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Screening tests for early diagnosis of dementia are of great clinical relevance. The ideal test set must be brief and reliable, and should probe cognitive components impaired in Alzheimer's disease (AD). Objectives: To develop a new Computerized Cognitive Screening test (CompCogs), and to investigate its validity for the early diagnosis of AD, and evaluate its heuristic value in understanding the processing of information in AD. Methods: The computerized neuropsychological performance battery, originally including six tests, was applied in forty seven patients with probable mild AD and 97 controls matched for age and education. This computerized neuropsychological test battery, developed with MEL Professional, allows control of timing and order of stimuli presentation, as well as recording of response type and latency. A brief-screening version, CompCogs, was selected using the most discriminative neuropsychological test variables derived from logistic regression analysis. Full battery administration lasted about 40 minutes, while the CompCogs took only 15 minutes. Results: CompCogs included the Face test (correct response) and Word and Forms with Short term memory tests (reaction time). CompCogs presented 91.8% sensitivity and 93.6% specificity for the diagnosis of AD using ROC analyses of AD diagnosis probability derived by logistic regression. Conclusions: CompCogs showed high validity for AD early diagnosis and, therefore, may be a useful alternative screening instrument. Resumo Testes de rastreio para o diagnóstico precoce de demência são de grande relevância clínica. O teste ideal deve ser breve e confiável e inclui componentes cognitivos comprometidos na Doença de Alzheimer (DA). Objetivo: Desenvolver um novo teste computadorizado de rastreio cognitivo (CompCogs), investigar a sua validade para o diagnóstico inicial DA e avaliar o seu valor heurístico na compreensão da velocidade de processamento na DA. Métodos: O desempenho na bateria de testes neuropsicológicos computadorizados, originalmente composta de seis testes, foi avaliado em quarenta e sete pacientes com diagnóstico de DA clinicamente provável em estágio inicial e 97 controles pareados por idade e anos de escolaridade foram estudados. A bateria de testes neuropsicológicos computadorizados, desenvolvida com o programa MEL professional, permite o controle do tempo e ordem de apresentação dos estímulos, bem como, tipo e latência de resposta. A versão breve para rastreio cognitivo, CompCogs, foi selecionada utilizando as variáveis neuropsicológicas com maior poder discrimintativo derivadas da análise de regressão logística. Toda a bateria tem duração de aproximadamente 40 minutos e o CompCogs apenas 15 minutos. Resultados: CompCogs incluiu o teste Face (resposta correta), os testes Palavras e Formas com memória de curto prazo (tempo de reação). O CompCogs apresentou 91,8% de sensibilidade e 93,6% de especificidade baseado na análise da curva ROC da probabilidade do diagnóstico de DA derivada da análise de regressão logística. Conclusões: CompCogs mostrou alta validade para o diagnóstico da DA, portanto é um instrumento alternativo útil para rastreio cognitivo.

A coerência espectral inter-hemisférica do eletrencefalograma da região occipital do escalpo (eletrodos O1 e O2) foi estimada usando a transformada rápida de Fourier. As médias de coerências na banda de freqüência alfa (alfa1 - 8,0 a 10,0 Hz e alfa2 -10,1 a 12,5 Hz) em indivíduos normais com mais de 50 anos foram comparadas com as obtidas em adultos jovens com idade inferior a 50 anos. Nossos resultados mostraram que não há diferença significativa dos níveis de coerência na banda alfa entre indivíduos em faixas etárias mais avançadas comparados aos adultos jovens. We studied the occipital inter-hemispheric coherence of Electroencephalogram (electrodes O1-O2) for alpha band (alpha1 - 8,0 to 10,0 Hz and alpha2 - 10,1 to 12,5 Hz) in two groups of healthy individuals (young adults and subjects older than 50 years-old), to assess if there is significant difference between this two age groups. No significant difference in alpha band coherences was found between these two age groups.

