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Les complexes de métaux de transition, et plus particulièrement de ruthénium (II), ont pris une importance considérable depuis la découverte des propriétés exceptionnelles du [Ru(bpy)3]2+, dans les années 1950. Dans ce cadre, le laboratoire de Chimie Organique et Photochimie de l’Université Libre de Bruxelles s’est forgé une expertise dans le développement et l’étude de complexes de ruthénium (II) porteurs de ligands polyazaaromatiques possédant un caractère π-déficient marqué. Cette π-déficience confère à ces composés des propriétés rédox remarquables. En effet, leur caractère photo-oxydant leur permet d’effectuer un transfert d’électron photo-induit avec une base de l’ADN, pouvant conduire à la formation de photo-adduit ouvrant ainsi la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Certains complexes peuvent également être exploités dans le domaine de la photoconversion d’énergie solaire ainsi que dans le domaine de la photo-catalyse. Au cours de ce travail de recherche, nous nous sommes focalisés sur la synthèse de complexes de ruthénium (II) porteurs de nouveaux ligands :des ligands polyazaaromatiques étendus d’une part et des ligands dipyrrométhènes d’autre part.Le premier volet de cette thèse est consacré aux complexes à base de ligands polyazaaromatiques. Les ligands envisagés possèdent une structure plan étendu et un caractère π-déficient prononcé. Malheureusement, ces composés étant fortement insolubles, nous n’avons pas été en mesure de les caractériser. Une analyse RMN en phase solide semble néanmoins confirmer l’obtention d’un ligand ciblé. La chélation à un complexe de ruthénium augmentant la solubilité du système, la formation des ligands directement chélatés à un ion ruthénium a été tentée. Lors de ces tentatives, nous avons obtenu et étudié le [Ru(phen)2(diimino-TAP)]2+, complexe qui n’avait encore jamais été rapporté dans la littérature. Il n’a malheureusement pas été possible de mettre en évidence la formation de complexe porteur des ligands plans, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Photoactive ruthenium-based complexes are actively studied for their biological applications as potential theragnostic agents against cancer. One major issue of these inorganic complexes is to penetrate inside cells in order to fulfil their function, either sensing the internal cell environment or exert a photocytotoxic activity. The use of lipophilic ligands allows the corresponding ruthenium complexes to passively diffuse inside cells but limits their structural and photophysical properties. Moreover, this strategy does not provide any cell selectivity. This limitation is also faced by complexes anchored on cell-penetrating peptides. In order to provide a selective cell targeting, we developed a multivalent system composed of a photoreactive ruthenium(II) complex tethered to a calix[4]arene platform bearing multiple RGD-containing cyclopentapeptides. Extensive photophysical and photochemical characterizations of this Ru(II)–calixarene conjugate as well as the study of its photoreactivity in the presence of guanosine monophosphate have been achieved. The results show that the ruthenium complex should be able to perform efficiently its photoinduced cytotoxic activity, once incorporated into targeted cancer cells thanks to the multivalent platform.

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Photoactive ruthenium-based complexes are actively studied for their biological applications as potential theragnostic agents against cancer. One major issue of these inorganic complexes is to penetrate inside cells in order to fulfil their function, either sensing the internal cell environment or exert a photocytotoxic activity. The use of lipophilic ligands allows the corresponding ruthenium complexes to passively diffuse inside cells but limits their structural and photophysical properties. Moreover, this strategy does not provide any cell selectivity. This limitation is also faced by complexes anchored on cell-penetrating peptides. In order to provide a selective cell targeting, we developed a multivalent system composed of a photoreactive ruthenium(II) complex tethered to a calix[4]arene platform bearing multiple RGD-containing cyclopentapeptides. Extensive photophysical and photochemical characterizations of this Ru(II)-calixarene conjugate as well as the study of its photoreactivity in the presence of guanosine monophosphate have been achieved. The results show that the ruthenium complex should be able to perform efficiently its photoinduced cytotoxic activity, once incorporated into targeted cancer cells thanks to the multivalent platform., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Metal complexes constitute an important class of DNA binders. In particular, a few ruthenium polyazaaromatic complexes are attractive as “light switches” because of their strong luminescence enhancement upon DNA binding. In this paper, a comprehensive study on the binding modes of several mononuclear and binuclear ruthenium complexes to human telomeric sequences, made of repeats of the d(TTAGGG) fragment is reported. These DNA sequences form G-quadruplexes (G4s) at the ends of chromosomes and constitute a relevant biomolecular target in cancer research. By combining spectroscopy experiments and molecular modelling simulations, several key properties are deciphered: the binding modes, the stabilization of G4 upon binding, and the selectivity of these complexes towards G4 versus double-stranded DNA. These results are rationalized by assessing the possible deformation of G4 and the binding free energies of several binding modes via modelling approaches. Altogether, this comparative study provides fundamental insights into the molecular recognition properties and selectivity of Ru complexes towards this important class of DNA G4s., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

