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Orientador: Pedro Luiz Onófrio Volpe Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Este trabalho visa apresentar alguns aspectos comuns envolvendo as Integrais de Kirkwood-Buff, a Termodinâmica de Solvatação e a Abordagem Diferencial de Koga. Alguns exemplos envolvendo soluções aquosas de metanol, etanol, propan-1-ol e propan-2-ol são discutidos e analisados Abstract: This work aims to present some common aspects involving Kirkwwod-Buff integrals, Solvation Thermodynamics and Koga's Differential Approach. Some examples related to aqueous solutions of methanol, ethanol, propan-1-ol and propan-2-ol are discussed and analysed Doutorado Físico-Química Doutor em Ciências CNPQ 152595

Orientador: Leandro Martínez Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: No ambiente intracelular algumas pequenas moléculas, comumente chamadas de osmólitos, contribuem para a estabilização de proteínas, quando estas são submetidas a estresse químico e físico. Compreender a natureza das interações destes osmólitos com proteínas pode ajudar no desenvolvimento de novos solventes e até mesmo na sugestão de mutações para aumentar a estabilidade proteica visando aplicações biotecnológicas, por exemplo. Neste trabalho, usaremos como ferramenta de estudo simulações de Dinâmica Molecular (MD) convencionais, para avaliar a dinâmica de solvatação, além de acoplar o método ABF (Adaptive Biasing Force) para estudar a acessibilidade do substrato ao sítio catalítico da enzima BCL (Burkholderia cepacia lipase), tanto na presença de sorbitol aquoso, quanto da proteína disposta em interfaces água/octano e água/éster metílico. Os resultados apresentados em Solvatação competitiva da enzima BCL por sorbitol, uréia e água mostram que o sorbitol promove a organização/orientação das moléculas de água na primeira camada de solvatação e desloca tais moléculas da segunda camada e camadas mais externas, enquanto a uréia apresenta efeito oposto ao observado para o sorbitol. Estes efeitos se mostraram altamente dependentes dos tipos de resíduos da enzima BCL. Os resultados mostram que as interações dos solventes com os resíduos de aminoácidos da superfície proteica são altamente dependentes das características dos átomos que compõem ambos solventes e proteína, e do volume ocupado pelo sorbitol nas camadas de solvatação da BCL, sendo representado por um sistema dinâmico e altamente competitivo. Os resultados descritos em Microsolvatação da enzima BCL por uréia: considerações sobre o estado de protonação dos resíduos ácidos Aspartato e Glutamato mostram que a enzima BCL apresenta maior mobilidade conformacional na presença do desnaturante uréia em pH ácido, conforme esperado. Porém, as interações diretas proteína-uréia não são aumentadas, pois quando os resíduos Asp/Glu estão protonados, perdem parte da capacidade de formarem ligações de hidrogênio bem orientadas com os próprios resíduos da proteína. A aplicação das integrais KB (Kirkwood-Buff Integrals) revelou que a protonação de Asp/Glu afeta o volume de água e uréia na primeira camada de solvatação, deslocando uréia da primeira para as camadas mais externas. Sugerimos que o efeito desnaturante induzido por uréia em pH ácido deve ter suas origens em duas explicações: grande acúmulo de uréia na superfície proteica, mesmo com perda relativa com a protonação de Asp/Glu, e aumento da afinidade do desnaturante pelo backbone protéico. A respeito do caráter estabilizante do sorbitol e relação com a eficiência catalítica da enzima BCL, os resultados apresentados em Aspectos energéticos da abertura do sítio catalítico da enzima BCL na presença de sorbitol mostram que este comportamento pode ser explicado pela conformação preferecialmente aberta do sítio catalítico da proteína, de acordo com as variações de energia livre entre as conformações fechada?aberta obtidas pelo método ABF. Neste caso, o estabilizante diminuiu significativamente as energias livres associadas às estruturas abertas (distanciamento das alfa-hélices 5 e 9). Estruturalmente, o osmólito sorbitol age diretamente no mecanismo de abertura do domínio catalítico, via impedimento estérico das conformações fechadas. Considerando que a enzima BCL é uma lipase com alta atividade catalítica em interfaces orgânico/aquosa, avaliamos este comportamento em Dinâmica orientacional da enzima BCL em interfaces e efeitos na acessibilidade do substrato. Neste caso, acompanhamos a orientação da enzima nas interfaces, que ocorreu em ~75 ns, sendo um processo termodinâmicamente e cinéticamente favorável, possível de ser acompanhado por simulações MD. A orientação também foi acompanhada pela aproximação dos resíduos da tríade catalítica (Ser87-Asp264-His286) com as moléculas de ambas as camadas hidrofóbicas (octano e éster metílico do ácido caprílico), com implicações claras na acessibilidade do substrato. Com a proteína orientada e estabilizada na interface, aplicamos o método ABF e calculamos os perfis de ?G fechada?aberta em solução aquosa e nas interfaces. Os resultados deixam claro que as estruturas abertas são estabilizadas pelas interfaces e que isto pode ser devido aos domínios U1 e U2 serem hidrofóbicos, fato que possibilita a entrada de solvente orgânico no bolsão catalítico, impedindo a aproximação das alfa-hélices 5 e 9 com fechamento de sítio catalítico. Finalmente, espera-se que os resultados apresentados nesta tese auxiliem tanto no entendimento da dinâmica de solvatação de proteínas pelos osmólitos sorbitol e uréia, fornecendo embasamento químico para a compreensão da ação destes compostos em nível biológico, quanto na orientação da enzima BCL em diferentes interfaces, dispondo informações sobre a acessibilidade do substrato ao sítio catalítico, informação útil para uso racional em aplicações biotecnológicas Abstract: In the intracellular environment, certain small molecules, commonly called osmolytes, contribute to the stabilization of proteins when these are submitted to chemical and physical stress. Understanding the nature of the interactions of these osmolytes with proteins can help in the development of new solvents and even suggest mutations to increase protein stability for biotechnological applications, for example. In this work, we will use a simulation study of conventional Molecular Dynamics (MD) as a tool to evaluate the solvation dynamics, in addition to using the ABF (Adaptive Biasing Force) method to study the accessibility of the substrate to the catalytic site of the BCL (Burkholderia cepacia lipase) enzyme, both in the presence of aqueous sorbitol and of the protein prepared in water/octane and water/methyl ester interfaces. The results presented in competitive solvation of the BCL enzyme by sorbitol, urea and water reveal that sorbitol promotes the organization/orientation of water molecules in the first solvation layer and displaces such molecules of the second and outer layers, while urea has the opposite effect to the one observed for sorbitol. These effects proved to be highly dependent on the types of residue of the BCL enzyme. The results show that the interactions of the solvents with the amino acid residues of the protein surface are highly dependent on the characteristics of the atoms making up both solvent and protein, and of the volume occupied by the sorbitol in the BCL solvation layers, being represented by a dynamic and highly-competitive system. The results described in microsolvation of the BCL enzyme by urea: considerations on the protonation state of the Aspartate and Glutamate acid residues show that the BCL enzyme provides greater conformational mobility in the presence of the denaturant urea at an acid pH, as expected. However, the direct protein-urea interactions are not increased, because when the Asp/Glu residues are protonated, they lose part of the ability to form well-oriented hydrogen bonds with the protein's own residues. The application of the KB (KirkwoodBuff) integrals revealed that the protonation of Asp/Glu affects the volume of water and urea in the first solvation layer, displacing urea from the first to the outer layers. We suggest that the denaturant effect induced by urea at an acid pH must have its origins in two explanations: a large accumulation of urea on the protein surface, even with a relative loss with the protonation of Asp/GLU, and an increased affinity of the denaturant for the protein backbone. With respect to the nature of the stabilizer sorbitol and the relation with the catalytic efficiency of the BCL enzyme, the results presented in energy aspects of opening the catalytic site of the BCL enzyme in the presence of sorbitol show that this behavior can be explained by the preferably open conformation of the protein's catalytic site according to the free energy variations between the closed?opened conformation obtained through the ABF method. In this case, the stabilizer significantly decreased the free energies associated with open structures (distancing of the alpha-helices 5 and 9). Structurally, the osmolyte sorbitol acts directly on the opening mechanism of the catalytic domain through the steric hindrance of closed conformations. Considering that the BCL enzyme is a lipase with high catalytic activity in organic/aqueous interfaces, we assessed this behavior in orientation dynamics of the BCL enzyme in interfaces and the effects on the accessibility of the substrate. In this case, we monitored the orientation of the enzyme at the interfaces, which occurred in ~75 ns, being a thermodynamically and kinetically favorable process that can be monitored through MD simulations. The orientation was also monitored by the approximation of residues of the catalytic triad (Ser87-Asp264-His286) with the molecules of both hydrophobic layers (octane and caprylic acid methyl ester), with clear implications for the accessibility of the substrate. With the protein oriented and stabilized in the interface, we applied the ABF method and calculated the ?G closed?open profiles in an aqueous solution and in the interfaces. The results make it clear that the open structures are stabilized by the interfaces and that this may be due to the fact that the domains U1 and U2 are hydrophobic, which allows for the entry of an organic solvent in the catalytic pocket, preventing the approximation of the alpha-helices 5 and 9 with the closure of the catalytic site. Finally, the results presented in this thesis are expected to assist in the understanding of the solvation dynamics of proteins by the osmolytes sorbitol and urea, providing a chemical foundation to understand the action of these compounds on a biological level regarding the orientation of the BCL enzyme in different interfaces, and providing information on the accessibility of the substrate to the catalytic site. This is useful information for rational use in biotechnological applications Doutorado Físico-Química Doutor em Ciências CAPES FAPESP CNPQ

