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Submitted by Emanoel Martins Filho (emanoelfilho@ufba.br) on 2020-04-07T10:58:45Z No. of bitstreams: 1 C744f.pdf: 2986264 bytes, checksum: a1a844ef84b05930ec58eedbbbf6bbfc (MD5) Approved for entry into archive by Setor de Periódicos (per_macedocosta@ufba.br) on 2020-04-07T23:01:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 C744f.pdf: 2986264 bytes, checksum: a1a844ef84b05930ec58eedbbbf6bbfc (MD5) Made available in DSpace on 2020-04-07T23:01:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 C744f.pdf: 2986264 bytes, checksum: a1a844ef84b05930ec58eedbbbf6bbfc (MD5) CONS NAC DE DESENVOLVIMENTO CIENTIFICO E TECNOLOGICO - CAPES O carcinoma inflamatório mamário (CIM) é uma neoplasia que acomete mulheres, cadelas e gatas e se destaca por sua agressividade, elevado potencial metastático e baixa sobrevida. Estudos realizados sobre o microambiente tumoral indicam que o comportamento agressivo dessas neoplasias está correlacionado ao processo inflamatório presente. Objetiva-se com a realização deste estudo avaliar possíveis fatores relacionados a evasão à resposta imunológica antitumoral. Foram estudadas 32 cadelas divididas em três grupos: Controle negativo – CN (10), carcinoma inflamatório mamário - CIM (12) e carcinoma em estadio avançado - CEA (10). Foram realizadas a avaliações clínica e histopatológica, tratamento, acompanhamento com determinação da sobrevida, imunofenotipagem de leucócitos no sangue periférico e tumor, além da avaliação imuno-histoquimica com os marcadores CD4, granzima B, perforina e FAS-L. Em sete cadelas foi possível a realização do exame necroscópico. Como resultados clínicos foram observados no grupo CIM maior frequência da forma primária da neoplasia e média de sobrevida de 32 dias. Na avaliação histopatológica, o arranjo sólido foi o mais diagnosticado. Os achados necroscópicos demonstraram envolvimento sistêmico, sendo os linfonodos e pulmão os principais órgão acometidos por metástases e de forma pioneira foi observado o acometimento da traqueia por células neoplásicas. A avaliação do infiltrado inflamatório associado ao tumor revelou maior predominância de linfócitos e macrófagos porém sem diferença estatística entre os grupos. A imunofenotipagem de sangue revelou maior frequência de TCD8+ (p= 0,0017) e menor frequência de TCD4+ (p

O tramadol é um analgésico de ação central eficaz na atenuação de dores agudas e crônicas, entre elas a dor neuropática em pacientes diabéticos. Encontra-se disponível na clínica como mistura de (+)-tramadol e (-)-tramadol. O tramadol é metabolizado pelo CYP2D6 em O-desmetiltramadol (M1) e pelo CYP3A4 e CYP2B6 em N-desmetiltramadol (M2). Ambos enantiômeros do tramadol e o (+)-M1 contribuem para a atividade analgésica: o (+)-tramadol e o (+)-M1 agem como agonistas do receptor -opióide; o (+)-tramadol inibe a recaptação de serotonina; e o (-)-tramadol inibe a recaptação de noradrenalina. O estudo investiga a influência do diabetes mellitus (DM) tipo 1 e tipo 2 descompensados na disposição cinética, metabolismo e farmacocinética-farmacodinâmica dos enantiômeros tramadol em pacientes com dor neuropática. Os pacientes não diabéticos (Grupo Controle, n=12), os pacientes com DM tipo 1 (n=9) e os pacientes com DM tipo 2 (n=9), todos portadores de dor neuropática e fenotipados como metabolizadores extensivos do CYP2D6, receberam dose única oral de 100 mg de tramadol racêmico. Amostras seriadas de sangue foram coletadas até 24 h após a administração do tramadol para o estudo farmacocinético e para a avaliação das concentrações de noradrenalina. A dor dos pacientes foi avaliada através da escala analógica visual de dor nos mesmos tempos de coleta de sangue. Os pacientes foram avaliados quanto à atividade in vivo do CYP3A utilizando midazolam como fármaco marcador e genotipados para o CYP2B6. As concentrações plasmáticas total e livre dos enantiômeros do tramadol, M1 e M2 foram analisadas por LC-MS/MS usando a coluna Chiralpak® AD. A disposição cinética do tramadol é enantiosseletiva nos pacientes dos Grupos Controle e DM tipo 1, com acúmulo plasmático do (+)-tramadol. O DM tipo 1, mas não o DM tipo 2, reduz a AUC do metabólito ativo (+)-M1 e simultaneamente aumenta sua fração