Search

ÖZETDOĞUMSAL SİYANOTİK KALP HASTALIKLARINDA VE SİTUS ANOMALİLİHASTALARDA CFC1 GENİNİN R78W POLİMORFİZM SIKLIĞIGİRİŞ VE AMAÇ: Doğuştan gelen çoğu kalp anomalilerin kalp gelişimi sırasındave sol-sağ aks belirleme sürecindeki hatalarla ilgili olduğunun kanıtları bulunmaktadır.Doğumsal kalp anomalilerinin %8'inin genetik bir defektle ilgisi saptanabilir. EGF-CFCgen ailesinden olan CFC1 geni sol sağ aksın gelişiminden sorumlu bir gendir. Ayrıcaheterotaksisi olmayan kompleks kalp hastalığı olan (BAT ve ÇÇSV) bireylerde CFC1 genmutasyonu saptanmıştır. Bu çalışmada kompleks kalp hastalığı olan dekstrotrokardi vesitus inversus totalisli hastalarda CFC1 geninin R78W polimorfizm sıklığının araştırılmasıamaçlanmıştır.YÖNTEM: Klinik değerlendirme, ekokardiografi ve anjiyokardiografi ile kesintanı konulan 0-16 yaş grubu 107 olgu, 0-16 yaş grubu 100 normal çocuk çalışmayaalınmıştır. CFC1 geninin R78W polimorfizmi restriksiyon analizli PCR tekniği iledeğerlendirilmiştir.SONUÇLAR: 107 hasta grubunda, 100 kontrol grubunda CFC1 geninin R78Wpolimorfizm sıklığı çalışılmış, hasta ve kontrol gruplarında bu polimorfizmgösterilememiştir.TARTIŞMA: Bu çalışmada CFC1 geninin R78W polimorfizminin hasta ve kontrolgrubu olarak 207 olguda hiç gösterilememiş olması gen sıklığının toplumda az saptanmasıve kompleks kalp hastalığı olan çocuklarda ise daha çok Afrika kökenli Amerikalılardabulunması, literatür bulgularını desteklemektedir. Daha önce yapılmış araştırmalardasiyanotik ve kompleks kalp hastalıklarında R78W polimorfizminin çok az gösterilmiş veyahiç gösterilememiş olması belki de bu mutasyonun bu hastalık grubu ile doğrudan ilişkiliolmadığını düşündürmektedir. İleride daha geniş hasta grupları ile yapılacak çalışmalarve/veya meta-analizlerle bu ilişki daha açıklık kazanabilecektir.Anahtar kelimeler: CFC1 gen, heterotaksi, criptik56 SUMMARYCONGENİTAL CYANOTİC CARDIAC DISEASES AND R78WPOLYMORPHISM FREQUENCY OF CFC1 GENE IN PATIENTS WITH SITUSANOMALYINTRODUCTION AND PURPOSE: There is evidence that most congenitalcardiac anomalies are associated with failures during heart development or process ofdetermination of left-right axis. Association with a genetic defect can be detected in 8% ofcongenital heart anomalies. CFC1 gene, which belongs to EGF-CFC gene family, is a generesponsible for left-right axis. Also, mutation of CFC1 gene has been detected inindividuals with complex cardiac disease without heterotaxia (BAT and DORV). Thepurpose of this study is to determine the R78W polymorphism frequency of CFC1 gene incongenital cyanotic cardiac diseases and patients with dextrocardia and situs anomaly.METHOD: Hundred and seven patients with cyanotic congenital heart disease atthe age range of 0-16 years were included in the study. The diagnoses were confirmed byclinical and laboratory (ECG, chest x-ray, echocardiography, cardiac catheterisation)examinations. Age matched 100 normal children were included as controls. R78Wpolymorphism of CFC1 gene was evaluated using PCR with restriction analysis techniquein both groups.RESULTS: R78W polymorphism frequency of CFC1 gene could not be shown inpatient and control groups.DISCUSSİON: In this study, R78W polymorphism of CFC1 gene was not detectedin 207 events which