situasjonen her i landet. Covid-19 pandemien forventes å føre til en markant økning av tuberkulosen globalt. Key messages This report summarises Norwegian epidemiological data on tuberculosis for 2019 and 2020. Contrary to many other countries, the COVID-19 pandemic has had few negative consequences for the tuberculosis-work in Norway. In March 2020 the Norwegian Institute of Public Health published guidance on how to prioritise tuberculosis-work during the pandemic. The purpose of these guidelines was to ensure prevention, diagnosis and treatment of tuberculosis during the pandemic. A total of 162 patients with tuberculosis were reported in 2019 and 160 in 2020, i.e. an incidence rate of 3 cases per 100 000 inhabitants. This is one of the lowest incidence rates in the world. The incidence has decreased several years in a row, and the biggest decrease is seen in people born abroad. This is probably because the number of immigrants has decreased. The proportion of people born abroad was 90% in 2019 and 81% in 2020. In 2019 only 17 Norwegian born patients were notified, which equals an incidence of 0.3 / 100 000. In 2020 the corresponding number were 30 and 0.7 / 100 000. Two out of three patients were diagnosed due to symptoms. The level of resistance towards one or more antibiotics remains low. 86% of all cases reported to the Norwegian Institute of Public Health in 2018 were cured from their disease. In 2019 81 % were reported cured, but for 2019 some results are still pending. Reasons for unsuccessful treatment include emigration or death. Results from contact tracing around patient with pulmonary tuberculosis show a high amount of IGRA-testing of possible near contacts, but only about half of those with a positive IGRA received preventative treatment. There is a large variation in initiation of preventative treatment between the different Norwegian regions. Since immigration is a key determinant of the tuberculosis incidence in Norway, the global tuberculosis situation is important for the Norwegian epidemiology. The incidence of tuberculosis globally is expected to increase due to the COVID-19 pandemic.

Hypoxia-inducible factor (HIF) is a key oxygen sensor that controls gene expression patterns to adapt cellular metabolism to hypoxia. Pharmacological inhibition of prolylhydroxylases stabilizes HIFs and mimics hypoxia, leading to increased expression of more than 300 genes. Whether the genetic program initialized by HIFs affects immune responses against microbial pathogens, is not well studied. Recently we showed that hypoxia enhances antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis (Mtb) in human macrophages. The objective of this study was to evaluate whether the oxygen sensor HIF is involved in hypoxia-mediated antimycobacterial activity. Treatment of Mtbinfected macrophages with the prolyl-hydroxylase inhibitor Molidustat reduced the release of TNFa and IL-10, two key cytokines involved in the immune response in tuberculosis. Molidustat also interferes with the p38 MAP kinase pathway. HIF-stabilization by Molidustat also induced the upregulation of the Vitamin D receptor and human b defensin 2, which define an antimicrobial effector pathway in human macrophages. Consequently, these immunological effects resulted in reduced proliferation of virulent Mtb in human macrophages. Therefore, HIFs may be attractive new candidates for hostdirected therapies against infectious diseases caused by intracellular bacteria, including tuberculosis., publishedVersion

Introduction: Treatment default is one of the main challenges in tuberculosis (TB) control and is considered a major barrier to achieving the sustainable development goals (SDG). Identifying the factors associated with this outcome can help us provide appropriate strategies for decision making. This study investigates the determining factors of treatment default among TB patients. Methodology: In this case-control study, all 88 TB patients experiencing treatment default during an11-year-period in Mazandaran province, Iran, were compared with 176 randomly selected TB patients without a history of default. Cases and controls were matched based on the year of incidence as well as the treatment center. Related factors of treatment default were determined using multivariate logistic regression models. Results: For men, the odds ratio of experiencing treatment default was 1.67 (p=0.165). In addition, considering ages >64 years as the reference group, the odds ratios for 15- to 24- and 55- to 64-year-olds were 0.95 (p=0.940) and 0.37 (p=0.123), respectively. The corresponding odds ratios for patients 25-34, 35-44 and 45-54 years of age were 1.29 (p=0.547), 1.40 (p=0.472), and 1.39 (p=0.512) respectively. Moreover, the odds ratios for urban residents, patients with a history of imprisonment, a history of previous treatment, adverse treatment effects, previous exposure, non-Iranians and patients with smear-positive TB were 1.72 (p=0.070), 1.24 (p=0.657), 1.47 (p=0.756), 0.99 (p=0.998), 0.98 (p=0.960), 9.29 (p=0.010), and 2.27 (p=0.049) respectively.Conclusion: Non-Iranian nationality and smear-positive TB were detected as predictors of treatment default among patients with tuberculosis. Einleitung: Therapieversager sind eine der größten Herausforderungen bei der Bekämpfung der Tuberkulose (TB) und eine wesentliche Barriere für das Erreichen des Ziels einer nachhaltigen Entwicklung. Die Identifizierung von für die Behandlung wesentlichen Faktoren hilft, Strategien zur Entscheidungsfindung zu entwickeln. Ziel dieser Studie ist es, die bestimmenden Faktoren für Therapieversagen bei Tuberkulosepatienten zu untersuchen.Methode: In der Fall-Kontroll-Studie wurden 88 TB-Patienten, die während eines Zeitraums von 11 Jahren in der Provinz Mazandaran, Iran, Therapieversager erlitten, mit 176 zufällig ausgewählten TB-Patienten ohne Vorgeschichte mit Therapieversagen verglichen. Die Fälle und Kontrollen wurden auf der Grundlage des Jahrs des Auftretens sowie des Behandlungszentrums gematcht. Relevante Faktoren des Therapieversagens wurden mit Hilfe multivariater logistischer Regressionsmodelle untersucht.Ergebnisse: Die Odds Ratio für Therapieversager betrug bei Männern 1,67 (p=0,165). Betrachtet man darüber hinaus das Alter über 64 Jahre als Referenzgruppe, betrug die Odds Ratio für die Altersgruppe 15-24 0.95(p=0.940), für die Altersgruppe 25-34 1.29 (p=0.547), für die Altersgruppe 35-44 1.40 (p=0.472), für die Altersgruppe 45-54 1.39 (p=0.512) und für die Altersgruppe 55-64 Jahre 0,37 (p=0,123). Die Odds Ratios betrugen für Stadtbewohner, Personen mit einer Vorgeschichte von Inhaftierungen, Personen mit einer Vorgeschichte früherer Behandlungen mit Nebenwirkungen, Personen mit früherer Exposition, Nicht-Iraner und Personen mit positivem TB-Ausstrich 1,72 (p=0,070), 1,24 (p=0,657), 1,47 (p=0,756), 0,99 (p=0,998), 0,98 (p=0,960), 9,29 (p=0,010) bzw. 2,27(p=0,049).Schlussfolgerung: Nur Nicht-iranische Staatsangehörigkeit und Personen mit positivem TB Ausstrich erwiesen sich als Prädiktoren für Therapieversager bei Tuberkulosepatienten.

