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Anticentromere antibody; Cancer; Systemic sclerosis Anticuerpo anticentrómero; Cáncer; Esclerosis sistémica Anticòs anticentròmer; Càncer; Esclerosi sistèmica Aim Patients with systemic sclerosis (SSc) are at increased risk of cancer, a growing cause of non–SSc-related death among these patients. We analyzed the increased cancer risk among Spanish patients with SSc using standardized incidence ratios (SIRs) and identified independent cancer risk factors in this population. Material and methods Spanish Scleroderma Registry data were analyzed to determine the demographic characteristics of patients with SSc, and logistic regression was used to identify cancer risk factors. SIRs with 95% confidence intervals (CIs) relative to the general Spanish population were calculated. Results Of 1930 patients with SSc, 206 had cancer, most commonly breast, lung, hematological, and colorectal cancers. Patients with SSc had increased risks of overall cancer (SIR 1.48, 95% CI 1.36–1.60; P < 0.001), and of lung (SIR 2.22, 95% CI 1.77–2.73; P < 0.001), breast (SIR 1.31, 95% CI 1.10–1.54; P = 0.003), and hematological (SIR 2.03, 95% CI 1.52–2.62; P < 0.001) cancers. Cancer was associated with older age at SSc onset (odds ratio [OR] 1.22, 95% CI 1.01–1.03; P < 0.001), the presence of primary biliary cholangitis (OR 2.35, 95% CI 1.18–4.68; P = 0.015) and forced vital capacity

To assess severity markers and outcomes of patients with systemic sclerosis (SSc) with or without pulmonary arterial hypertension (PAH-SSc/non-PAH-SSc), and the impact of interstitial lung disease (ILD) on PAH-SSc. Non-PAH-SSc patients from the Spanish SSc registry and PAH-SSc patients from the Spanish PAH registry were included. A total of 364 PAH-SSc and 1589 non-PAH-SSc patients were included. PAH-SSc patients had worse NYHA-functional class (NYHA-FC), worse forced vital capacity (FVC) (81.2 ± 20.6% vs 93.6 ± 20.6%, P

Objective: Interstitial lung disease (ILD) frequently complicates systemic sclerosis (SSc). Cyclophosphamide (CYC) is a promising immunosuppressive therapy for SSc-related ILD. Our objective was to investigate the effectiveness of an intravenous CYC (iv CYC) pulse regime in SSc-related ILD during treatment and thereafter. Methods: In a prospective observational study ten consecutive patients with SSc-related ILD were treated with iv CYC in a pulse regime lasting from 6 to 24 months. Clinical status, pulmonary functional testing (PFT) and high resolution com- puted tomography (HRCT) of the chest were evaluated at enrolment and 6, 12 and 24 months thereafter. After treatment withdrawal, patients were followed up every 6 months with PFT and chest HRCT to monitor lung disease. Results: Clinical improvement was apparent in 8 out of 10 patients. The median values of forced vital capacity (FVC), forced expiratory volume in the first second (FEV1) and diffusion lung capacity for carbon monoxide (DLCO) as well as ground-glass pattern on HRCT did not change significantly after 6, 12 and 24 months of therapy. The follow-up continued in 8 out of 10 patients after treatment withdrawal for a median of 26.5 months (range: 12-48 months). The final median FVC was 54.5% of predicted value (interquartile range, IQR= 31.6%-94%). Only one patient suffered a FVC deterioration greater than 10%, even though less than 160 ml. The final median DLCO was 68% of predicted value (IQR=38.3-83.6%). Only 2 patients who developed pulmonary arterial hypertension deteriorated their DLCO values of more than 15%. Conclusions: An iv CYC pulse regimen over 24 months may stabilize pulmonary activity in patients with SSc-related ILD during the course of treatment and for a median of 26.5 months thereafter.

