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Preeclampsia is a pregnancy-specific disease of high prevalence characterized by the onset of hypertension, among other maternal or fetal signs. Its etiopathogenesis remains elusive, but it is widely accepted that abnormal placentation results in the release of soluble factors that cause the clinical manifestations of the disease. An increased level of soluble endoglin (sEng) in plasma has been proposed to be an early diagnostic and prognostic biomarker of this disease. A pathogenic function of sEng involving hypertension has also been reported in several animal models with high levels of plasma sEng not directly dependent on pregnancy. The aim of this work was to study the functional effect of high plasma levels of sEng in the pathophysiology of preeclampsia in a model of pregnant mice, in which the levels of sEng in the maternal blood during pregnancy replicate the conditions of human preeclampsia. Our results show that wild type pregnant mice carrying human sEng-expressing transgenic fetuses (fWT(hsEng+)) present high plasma levels of sEng with a timing profile similar to that of human preeclampsia. High plasma levels of human sEng (hsEng) are associated with hypertension, proteinuria, fetal growth restriction, and the release of soluble factors to maternal plasma. In addition, fWT(hsEng+) mice also present placental alterations comparable to those caused by the poor remodeling of the spiral arteries characteristic of preeclampsia. In vitro and ex vivo experiments, performed in a human trophoblast cell line and human placental explants, show that sEng interferes with trophoblast invasion and the associated pseudovasculogenesis, a process by which cytotrophoblasts switch from an epithelial to an endothelial phenotype, both events being related to remodeling of the spiral arteries. Our findings provide a novel and useful animal model for future research in preeclampsia and reveal a much more relevant role of sEng in