Orientador: Nelson Henrique Morgon Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Utilizando a implementação do método da coordenada geradora discretizada nos orbitais atômicos, conjuntos de bases adaptados ao pseudopotencial de caroço SBKJC (conjuntos GBSMCS) foram desenvolvidos, validados e utilizados no estudo de possíveis efeitos de solvatação do tetraidrofurano sobre um mecanismo modelo de Suzuki-Miyaura. As metodologias de validação adotadas para os conjuntos GBSMCS foram os cálculos teóricos da afinidade por próton de sistemas atômicos e moleculares, iônicos e neutros, das entalpias de liquefação de alguns solventes orgânicos rotineiros e das entalpias de hidratação de 29 compostos orgânicos diversos. Nas etapas de validação, observou-se de uma maneira geral, uma boa relação entre custo e benefício na utilização dos conjuntos de bases GBSMCS, obteveram-se desvios médios por volta de 0 até 20 kJ.mol, nas propriedades estudadas. Com as metodologias propostas neste trabalho e com a utilização dos conjuntos GBSMCS, determinou-se o perfil potencial da reação modelo de Suzuki-Miyaura tanto em fase gasosa como em fase solvatada de tetraidrofurano. Não se observou efeitos significativos nas estruturas dos estados estacionários caracterizados e nem nas DrG para as etapas de adição-oxidativa, transmetalação, eliminação-redutiva e isomerização. Contudo, observou-se que há efeitos consideráveis de solvatação para as espécies individuais. As etapas de adição-oxidativa e de eliminação-redutiva apresentaram-se como sendo etapas exergônicas e a etapa de transmetalação como sendo uma etapa endergônica tanto em fase gasosa como em tetraidrofurano. Abordou-se um mecanismo associativo em todas as etapas principais reacionais, contudo inferiu-se que a etapa de transmetalação tenha possíveis rotas mecanísticas dissociativas iônicas que serão estudadas em trabalhos futuros Abstract: Using the implementation of the discretized generator coordinate method in atomic orbitals, atomic basis sets adapted to the pseudopotential core SBKJC were developed ( GBSMCS ), validated and used to study possible effects of tetrahydrofuran¿s solvation over a model Suzuki-Miyaura¿s mechanism. The methodologies adopted for the validation of GBSMCS basis sets were the theoretical calculations of proton affinities of atomic and molecular, ionic and neutral, systems, the liquefaction enthalpies of some common organic solvents and the hydration enthalpies of 29 organic compounds. In the validation steps a good relationship was abserved between cost and benefit in the use of GBSMCS basis set, average deviations around 0 to 20 kJ.mol for the properties studied. Applying the methodologies proposed in this research and using the GBSMCS atomic basis sets, the potential profile of the Suzuki- Miyaura¿s model mechanism was determinated in the gas and tetrahydrofuran phases. No significant tetrahydronfuran¿s solvation effects were observed for molecular stationarys state structures, neither for DrG for oxidative- addition, transmetallation, reductive-elimination and isomerization reaction steps. However, some strong solvation effects were observed for individual species. The oxidative-addition and reductive-elimination reaction steps were characterized as exergonic steps, but transmetallation reaction step was presented as an endergonic step, both in the gas and tetrahydrofuran phases. This work approaches an associative mechanism for all main reaction steps; however, we inferred that the transmetallation reaction step could have some ionic pathways and should be studied in future works Doutorado Físico-Química Doutor em Ciências

