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24 p., ill., Het systeem van de artikel 81-conventie is een procedure voor de terugbetaling van geneesmiddelen die parallel loopt met de klassieke procedure. Ze treedt in werking wanneer er nog onzekerheden bestaan omtrent de werkzaamheid van een geneesmiddel, maar men het toch al beschikbaar wil maken voor de patiënt. Dit systeem bestaat in ons land sinds 2010, en aan het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) werd gevraagd om het te evalueren. Het blijkt dat de procedure steeds meer wordt gebruikt, maar dat het voordeel voor de maatschappij op lange termijn in vraag kan worden gesteld. Meestal worden bij het afsluiten van dergelijke vertrouwelijke overeenkomsten vertrouwelijke kortingen door de firma’s gegeven. Dit is uiteraard een voordeel voor de ziekteverzekering, maar een overmatig gebruik van het systeem leidt tot een verlies van transparantie en moedigt de farmaceutische firma’s niet altijd aan om bijkomend onderzoek uit te voeren naar de werkzaamheid van hun producten., VOORWOORD 1 -- KERN BOODSCHAPPEN 2 -- SYNTHESE 3 -- 1. CONTEXT 4 -- 2. DE VERSCHILLENDE STADIA VAN TERUGBETALING VAN GENEESMIDDELEN IN BELGIË 5 -- 3. HOE KUNNEN DE VERSCHILLENDE FASEN VAN HET PROCES WORDEN VERBETERD? 8 -- 3.1. EEN EUROPEES SYSTEEM VAN HORIZON SCANNING 8 -- 3.2. MOGELIJKE VERBETERINGEN OP HET NIVEAU VAN DE COMMISSIE VOOR TEGEMOETKOMING GENEESMIDDELEN 8 -- 3.2.1. De gegevens in het initiële dossier voor de terugbetalingsaanvraag structureren en standaardiseren. 8 -- 3.2.2. Het evaluatierapport van de CTG explicieter maken 8 -- 3.3. MOGELIJKE VERBETERINGEN OP VLAK VAN DE PROCEDURES VAN DE ART.81 OVEREENKOMSTEN 11 -- 3.3.1. Beperken van de criteria om in aanmerking te komen voor een overeenkomstprocedure 11 -- 3.3.2. De producten onder overeenkomst beter communiceren 12 -- 3.4. MOGELIJKE VERBETERINGEN OP HET NIVEAU VAN DE TYPES OVEREENKOMSTEN EN VERGOEDINGSMECHANISMEN 13 -- 3.4.1. Het type overeenkomst linken aan de onzekerheden/problemen door de CTG vastgesteld 13 -- 3.4.2. De overeenkomsten gelinkt aan het inzamelen van bewijs voorbehouden voor bepaalde gevallen 19 -- 3.4.3. Onderhandelen over de prijzen op een gerechtvaardigde basis 21 -- 3.4.4. Lopende overeenkomsten evalueren en hernieuwingen beperken 21 -- 3.5. VOORDELEN VAN EEN INTERNATIONALE SAMENWERKING 22 -- 4. CONCLUSIE. 23

24 p., ill., Les nouveaux médicaments antiviraux contre l’hépatite C sont plus efficaces et ont moins d’effets secondaires que les anciens, mais ils sont aussi très chers: environ 40.000 € par traitement. Pour le moment, ils ne sont remboursés que pour les patients qui ont des lésions avancées du foie et en cas de transplantation hépatique. La Ministre de la Santé a déjà annoncé qu’elle souhaitait élargir leur remboursement, à partir de 2017, aux patients à un stade moins avancé. Le Centre fédéral d’Expertise des soins de santé (KCE) suggère de continuer sur cette voie et d’envisager de traiter toutes les personnes porteuses du virus, étant donné que plus on traite tôt, plus les bénéfices pour la santé sont importants. Un tel élargissement du remboursement devrait toutefois se faire par paliers de manière à garder le budget de l’assurance maladie sous contrôle. Afin d’obtenir une réduction plus importante des prix et de permettre d’élargir plus rapidement le remboursement, d’autres options pourraient être envisagées, comme s’associer avec d’autres pays pour lancer un appel d’offres conjoint., PRÉFACE 1--MESSAGES CLÉS 2--SYNTHÈSE 4--1. CONTEXTE DE CE RAPPORT 5--1.1. L’HÉPATITE C 5--1.2. NOMBRE DE PERSONNES ATTEINTES PAR LE VHC EN BELGIQUE 6--1.3. LES TRAITEMENTS 6--1.4. OBJECTIFS DE CE RAPPORT 7--2. CRITÈRES D’ÉLIGIBILITÉ POUR LE TRAITEMENT 7--2.1. LA SITUATION JUSQU’À AUJOURD’HUI 7--2.2. DÉTERMINER LE STADE DE LA FIBROSE PAR DES TESTS NON INVASIFS ? 7--2.3. DÉTERMINATION DES CRITÈRES D’ÉLIGIBILITÉ 8--3. ANALYSE COÛT-EFFICACITÉ DES DIFFÉRENTES STRATÉGIES ENVISAGEABLES 9--3.1. CINQ STRATÉGIES 9--3.2. MÉTHODE 10--3.3. RÉSULTAT DES ANALYSES COÛT-EFFICACITÉ ET COÛT-UTILITÉ 12--3.4. TRAITEMENT DE L’INCERTITUDE 13--4. IMPACT BUDGÉTAIRE 16--5. VERS UNE ÉRADICATION? 21--5.1. LES USAGERS DE DROGUES INJECTABLES (UDI) 21--5.2. LES MSM (MEN HAVING SEX WITH MEN) 21--5.3. L’IMMIGRATION 21--6. CONCLUSION ET DISCUSSION: VERS UN AUTRE MODÈLE DE REMBOURSEMENT? 22--RECOMMANDATIONS 24

13 p., ill., Naar aanleiding van de griepvaccinatie, stelt zich ook de kwestie van de vaccinatie tegen pneumokokken bij ouderen. Deze vaccinatie wordt bij ons vrij weinig uitgevoerd, terwijl de aggressiviteit van de pneumokok nochtans niet mag worden onderschat: ze kan zorgen voor long – en hersenvliesontstekingen en bloedvergiftigingen, en ze veroorzaakt het overlijden van meer dan 20% van de ernstig zieke patiënten. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) en de Universiteit Antwerpen vergeleken de kosten en baten (kosteneffectiviteit) van de twee pneumokkovaccins die in België op de markt zijn, om na te gaan welk vaccinatieschema onze senioren optimaal zou beschermen, daarbij rekening houdend met de huidige budgettaire uitdagingen.

45 p., ill., Naar aanleiding van de griepvaccinatie, stelt zich ook de kwestie van de vaccinatie tegen pneumokokken bij ouderen. Deze vaccinatie wordt bij ons vrij weinig uitgevoerd, terwijl de aggressiviteit van de pneumokok nochtans niet mag worden onderschat: ze kan zorgen voor long – en hersenvliesontstekingen en bloedvergiftigingen, en ze veroorzaakt het overlijden van meer dan 20% van de ernstig zieke patiënten. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) en de Universiteit Antwerpen vergeleken de kosten en baten (kosteneffectiviteit) van de twee pneumokkovaccins die in België op de markt zijn, om na te gaan welk vaccinatieschema onze senioren optimaal zou beschermen, daarbij rekening houdend met de huidige budgettaire uitdagingen., VOORWOORD 1 -- KORT RAPPORT 2 -- 1 ONDERZOEKSVRAGEN 4 -- 2 MORBIDITEIT EN MORTALITEIT DOOR PNEUMOKOKKEN BIJ OUDEREN 5 -- 2.1 DE INCIDENTIE VAN PNEUMOKOKKENZIEKTE 5 -- 2.2 DE MORTALITEIT DOOR PNEUMOKOKKEN 6 -- 2.3 NADELIGE GEVOLGEN 8 -- 2.4 RELATIEVE VERDELING VAN DE SEROTYPEN 8 -- 2.5 DE KOSTEN VAN PNEUMOKOKKENZIEKTE 9 -- 2.6 LEVENSKWALITEIT 10 -- 3 HET INDIRECTE EFFECT VAN DE ZUIGELINGENVACCINATIE MET PCV 11 -- 4 PNEUMOKOKKENVACCINS 12 -- 4.1 DOELTREFFENDHEID VAN DE VACCINS 14 -- 4.1.1 De doeltreffendheid van PCV13 14 -- 4.1.2 De doeltreffendheid (op het terrein: effectiviteit) van PPV2315 -- 4.1.3 De beschermingsduur 16 -- 4.1.4 Vergelijking van het beschermende effect van PCV13 en PPV23 17 -- 4.2 DE VEILIGHEID VAN DE VACCINS 17 -- 4.3 VACCINATIEGRAAD 18 -- 4.4 KOST VAN HET VACCIN EN DE VACCINATIE 18 -- 5 METHODEN VOOR DE ECONOMISCHE EVALUATIE 18 -- 5.1 MODEL EN ANALYTISCHE BENADERING 18 -- 5.2 AANPAK VAN ONZEKERHEDEN 19 -- 5.3 DE TE VERGELIJKEN VACCINATIESTRATEGIEËN 20 -- 5.4 OVERZICHT VAN DE PARAMETERS IN HET MODEL 21 -- 6 RESULTATEN 25 -- 6.1 HUIDIGE MORTALITEIT EN MORBIDITEIT VAN DE ZIEKTE 25 -- 6.2 DOELTREFFENDHEIDS- EN KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSES 26 -- 6.3 BUDGETTAIRE-IMPACTANALYSES 31 -- 7 DISCUSSIE 33 -- 7.1 ALS WE PNEUMOKOKKENVACCINATIE INVOEREN, HOE MOETEN WE DAN TE WERK GAAN, VANUIT HET OOGPUNT VAN KOSTENEFFECTIVITEIT? 33 -- 7.2 IS HET HOE DAN OOK KOSTENEFFECTIEF OM PNEUMOKOKKENVACCINATIE VOOR ALLE VOLWASSENEN ≥50 JAAR IN TE VOEREN? 34 -- 7.3 BEPERKINGEN 34 -- 7.4 BEVINDINGEN UIT ANDERE LANDEN 35 -- 8 CONCLUSIES 36 -- AANBEVELINGEN 38 -- REFERENTIES 40