La triple liaison carbone-carbone des alcynes est l’un des groupes fonctionnels les plus simples et anciens en chimie, ses réactions et transformations appartenant aux fondations de la chimie organique. En plus de son utilisation très développée en synthèse organique, la présence de cette fonction dans de nombreux produits naturels et molécules issues de divers domaines de la chimie comme la biochimie et la science des matériaux souligne son importance et sa polyvalence.Parmi toutes les classes d’alcynes, les alcynes hétérosubstitués représentent une classe particulièrement intéressante, la présence d’un hétéroatome sur la triple liaison menant à une forte polarisation de cette dernière et permettant d’effectuer des réactions hautement régio- et stéréo-sélectives souvent délicates au départ d’alcynes. C’est grâce à la mise au point de méthodes efficaces et générales pour leur préparation que l’utilisation en synthèse de ces composés a connu un essor fulgurant. Parmi toutes les voies de synthèse disponibles, l’utilisation d’acétylures de cuivre comme agents d’alcynylation pour la synthèse d’alcynes substitués par un atome d’azote ou de phosphore s’est révélée particulièrement efficace et facile à mettre en œuvre.Dans ce contexte, la première partie de ce travail s’est intéressée à l’étude de la chimiosélectivité de la réaction d’alcynylation de nucléophiles azotés et phosphorés par des acétylures de cuivre. Le but de cette étude est de mieux comprendre les paramètres influençant la réactivité des acétylures de cuivre vis-à-vis de divers nucléophiles et de développer un protocole visant à réaliser l’alcynylation sélective d’un nucléophile par rapport à un autre. Les analyses quantitatives ont été réalisées par RMN du 13C, méthode de choix pour l’analyse rapide et efficace de mélanges réactionnels complexes.Intéressés par le développement de nouvelles réactions basées sur la réactivité des acétylures de cuivre, nous nous sommes ensuite tournés vers l’étude de leur util, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

RuII polyazaaromatic complexes have been studied with the aim of developing molecular tools for DNA and oligonucleotides. In this context, RuII-TAP (TAP = 1,4,5,8-tetraazaphenanthrene) complexes have been developed as specific photoreagents targeting the genetic material. The advantage of such compounds is due to the formation of photo-addition products between the Ru-TAP complex and the biomolecule, originating from a photo-induced electron transfer process that takes place between the excited Ru-TAP complex and guanine (G) bases of DNA. This photo-addition has been more recently extended to amino acids in view of applications involving peptides, such as inhibition or photocontrol of proteins. More particularly, tryptophan (Trp) and Trp-containing peptides are also able to be photo-oxidized by RuII-TAP complexes, leading to the formation of photo-addition products. This mini review focuses on recent advances in the search for RuII polyazaaromatic photo-oxidizing complexes of interest as molecular tools and photoreagents for Trp-containing peptides and proteins. Different possible future directions in this field are also discussed., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

The synthesis of natural products has always been, and still is, of great interest for various reasons. Firstly, the molecular diversity of natural products pushes organic chemists to develop and apply new strategies and methods in organic synthesis. Secondly, the practice of natural product synthesis remains one of the best way to confirm the structure of a natural product. Meanwhile, it also provides a way for examining the true robustness of novel synthetic methods, which has to be highly selective and efficient to be applied in total synthesis. Thirdly, developing a total synthesis of a natural product, which is in most cases isolated with low yields and after intensive purifications, will in general allow to produce sufficient quantities for the study of its biological properties. Finally, chemists also have the opportunity to synthesize a series of analogs of a natural product by slight modifications of the synthetic route, these analogues enabling the study of structure/activity relationships and potentially possessing better pharmacological and physicochemical properties compared to the original natural product. In that context, this thesis work has focused on the total synthesis of two natural macrocyclic alkaloids by using copper catalysis in the key steps. In the case of synthesis of (-)-melanthioidine, a member of the dimeric macrocyclic diaryl ether tetrahydroisoquinoline alkaloid, copper catalysis was utilized in the key cyclodimerization step to form a diaryl ether bond bridged 20-membered ring constituted by two phenethyltetrahydroisoquinoline subunites. In this synthesis the configuration of the phenethyltetrahydroisoquinoline was controlled by a Bischler-Napieralski cyclization / Noyori asymmetric hydrogenation sequence starting from the corresponding amide, which could be readily prepared by a multi-step sequence from commercially available compounds. With the success we met in the synthesis of (-)-melanthioidine, we next turned our attention to t, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Organic transformations can broadly be classified into four categories including cationic, anionic, pericyclic and radical reactions. While the last category has been known for decades to provide remarkably efficient synthetic pathways, it has long been hampered by the need for toxic reagents, which considerably limited its impact on chemical synthesis. This situation has come to an end with the introduction of new concepts for the generation of radical species, photoredox catalysis – which simply relies on the use of a catalyst that can be activated upon visible light irradiation – certainly being the most efficient one. The state-of-the-art catalysts mostly rely on the use of ruthenium and iridium complexes and organic dyes, which still considerably limits their broad implementation in chemical processes: alternative readily available catalysts based on inexpensive, environmentally benign base metals are therefore strongly needed. Furthermore, expanding the toolbox of methods based on photoredox catalysis will facilitate the discovery of new light-mediated transformations. This article details the use of a simple copper complex which, upon activation with blue light, can initiate a broad range of radical reactions., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