La crisi renal esclerodèrmica (CRE) és una complicació poc freqüent però greu de l'esclerosi sistèmica (ES). Tanmateix, a la literatura existeix discrepància respecte l'existència de variacions en la seva prevalença al llarg del temps. A més, no es disposa d'estudis epidemiològics ni dels factors predictius de la CRE en el nostre entorn. Els objectius han estat: 1) caracteritzar la cohort de CRE en el registre espanyol d'esclerodèrmia (RESCLE), determinar la seva epidemiologia i els seus factors predictius; i 2) investigar si s'ha produït algun canvi en l'epidemiologia de la CRE al llarg del temps i identificar-ne les seves possibles causes. En el primer estudi, es van identificar 44 casos de CRE dins la cohort global de 1939 amb ES, constatant que la cohort espanyola de CRE té una prevalença molt baixa, del 2.3%. Es van identificar els següents factors predictors de CRE: pertànyer al subtipus d'esclerosi cutània difusa (EScd), període de temps més curt entre el debut i el diagnòstic d'ES, positivitat d'anticossos RNA polimerasa III (ARA) i major ús de glucocorticoides (GC) i d'anàlegs de la prostaciclina. Els resultats també van mostrar un alta morbiditat i mortalitat en aquesta sèrie. En el segon estudi, es van comparar la prevalença i incidència de CRE en 2 cohorts temporals diferents, observant un descens significatiu en la prevalença (3.7% vs. 1.3%) i incidència (3.5% vs. 1.08%) de la CRE al llarg del temps. Posteriorment, s'ha comparat les dues cohorts temporals (CR vs. CA) per tal d'identificar les causes d'aquesta variació epidemiològica. S'han identificat els següents factors associats a la CR: major prevalença de subtipus d'ES inicial i pre-ES, menor compliment de criteris ACR/EULAR 2013, major edat al diagnòstic d'ES, major exposició al fum del tabac, menor antecedent d'hipertensió arterial (HTA), menor prevalença d'afectació orgànica (úlceres digitals (UD), telangièctasis, calcinosi, malaltia pulmonar intersticial (MPI), neuropatia perifèrica i síndrome seca), menor presència de patrons esclerodèrmics a la capil·laroscòpia periungueal (CP), menor mortalitat global i un increment d'ús de tractament farmacològic per l'ES (major ús d'antagonistes del calci (ACa), vasodilatadors (VD) específics, antagonistes del receptor de l'endotelina-1 (ARE), inhibidors de l'enzim convertidor de l'angiotensina (IECA), antagonistes del receptor de l'angiotensina-II (ARA-II) i immunosupressors). La mortalitat global va ser del 18%, però amb una millora significativa al llarg del temps (29% vs. 11%). Podem concloure que: 1) la prevalença de CRE en la cohort de pacients amb ES és baixa (2.3%), tot i que s'ha associat a una supervivència reduïda respecte els pacients amb ES sense CRE; 2) els factors predictius de CRE identificats en aquest estudi han estat: el subtipus EScd, un temps més curt entre el debut i diagnòstic d'ES, major presència d'ARA i un major ús de GC i d'anàlegs de la prostaciclina; 3) la prevalença de la CRE ha disminuït significativament al llarg del temps en la cohort global. Es destacable que hi ha hagut una reducció de la prevalença en el subtipus EScl, però no en el subtipus EScd; 4) Els factors associats a una baixa prevalença de CRE en la CR són: major presència de subtipus precoces (ES inicial i pre-ES), major antecedent de tabaquisme i major edat al diagnòstic d'ES, però menor compliment de criteris classificatoris, menor antecedent d'HTA, UD, telangièctasis, calcinosi, MPI, neuropatia perifèrica i síndrome sec, així com menor presència de patrons esclerodèrmics a la CP. Així mateix, la CR s'ha associat també amb major ús de tractaments farmacològics, com ara els ACa, VD específics, IECA, ARA-II, i immunosupressors, i a una menor taxa de mortalitat. La crisis renal esclerodérmica (CRE) es una complicación poco frecuente pero grave de la esclerosis sistémica (ES). Sin embargo, en la literatura existe discrepancia respecto a la existencia de variaciones en su prevalencia a lo largo del tiempo. Además, no se dispone de estudios epidemiológicos ni de los factores predictivos de CRE en nuestro entorno. Los objetivos han sido: 1) caracterizar la cohorte de CRE en el registro español de esclerodermia (RESCLE), determinar su epidemiología y sus factores predictivos; y 2) investigar si se ha producido algún cambio en la epidemiología de la CRE a lo largo del tiempo e identificar sus posibles causas. En el primer estudio, se identificaron 44 casos de CRE en la cohorte global de 1939 con ES, constatando que la cohorte española de CRE tiene una prevalencia muy baja, del 2.3%. Se identificaron los siguientes factores predictores de CRE: pertenecer al subtipo de esclerosis cutánea difusa (EScd), período de tiempo más corto entre el debut y el diagnóstico de ES, positividad de anticuerpos RNA polimerasa III (ARA) y mayor uso de glucocorticoides (GC) y de análogos de la prostaciclina. Los resultados también mostraron una alta morbilidad y mortalidad en esta serie. En el segundo estudio, se compararon la prevalencia e incidencia de CRE en 2 cohortes temporales distintos, observando un descenso significativo en la prevalencia (3.7% vs. 1.3%) e incidencia (3.5% vs. 1.08%) de la CRE a lo largo del tiempo. Posteriormente, se han comparado las dos cohortes temporales (CR vs. CA) para identificar las causas de esta variación epidemiológica. Se han identificado los siguientes factores asociados a la CR: mayor prevalencia de subtipo de ES inicial y pre-ES, menor cumplimiento de criterios ACR/EULAR 2013, mayor edad en el diagnóstico de ES, mayor exposición al humo del tabaco, menor antecedente de hipertensión arterial (HTA), menor prevalencia de afectación orgánica (úlceras digitales (UD), telangiectasias, calcinosis, enfermedad pulmonar intersticial (MPI), neuropatía periférica y síndrome seco), menor presencia de patrones esclerodérmicos en la capilaroscopia periungueal (CP), menor mortalidad global y un incremento de uso de tratamiento farmacológico por el ES (mayor uso de antagonistas del calcio (ACa), vasodilatadores (VD) específicos, antagonistas del receptor de la endotelina-1 (ARE) ), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de la angiotensina-II (ARA-II) e inmunosupresores). La mortalidad global fue del 18% pero con una mejora significativa a lo largo del tiempo (29% vs. 11%). Se puede concluir que: 1) la prevalencia de CRE en la cohorte de pacientes con ES es baja (2.3%), aunque se ha asociado a una supervivencia reducida respecto a los pacientes con ES sin CRE; 2) los factores predictivos de CRE identificados en este estudio han sido: el subtipo EScd, un tiempo más corto entre el debut y diagnóstico de ES, mayor presencia de ARA y un mayor uso de GC y análogos de la prostaciclina; 3) la prevalencia de la CRE ha disminuido significativamente a lo largo del tiempo en la cohorte global. Es destacable que ha habido una reducción de la prevalencia en el subtipo EScl, pero no en el subtipo EScd; 4) Los factores asociados a una baja prevalencia de CRE en la CR son: mayor presencia de subtipos precoces, mayor antecedente de tabaquismo y mayor edad al diagnóstico de ES, menor cumplimiento de criterios clasificatorios, menor antecedente de HTA, UD, telangiectasias, calcinosis, MPI, neuropatía periférica y síndrome seco, así como menor presencia de patrones esclerodérmicos en la CP. Asimismo, la CR se ha asociado también con mayor uso de tratamientos farmacológicos, como por ejemplo los ACa, VD específicos, IECA, ARA-II, e inmunosupresores, y a una menor mortalidad. Scleroderma renal crisis (SRC) is a rare but severe Systemic Sclerosis (SSc) complication usually associated with bad prognosis. Some published SSc series in recent decades