25 p., ill., FOREWORD 1 -- KEY MESSAGES 2 -- SUMMARY 4 -- 1. BACKGROUND 5 -- 1.1. HEPATITIS C 5 -- 1.2. NUMBER OF HCV-INFECTED PEOPLE IN BELGIUM 6 -- 1.3. THERAPIES 6 -- 1.4. OBJECTIVES OF THIS REPORT 6 -- 2. ELIGIBILITY CRITERIA FOR THE TREATMENT 7 -- 2.1. THE CURRENT SITUATION 7 -- 2.2. DETERMINING THE STAGE OF FIBROSIS THROUGH NON-INVASIVE TESTS? 8 -- 2.3. SETTING THE ELIGIBILITY CRITERIA 8 -- 3. COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF THE VARIOUS POTENTIAL STRATEGIES 9 -- 3.1. FIVE STRATEGIES 9 -- 3.2. METHOD 10 -- 3.3. RESULT OF THE COST-EFFECTIVENESS AND COST-UTILITY ANALYSES 12 -- 3.4. TREATMENT OF THE UNCERTAINTY 14 -- 4. BUDGET IMPACT 16 -- 5. TOWARDS AN ERADICATION? 22 -- 5.1. INTRAVENOUS DRUG USERS. 22 -- 5.2. MSM (MEN WHO HAVE SEX WITH MEN) 22 -- 5.3. IMMIGRATION 22 -- 6. CONCLUSION AND DISCUSSION: TOWARDS A DIFFERENT REIMBURSEMENT MODEL? 23 -- RECOMMENDATIONS 25

144 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 14 -- 1 INTRODUCTION .14 -- 1.1 BACKGROUND 14 -- 1.1.1 Transmission 14 -- 1.1.2 Hepatitis C in Belgium 15 -- 1.1.3 Treatments 16 -- 1.2 OBJECTIVE OF THIS REPORT AND RESEARCH QUESTIONS 17 -- 2 REVIEW OF THE PUBLISHED ECONOMIC EVALUATIONS 18 2.1 INTRODUCTION .18 -- 2.2 METHODS 18 2.2.1 Inclusion and exclusion criteria .18 -- 2.2.2 Search strategy .19 2.2.3 Selection procedure 19 2.2.4 Coverage of the reviews 21 -- 2.3 CLASSIFICATION OF THE ECONOMIC EVALUATIONS 21 -- 2.3.1 Early publications based on emerging and weak evidence 21 -- 2.3.2 Pegylated interferon as an intervention 21 -- 2.3.3 Disease progression after sustained viral response 22 -- 2.3.4 Selected economic evaluations 22 -- 2.4 OVERVIEW OF THE SELECTED ECONOMIC EVALUATIONS 23 -- 2.4.1 Country and study design 23 -- 2.4.2 Perspective .23 -- 2.4.3 Time horizon and discount rate .23 -- 2.4.4 Targeted patient group 23 -- 2.4.5 Intervention and comparators 23 -- 2.4.6 Assumptions used in modelling the HCV natural history .24 2.4.7 Non-liver mortality 25 -- 2.4.8 Quality of life 25 -- 2.5 MAIN RESULTS OF THE ECONOMIC EVALUATIONS 34 -- 2.5.1 Genotype 1 34 -- 2.5.2 Genotype 2 35 -- 2.5.3 Genotype 3 35 -- 2.5.4 Genotype 4 35 -- 2.6 SENSITIVITY AND SUBGROUP ANALYSES .35 -- 2.6.1 Sensitivity analyses .35 -- 2.6.2 Subgroup analyses .35 -- 2.7 DISCUSSION 41 -- 2.7.1 Summary of the results .41 -- 2.7.2 General conclusion .42 -- 3 THE COST-EFFECTIVENESS AND BUDGET IMPACT OF TREATMENT STRATEGIES FOR HEPATITIS C IN BELGIUM 43 -- 3.1 INTRODUCTION .43 -- 3.2 METHODS 43 -- 3.2.1 Design and analytic technique 43 -- 3.2.2 Perspective .44 -- 3.2.3 Time window and discounting 44 -- 3.2.4 Target population .44 -- 3.2.5 Intervention and comparator 45 -- 3.2.6 Model structure and basic assumptions 45 -- 3.2.7 Transition probabilities 48 -- 3.2.8 Performance of non-invasive liver tests 50 -- 3.2.9 Effectiveness of antiviral treatment .52 -- 3.2.10 Disease management, diagnostic tests and treatment costs 53 -- 3.2.11

24 p., ill., De nieuwe antivirale middelen tegen hepatitis C zijn meer doeltreffend en hebben minder nevenwerkingen dan de oude, maar zijn ook zeer duur: ongeveer €40.000 per behandeling. Momenteel wordt deze behandeling enkel terugbetaald voor patiënten met gevorderde leverschade en bij levertransplantatie. De minister van Volksgezondheid heeft al aangekondigd dat ze de terugbetaling vanaf 2017 zal uitbreiden naar patiënten met minder gevorderde schade. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) pleit ervoor om op de ingeslagen weg verder te gaan, met het oog op het uiteindelijk behandelen van alle besmette patiënten, want hoe eerder men behandelt, hoe groter de gezondheidswinst. Dergelijke uitbreiding van de terugbetaling moet wel stapsgewijs gebeuren, om de uitgaven van de ziekteverzekering onder controle te houden.Om een grotere prijskorting te verkrijgen en om de terugbetaling sneller te kunnen uitbreiden zouden ook andere pistes kunnen worden bewandeld, zoals het lanceren van een openbare aanbesteding, samen met andere landen, VOORWOORD 1 -- KERN BOODSCHAPPEN 2 -- SYNTHESE 4 -- 1. CONTEXT VAN DIT RAPPORT 5 -- 1.1. HEPATITIS C 5 -- 1.2. AANTAL PERSONEN BESMET MET HCV IN BELGIË 6 -- 1.3. DE BEHANDELINGEN 6 -- 1.4. DOELSTELLINGEN VAN DIT RAPPORT 7 -- 2. TOELAATBAARHEIDSCRITERIA VOOR DE BEHANDELING 7 -- 2.1. DE SITUATIE TOT VANDAAG 7 -- 2.2. HET STADIUM VAN DE FIBROSE BEPALEN MET NIET-INVASIEVE TESTEN? 7 -- 2.3. BEPALING VAN DE TOELAATBAARHEIDSCRITERIA” 8 -- 3. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DE VERSCHILLENDE STRATEGIEËN 9 -- 3.1. VIJF STRATEGIEËN 9 -- 3.2. METHODE 10 -- 3.3. RESULTAAT VAN DE KOSTENEFFECTIVITEITS- EN KOSTENUTILITEITSANALYSES 12 -- 3.4. AANPAK VAN DE ONZEKERHEID 14 -- 4. BUDGETTAIRE IMPACT 16 -- 5. NAAR EEN UITROEIING? 21 -- 5.1. DE INTRAVENEUZE DRUGGEBRUIKERS (IDU) 21 -- 5.2. MSM (MEN HAVING SEX WITH MEN) 21 -- 5.3. IMMIGRATIE 21 -- 6. CONCLUSIE EN DISCUSSIE : NAAR EEN ANDER TERUGBETALINGSMODEL ? 22 -- AANBEVELINGEN 24

158 p., ill., 1 INTRODUCTION 14 -- 1.1 PNEUMOCOCCAL DISEASE IN THE ELDERLY 14 -- 1.2 PNEUMOCOCCAL VACCINATION OF THE ELDERLY 14 -- 1.2.1 Pneumococcal vaccines 14 -- 1.2.2 Belgian recommendations 15 -- 1.2.3 Economic and ethical implications 17 -- 1.3 INDIRECT EFFECT FROM INFANT VACCINATION 17 -- 1.4 RESEARCH QUESTIONS 17 -- 2 BURDEN OF PNEUMOCOCCAL DISEASE IN THE ELDERLY 19 -- 2.1 INCIDENCE OF PNEUMOCOCCAL DISEASE 19 -- 2.1.1 Hospitalised invasive pneumococcal disease 19 -- 2.1.2 Hospitalised non-invasive pneumococcal disease 20 -- 2.1.3 Outpatient non-invasive pneumococcal disease 21 -- 2.2 MORTALITY DUE TO PNEUMOCOCCAL DISEASE 24 -- 2.2.1 Mortality due to invasive pneumococcal disease 24 -- 2.2.2 Mortality due to hospitalised non-invasive pneumococcal disease 25 -- 2.2.3 Mortality due to outpatient pneumococcal pneumonia 27 -- 2.3 LONG TERM CONSEQUENCES FOLLOWING MENINGITIS AND EMPYEMA 29 -- 2.3.1 Pneumococcal meningitis 29 -- 2.3.2 Pneumococcal empyema 29 -- 2.3.3 Conclusions 31 -- 2.4 SEROTYPE DISTRIBUTION 32 -- 2.4.1 In invasive pneumococcal disease 32 -- 2.4.2 In non-invasive pneumococcal disease 33 -- 2.4.3 Conclusions for parameters 37 -- 2.5 HEALTH UTILITIES 37 -- 2.5.1 Results of the literature review 37 -- 2.5.2 Selection of utility values for the Belgian economic evaluation 40 -- 2.6 COSTS OF PNEUMOCOCCAL DISEASE 41 -- 2.6.1 Cost of hospitalised episodes of pneumococcal disease 41 -- 2.6.2 Cost of outpatient pneumococcal CAP 42 -- 3 INDIRECT EFFECT OF INFANT PCV VACCINATION ON ADULT DISEASE 43 -- 3.1 INDIRECT EFFECT OF PCV13 VACCINATION 43 -- 3.1.1 PCV13 indirect effect on IPD 43 -- 3.1.2 PCV13 indirect effect on pneumococcal pneumonia 45 -- 3.2 INDIRECT EFFECT OF PCV10 VACCINATION 45 -- 3.2.1 PCV10 indirect effect on IPD 45 -- 3.2.2 PCV10 indirect effect on non-invasive pneumococcal pneumonia 46 -- 4 PNEUMOCOCCAL VACCINES IN ADULTS 47 -- 4.1 EFFICACY AND EFFECTIVENESS OF THE 13-VALENT CONJUGATE VACCINE 47 -- 4.1.1 Invasive pneumococcal disease 47 -- 4.1.2 Pneumococca