include patient and control groups. This result is parallel to thefindings of the literature which indicates that this polymorphism is rare in caucasians andusually detected in African-Americans and Asians. As this mutation is rarely detected incongenital cardiac defects, it may not be directly related to the etiology of this diseasegroup. Following investigations with larger groups and/or meta-analysis of the previousstudies will bring solutions to this issue.Key words: CFC1 gene, heterotaxia, cryptic57 67

70ÖZETFİBRİLLİN-1 GEN POLİMORFİZMİ VE MİTRAL KAPAK HASTALIĞI RİSKİGİRİŞ: Çocukluk çağında mitral kapak kompleksinin en sık bozuklukları; MVP (aileselvakalarda OD kalıtım, MVP'de FBN geninin rolü hakkındaki çalışmalar sınırlıdır), RKH(mitral kapak endokardiyal tutulumun ilk hedefidir, fakat romatizmal karditte mitral kapağınfarklı tutulumları hakkında genetik bilgi yoktur) ile MFS (OD kalıtım, kromozom 15'te FBN1geninde mutasyon) ve EDS (kollajen gen mutasyonları) gibi bağ doku hastalıklarıdır. FBNmitral kapakta bulunan elastin ilişkili mikrofibrillerin yapısal birleşenlerinden biridir.AMAÇ: Bu vaka-kontrol çalışmasında, FBN1 gen polimorfizmi ve mitral kapak hastalığı riskiarasında olan ilişkinin araştırılması ile hastalardaki genotip-fenotip korelasyonunundeğerlendirilmesi amaçlanmıştır.YÖNTEM: Klinik değerlendirme ve EKO ile tanı konulan MVP'li 17 hasta, RKH'lı 40 hastaveyaş ve cinsiyet olarak karşılaştırılmış 59 normal çocuk çalışmaya alınmıştır. FBN1'de exon50, intron 52 ve intron 56 polimorfizmleri restriksiyon analizli PCR tekniğiyledeğerlendirilmiştir.SONUÇLAR: FBN1 intron 56 genotip dağılımında (p = 0.001) ve allelik sıklıkta (p = 0.021)hastalar ile kontrol grubu arasında, sağlıklı çocuklar lehine, belirgin farlılık bulunmuştur.FBN1 exon 50 ile intron 52 polimorfizminin genotip dağılımı ve allelik sıklığı (p = 0.198 ve0.738) açısından hastalar ile kontrol grubundaki çocuklar arasında belirgin bir farklılıkgörülmemiştir. Mitral kapak hastalığı hafif/orta şiddette olan hastalar ile ağır kapak etkilenimiolan hastalar arasında, FBN1 exon 50, intron 52 veya intron 56 polimorfizmleri açısından,genotip-fenotip korelasyonu bulunmamıştır.TARTIŞMA: Mitral kapak patolojisi olan hastalarda (MVP, bağ doku hastalıkları veya RKH)FBN1 intron 56 GC genotipi daha sık saptanmıştır. Sağlıklı çocuklarda ise FBN1 intron 56CC genotipi daha sık bulunmuştur. FBN1 intron 56 G allel sıklığı arttıkça mitral kapakhastalık riskinin de arttığını ileri sürmekteyiz.Anahtar kelimeler: Mitral kapak hastalığı, fibrillin-1, mitral kapak prolapsusu 71İNGİLİZCE ÖZET (SUMMARY)FIBRILLIN-1 GENE POLYMORPHISM AND RISK OF MITRAL VALVE DISEASEBACKGROUND: MVP (OD pattern for familiar cases, the role of FBN genetic variant in theMVP has locally been studied), rheumatic carditis (the mitral valve is the primary focus ofendocardial involvement, but genetic data isn?t found about different involvements of mitralvalve in the rheumatic carditis), and connective tissue diseases such as MFS (OD pattern,mutation in the FBN1 gene on chromosome 15) and EDS (mutations in collagen gene), themost common anomalies of the mitral valve apparatus throughout childhood. FBN is one ofthe structural components of the elastin-associated