A series of RuII complexes exhibiting π-extended, acridine-based ancillary chelating heterocycles display high affinity and selectivity for DNA and RNA quadruplexes. The most promising candidates (3, 4) possess remarkable light-up luminophore properties (up to 330-fold luminescence enhancement upon interaction with quadruplexes), enabling them to discriminate quadruplexes from genomic DNA owing to a photochemical mechanism involving DNA protection against non-radiative decay (DAND), thus deviating from the other complexes of this series of ligands that exhibit an excited-state intramolecular proton transfer (ESIPT) that quenches their luminescence. The in vitro and preliminary in cellulo results shown here confirm the interest of this new family of fluorophores as invaluable molecular tools to detect G-quadruplexes in cells., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Polyazaaromatic ruthenium(ii) complexes have been largely studied over the last decades, particularly in the scope of the biological applications, for the development of new diagnostic and phototherapeutic agents. In this context, Ru(ii) complexes able to react with biomolecules upon excitation are of great interest. Photo-oxidizing Ru(ii) complexes based on π-deficient ligands, such as bpz (2,2′-bypyrazine) and TAP (1,4,5,8-tetraazaphenathrene), were designed to allow a photo-induced electron transfer (PET) to take place in presence of biomolecules, thanks to their highly photo-oxidizing 3MLCT state. This PET can occur from either a guanine moiety (G) or a tryptophan residue (Trp) to the excited complex and can ultimately lead to the formation of a photoadduct, i.e. the formation of a covalent bond between the Ru(ii) complex and the G or Trp moieties of a biomolecule. Here, we report the synthesis of two new photo-oxidizing Ru(ii) complexes, [Ru(TAP)2bpz]2+ and [Ru(bpz)2TAP]2+, and the study of their photophysical and electrochemical properties. The influence of the structure of the ligand bpz/TAP on the photophysical and electrochemical properties of the four resulting complexes has been precisely determined thanks to the experimental and theoretical data obtained for to these new complexes., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

The quenching of the excited state of [Ru(TAP)3]2+ (TAP = 1,4,5,8-tetraazaphenanthrene) by guanosine-5′-monophosphate (GMP), N-acetyltyrosine (N-Ac-Tyr), and hydroquinone (H2Q) has been studied in aqueous solution over a wide range of pH values including, for the first time, strongly acidic media. This quenching by electron transfer was examined by steady-state 1H photochemically induced dynamic nuclear polarization (photo-CIDNP) as well as by more conventional techniques, among which are pulsed laser-induced transient absorption and emission experiments. A deeper knowledge of the photochemical behavior of [Ru(TAP)3]2+ has been gained thanks to the combined use of these two approaches, photo-CIDNP and electronic spectroscopies, highlighting their complementarity. In contrast to what was believed, it is found that the protonated excited state of [Ru(TAP)3]2+ may give rise to an electron transfer with N-Ac-Tyr and H2Q. Such a photoinduced electron transfer does not occur with protonated GMP, however. 1H photo-CIDNP experiments are expected to be particularly promising for characterization of the reductive quenching of excited-state ruthenium(II) polypyridyl complexes comprising several nonequivalent protonation sites.