43 p., ill., Avec la vaccination contre la grippe, se pose aussi, pour les personnes âgées, la question de la vaccination contre le pneumocoque. Une vaccination assez peu suivie chez nous malgré la virulence redoutable de cette bactérie qui cause pneumonies, méningites et septicémies, avec une mortalité qui peut dépasser 20% chez les plus de 85 ans. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) et l’Universiteit Antwerpen ont réalisé une étude coût-efficacité des deux vaccins contre le pneumocoque commercialisés en Belgique, pour déterminer quel serait le schéma de vaccination de notre population de seniors qui permettrait de les protéger de façon optimale sans grever trop lourdement le budget de la santé., RAPPORT SUCCINCT 2 -- 1 QUESTIONS DE RECHERCHE 4 -- 2 MORBIDITÉ ET MORTALITÉ DU PNEUMOCOQUE CHEZ LES PERSONNES ÂGÉES 5 -- 2.1 INCIDENCE DES MALADIES À PNEUMOCOQUE5 -- 2.2 MORTALITÉ LIÉE AU PNEUMOCOQUE 7 -- 2.3 SÉQUELLES 8 -- 2.4 DISTRIBUTION DES SÉROTYPES.8 -- 2.5 COÛT DES MALADIES À PNEUMOCOQUE 9 -- 2.6 QUALITÉ DE VIE 10 -- 3 EFFET INDIRECT DE LA VACCINATION PAR PCV DES NOURRISSONS 11 -- 4 VACCINS CONTRE LE PNEUMOCOQUE 12 -- 4.1 EFFICACITÉ VACCINALE 14 -- 4.1.1 Efficacité du PCV13 14 -- 4.1.2 Efficacité (de terrain) du PPV23 15 -- 4.1.3 Durée de protection 16 -- 4.1.4 Comparaison de la protection du PCV13 à celle du PPV23 16 -- 4.2 SÉCURITÉ DES VACCINS 17 -- 4.3 COUVERTURES VACCINALES.18 -- 4.4 COÛT DU VACCIN ET DE SON ADMINISTRATION 18 -- 5 MÉTHODES DE L’ÉVALUATION ÉCONOMIQUE 18 -- 5.1 MODÈLE ET APPROCHE ANALYTIQUE 18 -- 5.2 PRISE EN COMPTE DE L’INCERTITUDE 19 -- 5.3 STRATÉGIES DE VACCINATION À COMPARER 20 -- 5.4 RÉSUMÉ DES PARAMÈTRES DU MODÈLE 21 -- 6 RÉSULTATS 24 -- 6.1 MORBIDITÉ ET MORTALITÉ ACTUELLES DE LA MALADIE 24 -- 6.2 ANALYSES D’EFFICACITÉ ET DU RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ 25 -- 6.3 ANALYSES DE L'IMPACT BUDGÉTAIRE 30 -- 7 DISCUSSION 31 -- 7.1 D’UN POINT DE VUE COÛT-EFFICACITÉ, COMMENT DEVRIONS-NOUS UTILISER LES VACCINS CONTRE LE PNEUMOCOQUE ? 31 -- 7.2 D’UN POINT DE VUE COÛT-EFFICACITÉ, DEVRIONS-NOUS UTILISER LES VACCINS CONTRE LE PNEUMOCOQUE CHEZ TOUS LES ADULTES DE 50 ANS ET PLUS ?.32 -- 7.3 LIMITATIONS 32 -- 7.4 RÉSULTATS DES AUTRES ANALYSES ÉCONOMIQUES 33 -- 8 CONCLUSIONS 34 -- RECOMMANDATIONS 36 -- RÉFÉRENCES 38

13 p., ill., Avec la vaccination contre la grippe, se pose aussi, pour les personnes âgées, la question de la vaccination contre le pneumocoque. Une vaccination assez peu suivie chez nous malgré la virulence redoutable de cette bactérie qui cause pneumonies, méningites et septicémies, avec une mortalité qui peut dépasser 20% chez les plus de 85 ans. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) et l’Universiteit Antwerpen ont réalisé une étude coût-efficacité des deux vaccins contre le pneumocoque commercialisés en Belgique, pour déterminer quel serait le schéma de vaccination de notre population de seniors qui permettrait de les protéger de façon optimale sans grever trop lourdement le budget de la santé.

175-180, Objectives: To develop methodological guidelines for budget impact analysis submitted to the Belgian health authorities as part of a reimbursement request. Methods: A review of the literature was performed and provided the basis for preliminary budget impact guidelines. These guidelines were improved after discussion with health economists from the Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE) and different Belgian stakeholders from both government and industry. Preliminary guidelines were also discussed in a workshop with health economists from The German Institute for Quality and Efficiency in Healthcare. Finally, the guidelines were also externally validated by three external experts. Results: The guidelines give explicit guidance for the following components of a budget impact analysis: perspective of the evaluation, target population, comparator, costs, time horizon, modeling, handling uncertainty and discount rate. Special attention is given to handling varying target population sizes over time, applying a time horizon up to the steady state instead of short-term predictions, and similarities and differences between budget impact analysis and economic evaluations. Conclusion: The guidelines provide a framework for both researchers and assessors to set up budget impact analyses that are transparent, relevant, of high quality and apply a consistent methodology. This might improve the extent to which such evaluations can reliably and consistently be used in the reimbursement decision making process.

13 p., ill.

84 p., ill., LIST OF FIGURES .2 -- LIST OF TABLES .3 -- LIST OF ABBREVIATIONS .4 -- SCIENTIFIC REPORT 7 -- 1 INTRODUCTION 7 -- 1.1 BACKGROUND 7 -- 1.2 SCOPE AND OBJECTIVES .8 -- 2 CERVICAL TOTAL DISC REPLACEMENT 9 -- 2.1 HEALTH PROBLEMS 9 -- 2.1.1 Population and condition 9 -- 2.1.2 Existing treatments .9 -- 2.2 DESCRIPTION AND TECHNICAL CHARACTERISTICS 9 -- 2.3 CURRENT USE 14 -- 2.3.1 Methods 14 -- 2.3.2 Results .15 -- 2.4 CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY .19 -- 2.4.1 Methods 19 -- 2.4.2 Results on Clinical Effectiveness .23 -- 2.4.3 Results on Safety .35 -- 2.4.4 Discussion 42 -- 2.5 ECONOMIC EVALUATION 42 -- 2.5.1 Introduction 42 -- 2.5.2 Methods 43 -- 2.5.3 Characteristics of the economic evaluations 44 -- 2.5.4 Results of the economic evaluations .48 -- 2.5.5 Discussion 50 -- 3 LUMBAR TOTAL DISC REPLACEMENT .51 -- 3.1 HEALTH PROBLEMS 51 -- 3.1.1 Population and condition 51 -- 3.1.2 Existing treatments .51 -- 3.2 DESCRIPTION AND TECHNICAL CHARACTERISTICS 51 -- 3.3 CURRENT USE 56 -- 3.3.1 Methods 56 -- 3.3.2 Results .56 -- 3.4 CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY .60 -- 3.4.1 Methods 60 -- 3.4.2 Results on Clinical Effectiveness .62 -- 3.4.3 Results on Safety .67 -- 3.4.4 Discussion 69 -- 3.5 ECONOMIC EVALUATION 70 -- 3.5.1 Introduction 70 -- 3.5.2 Methods 70 -- 3.5.3 Characteristics of the economic evaluations 72 -- 3.5.4 Results of the economic evaluations .75 -- 3.5.5 Discussion 77 -- REFERENCES .78