O objetivo deste trabalho foi investigar marcadores clínicos dos estágios iniciais da Doença de Alzheimer (DA) utilizando testes neuropsicológicos computadorizados. Foram estudados 40 pacientes com diagnóstico clinicamente provável de DA (leves) e 73 idosos com envelhecimento normal. Os grupos foram pareados por sexo, idade e escolaridade. Os testes foram desenvolvidos com o programa MEL Professional e avaliaram memória episódica (ME), memória de curto-prazo (MCP) e tempo de reação de escolha (TRE). Em cada teste a porcentagem de acertos (PA) e a latência de resposta (LR) foram registrados. Ao comparar os grupos utilizando o teste t, o grupo DA apresentou PA significativamente menor que o grupo controle nos testes de ME e MCP e apresentou LR significativamente maior em todos os testes. A análise das curvas ROC mostrou que os testes ME, MCP e TRE foram sensíveis e específicos para discriminar os grupos e portanto foram os marcadores clínicos dos estágios iniciais da DA.

O objetivo deste trabalho foi investigar marcadores clínicos dos estágios iniciais da Doença de Alzheimer (DA) utilizando testes neuropsicológicos computadorizados. Foram estudados 40 pacientes com diagnóstico clinicamente provável de DA (leves) e 73 idosos com envelhecimento normal. Os grupos foram pareados por sexo, idade e escolaridade. Os testes foram desenvolvidos com o programa MEL Professional e avaliaram memória episódica (ME), memória de curto-prazo (MCP) e tempo de reação de escolha (TRE). Em cada teste a porcentagem de acertos (PA) e a latência de resposta (LR) foram registrados. Ao comparar os grupos utilizando o teste t, o grupo DA apresentou PA significativamente menor que o grupo controle nos testes de ME e MCP e apresentou LR significativamente maior em todos os testes. A análise das curvas ROC mostrou que os testes ME, MCP e TRE foram sensíveis e específicos para discriminar os grupos e portanto foram os marcadores clínicos dos estágios iniciais da DA. The objective of this study is to investigate clinical markers of early Alzheimer's Disease (AD) using computerized neuropsychological tests. Forty patients with mild probable AD and 73 controls were studied. The groups were matched by sex, age and education. The MEL professional software was used to develop the tests. There were episodic memory (EM), short-term memory (STM) and choice reaction time (CRT) tests. Percentage of correct responses (PCR) and response latency (RL) were registered on each test. The t test was used to compare the groups. The AD group showed PCR significantly lower on EM and STM and showed RL higher on all other tests. The ROC analysis showed that EM, STM and CRT tests were sensitive and specific to discriminate the groups and therefore they were clinical markers of early AD.

Sono e memória são dois aspectos essenciais na vida da maioria dos seres vivos. Durante o sono, nossos músculos e nossos órgãos internos repousam, o gasto de energia é reduzido, nosso sistema imunológico é recuperado e os metabólitos produzidos nos nossos cérebros durante a vigília são expurgados; todas atividades necessárias na preparação do nosso corpo para o próximo dia de experiências. Simultaneamente, a memória é uma função cognitiva que nos permite caracterizar padrões, armazená-los, construir e desenvolver ideias e definir quem somos. Curiosamente, as últimas décadas de pesquisa levaram à noção de que esses dois importantes processos fisiológicos podem andar de mãos dadas; ou seja, que a função do sono na memória não é meramente limpar informações desnecessárias e ajudar passivamente aumentando a relação sinal-ruído. As novas evidências sugerem um protagonismo do sono em trabalhar ativamente no processamento de memória. Além do abundante conjunto de evidências implicando uma fase específica do sono chamada de sono não-REM (movimento ocular rápido, do inglês rapid eye movement – REM) na consolidação da memória, o presente trabalho se concentra no entendimento do mecanismo pelo qual o sono REM beneficia o processamento de memória dependente do hipocampo. Fizemos uma extensa revisão da literatura, projetamos, realizamos e analisamos experimentos visando