The photophysical, photochemical and electrochemical properties of two newly synthesized ruthenium complexes, [Ru(phen)2(TAPHAT)]2+ and [Ru(phen)2(TAPHAT)Ru(phen)2]4+, are reported. We have developed a novel synthetic methodology that involves the metal-free oxidative coupling of diamino compounds to form a desired "pyrazine-type" core. This methodology is employed both on the free diamino ligand as well as on the different ruthenium complexes, therefore illustrating the applicability of this reaction. The TAPHAT ligand, which possesses 7 aromatic rings and 10 nitrogen atoms for 20 carbon atoms, gives rise to ruthenium complexes that can undergo up to three consecutive reductions centered on said ligand, a critical parameter for electron storage applications. A temperature-dependent study has confirmed the presence of a 4th MLCT state. Excited-state quenching in the presence of guanine or hydroquinone allows to foresee biomedical applications., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

The quenching of the excited state of [Ru(TAP)3]2+ (TAP = 1,4,5,8-tetraazaphenanthrene) by guanosine-5′-monophosphate (GMP), N-acetyltyrosine (N-Ac-Tyr), and hydroquinone (H2Q) has been studied in aqueous solution over a wide range of pH values including, for the first time, strongly acidic media. This quenching by electron transfer was examined by steady-state 1H photochemically induced dynamic nuclear polarization (photo-CIDNP) as well as by more conventional techniques, among which are pulsed laser-induced transient absorption and emission experiments. A deeper knowledge of the photochemical behavior of [Ru(TAP)3]2+ has been gained thanks to the combined use of these two approaches, photo-CIDNP and electronic spectroscopies, highlighting their complementarity. In contrast to what was believed, it is found that the protonated excited state of [Ru(TAP)3]2+ may give rise to an electron transfer with N-Ac-Tyr and H2Q. Such a photoinduced electron transfer does not occur with protonated GMP, however. 1H photo-CIDNP experiments are expected to be particularly promising for characterization of the reductive quenching of excited-state ruthenium(II) polypyridyl complexes comprising several nonequivalent protonation sites., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Organic chemistry is an important part of chemistry, but it is not taught a lot at secondary level in Belgium. Teaching of organic chemistry boils down to the learning of names and rules by heart, and the assessment of students includes almost solely restitution.A first evaluation of more than 600 students showed that the best mastered points concern the nomenclature as well as the questions of restitution concerning the reactions seen in class. The least mastered point concerns the exercises of reflection around organic reactions. We also find that certain notions of general chemistry essential to the understanding of organic chemistry (polarity, hydrogen bonds, links) are poorly integrated by students and that they do not understand the place that organic chemistry takes in everyday life. We have therefore decided to develop two learning sequences, the aim of which is to make students think and to introduce more reflection into the chapter of organic chemistry.The first sequence proposes to students to put organic chemistry into context, to make them realize the important place that organic chemistry takes in our daily life and to see for the first time all of the functions that they will approach sequentially later. We also believe it is important that students learn topological writing, mostly used in organic chemistry.The second sequence deals with organic synthesis in order to summarize all the organic reactions seen by the students. Starting from the synthesis of drugs, we manage to construct, with the pupils, a table summarizing the reactivity of the different organic functions seen in secondary school. From there, students can imagine themselves how to make a molecule from a precursor that is offered to them., info:eu-repo/semantics/published

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A broadly applicable copper catalyst for photoredox transformations of organic halides is reported. Upon visible light irradi-ation in the presence of catalytic amounts of [(DPEphos)(bcp)Cu]PF6 and an amine, a range of unactivated aryl and alkyl halides were shown to be smoothly activated, through a rare Cu(I)/Cu(I)*/Cu(0) catalytic cycle. This complex was shown to be remarkably efficient to catalyze a series of radical processes including reductions, cyclizations and direct arylation of arenes., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Le laboratoire de Chimie Organique et Photochimie de l’ULB s’est intensivement impliqué dans la recherche portant sur le développement et l’étude de complexes polyazaaromatiques de ruthéniumII. En utilisant des ligands π-déficients tels que le 1,4,5,8-tétraazaphénanthrène (TAP) chélatés au centre métallique de RuII, des propriétés d’oxydo-réduction particulières à l’état excité du complexe peuvent être obtenues. Cette recherche s’est principalement focalisée sur l’étude de complexes de RuII photoréactifs dans un cadre biologique puisque ces complexes sont capables de photoréagir avec le matériel génétique ou les protéines par l’intermédiaire d’un transfert d’électron photo-induit (PET). Cependant, il existe un obstacle majeur à l’utilisation thérapeutique des complexes polyazaaromatiques de RuII, à savoir leur incapacité à traverser d’eux-mêmes la membrane des cellules vivantes. Ce projet vise à développer une stratégie ciblée de vectorisation de ces complexes, ce qui pourrait permet d’administrer l’agent thérapeutique uniquement aux cellules « malades ». Le ciblage de récepteurs surexprimés par les cellules endothéliales néo-formées, tels que l’intégrine αvβ3, a été envisagé dans le cadre de ce travail grâce à un ligand peptidique c(RGDfK). Ce ciblage associé à l’utilisation d’un complexe photoréactif de RuII permettrait un contrôle du type cellulaire, par la reconnaissance des intégrines αvβ3, ainsi qu’un contrôle temporel de l’activité thérapeutique du complexe, par l’illumination. De manière à combiner ces agents de ciblage et l’agent thérapeutique (complexe de RuII), des plateformes moléculaires de deux types ont été utilisées et comparées entre elles, à savoir le cyclodécapeptide RAFT et un calix[4]arène. La synthèse des conjugués RuII-RAFT-[c-(RGDfK)]4 et le RuII-calix[4]arène-[c-(RGDfK)]4 a donc été réalisée avec succès et leurs propriétés photophysiques et photochimiques ont été étudiées de manière à vérifier que la présence de la plateforme ne modifie pas, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