17 p., ill, On sait aujourd’hui avec certitude qu’il existe un lien de cause à effet entre le cancer du col de l’utérus et la présence du papillomavirus (HPV), transmis par voie sexuelle. Le KCE (Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé) a établi, en collaboration avec l’Institut scientifique de Santé Publique et le Registre du Cancer, qu’un dépistage basé sur la détection de la présence du virus serait plus efficace que l’actuel frottis (aussi appelé Pap-test) pour protéger les femmes de plus de 30 ans, et ceci à un coût moins élevé. De plus, le dépistage par test HPV permettrait en toute sécurité d’espacer les examens de 5 ans au lieu de 3 ans aujourd’hui. Il reste cependant important que toutes les femmes entre 25 et 64 ans, y compris celles qui sont vaccinées contre ce virus, continuent à se faire dépister. En effet, le vaccin ne protège pas contre tous les types de virus HPV pouvant générer un cancer, et on ne connaît pas encore avec certitude la durée de la protection qu’il confère., PRÉFACE 2 -- QUESTIONS DE RECHERCHE 3 -- MESSAGES CLÉS. 3 -- CONTEXTE 4 -- RÉSULTATS 6 -- 1. LE TEST HPV EST PLUS SENSIBLE QUE LE PAP-TEST POUR LA DÉTECTION DES LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES CIN2 ET CIN3. PAR CONTRE, SA SPÉCIFICITÉ EST MOINDRE 6 -- 2. L’EFFET PROTECTEUR DU TEST HPV VIS-À-VIS DES CANCERS INVASIFS EST CLAIREMENT SUPÉRIEUR À CELUI DU PAP-TEST, D’APRÈS LES RÉSULTATS D’ÉTUDES CLINIQUES RANDOMISÉES. CET AVANTAGE N’EST PAS DÉMONTRÉ EN DESSOUS DE L’ÂGE DE 30 ANS. 7 -- 3. L’INTERVALLE DE DÉPISTAGE PEUT ÊTRE AUGMENTÉ EN TOUTE SÉCURITÉ JUSQU’À 5 ANS, VOIRE PLUS, AVEC LE TEST HPV. 8 -- 4. L’ALGORITHME RECOMMANDÉ POUR UN DÉPISTAGE ORGANISÉ EST UNE STRATÉGIE DE TRIAGE EN DEUX ÉTAPES, AVEC LE TEST HPV COMME EXAMEN PRIMAIRE, ET AVEC DEUX PAP-TESTS EN CAS DE RÉSULTAT ASC-US OU GRADE PLUS ÉLEVÉ 8 -- 5. TESTS CYTOLOGIQUES : IL N’EXISTE PAS DE CONTRÔLE DE QUALITÉ POUR LEUR INTERPRÉTATION. 9 -- 6. TESTS HPV : L’ACCRÉDITATION ISO15189 EST OBLIGATOIRE POUR LEUR REMBOURSEMENT, MAIS LE DISPOSITIF N’EST PAS ENCORE ENTIÈREMENT EN PLACE. 10 -- 7. LE DÉPISTAGE ACTUEL MANQUE D’EFFICIENCE : TROP PEU DE FEMMES SONT DÉPISTÉES MAIS À UNE FRÉQUENCE TROP ÉLEVÉE. L’USAGE DE LA COLPOSCOPIE EST EXCESSIF. 10 -- 8. LA PROPORTION DE RÉSULTATS ANORMAUX DES TESTS CYTOLOGIQUES EST TRÈS VARIABLE D’UN LABORATOIRE À L’AUTRE 12 -- 9. IL EST PEU PROBABLE QUE L’INTRODUCTION DU DÉPISTAGE PAR TEST HPV EN BELGIQUE MÈNE À UNE HAUSSE IMPORTANTE DES TESTS DE SUIVI. 14 -- 10. UN DÉPISTAGE PAR HPV TOUS LES 5 ANS SERAIT PLUS COÛT-EFFICACE QU’UN DÉPISTAGE PAR PAP-TEST TOUS LES 3 ANS TEL QUE RECOMMANDÉ ACTUELLEMENT. 14 -- RECOMMANDATIONS 16

282 p., ill, LIST OF FIGURES 7 -- LIST OF TABLES 13 -- LIST OF ABBREVIATIONS .20 --  SCIENTIFIC REPORT .22 -- 1 OPTIMAL FIRST SCREENING TEST .22 -- 1.1 UPDATE ON ACCURACY OF HPV VS. CYTOLOGY SCREENING 22 -- 1.1.1 Introduction .22 -- 1.1.2 Methods.24 -- 1.1.3 Results 25 -- 1.1.4 Relative cross-sectional accuracy 36 -- 1.1.5 Cross-sectional outcomes of randomised trials comparing cytology with HPV based screening 39 -- 1.1.6 Discussion 41 -- 1.2 EFFICACY AND EFFECTIVENESS OF HPV VS CYTOLOGY IN PRIMARY SCREENING FOR CERVICAL CANCER 42 -- 1.2.1 Introduction .42 -- 1.2.2 Clinical questions .42 -- 1.2.3 Results 43 -- 2 SCREENING INTERVAL FOR CYTOLOGICAL OR VIROLOGICAL SCREENING FOR CERVICAL CANCER .49 -- 2.1 SCREENING INTERVALS PROPOSED IN CURRENT GUIDELINES FOR CYTOLOGICAL SCREENING .49 -- 2.2 LOW RISK OF CERVICAL PRE-CANCER AND CANCER AFTER A NEGATIVE HRHPV DNA TEST OBSERVED IN SCREENED COHORTS .49 -- 2.3 INCREASED PROTECTION AGAINST CERVICAL CANCER DEMONSTRATED IN RANDOMISED TRIALS .52 -- 2.4 CONCLUSION 52 -- 3 TARGET AGE GROUP FOR CYTOLOGICAL OR VIROLOGICAL SCREENING FOR CERVICAL CANCER .53 -- 3.1 TARGET AGE GROUP PROPOSED IN CURRENT GUIDELINES FOR CYTOLOGICAL SCREENING .53 -- 3.2 AGE-SPECIFIC PREVALENCE OF HPV INFECTION 55 -- 3.3 VARIATION IN TEST ACCURACY OF CERVICAL CYTOLOGY AND HRHPV DNA TESTING BY AGE 57 -- 3.4 INFLUENCE OF AGE ON SCREENING EFFICACY 61 -- 3.5 AGE-SPECIFIC ADVERSE EFFECTS RELATED TO TREATMENT OF SCREEN-DETECTED LESIONS .61 -- 3.6 AGE TO STOP SCREENING 62 -- 3.7 CONCLUSION 63 -- 4 TRIAGE OF WOMEN WITH A POSITIVE HPV TEST AT SCREENING 63 -- 4.1 INTRODUCTION .63 -- 4.2 MATERIALS AND METHODS .63 -- 4.2.1 Clinical question 63 -- 4.2.2 Literature Search 64 -- 4.2.3 Statistical analysis 64 -- 4.3 RESULTS 65 -- 4.3.1 Literature retrieval 65 -- 4.3.2 Absolute accuracy of cytology and/or hrHPV-DNA based triage algorithms .67 -- 4.3.3 Triage with a combination of reflex cytology (cut-off ASC-US+) and HPV16 or HPV1618 genotyping 70 -- 4.3.4 Triage with reflex cyto

27 p., ill, FOREWORD 1 -- ABSTRACT 2 -- SYNTHESIS 4 -- 1. INTRODUCTION 6 -- 1.1. BACKGROUND 6 -- 1.1.1. Incidence 6 -- 1.1.2. Mass screening 6 -- 1.1.3. Caused by HPV 6 -- 1.1.4. Pap test 6 -- 1.1.5. HPV test 7 -- 1.2. THE PROBLEM ADDRESSED BY THIS REPORT. 7 -- 2. FINDINGS 8 -- 2.1. WHAT IS THE OPTIMAL SCREENING ALGORITHM FOR CERVICAL CANCER SCREENING 8 -- 2.1.1. Update on accuracy of HPV vs. cytology screening 8 -- 2.1.2. Efficacy of HPV-based compared to cytology-based screening 8 -- 2.1.3. Clinically validated HPV assays 9 -- 2.1.4. Screening interval: low risk of cervical pre-cancer and cancer after a negative hrHPV DNA test observed in screened cohorts 9 -- 2.1.5. Age to start HPV screening 10 -- 2.1.6. Triage algorithms 11 -- 2.2. ORGANISATION OF THE CERVICAL SCREENING IN BELGIUM 12 -- 2.2.1. Organisation in general 12 -- 2.2.2. Quality control of cytology 12 -- 2.2.3. Quality control of HPV 13 -- 2.3. CERVICAL SCREENING IN BELGIUM 13 -- 2.3.1. Introduction 13 -- 2.3.2. Consumption based on IMA data 14 -- 2.3.3. General cytological and HPV results 15 -- 2.3.4. Cyto-virological relation 18 -- 2.3.5. Cytohistological relation 20 -- 2.4. COST IMPLICATIONS 21 -- 2.4.1. Introduction 21 -- 2.4.2. Results 22 -- 2.4.3. Discussion and conclusion 23 -- 3. KEY POINTS AND RECOMMENDATIONS 23 -- 3.1. KEY POINTS 23 -- RECOMMENDATIONS 24 -- REFERENCES 25