avançar na compreensão do papel do sono REM no processo de fazer memórias dependentes do hipocampo persistirem e dependerem gradualmente de estruturas neocorticais (corticalização) ao longo do tempo. Nossos resultados indicam que existem janelas temporais especiais relacionadas ao sono REM que auxiliam na promoção da plasticidade e corticalização do traço de memória após o aprendizado, com atenção especial para uma janela precoce 3 a 4 horas após o treinamento, e uma tardia cerca de 12 horas depois. Mostramos evidências de uma interação entre o hipocampo e o córtex retrosplenial (duas regiões intimamente relacionadas ao processamento de memória) durante o sono REM, e que essa interação durante a janela precoce está correlacionada com a expressão da memória. Nós também exibimos evidências que sugerem que o aumento da expressão de genes relacionados à plasticidade sináptica durante o período tardio, que tem sido consistentemente implicados na persistência da memória, pode depender do sono REM. Ao todo, os resultados relatados no presente trabalho suportam a noção de que as janelas de sono REM após o treinamento são importantes para o processamento de memória offline e para a corticalização. Eles também sugerem que os mecanismos da ação do sono REM compreendem a interação entre regiões corticais e subcorticais relacionadas à memória, e promover a expressão gênica induzida pelo aprendizado necessária para a remodelação otimizada de redes corticais, a fim de introduzir novas experiências no cabedal de conhecimento preexistente. Sleep and memory are two essential aspects of the life of most living beings. During sleep, our muscles and internal organs rest, energy expenditure is reduced, our immune system is recovered, and the metabolites produced in our brains during wakefulness are purged; everything necessary to prepare our body for the next day of experiences. Simultaneously, memory is a cognitive function that allows us to characterize patterns, store them, build and develop ideas, and define who we are. Interestingly, the last decades of research had led to the notion that these two important physiological processes may keep holding hands, i.e., that the sleep function on memory is not merely by cleaning unnecessary information and passively helping by increasing the signal-to-noise ratio. The new evidence suggests a protagonism of sleep in actively working on memory processing. Besides the plentiful evidence implicating a specific phase of sleep called non-rapid eye movement (NREM) in memory consolidation, the present work focuses on understanding the mechanism by which REM sleep benefits hippocampal-dependent memory processing. We have gone into an extensive review of the literature, designing, performing, and analyzing experiments aiming at step forward in the understanding the role of REM sleep in the process of making hippocampal-dependent memories persist and gradually depend on neocortical structures (corticalization) over time. Our results indicate that there are special time windows for REM sleep-dependent plasticity and memory corticalization after learning, with particular attention to an early window 3 – 4h after training and a late one about 12 h after. We show evidence of an interplay between the hippocampus and the retrosplenial cortex (two regions closely related to memory processing) during REM sleep, and that this interplay in the early window is correlated with memory expression. We also exhibit evidence suggesting that the upregulation of genes related to synaptic plasticity during the late time window, which have been consistently implicated in memory persistence, may depend on REM sleep. Altogether, the results reported in the present work support the notion that windows of REM sleep after training are important for offline memory processing and corticalization. They also suggest that the mechanisms of REM sleep action comprise the cross-talk between memory-related cortical and subcortical regions, and to provide training-induced gene expression necessary for the optimized remodeling of cortical networks for the introduction of new information into preexisting knowledge.