Orientador: Leandro Martínez Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: O emprego de enzimas em meios orgânicos tem atraído grande interesse acadêmico e industrial. Nesses solventes, as enzimas podem sofrer alterações vantajosas nas suas propriedades, como mudanças na atividade catalítica, seletividade e estabilidade térmica. A protease subtilisina Carlsberg (SC) é uma enzima que apresenta solubilidade e atividade consideráveis em variados solventes orgânicos. Por essa razão, tem sido estudada em meios não-convencionais, como misturas de água e glicerol. O glicerol apresenta importantes efeitos estabilizadores na atividade e estabilidade térmica de proteínas. A compreensão da estrutura e dinâmica da solvatação de enzimas nos meios não-convencionais é importante, e diversas técnicas experimentais têm sido empregadas na sua investigação. A solvatação de SC em misturas de água e glicerol foi estudada por anisotropia de fluorescência resolvida no tempo. Simulações de Dinâmica Molecular permitem a investigação da dinâmica reorientacional do fluoróforo, possibilitando assim a interpretação em nível microscópico dos dados experimentais. Neste trabalho, a solvatação e anisotropia de fluorescência resolvida no tempo de subtilisina Calrsberg foram investigadas usando simulações de dinâmica molecular da proteína em soluções de glicerol em água com diferentes concentrações. Os resultados indicaram a concentração preferencial de moléculas de água na superfície enzimática em quaquer proporção de solução. No entanto, apesar da leve estabilização das ligações de hidrogênio proteína-água e redução da energia livre da água na primeira camada de solvatação, ocorre substancial substituição de água por glicerol na superfície da proteína. A interação glicerol-proteína possivelmente está portanto relacionada com o efeito estabilizador do glicerol. A dinâmica reorientacional do triptofano fluorescente obtida nas simulações não é consistente com os decaimentos de anisotropia experimentais, o que evidencia uma inconsistência entre a estrutura cristalográfica de SC e a estrutura predominante observada em solução. Aqui, sugerimos que esta inconsistência pode ser resolvida se o estudo de fluorescência experimental seleciona conformações do triptofano com dinâmicas reorientacionais rápidas, enquanto que as conformações cristalográficas, de dinâmica lenta, são suprimidas. Abstract: The use of enzymes in organic media has attracted great academic and industrial interest. In these solvents, enzymes can undergo advantageous alterations in their properties, such as changes in catalytic activity, selectivity and thermal stability. The protease subtilisin Calrsberg (SC) is an enzyme that displays considerable solubility and activity in various organic solvents. Because of that, it has been studied in non-conventional media, such as water and glycerol mixtures. Glycerol has important stabilizing effects in protein activity and thermal stability. The comprehension of solvation structure and dynamics of enzymes in non-conventional media is important, and several experimental techniques have been employed in their investigation. The solvation of SC in water and glycerol mixtures was studied through time-resolved fluorescence anisotropy. Molecular Dynamics simulations allow the investigation of the reorientational dynamics of the fluorophore, making it possible the interpretation at the microscopic level of the experimental data. In this work, the solvation and time-resolved fluorescence anisotropy of subtilisin Carlsberg were investigated using molecular dynamics simulations of the protein in solutions of glycerol in water at varying concentrations. The results indicated the preferential concentration of water molecules in the enzymatic surface in any solution concentration. However, despite the slight stabilization of protein-water hydrogen bonds and the reducion of the water free energy in the first solvation shell, there is substantial substitution of water by glycerol in the protein surface. The glycerol-protein interaction are thus possibly related to the stabilizing effect of glycerol. The reorientational dynamics of the fluorescent tryptophan obtained in the simulations is not consistent with the experimental anisotropy decays, which evidence an inconsistency between the crystallographic structure of SC and the predominant structure seen in solution. Here, we suggest that this inconsistency may be solved if the experimental fluorescence study selects only tryptophan conformations with quick dynamics, while the crystallographic conformations, of slow dynamics, are suppressed Mestrado Físico-Química Mestra em Química CNPQ

Orientador: Leandro Martínez Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Os líquidos iônicos são solventes, formados por íons, com notáveis características físico-químicas (baixa pressão de vapor, alta estabilidade térmica, inúmera variabilidade de compostos possíveis. etc.). As diversificadas propriedades que os líquidos iônicos detém proporcionam sua utilização em aplicações industriais e em variados campos de pesquisa, como a área biotecnológica. Alguns trabalhos tratam da estabilização/desestabilização de proteínas em meios contendo líquidos iônicos e água. Contudo, ainda são limitados os trabalhos experimentais e teóricos que descrevem os mecanismos pelos quais líquidos iônicos e proteínas interagem. Neste trabalho, a estrutura de solvatação da ubiquitina (em sua conformação nativa e em diversas conformações desenoveladas) por líquidos iônicos imidazólicos foi estudada computacionalmente por meio de simulações de dinâmica molecular e funções de distribuição de mínima-distância. A teoria de soluções de Kirkwood-Buff foi emprega para, a partir das funções de distribuição, calcular quantidades que representam o acúmulo ou a exclusão das moléculas do solvente nos domínios da proteína. Os líquidos iônicos apresentaram maior acumulação, em relação à água, sobre a superfície das conformações simuladas. Isto, principalmente para o intervalo de 0,5 e 1,5 mol/L. Observou-se que nas estruturas mais abertas o acúmulo era particularmente maior do que comparado com a conformação nativa da ubiquitina. O ânion DCA apresentou maior acúmulo sobre a proteína em comparação ao BF4. Além disso, os sistemas com o cátion BMIM demonstram maior acumulação do líquido iônico do que àqueles com o cátion EMIM. Pudemos constatar que os líquidos iônicos (principalmente àquelas que contém o ânion DCA) solvatam a ubiquitina preferencialmente Abstract: Ionic liquids are molten salts (solvents only formed by ions that have melting points lower than 100 °C) with incredible physicochemical properties (low vapor pressure, high thermal stability, variable composition, etc.). Ionic liquids have been used in industry and academy as solvents, catalysts, and cosolvents in systems with proteins. Researchers are using ionic liquids as refolding/denaturating agents of proteins in a large number of systems. Nevertheless, the number of theoretical and experimental studies that describe the interaction between proteins and ionic liquids are still small. In this thesis, the structure of ubiquitin solvation by ionic liquids was computationally studied by molecular dynamics simulation and minimum-distance distribution functions. The Kirkwood-Buff theory of solutions was applied for the calculation of thermodynamic quantities from minimum-distance distribution functions calculated from simulations. The protein was preferentially solvated by the ions from the ionic liquids, especially at the lower concentrations simulated. It was noted that the ions had a greater preferential solvation parameter when solvating denaturated and extended ubiquitin conformations. Besides that, we observed that the presence of different cations, for example, causes changes in the anion distribution functions. This fact suggests that there exists a correlation of the distribution of the ions on protein solvation by ionic liquids Mestrado Físico-Química Mestre em Química CNPQ 130558/2018-4