17 p., ill, Er bestaat een duidelijk verband tussen baarmoederhalskanker en de aanwezigheid van een lokale infectie met het humaan papillomavirus (HPV), dat seksueel wordt overgedragen. Het KCE (Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg) stelde, samen met het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (WIV) en het Kankerregister, vast dat een screening met de HPV-test, die het virus opspoort, vrouwen ouder dan 30 jaar beter beschermt tegen baarmoederhalskanker dan de klassieke uitstrijkjes (ook Pap-test genoemd), en dit aan een lagere kost. Bovendien zou de HPV-test de duur tussen 2 onderzoeken in alle veiligheid kunnen verlengen van 3 tot 5 jaar. Belangrijk is daarbij dat alle vrouwen tussen 25 en 64 jaar zich verder laten screenen. Dat geldt ook voor vrouwen die werden gevaccineerd tegen het HPV-virus, omdat het vaccin niet beschermt tegen alle virustypes en de werkingsduur van het vaccin nog onvoldoende is gekend., VOORWOORD 2 -- ONDERZOEKSVRAGEN 3 -- KERNBOODSCHAPPEN 3 -- CONTEXT 4 -- RESULTATEN 6 -- 1. DE HPV-TEST IS GEVOELIGER DAN DE PAP-TEST VOOR DE OPSPORING VAN PRECANCEREUZE CIN2- EN CIN3-LETSELS. ZIJN SPECIFICITEIT IS DAARENTEGEN LAGER. 6 -- 2. HET BESCHERMENDE EFFECT VAN DE HPV-TEST TEGEN INVASIEVE KANKERS IS DUIDELIJK HOGER DAN DAT VAN DE PAP-TEST, OP BASIS VAN GERANDOMISEERDE KLINISCHE STUDIES. DIT VOORDEEL IS NIET AANGETOOND BIJ VROUWEN JONGER DAN 30 JAAR 7 -- 3. HET SCREENINGSINTERVAL KAN MET DE HPV-TEST IN ALLE VEILIGHEID WORDEN VERHOOGD TOT 5 JAAR EN MEER. 8 -- 4. HET AANBEVOLEN ALGORITME VOOR EEN GEORGANISEERDE SCREENING: EEN TRIAGESTRATEGIE IN TWEE STAPPEN, MET EEN HPV-TEST ALS EERSTE TEST EN TWEE PAP-TESTEN BIJ EEN ASC-US RESULTAAT OF EEN HOGERE GRAAD 8 -- 5. CYTOLOGISCHE TESTEN: ER BESTAAT GEEN KWALITEITSCONTROLE VAN HUN INTERPRETATIE. 9 -- 6. HPV-TESTEN: ISO-15189-ACCREDITATIE NODIG VOOR TERUGBETALING, MAAR HET SYSTEEM STAAT NOG NIET HELEMAAL OP PUNT. 10 -- 7. DE HUIDIGE SCREENING IS NIET EFFICIËNT: ER WORDEN TE WEINIG VROUWEN GESCREEND, EN DEZEN WORDEN DAN WEER TE VAAK GESCREEND. ER WORDEN TE VEEL COLPOSCOPIEËN UITGEVOERD 10 -- 8. GROOT VERSCHIL IN PERCENTAGE AFWIJKENDE CYTOLOGIERESULTATEN TUSSEN DE LABORATORIA. 12 -- 9. KANS KLEIN DAT HET INVOEREN VAN HPV-TESTEN IN BELGIË LEIDT TOT EEN BELANGRIJKE VERHOGING VAN HET AANTAL FOLLOW-UP TESTEN.14 -- 10. EEN VIJFJAARLIJKSE SCREENING MET DE HPV-TEST ZAL KOSTENEFFECTIEVER ZIJN DAN EEN DRIEJAARLIJKSE SCREENING MET DE PAP-TEST, WAT VANDAAG WORDT AANBEVOLEN 14 -- AANBEVELINGEN 16

21 p., ill., 1. BELGIAN SITUATION 2 -- 1.1. REIMBURSEMENT SCHEDULE 2 -- 1.1.1. INAMI – RIZIV billing codes for vertebroplasty and balloon kyphoplasty .. 2 -- 1.1.2. Reimbursement conditions for balloon kyphoplasty: 3 -- 1.2. DIAGNOSES FOUND IN THE RHM-MZG DATA 4 -- 1.2.1. Most frequent 3-digit ICD-9-CM codes of principal diagnosis in the case of vertebroplasty 4 -- 1.2.2. Five-digit ICD-9-CM codes of principal diagnosis in the case of Other disorders of bone and cartilage (733.xx) in the case of vertebroplasty 4 -- 1.2.3. Most frequent 3-digit ICD-9-CM codes of principal diagnosis in the case of kyphoplasty 5 -- 1.2.4. Five-digit ICD-9-CM codes of principal diagnosis in the case of Other disorders of bone and cartilage (733.xx) in the case of kyphoplasty 5 -- 2. CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY 6 -- 2.1. PICO 6 -- 2.1.1. PICO for Vertebroplasty and selection criteria 6 -- 2.1.2. PICO for Kyphoplasty and selection criteria 7 -- 2.2. SEARCH STRATEGY 8 2.2.1. General search strategy 8 -- 2.2.2. Detailed search strategy 8 -- 2.3. SEARCH RESULTS 12 -- 2.3.1. Flow chart of selection for systematic search 13 -- 2.4. METHODOLOGICAL QUALITY 14 -- 2.4.1. Systematic review 14 -- 2.4.3. RCTs 15 -- 3. LITERATURE SEARCH FOR ECONOMIC EVALUATIONS 16 -- 3.1. SEARCH STRATEGY 16 -- 3.2. SELECTION PROCEDURE 18 -- REFERENCES 20

14 p., ill., Les maux de dos dans leur ensemble comptent parmi les problèmes de santé les plus fréquents. Quand ils persistent un certain temps, la chirurgie est parfois proposée, avec l’espoir qu’elle apporte la guérison. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) a examiné deux types d’interventions portant sur les vertèbres, l’une destinée à traiter les fractures ou « tassements » douloureux, l’autre à remplacer les disques intervertébraux abîmés. Aucune des deux techniques n’est pleinement à la hauteur des espoirs placés en elles., SYNTHÈSE 4 -- 1. INTRODUCTION 6 -- 2. EFFICACITÉ CLINIQUE 7 -- 2.1. ÉTUDES INCLUSES 7 -- 2.2. RÉSULTATS 7 -- 2.2.1. VCF ostéoporotique 7 -- 2.2.2. VCF non liées à l’ostéoporose 9 -- 2.3. CONCLUSION GÉNÉRALE 9 -- 3. SÉCURITÉ 9 -- 4. ÉVALUATION ÉCONOMIQUE 10 -- 4.1. ÉTUDES INCLUSES 10 -- 4.2. RÉSULTATS 10 -- 4.3. PRINCIPAUX DÉTERMINANTS DES RÉSULTATS 10 -- 4.4. CONCLUSION GÉNÉRALE 11 -- RECOMMANDATIONS 12 -- RÉFÉRENCES 13

14 p., ill., Rugklachten behoren tot de vaakst voorkomende gezondheidsproblemen. Wanneer de pijn een tijd aansleept, wordt er soms een rugoperatie voorgesteld, met de hoop dat dit genezing zal brengen. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) onderzocht twee soorten ingrepen aan de ruggenwervels. Bij de ene worden pijnlijke breuken behandeld, bij de andere worden beschadigde tussenwervelschijven vervangen. Geen van beide technieken beantwoordt volledig aan de verwachtingen., 1 INLEIDING 6 -- 2. KLINISCHE DOELTREFFENDHEID 7 -- 2.1. GEÏNCLUDEERDE STUDIES 7 -- 2.2. RESULTATEN 7 -- 2.2.1. Osteoporotische VCF 7 -- 2.2.2. Niet-osteoporotische VCF 9 -- 2.3. ALGEMENE CONCLUSIE 9 -- 3. VEILIGHEID 9 -- 4. ECONOMISCHE EVALUATIE 10 -- 4.1. GEÏNCLUDEERDE STUDIES 10 -- 4.2. RESULTATEN 10 -- 4.3. BELANGRIJKSTE FACTOREN DIE DE RESULTATEN BEPALEN 10 -- 4.4. ALGEMENE CONCLUSIE 11 -- AANBEVELINGEN 12 -- REFERENTIES 13

66 p., ill., SCIENTIFIC REPORT 8 -- 1 OBJECTIVE AND SCOPE .8 -- 2 VERTEBRAL COMPRESSION FRACTURES (VCF) .9 -- 2.1 POPULATION AND CONDITION 9 -- 2.2 NON-SURGICAL MANAGEMENT. 10 -- 2.3 VERTEBROPLASTY AND KYPHOPLASTY 10 -- 3 BELGIAN SITUATION .11 -- 3.1 BELGIAN REGULATION AND REIMBURSEMENT 11 -- 3.2 CURRENT USE IN BELGIUM 12 -- 3.2.1 Methods12 -- 3.2.2 Number of vertebroplasties performed in Belgium 13 -- 3.2.3 Characteristics of patients undergoing a vertebroplasty 13 -- 3.2.4 Geographic variation of vertebroplasties .14 -- 3.2.5 Number of kyphoplasties performed in Belgium 16 -- 3.2.6 Characteristics of patients undergoing a kyphoplasty .16 -- 3.2.7 Geographic variation of kyphoplasties .17 -- 3.3 KEY POINTS ON THE BELGIAN SITUATION 18 -- 4 METHODS FOR THE ASSESSMENT OF CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY 20 -- 4.1 INTRODUCTION 20 -- 4.2 METHODS 20 -- 4.3 SEARCH RESULTS .20 -- 4.4 SOURCES FOR THE EVIDENCE .21 -- 4.4.1 Osteoporotic VCF .21 -- 4.4.2 VCF unrelated to osteoporosis 21 -- 4.5 REPORTED OUTCOME MEASURES IN RCTS .23 -- 4.6 FOLLOW-UP TIME .24 -- 4.7 ADDITIONAL META-ANALYSES .24 -- 4.8 QUALITY OF THE EVIDENCE 24 -- 5 CLINICAL EFFECTIVENESS 24 -- 5.1 VERTEBROPLASTY COMPARED TO OPTIMAL PAIN MANAGEMENT FOR OSTEOPOROTIC VCF .24 -- 5.1.1 Basic RCT characteristics 24 -- 5.1.2 Health-Related Quality of Life 24 -- 5.1.3 Back-specific functional status and mobility.28 -- 5.1.4 Pain and analgesic use 29 -- 5.1.5 Vertebral body height and angular deformity .33 -- 5.1.6 Progression of treated fractures .33 -- 5.1.7 Key points for vertebroplasty in osteoporotic VCF .34 -- 5.2 KYPHOPLASTY COMPARED TO OPTIMAL PAIN MANAGEMENT FOR OSTEOPOROTIC VCF .35 -- 5.2.1 Basic RCT characteristics 35 -- 5.2.2 Health-Related Quality of Life 35 -- 5.2.3 Back-specific functional status and mobility.35 -- 5.2.4 Pain and analgesic use 36 -- 5.2.5 Vertebral body height and angular deformity .36 -- 5.2.6 Progression of treated fractures .36 -- 5.2.7 Key points for kyphoplasty in osteoporotic VCF 36 -- 5.3 KYPHO