microfibrils found in the mitral valve.AIM: A case-controlled study has performed to investigate the relationship between FBN1gene polymorphisms and risk of mitral valve disease and evaluate of genotype and phenotypecorrelation in the patients.METHODS: Thirtyseven patients with MVP, 40 patients with rheumatic carditis diagnosedby clinically evaluation and echocardiography and 59 age- and sex-matched normal controlswere studied. Polymorphisms of exon 50, intron 52 and 56 of the FBN1 were identified byPCR-based restriction analysis.RESULTS: There was significant difference in the distribution of FBN1 intron 56 genotypes(p = 0.001) and allelic frequency (p = 0.021) between the cases and controls in favor of healtychildren. A significant difference was not seen in genotype distribution or allelic frequencybetween the cases and controls for neither FBN1 exon 50 polymorphism nor intron 52polymorphism (p = 0.198 and 0.738, respectively). There was not genotype and phenotypecorrelation between mild/moderate cases and severe cases with mitral valve disease for FBN1exon 50, intron 52 or intron 56 polymorphisms.CONCLUSION: Patients with mitral valve disease (MVP, connective tissue diseases orrheumatic carditis) have higher frequencies of FBN1 intron 56 GC genotypes. Healty childrenhave higher frequencies of FBN1 intron 56 CC genotypes. We speculate that the higherfrequency FBN1 intron 56 G allel, the more increase in the risk of mitral valve disease.Key words: Mitral valve disease, fibrillin-1, mitral valve prolapse 86

48 VII. ÖZET: Akut romatizmal ateş (ARA), ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde halen çocuklarda ve genç erişkinlerde kazanılmış kalp hastalıklarının en yaygın nedenidir. ARA etiyopatogenezinde streptokok enfeksiyonlarından sonra gelişen otoimmün mekanizmanın nedeni tam olarak bilinmemektedir. Immün sistemi etkilemeleri ve ARA kliniğine benzer klinik tablolara neden olmaları nedeniyle virüslerin ARA etiyopatogenezindeki rolü araştırılmıştır. Bu çalışmada; akut romatizmal artrit, akut romatizmal kardit ve koresi olan 47 olgu, kronik RKH olan 20 olgu, streptokoksik farenjitti 20 olgu ve sağlıklı 20 çocukta; HBV, HCV, rubella virüs, HSV grup 1 ve EBV için, serolojik ve moleküler testler uygulandı. Sonuçlarda HBsAg, Rubella IgM, EBV IgM yönünden hiçbir grupta pozitiflik saptanamadı. Anti-HBs seropozitifliği, sağlıklı çocuklarda ve streptokoksik farenjit) olan olgularda hasta grubuna göre daha yüksek bulunmasına karşın istatistiksel anlamlı fark bulunamadı. Rubella IgG, HSV IgM seropozitiflikleri açısından da kontrol grubuna göre farklılık yoktu. Latent bir virüs olan EBV, PZR yöntemi ile araştırıldı. Kontrol grubu ile diğer gruplar arasında EBV DNA yönünden anlamlı bir farklılık bulunamadı. EBV açısından kontrol grubunda hiç pozitiflik olmayıp tüm hasta gruplarında pozitiflik saptanması, bu virüsün daha geniş gruplarda araştırmaya değer olduğunu düşündürdü. Bu çalışmada; viral etkenlerin streptokoklarla sinerjistik bir etkisi gösterilememiştir. Genel olarak, koruyucu sağlık hizmetlerinin düzelmesi ile toplumdaki aşılama oranının artmasının ARA insidansındaki düşmede de etkili olabileceğini göstermiştir. 56