The preparation and characterization of three series of novel ruthenium(ii) complexes are reported, each series differing by the nature of the ancillary ligands (2,2′-bipyridine-bpy, 1,10-phenanthroline-phen or 1,4,5,8-tetraazaphenanthrene-TAP). The third ligand was either the heptacyclic heterocycle dipyrido[3,2-a:2′,3′-c]quinolino[3,2-h]phenazine (dpqp) substituted at position 12 by an hydroxyl (oxo), 2,2-dimethoxyethylamine (DMEA) or halogeno (Cl or Br) substituent, or the octacyclic dipyrido[3,2-a:2′,3′-c]pyrido[2,3,4-de]quinolino[3,2-h]phenazine (dppqp), prepared by a multi-step "chemistry on the complex" strategy from [RuL2(oxo-dpqp)](PF6)2. The three steps, halogenation, substitution by a dimethoxyethylamino group and cyclization in trifluoroacetic acid, were performed in reasonable to high yields depending on the nature of the ancillary ligands. Isolation and purification processes were facilitated by the ability to switch the solubility of the complex from aqueous to organic solvents, depending on the counter-ion. All new complexes were fully characterized; in particular their absorption properties were compared by UV-vis spectroscopy. Finally, π-stacking properties induced by these extended ligands were studied by 1H NMR studies and quantum chemical calculations., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

The photoreactive [Ru(TAP)2(phen)]2+ (TAP = 1,4,5,8-tetraazaphenanthrene; phen = 1,10-phenanthroline) complex tethered to the cell-penetrating peptide (CPP) TAT was studied in vitro and in cellulo. The tethering of the complex does not affect its behavior under blue-light irradiation in the presence of guanine-containing oligodeoxyribonucleotides (ODNG). Thus, the luminescence is quenched in the presence of ODNG, and gel electrophoresis experiments showed the appearance of products corresponding to the irreversible attachment of the conjugate to ODNG upon illumination. The cellular uptake of the conjugate was examined by flow cytometry, inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS), and confocal imaging microscopy. These experiments showed that the [Ru(TAP)2(phen-TAT)] conjugate is readily taken up by HeLa cells and, despite these favorable factors, the cellular survival was 100 %, as measured by a 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay. A possible origin of the inactivity of [Ru(TAP)2(phen-TAT)] under irradiation is proposed on the basis of the fluorescence-activated cell sorting (FACS), ICP-MS, and confocal microscopy results.

Depuis plusieurs années, on observe un intérêt grandissant envers des structures particulières de l’ADN, les quadruplexes de guanine ou G4. Ces structures, largement étudiées in vitro, sont encore peu connues in cellulo mais semblent jouer un rôle important dans la régulation de l’expression génétique. Elles ont rapidement été considérées comme des cibles thérapeutiques potentielles pour certaines maladies telles que le cancer. Le premier indice de leur existence dans les cellules n’a été obtenu qu’en 2013 par immunodétection sur des cellules fixées. Les recherches sont actuellement tournées vers le développement de nouveaux outils moléculaires qui permettraient la visualisation des G4 dans des cellules vivantes.C’est dans ce cadre que nous avons imaginé une série de complexes polyazaaromatiques de ruthéniumII à base de ligands plans étendus (heptacycle dpqp et octacycle dppqp). La combinaison des propriétés photophysiques des complexes de RuII associées à la présence d’un large plan étendu supposé interagir avec les G4, fait de ces molécules des outils potentiels pour l’étude des G4 in cellulo.La première partie de ce projet porte sur la synthèse de ces nouveaux complexes de ruthénium. Une méthode originale de "chimie sur complexe" a permis d'obtenir, entre autres, un complexe possédant le ligand dpqp, fonctionnalisé par une triple liaison. Il a également été possible, par « chimie sur complexe », de construire un cycle supplémentaire sur le ligand heptacyclique (dpqp) chélaté pour obtenir les complexes [Ru(L)2dppqp]2+. Les propriétés photophysiques des différents complexes ont été étudiées. Seuls deux complexes, [Ru(phen)2dpqp-Cl]2+ et [Ru(TAP)2dpqp-Cl]2+, présentent un comportement s’approchant de celui des complexes de référence; c’est à dire des rendements quantiques comparables à [Ru(bpy)3]2+ et des durées de vie de l’état excité de l’ordre de la centaine de nanosecondes. Les autres complexes sont non luminescents et l’hypothèse d’un quenching par transfert de, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