19 p., ill., Les maux de dos dans leur ensemble comptent parmi les problèmes de santé les plus fréquents. Quand ils persistent un certain temps, la chirurgie est parfois proposée, avec l’espoir qu’elle apporte la guérison. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) a examiné deux types d’interventions portant sur les vertèbres, l’une destinée à traiter les fractures ou « tassements » douloureux, l’autre à remplacer les disques intervertébraux abîmés. Aucune des deux techniques n’est pleinement à la hauteur des espoirs placés en elles

19 p., ill., Rugklachten behoren tot de vaakst voorkomende gezondheidsproblemen. Wanneer de pijn een tijd aansleept, wordt er soms een rugoperatie voorgesteld, met de hoop dat dit genezing zal brengen. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) onderzocht twee soorten ingrepen aan de ruggenwervels. Bij de ene worden pijnlijke breuken behandeld, bij de andere worden beschadigde tussenwervelschijven vervangen. Geen van beide technieken beantwoordt volledig aan de verwachtingen.

141 p., ill., LIST OF FIGURES 5 -- LIST OF TABLES .8 -- LIST OF ABBREVIATIONS .11 -- SCIENTIFIC REPORT 13 -- 1 BACKGROUND 13 -- 1.1 INVASIVE MENINGOCOCCAL DISEASE .13 -- 1.2 MENINGOCOCCAL CARRIAGE 14 -- 1.3 VACCINES AGAINST MENINGOCOCCAL DISEASE 14 -- 1.4 RESEARCH QUESTIONS .14 -- 2 BELGIAN DATABASES AND MATCHING 16 -- 2.1 DATABASE SOURCES 16 -- 2.2 MATCHING OF THE MZG-RHM AND NRC DATABASES 17 -- 3 BURDEN OF SEROGROUP B MENINGOCOCCAL DISEASE 18 -- 3.1 MEDICAL BURDEN 18 -- 3.1.1 Incidence and age distribution 18 -- 3.1.2 Temporal trends 19 -- 3.1.3 Distribution of vaccine-preventable strains .21 -- 3.1.4 Regional variations 21 -- 3.1.5 Clinical picture 23 -- 3.1.6 Mortality and case fatality ratio .23 -- 3.1.7 Long-term complications and sequelae 24 -- 3.2 QUALITY OF LIFE BURDEN 28 -- 3.2.1 Methods.28 -- 3.2.2 Results 28 -- 4 VACCINE EFFICACY AND SAFETY 34 -- 4.1 VACCINE EFFICACY AGAINST DISEASE 34 -- 4.1.1 SBA responses against the four vaccine components .34 -- 4.1.2 Persistence of hSBA responses 36 -- 4.1.3 Correlation between SBA and clinical protection .37 -- 4.1.4 Predicted strain coverage of the 4CMenB vaccine .38 -- 4.1.5 Relation between MATS and SBA 39 -- 4.2 VACCINE EFFICACY AGAINST CARRIAGE 39 -- 4.3 VACCINE ADVERSE EVENTS 40 -- 5 ANALYTICAL CHOICES FOR THE ECONOMIC EVALUATION OF 4CMENB IN BELGIUM .42 -- 5.1 MODELS STRUCTURE 42 -- 5.1.1 Model structure - details common to both models 42 -- 5.1.2 Model structure – static specific details 42 -- 5.1.3 Model structure – dynamic specific details .42 -- 5.2 OUTCOMES AND COMPARATOR 44 -- 5.3 PERSPECTIVE 44 -- 5.4 TIME HORIZON 44 -- 5.5 DISCOUNTING 44 -- 5.6 DEMOGRAPHICS 44 -- 5.7 INTERPRETATION OF THE COST-EFFECTIVENESS RESULTS .45 -- 6 INPUT FOR THE MODELS45 -- 6.1 VACCINATION STRATEGIES .45 -- 6.1.1 Vaccination schedules 45 -- 6.1.2 Vaccine uptakes to be simulated .47 -- 6.2 CLINICAL / EPIDEMIOLOGICAL PARAMETERS .48 -- 6.2.1 Age-specific incidence rates 48 -- 6.2.2 4CMenB preventable disease 48 -- 6.2.3 Case fatality ratio

59 p., ill., A. Summary 2 -- B. Introduction 3 -- C. Models, parameters and data sources 3 -- D. Model validation 13 -- E. Results.14 -- E. Strengths and limitations 39 -- F. Conclusions 39 -- Appendix 1. Dynamic model equations, population mixing and estimating the risk of disease given infection 41 -- Appendix 2. Cost‐effectiveness planes for cohort model scenarios.45 -- References 58

38 p., ill., Un vaccin contre les infections à méningocoque (du groupe B) a récemment été développé. Cette bactérie est surtout dangereuse pour les nourrissons et les jeunes enfants. En collaboration avec l’Université de Bristol, le Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) a évalué l’impact clinique de la vaccination ainsi que le rapport entre les coûts d’une éventuelle vaccination et ses avantages en termes de santé publique. Les résultats de l’étude montrent que l’introduction de ce vaccin dans le calendrier vaccinal des enfants ne devrait pas être recommandée à ce jour parce qu’il n’aurait qu’un impact faible sur le nombre de cas et de décès, tout en provoquant beaucoup d’effets secondaires. De plus, il subsiste des incertitudes sur sa durée de protection et sur les fluctuations possibles de la maladie dans le futur. Ces conclusions devront être revues lorsque des données plus solides seront disponibles. À l’heure actuelle, aucun pays européen n’a encore intégré ce vaccin dans son calendrier national de vaccination, mais l’Angleterre et le Pays de Galles envisagent de le faire, à condition que son prix diminue., PRÉFACE 1 -- RÉSUMÉ 2 -- SYNTHÈSE 4 -- 1. INFECTION À MÉNINGOCOQUE DU SÉROGROUPE B ET VACCIN 4CMENB 6 -- 1.1. INFECTION INVASIVE À MÉNINGOCOQUE ET SÉROGROUPE B 6 -- 1.2. LE VACCIN 4CMENB 7 -- 1.3. QUESTION DE RECHERCHE 8 -- 2. MODÈLES ET ÉVALUATION ÉCONOMIQUE – MÉTHODES 9 -- 2.1. STRUCTURE DES MODÈLES 9 -- 2.1.1. Détails communs aux deux modèles 9 -- 2.1.2. Détails spécifiques au modèle statique 9 -- 2.1.3. Détails spécifiques au modèle dynamique 10 -- 2.2. IMPACT CLINIQUE ET ÉVALUATION ÉCONOMIQUE 10 -- 3. PARAMÈTRES 11 -- 3.1. PARAMÈTRES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ET CLINIQUES 11 -- 3.2. PARAMÈTRES DE VACCINATION 12 -- 3.3. PARAMÈTRES LIÉS AUX COÛTS 14 -- 3.4. QUALITÉ DE VIE 14 -- 3.5. PARAMÈTRES COMBINÉS POUR LES SCÉNARIOS « MEILLEUR » ET « PIRE » 15 -- 4. IMPACT CLINIQUE ET RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DU VACCIN 4CMENB 20 -- 4.1. MORBIDITÉ ET MORTALITÉ DE L’INFECTION INVASIVE À MÉNINGOCOQUE DU -- SÉROGROUPE B 20 -- 4.2. 4CMENB – SI LE VACCIN N’A AUCUN EFFET SUR LE PORTAGE… 20 -- 4.2.1. Vaccination des enfants en bas âge 20 -- 4.2.2. Vaccination des adolescents 21 -- 4.3. 4CMENB – SI LE VACCIN A UN EFFET SUR LE PORTAGE… 22 -- 4.3.1. Vaccination des enfants en bas âge 22 -- 4.3.2. Vaccination des adolescents 22 -- 5. DISCUSSION 24 -- 5.1. VACCINATION AVEC LE 4CMENB 24 -- 5.1.1. Si le vaccin 4CMenB n’a aucun effet sur le portage (analyse de base) 24 -- 5.1.2. Si le vaccin 4CMenB a un effet sur le portage 25 -- 5.1.3. Utilité du 4CMenB dans le contrôle de cas groupés, foyers et épidémies 26 -- 5.2. FORCES ET LIMITATIONS DE CETTE ANALYSE 27 -- 5.3. IMPLICATIONS PRATIQUES 28 -- 5.4. PERSPECTIVES 29 -- 6. CONCLUSIONS 30 -- RECOMMENDATIONS 32 -- RÉFÉRENCES 34