50 VII. ÖZET Akut romatizmal ateşte Doppler ekokardiyografinin kullanılmasıyla ve çeşitli epidemilerle bildirilen yeni bulgularla hastalığın tanımlanmasından bu yana görülen tam sıkıntısı ve tam kriterlerinin tekrar ele alınması gündeme gelmiştir. Gündemdeki sorulardan biri de bu bulguların ARA'nın kliniğindeki değişimlere mi yoksa var olan özelliklerin yeni yeni anlaşılmasına mı bağlı olduğudur. Birçok ülkede ARA'nın epidemiyolojik verileriyle ilgili araştırma yapılmış ve hastalığın o ülkedeki durumu hakkındaki bilgilere ulaşılmış olmasına rağmen, ülkemizde bu konuyla ilgili ayrıntılı ve yüksek sayıda hasta serilerini içeren çalışma yok denecek kadar azdır. ARA'nın sık görüldüğü gelişmekte olan bir ülkenin teknik açıdan yeterli donanıma sahip bir hastanesi olarak 20 yıllık deneyimimizle 564 hasta ve 609 ARA atağım inceleyip, iki on yıllık dönemin detaylı retrospektif karşılaştırmasını yaparak kendi ülkemizin durumunu saptamak ve literatürdeki tartışmalara katkıda bulunmak istedik. Bu amaçla yaptığımız çalışmada, son on yılda artrit ve kore sıklığının artarken kardit oranının azaldığını, olguların artrit ya da kardit formu olmaları fark etmeksizin her iki on yılda da 11- 12 arası yaş ortalaması ve eşit cinsiyet dağılımı gösterdiklerini saptadık. Tüm olgular için %12.5 olan ailevi prevalansın artma eğiliminde olduğunu, reaktivasyonla gelen hasta sayısının azaldığını belirledik. Her iki on yılda da olgularımızda artraljinin artrite göre daha sık görüldüğünü ve tek eklem tutulumunun çoğunlukta olduğunu izlerken son on yılda büyük eklem tutulumu yerine karışık eklem tutulumunun arttığını gözledik. Kardit olgularının ağırlığında azalma olmakla birlikte %70 civarında olan 1 yıllık sekel oranı son on yılda değişmemiş, %20 civarında tespit ettiğimiz sessiz karditler de 1 yıl sonunda aynı sıklıkta iyileşmiştir. İncelemelerimiz, üfürümle tespit edilen ya da sessiz seyreden karditlerde yaş ve cinsiyetin prognoza belirgin bir etkisi olmadığını, tutulan kapak sayısının ve cinsinin sekel açısından önemli olduğunu göstermektedir. 562

ÖZET Vasovagal senkop çocukluk çağındaki senkoplar içerisinde önemli bir sıklığa sahiptir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda altta yatan nedenin otonomik fonksiyon bozukluğu olduğunu destekler yönde sonuçlar elde edilmiştir. Son yıllarda yaygın olarak kullanılan KHD de, sempatik ve parasempatik sistemin uyumu konusunda değerli bilgiler veren invaziv olmayan bir uygulamadır. Bu nedenle bu hastalarda otonom sinir sisteminin uyumunu değerlendirmek için KHD ölçümleri yaygın olarak uygulanmaya başlamıştır. Ancak çalışmalar arasında belirli bir yöntem birliğinin olmaması, zaten yaygın bir heterojenite gösteren KHD sonuçlarının değerlendirilmesinde zorluklara yol açmaktadır. Bu amaçla, kliniğimize başvuran 28 vasovagal senkoplu olgu HUT testi sonuçlarına göre Kİ veVD tip olmak üzere iki gruba ayrılarak tüm gün, gece ve gündüz olmak üzere üç ayrı dönemde KHD ölçümleri yapıldı. Bu ölçümler 20 günlük propronalol tedavisi sonrası yinelendi. Kontrol grubunda KHD ölçümlerinde izlenen sirkadian ritim Kİ grubunda da izlenirken VD grubunda izlenmedi. Hem Ki hem de VD grubunun tüm gün kayıtlarından elde edilen KHD ölçümleri kontrol grubundan farklı bulunmadı. Vagal aktivasyonun göstergesi olan zaman bağımlı paramatreler (SDANN.rMSSD ve pNN50) he Kİ hem de VD grubunda kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek bulunurken, sempatik aktivitenin göstergesi olan zaman bağımlı parametrelerden nLF değerleri gece ölçümlerinde VD grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu. Tedavi ile her iki grupta da KHD ölçümlerinde anlamlı değişiklikler izlenmedi. Bu sonuçlar VD tip vasovagal senkoplu hastalarda otonomik balansın Ki tip senkoplu olgulara göre daha belirgin olarak bozulduğunu göstermektedir. 55

56 ÖZET Vazovagal senkopun fizyopatogenezini araştırmak amacıyla, Ocak 1998- Ocak 1999 tarihleri arasında Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı'na başvuran, öykü, fizik incelme ve laboratuvar tetkikleriyle nedeni açıklanamayan 30 senkoplu çocuk hasta çalışmaya alındı. Hastaların altısı erkek, yirmidört tanesi kız ve yaş ortalamaları 12.2 idi. Hastalara 60°'de 45 dakikalık HUT testi protokolü uygulandı. HUT testi hastaların 13*ünde (%43.4) pozitif, 17'sinde (%56.6) negatif bulundu. Tüm hastalara, kardiyak sempatik innervasyonu incelemek için, 1-123 MIBG sintigrafisi uygulandı. Hastalara sabahleyin 80 MBq/1.7M2 IV olarak verildi ve 20. dakika ile 4. saatte planar görüntüleme yapıldı. HUT pozitif hastalarda, HUT negatif hastalara göre artmış kardiyak MIBG tutulumu izlendi. Sonuç olarak artmış sempatik innervasyonun vazovagal senkoplu hastaların ortostatik strese olan duyarlığından ve ortostatik stres altında ortaya çıkan paradoks refleksin (Bezold-Jarisch refleksi) başlamasından sorumlu olduğu kanısına varıldı. 1-123 MIBG kardiyak sintigrafi vazovagal senkoplu hastalardaki artmış sempatik innervasyonu göstermede, bu yolla vazovagal senkopun fizyopatolojisini aydınlatmada, non-invaziv ve yararlı bir yöntem olarak görülmektedir. 73

ÖZET Akut romatizmal ateş ve romatizmal kalp hastalığı gelişmekte olan ülkelerde mortalite ve morbidite yönünden hala önemli bir halk sağlığı sorunudur. Ülkemizde romatizmal ateş epidemiyolojisi ile ilgili çalışmalar az sayıda ve bölgesel sağlık kayıtları ile küçük toplum çalışmalarına dayanmaktadır. Ankara 'da yapılmış tek prevalans çalışmasında 1975 ' te romatizmal kalp hastalığı prevalansı ortalama %o 6.6 bulunmuştur. Ankara 'da geçen 20 yılda romatizmal kalp hastalığı prevalansı değişmiş olacağı düşüncesi ile Ankara kent merkezinde 6-17 yaş arasındaki öğrenciler arasında romatizmal kalp hastalığı prevalansı araştırıldı. Ankara 'da ilk ve ortaokul öğrencileri arasında 6-17 yaşlarda romatizmal kalp hastalığı prevalansı %o 0.73, romatizmal ateş öyküsü prevalansı ( kümülatif prevalans ) %o 3.7 olarak bulundu. Köy okullarında romatizmal ateş öyküsü prevalansı %o 11.04, özel okullarda ise %o 4.29 bulundu. Çalışma grubundaki ailelerin ortalama aylık gelirleri 13.2 milyon TL olarak saptandı. Evde yaşayan kişi sayısı ortalama 4.91, evdeki oda sayısı ortalama 2.81 bulundu, bu değerler ile romatizma grubunun aylık gelir, evde yaşayan kişi ve evdeki oda sayısı ile arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmadı. Sonuç olarak 20 yıllık sürede Ankara 'da romatizmal kalp hastalığı ve romatizmal ateş öyküsü prevalansında belirgin azalma saptandı. Ayrıca konjenital kalp hastalığı prevalansı %o 2. 9, masum üfürüm prevalansı ise %o 9. 3 bulundu. 65 80