The photoreactive [Ru(TAP)2(phen)]2+(TAP = 1,4,5,8-tetraazaphenanthrene; phen = 1,10-phenanthroline) complex tethered to the cell-penetrating peptide (CPP) TAT was studied in vitro and in cellulo. The tethering of the complex does not affect its behavior under blue-light irradiation in the presence of guanine-containing oligodeoxyribonucleotides (ODNG). Thus, the luminescence is quenched in the presence of ODNG, and gel electrophoresis experiments showed the appearance of products corresponding to the irreversible attachment of the conjugate to ODNGupon illumination. The cellular uptake of the conjugate was examined by flow cytometry, inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS), and confocal imaging microscopy. These experiments showed that the [Ru(TAP)2(phen-TAT)] conjugate is readily taken up by HeLa cells and, despite these favorable factors, the cellular survival was 100 %, as measured by a 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay. A possible origin of the inactivity of [Ru(TAP)2(phen-TAT)] under irradiation is proposed on the basis of the fluorescence-activated cell sorting (FACS), ICP-MS, and confocal microscopy results., SCOPUS: ar.j, FLWIN, info:eu-repo/semantics/published

Les métalloenzymes représentent une classe d’enzymes possédant un cation métallique au niveau de leurs sites actifs. Ce sont des catalyseurs naturels particulièrement remarquables capables d’effectuer une large gamme de transformations chimiques de manière très efficace et avec un haut niveau de chimio-, régio- et stéréosélectivité et spécificité. Dans ce contexte, différents modèles synthétiques de métalloenzymes ont été développés, aussi bien pour élucider les mécanismes impliqués dans les sites enzymatiques que pour l’élaboration de nouveaux catalyseurs, dits « biomimétiques », inspirés des systèmes naturels. Dans cette optique, deux stratégies ont été exploitées :la stratégie classique reposant sur le développement de différents ligands tri- ou tetradentates simples qui sont capables de reproduire de manière efficace la première sphère de coordination du métal, et la stratégie supramoléculaire qui consiste en l’association de ligands coordinants à une cavité macrocyclique ce qui permet de reproduire, non seulement la première. L’une des plateformes macrocycliques les plus utilisées dans ce domaine est la famille des calix[6]arènes. En effet, à l’heure actuelle, trois générations de complexes biomimétiques, dits « entonnoirs », ont été développées au départ de ligands calix[6]aréniques possédant trois ou quatre unités coordinantes, généralement azotées, simples ou reliées entre elles de manière covalente. Dans le cadre de ce travail nous avons envisagé le développement d’une série de nouveaux ligands coordinants, calixaréniques, dans le but de remédier aux limitations rencontrées avec les générations précédentes. Dans ce contexte, trois nouvelles stratégies ont été exploités :(1) le développement d’un nouveau ligand de chiralité inhérente, le 1,2,4-tris-triazole-calix[6]arène, reposant sur la fonctionnalisation sélective de la plateforme calix[6]arénique utilisant des groupement triflate, (2) la conception d’un nouveau ligand calix[6]arène azacryptand, l’hexaméth, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