In this work, we describe a combined experimental and theoretical study focused on the solvatochromic effects of eight different solvents on the UV absorption spectrum of three distinct oxo-centered carbonyl-triruthenium clusters of general formula [Ru3O(CH3COO)6(CO)(L)2], where L= (1) 2,6-dimethylpyrazine (dmpz), (2) pyridine (py), and (3) 4-aminopyridine (ampy). Due to the nature of the ancillary ligands, the charge transfer (CT) absorption band of each complex have a different shift as the solvent polarity/polarizability increases. These shifts have been rationalized using a combined Density Functional/Time-Dependent Density Functional theory and two popular solvatochromic scales: the Catalan and the Kamlet–Taft models. According to the Kamlet–Taft method, the ability of the solvent to donate a proton in a solvent–solute hydrogen bond is more essential on describing the solvatochromic properties of 3 than 1, being also more relevant than solvent polarity. The employed solvatochromic scales also corroborate the preferential solvation behavior of these complexes.

Asphaltenes (Asps) are operationally defined as the toluene-soluble but n-pentane- or n-heptane-insoluble fractions, e.g., of crude oils. Therefore, there is intense interest in determining the concentration of n-heptane required to precipitate Asps from their solutions in particular media (solvents, solvent mixtures, and maltenes). Here, we report on the dependence of Asp dissolution in binary mixtures of n-heptane (solvent 1, S1)/organic solvent (solvent 2, S2) over the entire mole fraction range of S2, χS2, and in few selected maltene models (n-heptane + S2 + benzothiazole + n-octyl-1-napthoate). The S2 employed were benzonitrile, cyclohexanone, ethyl benzoate, 1-methylnaphthalene, tetrahydropyran, and toluene. For all S2 and model maltenes, the dependence of wt % dissolved Asp (determined by mass and UV/vis absorbance) on χS2 was nonlinear. We attribute this nonlinear, i.e., nonideal dissolution behavior to “preferential solvation” of the Asp by a component(s) of the medium (binary solvent mixtures an...

Interactions concerning the high SO2 absorption capacity of tricyanomethanide ionic liquids were investigated. Solutions of SO2 in 1-butyl-3-methyilimidazolium tricyanomethanide (BMITCM) were analyzed through Raman spectroscopy. The SO2 symmetric stretching band, νs(SO2), remained equal in shape and wavenumber regardless the SO2 molar fraction, suggesting no specific interaction between TCM and SO2. However, by increasing the Raman excitation energy from 568 to 405 nm, a pre-resonance condition was reached, where a shifting and broadening of νs(SO2) were observed. Such results evidence solvation states where charge transfer interactions between TCM and SO2 prevail, corroborating the high absorption capacity of TCM ionic liquids.

A melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) é produzida pela glândula pineal a partir do aminoácido triptofano. Uma vez liberada na corrente sanguínea, a melatonina apresenta vários tipos diferentes de bioatividade. Entre as principais bioatividades apresentadas, destacam-se a capacidade de remoção de radicais livres, atividades antioxidantes, atividade protetora do DNA, regulação do ciclo circadiano, etc. É possível que o largo espectro da sua bioatividade esteja relacionado com a interação da melatonina com as membranas celulares. Consequentemente, a interação da melatonina com as moléculas de água presentes na corrente sanguínea é de fundamental importância no entendimento da sua bioatividade. No entanto, estudos de interação da melatonina com moléculas de água são bastantes limitados na literatura. Nesse sentido, o presente trabalho teve como objetivo principal estudar os efeitos da solvatação aquosa nos parâmetros geométricos e eletrônicos da melatonina usando a Dinâmica Molecular de Car-Parrinello. Os principais efeitos da solvatação aquosa nos parâmetros geométricos da melatonina foram observados para os comprimentos de ligação C14-O2 (2,176%), N17-C14 (2,169%) e N16-H21 (1,079%). Os ângulos de ligação que foram mais afetados pela solvatação aquosa foram O1-C3-C4 e O1-C3-C8 que sofreram um desvio médio absoluto de 4,37% e 4,241%, respectivamente. Esses desvios da fase aquosa em relação à fase gasosa são atribuídos principalmente à formação de ligação de hidrogênio no sítio O1 do grupo metoxi, sítio O2 e H30 do grupo amida e sítio H21 do indol. As análises topológicas confirmam a existência da formação de ligação entre os átomos da molécula de melatonina e os átomos das moléculas de água, bem como, o grau de covalência e a força da interação. As interações em torno dos sítios O1, H30 e H21 variam de fraca a moderada, e somente para o sítio O2 as interações variam de fraca a forte. Portanto, essas mudanças geométricas e eletrônicas devem ser levadas em consideração para explicar as bioatividades da melatonina. Melatonin (5-methoxy-N-acetyltryptamine) is a hormone produced by the pineal gland from amino acid tryptophan. Once released into the bloodstream, melatonin presents several different types of bioactivities. Among the main bioactivities presented, highlightthe ability to remove free radicals, antioxidant activities, protective activity of DNA, circadian cycle regulation. It is possible that the broad spectrum of their bioactivities is related to the interaction of melatonin with the cell membranes. Consequently, the interaction of melatonin with the water molecules present in the bloodstream is of fundamental importance in understanding its bioactivity. However, studies of the interaction of melatonin with water molecules are quite limited in the literature. In this sense, the main objective of this work was to study the effects of aqueous solvation on the geometric and electronic parameters of melatonin using the Car-Parrinello Molecular Dynamics. The main effects of aqueous solvation on geometric parameters of melatonin were observed for the bond lengths C14-O2 (2.176%), N17-C14 (2.169%) and N16-H21 (1.079%). The bond angles that were most affected by aqueous solvation were O1-C3-C4 e O1-C3-C8 which an absolute average deviation of 4.37% and 4.241%, respectively. These deviations of the aqueous phase relative to the gas phase are attributed mainly to the formation of to the hydrogen bonding at the O1 site of the methoxy group, O2 and H30 site of the amide group and H21 site of the indole. The topological analyzes confirm the existence of the bond formation between the atoms of the melatonin molecule and the atoms of the water molecules, as well as the degree of covalence and the strength of the interaction. The interactions around the O1, H30 and H21 sites vary from weak to moderate, and only for the O2 site the interactions vary from weak to strong. Therefore, these geometric and electronic changes must be taken into account to explain the bioactivities of melatonin. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Orientador: Prof. Dr. Eudes Eterno Fileti Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, Santo André, 2018.