37 p., ill., Recent werd een vaccin ontwikkeld tegen infectie door meningokokken (groep B), een bacterie die vooral gevaarlijk is voor zuigelingen en jonge kinderen. Samen met de universiteit van Bristol onderzocht het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) de klinische effecten van de vaccinatie en woog het de kost van een eventuele vaccinatie af tegen de voordelen vanuit het standpunt van volksgezondheid. Een opname van het vaccin in het vaccinatieschema wordt voorlopig niet aanbevolen, omdat de impact op het aantal gevallen en overlijdens zeer beperkt zou zijn en het vaccin vaak bijwerkingen veroorzaakt. Bovendien bestaat er nog onzekerheid over de duur van de bescherming en over hoe de aantallen zullen evolueren in de toekomst. Deze conclusies moeten opnieuw worden bekenen wanneer er meer betrouwbare gegevens beschikbaar zijn. Tot nu toe heeft geen enkel land het vaccin in zijn vaccinatieschema opgenomen. Engeland en Wales zijn het wel van plan, op voorwaarde dat de kostprijs van het vaccin daalt., VOORWOORD 1 -- SAMENVATTING 2 -- SYNTHESE 4 -- 1. ZIEKTE DOOR MENINGOKOKKEN SEROGROEP B EN HET 4CMENB-VACCIN 6 -- 1.1. INVASIEVE ZIEKTE DOOR MENINGOKOKKEN EN SEROGROEP B 6 -- 1.2. HET 4CMENB-VACCIN 7 -- 1.3. ONDERZOEKSVRAAG 8 -- 2. MODELLEN EN DE ECONOMISCHE EVALUATIE - METHODEN 9 -- 2.1. STRUCTUUR VAN MODELLEN 9 -- 2.1.1. Gemeenschappelijke gegevens voor beide modellen 9 -- 2.1.2. Specifieke details van het statische model 9 -- 2.1.3. Specifieke details van het dynamische model 10 -- 2.2. KLINISCHE IMPACT EN ECONOMISCHE EVALUATIE 10 -- 3. PARAMETERS 11 -- 3.1. EPIDEMIOLOGISCHE EN KLINISCHE PARAMETERS 11 -- 3.2. VACCINATIEPARAMETERS 12 -- 3.3. KOSTENPARAMETERS 13 -- 3.4. LEVENSKWALITEIT. 14 -- 3.5. PARAMETERS GECOMBINEERD VOOR HET BESTE EN HET SLECHTSTE SCENARIO 15 -- 4. KLINISCH EFFECT EN KOSTENEFFECTIVITEIT VAN 4CMENB-VACCINATIE 20 -- 4.1. HUIDIGE LAST VAN ZIEKTE DOOR SEROGROEP B INVASIEVE MENINGOKOKKEN 20 -- 4.2. 4CMENB-VACCINATIE - INDIEN GEEN EFFECT OP DRAGERSCHAP 20 -- 4.2.1. Zuigelingenvaccinatie 20 -- 4.2.2. Vaccinatie van adolescenten 21 -- 4.3. 4CMENB-VACCINATIE - INDIEN EFFECT OP DRAGERSCHAP 21 -- 4.3.1. Zuigelingenvaccinatie 22 -- 4.3.2. Vaccinatie van adolescenten 22 -- 5. DISCUSSIE 24 -- 5.1. 4CMENB-VACCINATIE 24 -- 5.1.1. Als 4CMenB geen effect heeft op dragerschap (base-case) 24 -- 5.1.2. Als 4CMenB effect heeft op dragerschap 25 -- 5.1.3. Gebruik van 4CMenB bij de controle van clusters en uitbraken 26 -- 5.2. STERKE PUNTEN EN BEPERKINGEN VAN DEZE ANALYSE 26 -- 5.3. IMPLICATIES VOOR DE PRAKTIJK 28 -- 5.4. TOEKOMSTPERSPECTIEVEN 29 -- 6. CONCLUSIES 30 -- AANBEVELINGEN 31 -- REFERENTIES 33

601-607, OBJECTIVES: The aim of this study was to present the updated methodological guidelines for economic evaluations of healthcare interventions (drugs, medical devices, and other interventions) in Belgium. METHODS: The update of the guidelines was performed by three Belgian health economists following feedback from users of the former guidelines and personal experience. The updated guidelines were discussed with a multidisciplinary team consisting of other health economists, assessors of reimbursement request files, representatives of Belgian databases and representatives of the drugs and medical devices industry. The final document was validated by three external validators that were not involved in the previous discussions. RESULTS: The guidelines give methodological guidance for the following components of an economic evaluation: literature review, perspective of the evaluation, definition of the target population, choice of the comparator, analytic technique and study design, calculation of costs, valuation of outcomes, definition of the time horizon, modeling, handling uncertainty and discounting. We present a reference case that can be considered as the minimal requirement for Belgian economic evaluations of health interventions. CONCLUSIONS: These guidelines will improve the methodological quality, transparency and uniformity of the economic evaluations performed in Belgium. The guidelines will also provide support to the researchers and assessors performing or evaluating economic evaluations.

Results of long-term models for tenofovir or entecavir treatment of CHB need to be interpreted with caution as long-term trials with hard end points are lacking. Especially the effect on HCC remains highly uncertain. Based on cost-effectiveness considerations such antiviral treatment should be targeted at patients with cirrhosis or at risk of rapid progression to this disease stage.

14 p., Ill.

100 p., Ill.

35-41, Objectives: We studied the cost-effectiveness of tenofovir and entecavir in e antigen positive (CHBe+) and negative (CHBe-) chronic hepatitis B. Methods: Using a multicenter survey including 544 patients we measured patient quality of life and attributable costs by clinical disease stage. Natural disease progression was studied in 278 patients in a single center. A Markov model was constructed to follow hypothetical cohorts of treated and untreated 40-year-old CHBe+ and CHBe- patients and 50-year-old patients with compensated cirrhosis. Results: We did not find an improvement in quality of life when viral load was reduced under treatment. Transition rates to liver cirrhosis were found to be age-dependent. Assuming equal effectiveness, tenofovir dominates the entecavir strategy because of its lower price in Belgium. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of tenofovir after 20 years is more favorable for treating Caucasian cirrhotic patients (mean ICER €29,000/quality-adjusted life-year [QALY]) compared with treating non-cirrhotic patients (mean ICER €110,000 and 131,000/QALY for CHB e+ and e-, respectively). Within the non-cirrhotic patients the ICER decreases with increasing cohort starting age from 30 to 50 years. Conclusions: Results of long-term models for tenofovir or entecavir treatment of CHB need to be interpreted with caution as long-term trials with hard end points are lacking. Especially the effect on HCC remains highly uncertain. Based on cost-effectiveness considerations such antiviral treatment should be targeted at patients with cirrhosis or at risk of rapid progression to this disease stage.

28 p., Ill., FOREWORD 1 -- ABSTRACT 2 -- SYNTHESIS 4 -- 1. INFLUENZA DISEASE AND VACCINES 6 -- 1.1. INFLUENZA, A COMMON DISEASE BUT A COMPLEX VIRUS 6 -- 1.2. INFLUENZA VACCINES AND POLICIES IN BELGIUM 6 -- 1.3. WHY VACCINATING CHILDREN AGAINST SEASONAL INFLUENZA? 7 -- 1.4. RESEARCH QUESTIONS 7 -- 2. METHODS 8 -- 2.1. VACCINATION OPTIONS 8 -- 2.2. MODELS 8 -- 2.2.1. Dynamic model 9 -- 2.2.2. Static model 9 -- 2.3. ECONOMIC ANALYSIS 9 -- 3. MODEL PARAMETERS AND ASSUMPTIONS 10 -- 3.1. DISEASE BURDEN AND TRANSMISSION 10 -- 3.2. INFLUENZA VACCINES, SAFETY AND IMMUNITY 11 -- 4. COST-EFFECTIVENESS OF SEASONAL INFLUENZA VACCINATION 15 -- 4.1. VACCINATING CHILDREN ONLY 15 -- 4.2. MODIFYING VACCINATION COVERAGE IN ADULTS ONLY 17 -- 4.2.1. By age group 17 -- 4.2.2. In specific target groups 19 -- 4.3. VACCINATING CHILDREN AND MODIFYING COVERAGE IN ADULTS 20 -- 5. DISCUSSION 21 -- 5.1. VACCINATING CHILDREN 21 -- 5.2. CHANGING COVERAGE IN ADULTS WITH OR WITHOUT CHILDHOOD VACCINATION 22 -- 5.3. LIMITATIONS OF THE STUDY 23 -- 5.4. FUTURE PERSPECTIVES 23 -- 6. CONCLUSIONS 24 -- REFERENCES 26 -- RECOMMENDATIONS 28

14 p., Ill.