La simplification des séquences réactionnelles traditionnelles pour l’obtention d’une molécule cible par la mise au point de nouvelles stratégies est d’une importance cruciale en synthèse organique moderne, à l’heure où l’accent est mis sur le développement de procédés innovants toujours plus directs, rapides et respectueux de l’environnement permettant l’assemblage d’architectures moléculaires complexes à partir de substrats de départ nettement plus simples. Dans ce contexte, différentes stratégies ont émergé, au cours des dernières décennies, comme alternatives de choix à l’approche traditionnelle qui consiste à construire une molécule complexe pas à pas, par une succession d’étapes de synthèse impliquant généralement la création d’une seule nouvelle liaison. Parmi les différentes stratégies développées, les domaines de la fonctionnalisation directe de liaisons carbone – hydrogène et des réactions en cascade constituent tous deux des alternatives particulièrement attrayantes et puissantes puisqu’ils permettent respectivement d’éviter la pré-fonctionnalisation chronophage des substrats de départ et la création d’une multitude de nouvelles liaisons en une seule opération. C’est dans ce cadre général que se sont inscrits les travaux que nous avons réalisés au cours de cette thèse et qui nous ont permis de développer deux nouveaux procédés de fonctionnalisation directe centrés sur l’alcynylation et l’alkylation de liaisons C-H d’arènes ainsi que le développement d’une nouvelle réaction en cascade permettant la polycyclisation cationique d’alcynes substitués par un atome d’azote conduisant rapidement à des composés polycycliques azotés structurellement complexes. Ces différentes réactions fournissent un accès rapide à des composés d’importance en synthèse organique ou en chimie médicinale tout en permettant de raccourcir les voies de synthèse traditionnelles conduisant à ces molécules organiques., Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Ce travail s’inscrit dans le cadre de la chimie supramoléculaire, domaine qui traite des systèmes comportant deux ou plusieurs entités moléculaires, organisées et maintenues ensemble par des interactions intermoléculaires non covalentes. Ces interactions sont très répandues dans les systèmes naturels et de nombreux récepteurs moléculaires synthétiques ont été développés afin d’améliorer la compréhension des différents processus de reconnaissance hôte-invité. Parmi ces récepteurs, les calix[6]arènes sont des candidats de choix car ils possèdent une cavité hydrophobe idéale pour l’inclusion de petites molécules organiques. De plus, de nombreuses méthodes de synthèse ont été mises au point pour les modifier chimiquement. Un certain nombre de travaux publiés dans la littérature ont porté sur la synthèse de récepteurs multitopiques à base de deux sous-unités calixaréniques reliées entre elles :les bis-calixarènes. L’objectif consiste à obtenir des tubes possédant des propriétés de complexation inédites. Parmi les composés préalablement étudiés au sein du Laboratoire de Chimie Organique, le bis-calix[6]tris-amide est le premier exemple de récepteur multitopique, car il permet l’inclusion d'un ammonium et de son contre-ion selon un processus de reconnaissance de paires d'ions associés, mais également l'inclusion d'un second ammonium pour obtenir des complexes cascade, dans un solvant apolaire (CDCl3). Cependant, ces propriétés de reconnaissance sont particulièrement limitées dans un solvant protique (CD3OD), restreignant de ce fait leur applicabilité.L’objectif de nos travaux a été de synthétiser et d’étudier les propriétés hôte-invité de nouveaux dérivés bis-calix[6]aréniques, modifiés à diverses positions, afin de moduler et renforcer les propriétés de reconnaissance, notamment en milieu protique. Pour ce faire, cinq nouveaux récepteurs ont été développés. Tout d’abord, le remplacement des trois liens amide par trois liens urée ou thiourée a permis d'améliorer la reconna, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ruthenium(ii) polyazaaromatic complexes have gained interest in recent decades as biomolecular tools, especially in the development of new phototherapeutic agents. These light emissive Ru complexes based on π-deficient ligands were first designed to allow a photo-induced electron transfer (PET) with the guanine base in DNA since their 3MLCT state is highly photo-oxidizing. Later the field of research was extended to proteins with the highlighting of a PET process with the tryptophan residue. This paper reports the kinetics of the luminescence quenching of [Ru(TAP)2phen]2+ by several selected peptide sequences containing at least one tryptophan residue. By using a peptide library we highlight the important parameters influencing the kinetics of the photo-electron transfer process, such as the net electrostatic charge and the number of tryptophan residues. The best peptide candidates were selected to study the formation of photo-products by MALDI-ToF mass spectrometry. A high photoreactivity of the [Ru(TAP)2phen]2+ complex was observed and multiple photoadducts were characterized, among them inter-peptidic adducts as well as intra-peptidic adducts., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Le laboratoire de Chimie Organique et Photochimie de l’Université Libre de Bruxelles possède une expertise de longue date dans le développement et l’étude de complexes photo réactifs de ruthénium (II) à base de ligands polyazaaromatiques. Il a été démontré au cours des précédentes décennies que leur intéressante photo-réactivité est engendrée par la présence de ligands polyazaaromatiques fortement π-déficients tels que le 1,4,5,8 tétraazaphénanthrène (TAP). Ceux-ci induisent en effet des propriétés d’oxydo réduction singulières à l’état excité du complexe. Un transfert d’électron photo induit est alors rendu possible, lequel peut conduire à la formation de photo adduit avec la biomolécule.Aujourd’hui, de multiples applications utilisant la formation de ces photo-adduits ont d’ores et déjà été développées dans le cadre de stratégies thérapeutiques visant la guanine composant l’ADN. Au cours du présent travail, nous avons contribué à l’expansion du domaine d’application de tels composés photo-réactifs aux peptides et aux protéines, ces derniers constituant des cibles primordiales dans le cadre des stratégies thérapeutiques actuelles.Les deux premiers chapitres de ce travail sont consacrés à l’étude fondamentale de la photo réaction entre le complexe photo-réactif [Ru(TAP)2phen]2+ et certains acides aminés, jugés comme potentiellement réducteurs, à savoir, le tryptophane, la tyrosine et la cystéine. La démonstration d’un transfert d’électron photo-induit ainsi que la formation de photo-adduit sur base de résultats précédemment obtenus au sein de notre laboratoire seront détaillés, et ce pour les acides aminés seuls en solution mais également lorsqu’ils sont inclus au sein d’une chaine peptidique.Le troisième volet de ce projet reprend les premiers résultats de la photo-réaction potentielle entre le complexe [Ru(TAP)2phen]2+ et une protéine. En effet, pour la première fois, une analyse poussée du milieu photo-réactionnel comprenant un complexe photo-oxydant de RuII ains, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