As reações de esterificação de ácidos graxos, no contexto da produção de ésteres de biodiesel, são um relevante sistema químico a ser estudado, dada a própria importância do biodiesel como combustível alternativo, renovável, pouco poluente e de eficiência comparável ao diesel de petróleo. Os estudos destas reações, sob o ponto de vista termodinâmico, são escassos na literatura. Os dados termoquímicos das moléculas mais comumente encontradas nas matériasprimas de produção do biodiesel são igualmente escassos. A modelagem molecular permite que se calcule com relativa precisão as grandezas termoquímicas de moléculas em geral; porém, há sempre a dicotomia entre a precisão do cálculo realizado e do custo computacional que ele exige; quanto maior a precisão, maior o custo. Para moléculas de muitos átomos, como a maioria dos ácidos graxos, a precisão exige bastante tempo de cálculo, e às vezes o cálculo sequer é possível pela falta de capacidade de processamento do computador. Visando contornar estas dificuldades, este trabalho apresenta algumas técnicas semi-empíricas para o cálculo de entalpias de formação na fase gasosa de ácidos graxos e ésteres. Estas técnicas consistem em definir modelos paramétricos que se ajustem a dados experimentais conhecidos do conjunto de moléculas estudados, que são os ácidos graxos e os ésteres metílicos formados a partir da reação de esterificação em metanol. Estes modelos visam adicionar correções às entalpias de formação calculadas pelo modelo B3LYP/6-311+G(d,p) pela inclusão de parâmetros, como o número de carbonos, hidrogênios e duplas ligações das moléculas, que foram escolhidos para contabilizar o efeito do aumento dos erros sistemáticos do método B3LYP quando se aumenta o tamanho das moléculas simuladas. Os modelos foram ajustados aos dados experimentais disponíveis por duas técnicas distintas: mínimos quadrados e redes neurais. A partir das entalpias de formação corrigidas, calculamos a energia livre de Gibbs e a constante de equilíbrio das reações para determinar as informações sobre a viabilidade e as condições energéticas requeridas por tais reações. Os modelos de correção propostos, tanto baseados no método de mínimos quadrados quanto em redes neurais, diminuíram significativamente o desvio entre o valor de entalpia de formação experimental e calculado pelo método B3LYP, atingindo precisão da ordem de 1 kcal mol-1. Assim, com a utilização destes modelos, é possível predizermos as entalpias de formação das moléculas de interesse com elevada precisão e com custo computacional razoável. O método de correção com redes neurais possibilitou o cálculo da entalpia de formação com precisão superior ao método de correção com mínimos quadrados. A utilização destes dados termodinâmicos corrigidos possibilitou verificar que a reação de esterificação de ácidos graxos para produção de biodiesel é favorecida com o aumento da temperatura, sendo este o comportamento observado experimentalmente na literatura. Além disso, para uma melhor descrição da reação de esterificação, foi aplicado o método de solvatação SMD, em conjunto com o modelo M06-2X/cc-pVTZ, para simular a condição da reação em solução, tendo como solvente o reagente metanol, que usualmente é usado em excesso na condução das reações para deslocar o equilíbrio no sentido da formação de ésteres. A aplicação do modelo proposto mostrou que a reação de esterificação do ácido acético não é favorecida com o aumento da temperatura, e que as constantes de equilíbrio, comparativamente maiores no caso da reação em excesso de metanol, indicam que neste caso o equilíbrio da reação é mais deslocado para a formação de produtos, como esperado. De forma geral, a modelagem molecular mostrou ser uma ferramenta importante, e, apesar das limitações dos recursos computacionais disponíveis, forneceu, em conjunto com as técnicas de correção semi-empíricas, resultados confiáveis a respeito dos sistemas estudados. The esterification reactions of fatty acids, in the context of biodiesel production, are a relevant chemical system to be studied, given the very importance of biodiesel as an alternative, renewable and low polluting fuel, and also a diesel fuel of efficiency comparable to petroleum diesel. The thermodynamic study of these reactions is scarce in the literature. Moreover, the thermochemical data of the most commonly molecules found in raw materials for biodiesel production are equally scarce. Molecular modeling allows the accurate calculation of thermochemical quantities of molecules in general; but there is a dichotomy between accuracy and computational cost; the higher the accuracy, the great the cost. For molecules of many atoms, like most fatty acids, accurate calculations require a great calculation time, and sometimes the calculation is not even possible because of the lack of computer resources. In order to overcome these difficulties, this work presents some semi-empirical techniques for calculating enthalpies of formation in the gas phase for large molecules, such as fatty acids and esters. These techniques consist of defining parametric models that fit well-known experimental data of the proposed set of molecules, which are the fatty acids and the methyl esters formed from the esterification reaction in methanol. These models aim to add corrections to the enthalpies of formation calculated by the B3LYP/6-311+G(d,p) model, whose parameters, such as the number of carbons, hydrogens and double bonds of the molecules are chosen to account for the effect of increasing systematic errors of the B3LYP method when the size of the simulated molecules is increased. The models were adjusted to available experimental data by applying two different techniques: least squares method and neural networks. With the corrected enthalpies of formation, we can calculate the Gibbs free energy and the equilibrium constant of the reactions, to determine the information about the viability and the energetic conditions required by such reactions. The proposed correction models decreased significantly the deviation between the experimental data and the B3LYP calculated enthalpies of formation, and the required precision of 1 kcal mol-1 was achieved. Thus, the application of these models enabled the accurate calculation of enthalpy of formation with reasonable computational cost. The neural network correction method made possible the calculation of enthalpy of formation with higher precision than the least squares method correction method. The application of the corrected values of enthalpy of formation enabled to verify the expected behavior of esterification reactions for biodiesel production, which is the favoring of the reaction by the temperature increase. In addition, for a better description of the esterification reaction, the SMD solvation method with the M06-2X/cc-pVTZ model were used to simulate the reaction condition in solution, with the methanol reagent as the solvent, which is usually used in excess to conduct esterification reactions and to shift the equilibrium towards of ester formation. The application of the proposed model showed that the esterification of acetic acid is not favored by the temperature increase but it is favored by the methanol excess. In a general sense, the molecular modeling proved to be an important tool, and in spite of the limitations of the available computational resources, it provided, together with semi-empirical correction techniques, reliable results regarding the studied systems. Tese (Doutorado)