La preeclampsia es una patología específica del embarazo que se caracteriza por la aparición de novo de hipertensión y proteinuria a partir de la semana 20 de gestación (Rana y cols. 2013). Es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad tanto materna como fetal y perinatal en los países desarrollados. Según las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la preeclampsia se diagnostica cuando se presenta una presión arterial (PA) elevada (≥140/90 mmHg) acompañada por una proteinuria considerable (≥300 mg/24 h) a partir de la segunda mitad del embarazo. Además de estos síntomas, la preeclampsia suele ir acompañada de disfunción endotelial, crecimiento fetal retardado, aparición de edemas, etc. Por todo ello, la preeclampsia es considerada un trastorno complejo y multisistémico (Pennington y cols. 2012). Debido a esto, y ante el incremento de evidencias que ponen en duda la idoneidad de la proteinuria y el crecimiento fetal retardado para el diagnóstico correcto de la preeclampsia, el American College of Obstetricians and Gynecologists ha propuesto una serie criterios para un mejor diagnóstico, los cuales son recogidos en la Tabla 1 (The American College of Obstetricians and Gynecologists y cols. 2013). Generalmente, la preeclampsia se clasifica en función del grado de hipertensión, proteinuria o disfunción orgánica materna, en estadio leve o grave, aunque también existe una clasificación en función del momento de la gestación en el que aparecen las manifestaciones clínicas (von Dadelszen y cols. 2003) (Tabla 2). La progresión de la patología desde los estadios más leves a otros más graves puede ser rápida, inesperada y, a veces, fulminante. Las formas más lesivas de la enfermedad, como pueden ser HELLP (del inglés, Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) y eclampsia, se asocian con una mayor tasa de mortalidad materna y fetal, tanto en la gestación como en el periodo neonatal (Pennington y cols. 2012; Sibai y Coppage 2004, Hasta la fecha, el único tratamiento efectivo para el tratamiento de la preeclampsia ha sido la finalización del embarazo, ya sea por una interrupción voluntaria o a través de la inducción del parto y expulsión de la placenta. Aunque el parto pre-término reduce los efectos lesivos de la preeclampsia sobre el bebé, el nacimiento prematuro puede producir otra serie de complicaciones secundarias, tales como problemas respiratorios, visuales, etc., derivadas de una gestación interrumpida. Estos problemas pueden llegar a poner en un grave riesgo la vida del bebé o, incluso, derivar en patologías que lo acompañarán toda su vida (Lopez-Rodriguez y cols. 2017; Leung y cols. 2018; Guyton y Hall 2008b). Todo esto pone de relieve la necesidad de tratamientos efectivos que permitan tratar la enfermedad sin poner fin al embarazo., Por otro lado, la prevención primaria de la preeclampsia en aquellas mujeres consideradas “de riesgo” es un tema de debate y objeto de investigación activa. Entre los tratamientos utilizados se incluyen suplementos de calcio y vitamina D, administración de magnesio o zinc, aspirina a bajas dosis o la administración de suplementos de vitaminas C y E, y otros antioxidantes (Poston y cols. 2006; Sasan y cols. 2009; Bujold y cols. 2010; Hofmeyr y cols. 2014). Sin embargo, ninguno de estos tratamientos ha demostrados ser lo suficientemente efectivo en la prevención del desarrollo de la preeclampsia (Eiland y cols. 2012). En los últimos años, se están llevando a cabo diversas líneas de investigación para intentar elucidar los mecanismos implicados en el establecimiento y el desarrollo de la enfermedad, con el fin de poder desarrollar nuevos tratamientos efectivos, así como un mejor y precoz diagnóstico. Recientemente, se ha propuesto el empleo de moléculas solubles presentes en el plasma de las mujeres con preeclampsia como potentes biomarcadores de diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. En esta línea, se han descrito incrementos de factores pro-angiogénicos, disminución de factores anti-angiogénicos, o una desregulación de los estrógenos como posibles biomarcadores. Entre los factores pro-angiogénicos destacan la forma soluble del receptor de membrana endoglina (sEng), así como la forma soluble del receptor de membrana Flt-1 (sFlt-1), que están presentes en altas concentraciones en el plasma de estas pacientes, y cuya elevación de sus niveles se asocia estrechamente con el desarrollo de la enfermedad. La elevación de la concentración en plasma de sFlt-1 se observa a partir de la semana 5-6 de gestación, mientras que sEng aumenta entre el mes 2 y 3 de gestación. Es decir, que estos marcadores aparecen elevados semanas antes de la aparición de las manifestaciones clínicas, lo que los convierte en marcadores tempranos. Además, niveles elevados sEng y sFlt-1 se han corre, A pesar de la manifiesta relación de estos factores solubles con la preeclampsia, sus orígenes y sus mecanismos de liberación no han sido completamente dilucidados. Tal como se ha mencionado anteriormente, en la actualidad se considera que la placenta puede ser el órgano central de la preeclampsia (De Maria y See 1966; Roberts y Escudero 2012). En concreto, se señala la posible alteración en la remodelación de las arterias espirales (Browne y Veall 1953; Brosens 1964). Generalmente, la causa de los defectos en la remodelación arterial se asocia con una alteración de la invasión de los trofoblastos endovasculares (Kaufmann y cols. 2003; Pijnenborg y cols. 2006). Esto hace que no se produzca el reemplazo de células del endotelio por los trofoblastos, y como consecuencia, los vasos se mantienen en un estado de baja capacitancia (Cnossen y cols. 2008; Meler y cols. 2010). Además, se ha observado que el calibre de las arterias uterinas de las mujeres con preeclampsia son mucho menores que en mujeres con embarazo normal, siendo más similares a los valores de las mujeres no gestantes (Brosens y cols. 1972). Todo esto genera hipoperfusión placentaria, y por lo tanto una restricción en el aporte de nutrientes y oxígeno. Esta hipoperfusión puede originar otros cambios patológicos en el resto de la placenta, tales como depósitos de fibrina entre la capa de sincitiotrofoblastos, daños en la vasculatura intrínseca de la placenta, reducción de la superficie de contacto de las vellosidades coriónicas y liberación de restos celulares a la circulación sistémica, procedentes de la necrosis trofoblástica (Fisher 2015). Todas estas alteraciones contribuirían a la generación del daño placentario, que culminaría el desarrollo de la patología.