Orientadores : Koichi Sameshima, Hyun Mo Yang Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica Resumo: No presente trabalho propõe-se um modelo matemático compartimental representado por um sistema de equações diferenciais ordinárias - para o estudo da dinâmica do circuito tálamo-cortical investigando sua possível inter-relação com as atividades oscilatórias patológicas da epilepsia de ausência. O modelo compartimental descreve as interações de três populações neuronais do circuito tálamo-cortical: i) do relé talâmico; ii) piramidais do córtex, ambos excitatórios; e iii) gabaérgicos do núcleo reticular talâmico. Cada população neuronal modelada foi subdividida, segundo seu estado de ativação, em três compartimentos não interceptantes: latente, ativo ou refratário. O modelo foi estudado no regime estacionário e os valores limiares foram obtidos pela análise de estabilidade dos pontos de equilíbrio. Esses valores limiares estabelecem a região de equilíbrio correspondente ao estado fisiológico em função dos parâmetros do modelo. Nesse estado fisiológico, investigou-se a influência das alterações dos parâmetros do modelo, tais como das forças sinápticas sobre a dinâmica oscilatória e o aparecimento de estados patológicos (os quais associou-se a epilepsia de ausência) de origem talâmica ou cortical. Esta investigação foi complementada numericamente por simulações computacionais correlacionando com os dados de estudos experimentais de epilepsia em modelos animais. Estados patológicos foram associados a três condições suficientes, duas envolvendo alteração dos valores dos parâmetros relacionados com as forças sinápticas excitatórias e uma condição dependente do valor da força sináptica inibitória. Nossos resultados indicam que a variação das forças sinápticas excitatórias e inibitórias do circuito tálamo-cortical desempenha um papel relevante no estabelecimento de estados patológicos nesta circuitaria os quais podem ser associados à atividade crítica da ausência. Adicionalmente, apresenta-se um estudo de como os sinais neuro-elétricos observados nesse circuito podem ser estudados por meio de métodos de predição nãoparamétricos não-lineares. Estabelecendo uma metodologia para estudos de sinais elétricos observados nesta circuitaria, investigou-se o grau de não-linearidade que caracteriza uma série temporal proveniente da medida de ondas teta. Considerando que as séries substitutas tiveram sua previsibilidade diminuída em relação às séries originais, pôde-se concluir pela existência de significante componente não-linear no processo analisado. A importância desse resultado está em poder se sugerir uma atualização nos métodos correntemente utilizados no sentido de valorizar os efeitos não-lineares no estudo de séries temporais provenientes deste tipo de sinal Abstract: In this work we propose a novel thalamocortical circuit mathematical model described by an ordinary differential equations system - for the study of its dynamics, addressing particularly its relation to the pathological activities of absence epilepsy. The proposed compartmental model describes the interaction of three neuronal population of the thalamocortical circuit: i) thalamic relay cells; ii) pyramidal cells; and iii) gabaergic neurons of the thalamic reticular nucleus. Each one of these neuronal populations was represented by three compartments according to its activation state, Í.e. resting, firing, or refractory period. The analysis of the model in stationary regime was carried out in order to find the threshold values (associated with physiological state) drawn from the stability analysis of steady states. In the physiological state, the influence of parameters values, such as increased synaptic strength, on the mode! dynamics as well as on the establishment of pathological states, mimicking epilepsy of cortical or thalamic origin, was studied. Numerical computer simulations supplemented the analytical study, and the results were compared with experimental epilepsy data. We described three sufficient conditions for the mo deI to present pathological states, two of them dependent on the excitatory synaptic strengths and other one dependent on the inhibitory synaptic strength. The results indicate that the changes of excitatory and inhibitory synaptic strengths of thalamocortical circuit play an important role in establishing pathological states in this circuit, and they could be associated with seizure of absence epilepsy. Additionally, we addressed the issue of non-linearity of neural system by analyzing brain activity signals through non-parametric non-linear prediction methods. Theta wave recordings from rats' cortical and subcortical structures during REM sleep were investigated. Considering the lower predictability of surrogates series than original series we must conclude that one can not dismiss the presence of non-linear dynamic in brain associated with theta wave generation. The importance of these findings will be that we can not ignore the presence of brain non-linear behavior and we must consider upgrading currently used brain structural analysis methods which are based on linearity assumption Doutorado Doutor em Matemática Aplicada