Molecular docking is an important tool for the discovery of new biologically active molecules given that the receptor structure is known. An excellent environment for the development of new methods and improvement of the current methods is being provided by the rapid growth in the number of proteins with known structure. The evaluation of the solvation energies outstands among the challenges for the modeling of the receptor-ligand interactions, especially in the context of molecular docking where a fast, though accurate, evaluation is ought to be achieved. Here we evaluated a variation of the desolvation energy model proposed by Stouten (Stouten P.F.W. et al, Molecular Simulation, 1993, 10: 97-120), or SV model. The SV model showed a linear correlation with experimentally determined solvation energies, as available in the database FreeSolv. However, when used in retrospective docking simulations using the benchmarks DUD, charged-matched DUD and DUD-Enhanced, the SV model resulted in poorer enrichments when compared to a pure force field model with no correction for solvation effects. The data provided here is consistent with other empirical solvation models employed in the context of molecular docking and indicates that a good model to account for solvent effects is still a goal to achieve. On the other hand, despite the inability to improve the enrichment of retrospective simulations, the SV solvation model showed an interesting ability to reduce the number of molecules with net charge -2 and -3 e among the top-scored molecules in a prospective test.

Single and double protonated (E)-1,4-diamine-2-butenes were evaluated as a model system to probe isomerization during the ESI processes employing infrared multiple-photon dissociation (IRMPD) spectroscopy and density function theory (DFT) calculations, including implicit and explicit solvation models. Our results show that the preferential protonation takes place at the amines for singly protonated species and that the double bond is not protonated even under double protonation, as expected from known pKa values. This behavior was shown to reflect the (E)-(Z) interconversion rate, as no interconversion was observed nor predicted by implicit solvation model based on density (SMD) calculations even by the olefin protonation pathway. Explicit solvent calculations show that the singly protonated (E) configuration observed in the gas phase is also the most stable configuration in solution due to molecular interactions with the solvent that are absent for the (Z) configuration. The explicit solvation calculation reverts the supposed gas-phase stability of the (Z) configuration in comparison to (E) from -9 kcal mol-1 (in relative Gibbs free energy) in the gas phase to +89 kcal mol-1 (in total potential energy) as depicted by explicit Monte Carlo (MC) simulations. Together with previous results for the saturated 1,4-diamines from Morton and coworkers that show the (Z) configuration related conformation to be the most stable geometry in the gas-phase due to intermolecular hydrogen bonding, our experiments clearly show that conformational reorganizations can take place during the ESI process. These results suggest that gas-phase experiments and vacuum calculations may not be valid as evidence for conformations in solution without prior testing to check for isomerization during the ESI process.

O Freon-11 (CFCl3) apresenta muitas aplicações nas indústrias, principalmente no setor de refrigeração. Neste trabalho, foi realizado um estudo sobre amolécula do CFCl3em que foram avaliados alguns parâmetros estruturais como ângulos e distâncias de ligações entre os átomos. Foi estudado o comportamento deste composto em meio aquoso, a fim de verificar se ocorre a formação de uma estrutura de hidratação. Para a realização deste estudo, a molécula do CFCl3foi, inicialmente, simulada no vácuo utilizando-se o Modelode Dinâmica Molecular de Car-Parrinello, onde foram obtidos os parâmetros estruturais. Posteriormente, a molécula foi disposta em uma caixa contendo 54moléculas de água, onde este novo sistema foi avaliado por simulação utilizando-se o mesmo algoritmo. A minimização de ambos os sistemas foi realizada com o auxílio dos algoritmos Steepest Descente Damp. A simulação por dinâmica molecular foi realizada com o auxílio do algoritmo Verlet. As funções de onda foram expandidas através do conjunto de base de ondas planas, empregando-se os pseudopotenciais de Vanderbilt. A temperatura dos sistemas moleculares em estudo foi mantida constante a um valor de 300 K através da utilização do termostato de Nosé-Hoover. Nas análises, observou-se que a molécula do CFCl3não interage de forma efetiva perante as moléculas de água, que são bastante polares. Este resultado foi obtido observando-se que as moléculas de água, praticamente, não distorcem a estrutura do CFCl3, uma vez que não são formadas estas interações. O método de Dinâmica Molecular de Car-Parrinello não apenas descreve bem sistemas interagentes, como também descreve sistemas em que as espécies químicas não interagem de modo efetivo. The Freon-11 (CFCl3) has many applications in industry, especially in therefrigeration sector. In this work, a study was conducted on the molecule CFCl3which evaluated some structural parameters such as angles and distances ofbonds between atoms. We studied the behavior of this compound in aqueous medium in order to check whether there is the formation of a structure of hydration. For this study, the molecule CFCl3 was initially simulated in vacuumusing the Molecular Dynamics Model of Car-Parrinello, where they obtained thestructural parameters. Subsequently, the molecule was arranged in a boxcontaining 54 water molecules, where this new system was evaluated by simulation using the same algorithm. The minimization of both systems was performed with the aid of steepest descent algorithms and Damp. A molecular dynamics simulation was performed with the aid of the Verlet algorithm. Thewave functions were expanded through the base set of plane waves, using the pseudopotentials Vanderbilt. The temperature of the molecular system under study was kept constant at a value of 300 K using the Nose-Hoover thermostat. In the analyzes, it was observed that the molecule CFCl3not interact effectivelywith water molecules, which are polar. This result was obtained by observingthat water molecules, practically, not distort the structure of triclorofluorcarbono, since these interactions are not formed. The method of Molecular DynamicsCar-Parrinello not only describes interacting systems as well as systems in which also describes the chemical species do not interact effectively.