Following arterial occlusion, blood vessels respond by forming a new network of functional capillaries (angiogenesis), by re-organizing pre-existing capillaries through the recruitment of smooth muscle cells to generate new arteries (arteriogenesis) and by growing and remodeling pre-existing collateral arterioles into physiologically relevant arteries (collateral development). All these processes result in the recovery of organ perfusion. The importance of endoglin in post-occlusion reperfusion is sustained by several observations: i) endoglin expression is increased in vessels showing active angiogenesis/remodeling; ii) genetic endoglin haploinsufficiency in humans causes deficient angiogenesis; and iii) the reduction of endoglin expression by gene disruption or the administration of endoglin-neutralizing antibodies reduces angiogenesis and revascularization. However, the precise role of endoglin in the several processes associated with revascularization has not been completely elucidated and, in some cases, the function ascribed to endoglin by different authors is controversial. The purpose of this review is to organize in a critical way the information available for the role of endoglin in several phenomena (angiogenesis, arteriogenesis, and collateral development) associated with post-ischemic revascularization.

Catecholamines are essential for the maintenance of physiological homeostasis under basal and stress conditions. We aim to determine the impact of deletion of a single allele of the tyrosine hydroxylase(Th) gene might have on aging arterial pressure and life-span. We found that Th haploinsufficiency prevents age associated increase of arterial pressure (AP) in mature adult mice, and it results in the extension of the half-life of TH-heterozygous (HET) mice respect to their wild-type (WT) littermates.Heart performance was similar in both genotypes. To further investigate the lack of increase in AP with age in TH-HET mice, we measured the AP response to intra-peritoneal administration of substances involved in AP regulation. The response to acetylcholine and the basal sympathetic tone were similar in both genotypes, while norepinephrine had a greater pressor effect in TH-HET mice,which correlated with altered adrenoreceptor expression in blood vessels and the heart. Furthermore,sympatho-adrenomedular response to stress was attenuated in TH-HET mice. Plasma catecholamine levels and urine glucose increased markedly in WT but not in TH-HET mice after stress. Our results showed that TH-HET mice are resistant to age-associated hypertension, present a reduction in the sympathetic response to stress and display an extended half-life.

Hypertension, diabetes and obesity are cardiovascular risk factors closely associated to the development of renal and cardiovascular target organ damage. VAV2 and VAV3, members of the VAV family proto-oncogenes, are guanosine nucleotide exchange factors for the Rho and Rac GTPase family, which is related with cardiovascular homeostasis. We have analyzed the relationship between the presence of VAV2 rs602990 and VAV3 rs7528153 polymorphisms with cardiovascular risk factors and target organ damage (heart, vessels and kidney) in 411 subjects. Our results show that being carrier of the T allele in VAV2 rs602990 polymorphism is associated with an increased risk of obesity, reduced levels of ankle-brachial index and diastolic blood pressure and reduced retinal artery caliber. In addition, being carrier of T allele is associated with increased risk of target organ damage in males. On the other hand, being carrier of the T allele in VAV3 rs7528153 polymorphism is associated with a decreased susceptibility of developing a pathologic state composed by the presence of hypertension, diabetes, obesity or cardiovascular damage, and with an increased risk of developing altered basal glycaemia. This is the first report showing an association between VAV2 and VAV3 polymorphisms with cardiovascular risk factors and target organ damage.

Endoglin is a membrane glycoprotein that plays an important role in cardiovascular development and angiogenesis. We examined the role of endoglin in the control of vascular tone by measuring nitric oxide (NO)-dependent vasodilation in haploinsufficient mice (Eng(+/-)) and their Eng(+/+) littermates. The vasodilatory effect of acetylcholine, bradykinin, and sodium nitroprusside was assessed in anesthetized mice; in isolated, perfused hindlimbs; and in aortic rings. The substantial hypotensive and vasodilatory response induced by acetylcholine and bradykinin in Eng(+/+) was markedly reduced in Eng(+/-) mice. Both kinds of animals had similar responses to sodium nitroprusside, suggesting that the deficient vasodilatory effect is not due to a NO response impairment. Urinary and plasma concentrations of nitrites, a NO metabolite, were lower in Eng(+/-) than in Eng(+/+) mice. The levels of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in kidneys and femoral arteries were about half in Eng(+/-) than in Eng(+/+) mice and were also reduced in primary cultures of aortic endothelial cells from Eng(+/-) compared with those from Eng(+/+) mice. Furthermore, overexpression or suppression of endoglin in cultured cells induced a marked increase or decrease in the protein levels of eNOS, respectively. Thus, our results in vivo and in vitro demonstrate a relationship between endoglin and NO-dependent vasodilation mediated by the regulation of eNOS expression.