have shown a downward trend in the SRC prevalence, although other authors have not found any variation in SRC epidemiology. In addition, there are few studies assessing the epidemiological variations of SRC over time, as well as describing the characteristics of patients with SRC and the risk factors for developing it. The objectives were: 1) to characterize the SRC cohort of the Spanish Systemic Sclerosis registry (RESCLE) and to identify its epidemiology and predictors; and 2) to assess whether the epidemiology of SRC had undergone any variation over time and to determine the causes if there was any change. In the first study, 44 SRC cases were identified from the entire SSc cohort (n=1939). Thus, a SRC prevalence of 2.3% was established in this Spanish SSc cohort, which was considered very low but it is in accordance with recent SSc series. Thereafter, the predictive factors were identified: diffuse cutaneous SSc subset, shorter period of time from SSc onset to diagnosis, RNA polymerase III antibodies positivity, and higher use of glucocorticoids and prostacyclin analogues. The results also indicated a high morbidity and mortality in this series. In the second study, the prevalence and incidence of SRC were compared between two different temporal cohorts. An old cohort (OC) of SSc patients diagnosed before December 31st 2002 vs. recent cohort (RC) of SSc patients diagnosed thereafter. A significant decrease in the SRC prevalence (3.7% vs. 1.31%) and incidence (3.5% vs. 1.08%), has been observed over time. Thereafter, both temporal cohorts (RC vs. OC) were compared to assess the causes of this epidemiological variation. Thus, the RC was associated to higher prevalence of early SSc and pre-SSc, lesser 2013 ACR/EULAR criteria fulfilling, older age at diagnosis, higher smoking history, lesser arterial hypertension history, lesser organic involvement (less prevalence of digital ulcers, telangiectasis, calcinosis, interstitial pulmonary disease, peripherical neuropathy and sicca syndrome), lesser scleroderma pattern at nailfold capillaroscopy, lesser overall mortality and to a notably increase in SSc treatment use (higher use of calcium channel blockers, specific vasodilators, Endothelin 1 receptor antagonists, angiotensin converter enzyme inhibitors, angiotensin-II receptor blockers, and immunosuppressants). Overall mortality rate was 18%, but a significant improvement in mortality was observed over time (29% vs. 11%). Considering the data from this large Spanish study of SSc patients from the RESCLE registry, we can conclude that: 1) SRC prevalence is low (2.3%) in SSc cohort, but it was associated with reduced survival respect SSc patients with no SRC; 2) the predictive factors for SRC identified in the present study were: diffuse cutaneous SSc subset, short time from SSc onset to SSc diagnosis, presence of RNA polymerase III and use of glucocorticoids and prostacyclin analogues; 3) the prevalence of SRC has decreased significantly over time in the overall SSc cohort, due to the substantial decrease in prevalence in the limited cutaneous SSc subset but not in the diffuse cutaneous SSc subset; 4) Factors associated with low SRC prevalence in the recent cohort of SSc are: greater presence of early subtypes (early and very early SSc), greater exposure to tobacco, and older age at diagnosis but lesser SSc classification criteria fulfilment, history of hypertension, UD, telangiectasis, calcinosis, MPI, peripheral neuropathy and dry syndrome, as well as lesser presence of scleroderma patter on capillaroscopy. In addition, the recent cohort is also associated with a higher use of pharmacological treatments, specifically calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin-II receptor blockers, specific vasodilators and immunosuppressants, and lower overall mortality rate.