livre. Portanto, a concentração plasmática livre do eutômero (+)-M1 permanece inalterada nos pacientes portadores de DM tipo 1 e DM tipo 2. Não foram observadas diferenças entre os Grupos Controle, DM tipo 1 e DM tipo 2 quanto às razões metabólicas plasmáticas e urinárias do metoprolol/-hidroximetoprolol e quanto ao clearance do midazolam. Correlações significativas entre as razões metabólicas de AUC (+)-tramadol/(+)-M1 ou (-)-tramadol/(-)-M1 e a atividade in vivo do CYP2D6 avaliada em plasma ou urina empregando o metoprolol como fármaco marcador sugerem a aplicação do tramadol como fármaco marcador do CYP2D6. Os dados também mostram uma tendência de aumento do clearance do (+)-tramadol e do (-)-tramadol em virtude da presença do alelo mutante T no polimorfismo 516G>T do CYP2B6. O modelo sigmóide de efeito máximo fracional foi empregado para descrever a relação farmacocinética-farmacodinâmica do tramadol em pacientes com dor neuropática, relacionando as concentrações plasmáticas livre do (+)-M1 com o efeito analgésico do tramadol. O presente estudo mostra a importância da análise da concentração livre dos enantiômeros individuais do tramadol e seus metabólitos nos estudos de farmacocinética-farmacodinâmica. Tramadol is a centrally acting analgesic that effectively relieves acute and chronic pain, including neuropathic pain in diabetic patients. The drug is available in clinical practice as a mixture of the (+)-tramadol and (-)-tramadol enantiomers. Tramadol is metabolized by CYP2D6 to O-desmethyltramadol (M1) and by CYP3A4 and CYP2B6 to N-desmethyltramadol (M2). Both tramadol enantiomers and (+)-M1 contribute to the analgesic activity of the drug: (+)-tramadol and the (+)-M1 metabolite act as -opioid receptor agonists; (+)-tramadol inhibits serotonin reuptake; and (-)-tramadol inhibits the reuptake of norepinephrine. This study investigated the influence of uncontrolled type 1 and type 2 diabetes mellitus (DM) on the kinetic disposition, metabolism and pharmacokinetics-pharmacodynamics of tramadol enantiomers in patients with neuropathic pain. Nondiabetic patients (control group, n = 12), patients with type 1 DM (n = 9), and patients with type 2 DM (n = 9), all with neuropathic pain and phenotyped as extensive metabolizers of CYP2D6, received a single oral dose of 100 mg racemic tramadol. Serial blood samples were collected up to 24 h after administration of the drug for pharmacokinetic study and for the analysis of noradrenaline in plasma. Pain was rated on a visual analog pain scale at the same time as blood sampling. The patients were evaluated for in vivo CYP3A activity using midazolam as a probe drug and genotyped for CYP2B6. Total and unbound plasma concentrations of the tramadol, M1 and M2 enantiomers were analyzed by LC-MS/MS using a Chiralpak® AD column. The kinetic disposition of tramadol was enantioselective in the control and type 1 DM groups, with the accumulation of (+)-tramadol. Type 1, but not type 2, DM reduced the AUC of the active (+)-M1 metabolite and simultaneously increased its unbound fraction. Therefore, unbound plasma concentrations of the (+)-M1 eutomer remain unchanged in patients with type 1 and type 2 DM. No differences in the plasma and urinary metabolic ratios of metoprolol/-hydroxymetoprolol or in midazolam clearance were observed between the control, type 1 and type 2 DM groups. The significant correlations seen between (+)-tramadol/(+)-M1 or (-)-tramadol/(-)-M1 AUC metabolic ratios and in vivo CYP2D6 activity evaluated in plasma or urine using metoprolol as a probe drug suggest the application of tramadol as a marker for CYP2D6. The data also showed a trend towards increased clearance of (+)-tramadol and (-)-tramadol as a result of the presence of mutant allele T in the 516G>T polymorphism of the CYP2B6 gene. The fractional sigmoid maximum drug effect model was used to describe the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of tramadol in patients with neuropathic pain, associating the unbound plasma concentrations of (+)-M1 with the analgesic effect of tramadol. The present study highlights the importance of analyzing unbound concentrations of the individual tramadol enantiomers and its metabolites in pharmacokinetic-pharmacodynamic studies.