30 p., Ill., VOORWOORD 1 -- SAMENVATTING 2 -- SYNTHESE 4 -- 1. INFLUENZA, ZIEKTE EN VACCINS 6 -- 1.1. INFLUENZA, EEN VEEL VOORKOMENDE ZIEKTE MAAR EEN COMPLEX VIRUS 6 -- 1.2. INFLUENZAVACCINS EN BELEID IN BELGIË 6 -- 1.3. WAAROM VACCINEREN TEGEN SEIZOENSINFLUENZA? 7 -- 1.4. ONDERZOEKSVRAGEN 8 -- 2. METHODEN 8 -- 2.1. VACCINATIE-OPTIES 8 -- 2.2. MODELLEN 9 -- 2.2.1. Dynamisch model 9 -- 2.2.2. Statisch model 9 -- 2.3. ECONOMISCHE ANALYSE 10 -- 3. MODELPARAMETERS EN VERONDERSTELLINGEN 10 -- 3.1. ZIEKTELAST EN OVERDRACHT 10 -- 3.2. INFLUENZAVACCINS, VEILIGHEID EN IMMUNITEIT 12 -- 4. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN VACCINATIE TEGEN SEIZOENSINFLUENZA 16 -- 4.1. ALLEEN KINDEREN VACCINEREN 16 -- 4.2. ALLEEN WIJZIGEN VAN DE VACCINATIEDEKKING BIJ VOLWASSENEN 18 -- 4.2.1. Per leeftijdsgroep 18 -- 4.2.2. In specifieke doelgroepen 19 -- 4.3. VACCINEREN VAN KINDEREN EN WIJZIGEN VAN DE VACCINATIEDEKKING BIJ -- VOLWASSENEN 21 -- 5. BESPREKING 22 -- 5.1. HET VACCINEREN VAN KINDEREN 22 -- 5.2. DE VACCINDEKKING BIJ VOLWASSENEN VERANDEREN MET OF ZONDER VACCINATIE VOOR -- KINDEREN 24 -- 5.3. BEPERKINGEN VAN HET ONDERZOEK 24 -- 5.4. TOEKOMSTIGE OVERWEGINGEN 25 -- 6. CONCLUSIES 26 -- REFERENCES 27 -- AANBEVELINGEN 29

85 p., Ill., SUPPLEMENT REPORT 1 -- 1. SUMMARY 8 -- 1.1. BACKGROUND AND METHOD 8 -- 1.2. PREDICTION OF INFLUENZA ATTRIBUTABLE ADMISSIONS 9 -- 1.3. PREDICTION OF INFLUENZA ATTRIBUTABLE DEATHS 11 -- 1.4. CONCLUSIONS 12 -- 2. BACKGROUND 13 -- 3. METHODS AND DATA SOURCES 14 -- 3.1. PARAMETERS CONSIDERED IN REGRESSION 14 -- 3.2. SELECTION OF REGRESSION MODELS 15 -- 3.3. ANALYSIS OF RESIDUALS 15 -- 4. DESCRIPTION OF BASELINE PARAMETERS 16 -- 5. SELECTION OF MODELS 19 -- 5.1. SELECTION OF MODEL DISTRIBUTION AND LINK 19 -- 5.2. COMPARING NEGATIVE BINOMIAL AND OVER-DISPERSED POISSON 19 -- 5.3. SELECTION OF FINAL MODELS 22 -- 6. ANALYSIS OF P+I ADMISSIONS 23 -- 6.1. P+I ADMISSIONS AS PRINCIPAL DIAGNOSIS 23 -- 6.1.1. Selection of models 23 -- 6.1.2. Findings of final models 29 -- 6.1.3. Predicted influenza attributable admissions 30 -- 6.2. ANALYSIS OF P+I ADMISSIONS AS ANY DIAGNOSIS 33 -- 6.2.1. Selection of models 33 -- 6.2.2. Findings of final models 33 -- 6.2.3. Predicted influenza attributable admissions 35 -- 6.3. ANALYSIS BASED ON ALL RESPIRATORY AND CIRCULATORY ADMISSIONS 36 -- 6.3.1. Description of data 36 -- 6.3.2. Selection of models and model findings 37 -- 6.3.3. Predicted influenza attributable admissions 38 -- 7. ANALYSIS OF P+I DEATHS 40 -- 7.1. ANALYSIS OF P+I DEATHS AS PRINCIPAL CAUSE 40 -- 7.1.1. Selection of models 40 -- 7.1.2. Findings of final models 42 -- 7.1.3. Predicted influenza attributable deaths 42 -- 7.2. ANALYSIS OF P+I DEATHS AS ANY CAUSE 45 -- 7.2.1. Selection of models 45 -- 7.2.2. Findings of final models 47 -- 7.2.3. Predicted influenza attributable deaths 48 -- 8. SUMMARY OF RESULTS AND COMPARISON WITH OTHER STUDIES 51 -- 8.1. COMPARISON OF INFLUENZA ATTRIBUTABLE ADMISSIONS 52 -- 8.2. COMPARISON OF INFLUENZA ATTRIBUTABLE DEATHS 55 -- 9. CONCLUSIONS AND DISCUSSION 56 -- APPENDICE: FURTHER DETAILS ON REGRESSION RESULTS 58 -- 1. COMPARING DIFFERENT DISTRIBUTIONS, ADMISSIONS 58 -- 1.1. COMPARISON SUMMARY 58 -- 1.2. MODEL FITTING OF NEGATIVE BINOMIAL, MAIN M

30 p., Ill., PRÉFACE 1 -- RÉSUMÉ 2 -- SYNTHÈSE 4 -- 1. LA GRIPPE ET LES VACCINS ANTIGRIPPAUX 6 -- 1.1. LA GRIPPE, UNE MALADIE COURANTE, MAIS UN VIRUS COMPLEXE 6 -- 1.2. POLITIQUES ET VACCINS ANTIGRIPPAUX EN BELGIQUE 6 -- 1.3. POURQUOI VACCINER LES ENFANTS CONTRE LA GRIPPE SAISONNIÈRE? 7 -- 1.4. QUESTIONS DE RECHERCHE 8 -- 2. MÉTHODES 8 -- 2.1. OPTIONS DE VACCINATION 8 -- 2.2. MODÈLES 9 -- 2.2.1. Modèle dynamique 9 -- 2.2.2. Modèle statique 9 -- 2.3. ANALYSE ÉCONOMIQUE 9 -- 3. HYPOTHÈSES ET PARAMÈTRES DU MODÈLE 11 -- 3.1. CHARGE DE MORBIDITÉ ET TRANSMISSION 11 -- 3.2. VACCINS ANTIGRIPPAUX, SÉCURITÉ ET IMMUNITÉ 12 -- 4. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DE LA VACCINATION CONTRE LA GRIPPE SAISONNIÈRE 16 -- 4.1. VACCINATION DES ENFANTS UNIQUEMENT 16 -- 4.2. MODIFICATION DE LA COUVERTURE VACCINALE DES ADULTES UNIQUEMENT 18 -- 4.2.1. Par groupe d'âge 18 -- 4.2.2. Parmi les groupes cibles spécifiques 20 -- 4.3. VACCINATION DES ENFANTS ET MODIFICATION DE LA COUVERTURE DES ADULTES 21 -- 5. DISCUSSION 22 -- 5.1. VACCINATION DES ENFANTS 22 -- 5.2. MODIFIER LA COUVERTURE ADULTE, AVEC OU SANS VACCINATION DES ENFANTS 24 -- 5.3. LIMITATIONS DE L'ÉTUDE 24 -- 5.4. PERSPECTIVES FUTURES 25 -- 6. CONCLUSIONS 26 -- RÉFÉRENCES 27 -- RECOMMANDATIONS 29

247 p., Ill., SCIENTIFIC REPORT 16 -- 1 BACKGROUND 16 -- 2 OBJECTIVES 18 -- 3 EVIDENCE REVIEWS 18 -- 3.1 VACCINE EFFICACY AND EFFECTIVENESS 18 -- 3.1.1 Methods 18 -- 3.1.2 Influenza vaccine efficacy in children. 20 -- 3.1.3 Influenza vaccine efficacy in healthy adults 25 -- 3.1.4 Influenza vaccine efficacy/effectiveness in the elderly 26 -- 3.1.5 Influenza vaccine efficacy/effectiveness in the persons ≤65 years with co-morbidities 29 -- 3.2 VACCINE SAFETY 30 -- 3.2.1 Influenza vaccines safety in children 30 -- 3.2.2 Influenza vaccines safety in adults 31 -- 3.2.3 Special potential issues for influenza vaccine safety 33 -- 3.3 ECONOMIC EVALUATIONS 34 -- 3.3.1 Childhood vaccination options 34 -- 3.3.2 Adult vaccination options 40 -- 3.4 DYNAMIC TRANSMISSION MODELS 44 -- 3.4.1 Search strategy 44 -- 3.4.2 Results 45 -- 3.5 QUALITY OF LIFE 54 -- 3.5.1 Search strategy 54 -- 3.5.2 Results 54 -- 4 DATA COLLECTION AND INTERMEDIARY ANALYSES 59 -- 4.1 EPIDEMIOLOGICAL AND BURDEN OF DISEASE DATA 59 -- 4.1.1 ILI and influenza surveillance, hospitalization rates and deaths 59 -- 4.1.2 Estimation of influenza related admissions and deaths through regression analyses 59 -- 4.2 COST DATA 65 -- 4.2.1 Out of hospital costs for Influenza Like Illness (ILI) and clinically diagnosed influenza 65 -- 4.2.2 In-hospital costs for hospitalised influenza patients 76 -- 5 METHODS 80 -- 5.1 OPTIONS FOR VACCINATION 80 -- 5.1.1 Using the dynamic transmission model 80 -- 5.1.2 Using the static models 81 -- 5.2 DESCRIPTION OF THE DYNAMIC TRANSMISSION MODEL 81 -- 5.2.1 Model structure 81 -- 5.2.2 Fundamental differences between our and Vynnycky et al’s approach 87 -- 5.2.3 Dynamic model parameter imputation by fitting to past observations 89 -- 5.3 DESCRIPTION OF THE STATIC MODELS 97 -- 5.4 ANALYTICAL APPROACH TO ECONOMIC EVALUATION 97 -- 5.5 PARAMETER VALUES AND DISTRIBUTIONS 99 -- 5.5.1 Parameters for dynamic transmission model-based projections 99 -- 5.5.2 Parameters for static model-based projections 105

14 p., Ill.