The covalent photoadduct (PA) between [Ru(TAP)3]2+ (TAP = 1,4,5,8-tetraazaphenanthrene) and guanosine monophosphate (GMP) opened the way to interesting photobiological applications. In this context, the PA's capability upon illumination to give rise to the addition of a second guanine base is especially interesting. The origins of these intriguing properties are for the first time thoroughly investigated by an experimental and theoretical approach. The PA's spectroscopic and redox data combined with TDDFT results corroborated with resonance Raman data show that the properties of this PA (pKa around 7) depend on the solution pH. Theoretical results indicate that the acid form PA.H+ when excited should relax to MLCT (metal-to-ligand charge transfer) excited states, in contrast to the basic form PA whose excited state should have LLCT/ILCT (ligand-to-ligand charge transfer/intra ligand charge transfer) characteristics. Ultrafast excitation of PA.H+ at pH 5.9 produces continuous dynamic processes in a few hundred picoseconds involving coupled proton-electron transfers responsible for luminescence quenching. Long-lived species of a few microseconds capable of reacting with GMP are produced at that pH, in agreement with the formation of covalent addition of a second GMP to PA, as shown by mass spectrometry results. In contrast, at pH 8 (mainly nonprotonated PA), other ultrafast transient species are detected and no GMP biadduct is formed in the presence of GMP. This pH dependence of photoreaction can be rationalized with the different nature of the excited states, thus at pH 8, unreactive LLCT/ILCT states and at pH 5.9 reactive MLCT states.

The covalent photoadduct (PA) between [Ru(TAP)3]2+ (TAP = 1,4,5,8-tetraazaphenanthrene) and guanosine monophosphate (GMP) opened the way to interesting photobiological applications. In this context, the PAs capability upon illumination to give rise to the addition of a second guanine base is especially interesting. The origins of these intriguing properties are for the first time thoroughly investigated by an experimental and theoretical approach. The PAs spectroscopic and redox data combined with TDDFT results corroborated with resonance Raman data show that the properties of this PA (pKa around 7) depend on the solution pH. Theoretical results indicate that the acid form PA.H+ when excited should relax to MLCT (metal-to-ligand charge transfer) excited states, in contrast to the basic form PA whose excited state should have LLCT/ILCT (ligand-to-ligand charge transfer/intra ligand charge transfer) characteristics. Ultrafast excitation of PA.H+ at pH 5.9 produces continuous dynamic processes in a few hundred picoseconds involving coupled proton-electron transfers responsible for luminescence quenching. Long-lived species of a few microseconds capable of reacting with GMP are produced at that pH, in agreement with the formation of covalent addition of a second GMP to PA, as shown by mass spectrometry results. In contrast, at pH 8 (mainly nonprotonated PA), other ultrafast transient species are detected and no GMP biadduct is formed in the presence of GMP. This pH dependence of photoreaction can be rationalized with the different nature of the excited states, thus at pH 8, unreactive LLCT/ILCT states and at pH 5.9 reactive MLCT states., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

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