O ácido ascórbico é uma substância que apresenta grandes aplicações em sistemas bioquímicos, farmacológicos, eletroquímicos e processamento de alimentos. Neste trabalho foi realizado um estudo da estrutura do ácido L-ascórbico através da simulação por dinâmica molecular de Car-Parrinello. Além disto, foi verificado o comportamento da solvatação da molécula desta substância em um meio aquoso com o auxílio do mesmo método. Esta foi disposta em uma caixa contendo as moléculas de água. Os sistemas foram conduzidos ao mínimo de energia empregando-se os algoritmos Steepest Descent para o subsistema eletrônico e Damp para o subsistema iônico. A simulação foi realizada empregando-se o algoritmo Verlet para ambos os subsistemas. Os resultados mostraram que a molécula do ácido ascórbico apresenta uma estrutura condizente com os resultados encontrados por outros métodos e que em meio aquoso a molécula mostra-se bastante solúvel nas regiões dos grupamentos –OH, porém, pouco solúvel nas outras regiões da molécula. Ascorbic acid is a substance that has major applications in biochemical systems, pharmacology, electrochemistry and food processing. In this work we present a study of the L-ascorbic acid structure by Car-Parrinello molecular dynamics simulation. Furthermore, we observed the solvation process of the molecule of this substance in an aqueous environment with the aid of this method. This was arranged in a box containing water molecules. The systems were conducted to a minimum energy employing the steepest descent algorithms for the subsystem electronic and ionic subsystem for Damp. The simulation was performed using the Verlet algorithm for both subsystems. The results showed that the ascorbic acid molecule has a structure consistent with the results found by other methods and that the molecule in aqueous environment, is quite soluble in the regions of the-OH groups, however, slightly soluble in other regions of the molecule.

Made available in DSpace on 2018-06-27T18:56:22Z (GMT). No. of bitstreams: 3 Igor Wanderley Reis Dias.pdf: 6016779 bytes, checksum: 86bcdcfbfacb63d4d4a518ace6997161 (MD5) Igor Wanderley Reis Dias.pdf.txt: 208576 bytes, checksum: cd35138cd2ea03d785b3e9c7e488c5c9 (MD5) Igor Wanderley Reis Dias.pdf.jpg: 3431 bytes, checksum: 2d647e86ee0171ea4dfc34ba86f497fd (MD5) Previous issue date: 2011-08-10 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior One of the widely used biodegradable polymers to control drug release in specific sites of action is the poly-ε-caprolactone (PCL). Considering exploring a potential application of this drug in the polymer, we studied its structural properties, electronic and energy the PCL interacting with the drugs indomethacin (IndOH) and its ethyl ester (IndEt), tazarotene (TZR) and chlorhexidine (CLX). The first stage of the study was performed by first-principles calculations based on density functional theory (DFT). After conformational analysis of the PCL, the interaction with the drugs was made using the conformation up-down-curved polymer, and it has been demonstrated in interactions with drugs IndOH, IndEt and TZR in both the concave portion of the polymer chain (PCL-IN) and the convex part (PCL-OUT) is that these interactions are essentially physical, and the value of energy connection occurs when high hydrogen bonds in the system, keeping also in a physical regimen when you re adding more polymer chains. As for interactions with CLX settings with a polymer chain (PCL-IN) show higher binding energies when compared to other systems, and interactions on the convex (PCL-OUT) there is a decrease in the binding energies in comparison with the PCL-IN settings, but in configurations with two polymer chains the binding energies are still high. With these results demonstrate that the systems obtained with IndOH, IndEt and are promising to TZR entrainment, and the CLX system tends not to be suitable for this purpose. In the second stage of this work was to study the structure and dynamics of solvation for configurations with four polymers with IndOH and IndEt. Through the radial distribution function (RDF) can observe the hydrophobic character of PCL and the folding of polymer chains in aqueous solution, with a little organization of water molecules and with greater organization of the polymer around the drug. And through the diffusion coefficient showed that the IndOH diffuses faster into the middle of the IndEt. These results show which configurations are more stable for the carrying of drugs and demonstrate agreement with the experimental results, showing the accuracy of the methodologies used. Um dos polímeros biodegradável bastante utilizado para o controle da liberação de fármacos em sítios de ação específicos é a poli-ε-caprolactona (PCL). Considerando explorar uma potencial aplicação desse polímero na área farmacológica, estudou-se as propriedades estruturais, energéticas e eletrônicas da PCL interagindo com os fármacos indometacina (IndOH) e seu éster etílico (IndEt), o tazaroteno (TZR) e a clorexidina (CLX). A primeira etapa do estudo foi realizada por meio de cálculos de primeiros princípios baseados na teoria do funcional da densidade (DFT). Após a análise conformacional da PCL, a interação com os fármacos foi feita utilizando a conformação up-down-curvada do polímero, e o que foi demonstrado nas interações com os fárrmacos IndOH, IndEt e TZR, tanto na parte côncava da cadeia polimérica (PCL-IN) quanto na parte convexa (PCL-OUT) é que essas interações são essencialmente físicas, tendo o valor da energia de ligação elevado quando ocorre ligações de hidrogênio no sistema, mantendo-se também em um regime físico quando se tem a inclusão de mais cadeias poliméricas. Já para as interações com CLX as configurações com uma cadeia polimérica (PCL-IN) mostram energias de ligação elevadas, quando comparada aos outros sistemas, e para as interações na parte convexa (PCL-OUT) há uma diminuição nas energias de ligação em comparação com as configurações PCL-IN, porém nas configurações com duas cadeias poliméricas as energias de ligação ainda continuam elevadas. Com esses resultados demonstra-se que os sistemas obtidos com IndOH, IndEt e TZR são promissores ao carreamento, e que o sistema com CLX tende a não ser propício para este fim. Na segunda etapa do trabalho houve o estudo da estrutura e dinâmica de solvatação para as configurações com quatro polímeros com a IndOH e o IndEt. Através da função de distribuição radial (RDF) pode-se observar o caráter hidrofóbico da PCL e o enovelamento das cadeias poliméricas em solução aquosa, com uma pouca organização das moléculas de água e com uma maior organização do polímero em torno dos fármacos. E através do coeficiente de difusão demonstrou-se que a IndOH difunde mais rápido para o meio do que o IndEt. Estes resultados mostram quais configurações são mais estáveis para o carreamento de fármacos e demonstram concordância com os resultados experimentais, mostrando a acurácia das metodologias empregadas.