O objetivo desse estudo foi avaliar o comportamento da coagulação sanguínea em dois graus de profundidade de hemodiluição superficial com Ht de 30% e profunda com Ht de 20%, nas situações in vivo e in vitro, tendo como grupo controle os próprios pacientes não hemodiluídos. Para isso foram selecionados 13 pacientes ASA I ou II, submetidos à cirurgia de grande porte. A hemodiluição in vivo foi realizada segundo a fórmula de Gross até a obtenção dos hematócritos pretendidos. O sangue retirado foi reposto com solução de ringer com lactato na proporção de 3 ml para cada ml de sangue retirado e foi devolvido ao paciente ao final do procedimento anestésico. Avaliação hemodinâmica foi realizada continuamente e registrada a cada 15 minutos. Foram colhidos exames para os testes de coagulação nos momentos M1 antes da hemodiluição, M2 hemodiluição até hemataócrito de 30% e M3 hemodiluição até hematócrito de 20%. A hemodiluição in vitro foi realizada com a adição de ringer lactato a volume de sangue previamente colhido. O volume de ringer lactato acrescentado obedeceu à fórmula C1V1 = C2V2, onde C1 é o hematócrito inicial, o V1é o volume de sangue no tubo de ensaio, C2 é o hematócrito pretendido e V2 o volume final do tubo de ensaio. Amostras de sangue para os testes de coagulação foram colhidas em M2 e M3. A média de idade foi de 39,85 ± 18,39. O volume de sangue retirado para o obtenção dos hematócritos de 30% e 20% foi de 1158,5 ± 425,79 ml e 2211,31 ± 726.22 ml, respectivamente. Não houve diferença entre a pressão arterial média e a frequência cardíaca nos 3 momentos. Houve diminuição da temperatura em M2. A contagem de plaquetas diminuiu em M2 e M3. Os testes de coagulação in vivo mostraram aumento do TP, INR, TTPA, TT tanto em M2 quanto em M3. Houve diminuição da concentração de fibrinogênio em M2 e M3. Os testes de coagulação in vitro apresentaram comportamento semelhante. Quando se comparou o TP in vivo com o TP in vitro houve diferença estatística em M3. Nos demais testes in vivo comparados com os in vitro não houve diferença estatística em todos os momentos analisados. Conclui-se que a hemodiluição afeta os testes de coagulação e que a hemodiluição in vivo ou in vitro apresenta o mesmo comportamento no tocante aos testes de coagulação. The objective of the present study was to evaluate the behavior of blood clotting at two hemodilution levels - superficial with 30% hematocrit (Ht), and profound with 20% Ht, in in vivo and in vitro situations, with the same non-hemodiluted patients serving as the control group. Thirteen ASA I or ASA II patients submitted to major surgery were selected for this purpose. In vivo hemodilution was performed by the formula of Gross until the intended hematocrits were obtained. The blood removed was replaced with Ringer lactate solution at the proportion of 3 ml per ml removed blood and was returned to the patient at the end of the anesthetic procedure. Continuous hemodynamic evaluation was performed and recorded at 15 minute intervals. Samples were obtained for the clotting tests at time T1 before hemodilution, T2 hemodilution to 30% hematocrit, and T3 - hemodilution to 20% hematocrit. In vitro hemodilution was performed by the addition of Ringer lactate to a previously collected blood volume. The added Ringer lactate followed the formula C1V1 = C2V2, where C1 is the initial hematocrit, V1 is the blood volume in the test tube, C2 is the intended hematocrit, and V2 the final volume in the test tube. Blood samples for the clotting tests were obtained at T2 and T3. Mean patient age was 39.85 ± 18.39 years. The blood volume removed for the determination of 30% and 20% hematocrit was 1158.5 ± 425.79 ml and 2211.31 ± 726.22 ml, respectively. There was no difference in mean arterial pressure or heart rate at the 3 times. There was a fall in temperature at T3 and a fall in platelet count at T2 and T3. The in vivo clotting tests showed an increase of PT, INR, APTT, TT at both T2 and T3. There was a reduction of fibrinogen concentration at T2 and T3. The in vitro clotting tests showed a similar behavior. When TP in vivo was compared to TP in vitro a statistically significant difference was observed at T3. No statistically significant differences were observed between the remaining in vivo and in vitro tests. We conclude that hemodilution affects the clotting tests and that in vivo or in vitro hemodilution presents the same behavior regarding clotting tests.