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune sistémica (EAS) que puede afectar a la mayoría de órganos internos mediante la acumulación de colágeno en los tejidos y/o desarrollo de una vasculopatía obliterante, en un entorno de disfunción autoinmune. Aunque la disfunción hepato-biliar (DHB) no es un hallazgo infrecuente en la ES, su presencia no se considera característica de la enfermedad y se han publicado pocos estudios que valoren la relación bidireccional entre la ES y la DHB, en particular autoinmune órgano-específica. El primer artículo de esta Tesis doctoral es un estudio observacional multicéntrico Español de 1572 pacientes con ES y como objetivos establece la prevalencia de DHB en pacientes con ES y enumera las causas que son predominantemente autoinmunes órgano-específicas, como la colangitis biliar primaria (CBP) en 4.3% y la hepatitis autoinmune en 1.2% y CBP sin anticuerpos antimitocondria en 0.4%.. La presencia de DHB en pacientes con ES se asocia independientemente a un menor riesgo de padecer una ES cutánea difusa y a una mayor prevalencia de calcinosis cutánea, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, síndrome seco y positividad de los anticuerpos anticentrómero (ACA). La presencia de DHB no influyó en la supervivencia. Según los subtipos cutáneos, la DHB se asocia a: 1) en pacientes con ES cutánea limitada, a un mayor tiempo desde el inicio de la ES hasta su diagnóstico y a una mayor prevalencia de síndrome seco y presencia de ACA; 2) en pacientes con ES sine escleroderma, a una mayor prevalencia de síndrome seco, y 3) en pacientes con ES cutánea difusa, no se identificó ningún rasgo diferencial con respecto a los pacientes sin DHB. El segundo artículo es un estudio observacional que reclutó una cohorte de 62 pacientes con CBP a los que se aplicó un protocolo de estudio dirigido a determinar la prevalencia de EAS asociada a esta entidad. Los resultados muestran que la prevalencia de EAS en pacientes con CBP es del 35.4%. La ES es la entidad más frecuentemente diagnosticada (21%), en particular del subtipo cutáneo limitado (11%). Los ACA son el único parámetro inmunológico identificado con mayor frecuencia en pacientes con CBP y EAS. Los pacientes con CBP-EAS tienen más prevalencia de manifestaciones extrahepáticas como fenómeno de Raynaud, síndrome seco, telangiectasias, artritis y disnea, así como una asociación significativa a ACA y alteraciones capilaroscópicas sugestivas de ES, que pueden ser factores predictores de la asociación de ambas enfermedades. Por estos motivos, recomendamos el empleo de un protocolo de valoración clínica, inmunológica y de una capilaroscòpia periungueal. Systemic sclerosis (SSc) is a chronic autoimmune systemic disease (ASD) that may affect most internal organs caused by an accumulation of collagen in tissues and/or the development of obliterative vasculopathy in the context of autoimmune dysfunction. Although liver disturbance is not a rare finding in SSc, its presence is not considered characteristic of this disease and few studies have assessed the bidirectional relationship between SSc and hepatobiliary dysfunction (HBD), especially addressed to investigating organ-specific diseases. The first article of this doctoral thesis is a Spanish multicenter observational study including 1572 patients with SSc that establishes the prevalence of HBD in patients with SSc at 7.5% and the main causes as organ-specific autoimmune diseases, such as primary biliary cholangitis (PBC) at 4.3%, autoimmune hepatitis at 1.2% and PBC without antimitochondrial antibodies at 0.4%. The presence of HBD in patients with SSc is independently associated with a lower risk of developing diffuse cutaneous SSc and a greater prevalence of cutaneous calcinosis, diastolic dysfunction of left ventricle, Sicca syndrome and positive anticentromere antibodies. The presence of HBD did not influence survival. According to cutaneous subtypes, HBD is associated with: 1) In patients with limited cutaneous SS, a longer time-to-diagnosis since SSc onset to its diagnosis and a greater prevalence of sicca syndrome and presence of anticentromere antibodies; 2) In patients with SSc sine scleroderma, a greater prevalence of sicca syndrome, and 3) In patients with diffuse cutaneous SSc, no distinguishing feature was identified compared to patients without HBD. The second article is an observational study recruiting a cohort of 62 patients with PBC included in a study protocol to determine the prevalence of ASD associated to this entity. The results obtained show that the prevalence of ASD in patients with PBC is 35.4%. SSc is the most prevalent condition (21%), especially in the limited cutaneous subtype (11%). Anticentromere antibodies are the only immunological parameter most frequently identified in patients with PBC and ASD. Patients with PBC-ASD present extrahepatic manifestations such as Raynaud`s phenomenon, sicca syndrome, telangiectases, arthritis and dyspnea, as well as a significant association of anticentromere antibodies and capillaroscopic alterations suggestive of SSc, which may be predictive factors for the association between both diseases. Consequently, we recommend the use of a protocol for clinical and immunological assessment and periungueal capillaroscopy.