Water at normal conditions is a fluid thermodynamically close to the liquid-vapor phase coexistence and features a large surface tension. This combination can lead to interesting capillary phenomena on microscopic scales. Explicit water molecular dynamics (MD) computer simulations of hydrophobic solutes, for instance, give evidence of capillary evaporation on nanometer scales, i.e., the formation of nanometer-sized vapor bubbles (nanobubbles) between confining hydrophobic surfaces. This phenomenon has been exemplified for solutes with varying complexity, e.g., paraffin plates, coarse-grained homopolymers, biological and solid-state channels, and atomistically resolved proteins. It has been argued that nanobubbles strongly impact interactions in nanofluidic devices, translocation processes, and even in protein stability, function, and folding. As large-scale MD simulations are computationally expensive, the efficient multiscale modeling of nanobubbles and the prediction of their stability poses a formidable task to the'nanophysical' community. Recently, we have presented a conceptually novel and versatile implicit solvent model, namely, the variational implicit solvent model (VISM), which is based on a geometric energy functional. As reviewed here, first solvation studies of simple hydrophobic solutes using VISM coupled with the numerical level-set scheme show promising results, and, in particular, capture nanobubble formation and its subtle competition to local energetic potentials in hydrophobic confinement.Água em condições normais consiste de um fluido termodinamicamente próximo à fase líquida-vapor exibindo alta tensão superficial. Esta combinação conduz a fenômenos capilares interessantes na escala microscópica. Simulações computacionais baseadas em técnicas de Dinâmica Molecular em solutos hidrofóbicos por exemplo fornecem evidências do fenômeno de evaporação capilar em escalas nanométricas dando origem à formação de bolhas nanométricas confinadas entre superfícies hidrofóbicas. Este fenômeno tem sido exemplificado em solutos de complexidade variável, ex placas de parafina, polímeros, canais biológicos e de estado sólido bem como proteínas tratadas atomicamente. Tem sido arguido quebolhas nanométricas possuem impacto significativo nos mecanismos fluídicos nanométricos e na estabilidade e dobramento de proteínas. Dado que simulações baseadas em dinâmica molecular são custosas computacionalmente, o desenvolvimento de uma modelagem multiescala eficiente sob o ponto de vista computacional impõe uma tarefa formidável à comunidadenano-física. Recentemente apresentamos um novo e versátil modelo de solvente denominado modelo implícito variacional de solvente (VISM) o qual é baseado em um funcional deenergia geométrica. Tal como apresentado aqui os primeiros estudos de solvatação de solutos hidrofóbicos simples usando VISM acoplados com esquemas numéricos de conjunto de níveis mostraram resultados promissores e em particular capturaram a formação de nano-bolhas e a sua competição com potenciais localmente energéticos em condições de confinamento hidrofóbico.

The effects of solvents on chemical phenomena is complex because there are various solute-solvent interaction mechanisms. Solvatochromism refers to the effects of solvents on the spectra of probes. The study of this phenomenon sheds light on the relative importance of the solvation mechanisms. Solvation in pure solvents is quantitatively analyzed in terms of a multi-parameter equation. In binary solvent mixtures, solvation is analyzed by considering the organic solvent, S, water, W, and a 1:1 hydrogen bonded species (S-W). The applications of solvatochromism to understand distinct chemical phenomena, reactivity and swelling of cellulose, is briefly discussed.

Orientador: Munir Salomão Skaf Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Foram realizados estudos por Simulações de Dinâmica Molecular em sistemas formados por alcalóides em CO2 supercrítico para determinarmos suas propriedades estruturais e dinâmicas. Os alcalóides estudados foram as xantinas (cafeína, teofilina e teobromina) e os alcalóides indólicos (voacangina e coronaridina), todas substãncias de grande interesse da indústria farmacêutica e/ou de alimentos. Detalhes da estrutura de solvatação em torno do soluto foram obtidos através de mapas de contornos onde a escala de cores representa a densidade local em relação ao valor médio da densidade no "bulk". Os mapas mostraram uma distribuição não homogênea do solvente com concentrações em regiões específica como nos planos dos anéis e nas carbonilas das moléculas. Os resultados dos coeficientes de difusão do solvente puro e do sistema cafeína/CO2 reproduziram muito bem os valores experimentais. É conhecido que a adição de pequenas quantidades de co-solventes polares amplia o poder de solubilização do CO2. Estudamos como a inclusão do co-solvente etanol à mistura afeta as propriedades de estrutura e dinâmicas dos sistemas. Observamos uma ampliação das interações soluto-solventes com a formação de ligações de hidrogênio, uma solvatação preferencial do soluto pelo co-solvente. As dinâmicas dos solutos tornaram-se mais lentas com a inclusão do co-solvente. Abstract: Molecular Dynamics Simulation of systems formed by alkaloids in supercritical CO2 have been performed in order to determine their structural and dynamic properties. The studied alkaloids are the xanthines (caffeine, theophylline, and theobromine) and indole alkaloids (voacangine and coronaridine), substances of great interest of the pharmaceutical and foods industry. Details of the solvation structure around the solute were obtained by means of density maps representing the local density in relation to the average value of the density in bulk. The maps show an inhomogeneous distribution solvent with concentrations in specific regions such as above end below the planar rings and carbonyl groups of the molecules. The simulations results for the diffusion coefficients of pure solvent and the caffeine/CO2 system reproduce the experimental values very well. It is known that the addition of small amounts of polar co-solvent increases the power of CO2 solubilization. We investigated the effects of co-solvent ethanol to the systems structural and dynamical properties. We observe a magnification of the solute-solvent interactions with the formation of hydrogen bonding and the preferential solvation by the co-solvent. The dynamics of the solute become slower upon addition of the co-solvent. Doutorado Físico-Química Doutor em Ciências