Introduction: Treatment default is one of the main challenges in tuberculosis (TB) control and is considered a major barrier to achieving the sustainable development goals (SDG). Identifying the factors associated with this outcome can help us provide appropriate strategies for decision making. This study investigates the determining factors of treatment default among TB patients. Methodology: In this case-control study, all 88 TB patients experiencing treatment default during an11-year-period in Mazandaran province, Iran, were compared with 176 randomly selected TB patients without a history of default. Cases and controls were matched based on the year of incidence as well as the treatment center. Related factors of treatment default were determined using multivariate logistic regression models. Results: For men, the odds ratio of experiencing treatment default was 1.67 (p=0.165). In addition, considering ages >64 years as the reference group, the odds ratios for 15- to 24- and 55- to 64-year-olds were 0.95 (p=0.940) and 0.37 (p=0.123), respectively. The corresponding odds ratios for patients 25–34, 35–44 and 45–54 years of age were 1.29 (p=0.547), 1.40 (p=0.472), and 1.39 (p=0.512) respectively. Moreover, the odds ratios for urban residents, patients with a history of imprisonment, a history of previous treatment, adverse treatment effects, previous exposure, non-Iranians and patients with smear-positive TB were 1.72 (p=0.070), 1.24 (p=0.657), 1.47 (p=0.756), 0.99 (p=0.998), 0.98 (p=0.960), 9.29 (p=0.010), and 2.27 (p=0.049) respectively. Conclusion: Non-Iranian nationality and smear-positive TB were detected as predictors of treatment default among patients with tuberculosis., Einleitung: Therapieversager sind eine der größten Herausforderungen bei der Bekämpfung der Tuberkulose (TB) und eine wesentliche Barriere für das Erreichen des Ziels einer nachhaltigen Entwicklung. Die Identifizierung von für die Behandlung wesentlichen Faktoren hilft, Strategien zur Entscheidungsfindung zu entwickeln. Ziel dieser Studie ist es, die bestimmenden Faktoren für Therapieversagen bei Tuberkulosepatienten zu untersuchen. Methode: In der Fall-Kontroll-Studie wurden 88 TB-Patienten, die während eines Zeitraums von 11 Jahren in der Provinz Mazandaran, Iran, Therapieversager erlitten, mit 176 zufällig ausgewählten TB-Patienten ohne Vorgeschichte mit Therapieversagen verglichen. Die Fälle und Kontrollen wurden auf der Grundlage des Jahrs des Auftretens sowie des Behandlungszentrums gematcht. Relevante Faktoren des Therapieversagens wurden mit Hilfe multivariater logistischer Regressionsmodelle untersucht. Ergebnisse: Die Odds Ratio für Therapieversager betrug bei Männern 1,67 (p=0,165). Betrachtet man darüber hinaus das Alter über 64 Jahre als Referenzgruppe, betrug die Odds Ratio für die Altersgruppe 15-24 0.95(p=0.940), für die Altersgruppe 25–34 1.29 (p=0.547), für die Altersgruppe 35–44 1.40 (p=0.472), für die Altersgruppe 45–54 1.39 (p=0.512) und für die Altersgruppe 55–64 Jahre 0,37 (p=0,123). Die Odds Ratios betrugen für Stadtbewohner, Personen mit einer Vorgeschichte von Inhaftierungen, Personen mit einer Vorgeschichte früherer Behandlungen mit Nebenwirkungen, Personen mit früherer Exposition, Nicht-Iraner und Personen mit positivem TB-Ausstrich 1,72 (p=0,070), 1,24 (p=0,657), 1,47 (p=0,756), 0,99 (p=0,998), 0,98 (p=0,960), 9,29 (p=0,010) bzw. 2,27(p=0,049). Schlussfolgerung: Nur Nicht-iranische Staatsangehörigkeit und Personen mit positivem TB Ausstrich erwiesen sich als Prädiktoren für Therapieversager bei Tuberkulosepatienten., GMS Hygiene and Infection Control; 15:Doc33