INTRODUÇÂO: Fibromialgia é caracterizada como síndrome, a qual inclui dor muscular, fadiga e distúrbio do sono. Ansiedade e depressão estão freqüentemente associados, porém a causa é desconhecida. A intensidade da dor piora ao se deitar, durante a noite e no despertar. Normalmente a dor se difunde na região lombar e cervical. A TENS é um método não medicamentoso, estabelecido para controle da dor, o qual minimiza o consumo de analgésicos. OBJETIVOS: Este estudo visou avaliar a utilização de dispositivos de TENS simultâneos em pacientes portadores de Fibromialgia. MÉTODOS: Após aprovação do Comitê de Ètica em Pesquisa e consentimento, 39 pacientes portadores de Fibromialgia foram avaliados de forma prospectiva, aleatória e duplamente-encoberta. Avaliou-se a utilidade clínica de um novo, muito pequeno e leve dispositivo de a TENS (TANYX). Dois dispositivos de TENS, foram aplicados de forma simultânea em cada paciente: 1) na região lombar (perpendicular à coluna sobre L5), e 2) na região cervical (perpendicular à coluna, entre C7 e T1), durante 20-min, a cada 12 horas, durante 7 dias consecutivos (antes de se deitar, à noite, e antes de se levantar, pela manhã). Os pacientes foram divididos em 3 grupos (n=13). O grupo placebo (GP) utilizou adesivos que não transmitiam estímulo elétrico, semelhantes aos originais. O grupo de únicoTENS (TENS-1) (n=13), utilizou um adesivo de TENS ativo na área mais dolorida (cervical ou lombar) e placebo na área menos doloroa. O terceiro grupo (TENS-2) utilizou dois adesivos ativos de TENS nas áreas cervical e lombar, simultaneamente. Para controlar a dor, diclofenaco (50mg) foi utilizado como analgésico de resgate, até três vezes ao dia. Foram avaliados a intensidade da dor através da escala numérica visual (ENV 0-10 cm), consumo de analgésicos de resgate, qualidade do sono e fadiga. RESULTADOS: Os pacientes foram demograficamente semelhantes. 36 pacientes completaram o estudo. Três pacientes do grupo placebo desistiram no 4o dia de ausência de alívio da dor. A avaliação entre cada grupo antes e após o tratamento revelou que pacientes do grupo placebo não apresentaram alívio da dor (ENV 8 cm, p>0,05), da fatiga, ou melhora do padrão de sono, enquanto o grupo TENS-1 apresentou diminuição de 2,5 cm na ENV para dor (ENV anterior 8,5 cm e após 6 cm) (p TENS-1 > GP (p0.05), while patients from the STG refereed improvement of 2.5 cm in the pain VAS (previous 8.5 cm compared to 6-cm after treatment) (p STG > PG (p

O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia da analgesia preemptiva na cirurgia de extração de terceiros molares inclusos. Nesse estudo duplo cego, randomizado e pareado, os pacientes foram submetidos à extração de terceiros molares inferiores bilaterais em dois tempos distintos. Em uma das duas cirurgias, no pré-operatório os pacientes fizeram uso de Cetoprofeno 150 mg via oral a cada 12 horas durante dois dias antes e, após a cirurgia, continuaram a medicação por mais três dias. Em outra cirurgia, fizeram uso de um comprimido placebo no pré-operatório a cada 12 horas durante dois dias antes e, após a cirurgia, fizeram uso de Cetoprofeno 150 mg a cada 12 horas por três dias. O analgésico de resgate utilizado foi o Paracetamol 750 mg via oral. A dor pós-operatória foi avaliada por meio de Escala Visual Analógica, Escala Nominal e quantidade de consumo de analgésicos de resgate. Os resultados não mostraram diferença significante entre o controle e cetoprofeno preemptivo na redução da dor pós-operatória e no consumo de analgésicos de resgate. Concluiu-se que neste modelo experimental, a analgesia preemptiva não se mostrou eficaz na redução da dor pós-operatória. The aim of this study was to evaluate the effectiveness of the preemptive analgesia in the third molar surgery. In this double blind study, randomized and paired, the patients were submitted to the extraction of the third molar bilateral inferiors in two distinct times. In one of the two surgeries, during the two-day preoperative the patients made useof150 mg of ketoprofenoralevery12 hours and, after the surgery, they kept taking this medication for three days. In the other surgery, a placebo pill was used in the preoperative, also every 12 hours, for two days and, after the surgery, ketoprofen 150 mg was used every 12 hours for three days. The rescue analgesic used was the paracetamol 750 mg oral. Postoperative pain was evaluated by making use of the Analogical Visual Scale, the Nominal Scale and the amount of rescue analgesic consumption. The results did not show significant difference between the control and the preemptive ketoprofen in the reduction of postoperative pain and in the rescue analgesic consumption. We can conclude that in this experimental model, the preemptive analgesia did not prove to be efficient in the reduction of postoperative pain.

Os receptores nicotínicos são encontrados no Sistema Nervoso Central e exercem papel na modulação sináptica, na plasticidade neuronal e em diversas funções cognitivas. A diversidade dos receptores nicotínicos associada ao seu possível envolvimento em diferentes processos fisiológicos e patológicos vem sendo amplamente estudado. Vários estudos demonstraram que a administração de agonistas nicotínicos por via sistêmica, intratecal ou intracerebroventricular causa antinocicepção, sendo que este efeito parece depender da ativação de centros supraespinais. O presente estudo examinou o efeito da injeção sistêmica, da microinjção no núcleo pretectal anterior (NPtA) e na substância cinzenta periaquedutal ventrolateral (SCPvl) da epibatidina, um agonista de receptores nicotínicos neuronais, sobre a alodínia mecânica induzida por ligadura dos troncos dos nervos espinais L5 e L6. Também se avaliou o efeito da microinjeção de atropina ou mecamilamina sobre o efeito antinociceptivo induzido pela microinjeção de epibatidina na SCPvl e o efeito da mecamilamina sobre o efeito antialodínico observado após injeção sistêmica da epibatidina. Inicialmente se observou que a ligadura dos troncos L5 e L6 dos nervos espinais induz alodínia mecânica já no 2º dia após cirurgia, mantendo-se constante até pelo menos o 28º dia após a ligadura. Nenhuma alteração no limiar de resposta a estímulos mecânicos foi observada nos animais sham ou na pata contralateral. A injeção sistêmica (3,0 g/kg, i.p.) de epibatinida induz efeito antialodínico, porém essa mesma dose não altera o desempenho dos animais no teste do rota-rod. Além disso, a microinjeção na SCPvl, mas não no NPtA (0,3 g/0,3 L) de epibatidina induziu efeito antialodínico. Mecamilamina microinjetada na SCPvl aboliu o efeito antinociceptivo induzido pela epibatidina microinjetada neste mesmo núcleo e o efeito da epibatidina administrada por via sistêmica. Estes resultados permitem concluir que a injeção sistêmica e central de epibatidina induz efeito antialodínico no modelo de dor neuropática e esse efeito depende da interação dessa substância com receptores nicotínicos localizados na SCPvl. Nicotinic receptors are found in the central nervous system (CNS) and have an important function in modulating neural synaptic, CNS plasticity and many others cognite functions. A variety of subtypes nicotinic receptores are related with phisiological and pathological process. Recentely, studies have been demostrating that nicotinic agonists injected either systemically ou centrally have an antinociceptive effetc. The present study examined; 1) the effect of epibatidene injected systemically and centrally into the anterior pretectal nucleus (APtN) and into the ventro lateral periaqueductal gray (vlPAG) on the mechanical allodinia induzed by ligation of trunk lombar (L5-L6) spinal nerve; 2) the effect of microinjection of nicotinic antagonist (atropine and mecamylamine) on the antinocicptive effect induzed by epibetidine microinjection into the vlPAG. 3) the effect of mecamylamine on the antiallodinic effect, observed after sistemic administration of epibatadine. It was demostrated that the ligation of trunk lombar (L5-L6) spinal nerve produce mechanical allodinia after two days pos-operative and it was maintained for 28 days. Shan group and the contralataeral paw had no change in the threshold response. Systemic injection of epibatidine (3,0 g/kg, i.p.) induzed antiallodinic effect, without affect motor function. Central injection of epibatidine into the vlPAG (0,3 g/0,3 L) also had an antiallodinic effect, but no effect on APtN was observed. Mecamylamine injected into the vlPAG abolish the antiallodinic effect of epibatidine injected systemic and centrally (vlPAG). These results shows that the epibatidine injected either systemically or into the vlPAG produced antiallodinic effect on the neuropatic pain model and also infer that this antiallodinic effect produced by epibatidine requires the interation of epibatidae with vlPAG nicotinic receptors.