Search

الملخص: أهداف البحث: يشكل مرض السكري عبئا اقتصاديا كبيرا على البلدان في جميع أنحاء العالم. إن التكاليف المرتبطة بإدارة مرض السكري، بما في ذلك خدمات الرعاية الصحية والأدوية ومعدات المراقبة وخسائر الإنتاجية، كبيرة. ويقدر الاتحاد الدولي للسكري أن نفقات الرعاية الصحية العالمية المتعلقة بمرض السكري ومضاعفاته تتجاوز مئات المليارات من الدولارات سنويا. ولذلك، هناك حاجة ماسة لتطوير أدوية فعالة للغاية، وبأسعار معقولة، ويمكن للمجتمع الوصول إليها بسهولة. طريقة البحث: تستكشف الدراسة الحالية التعديلات الهيكلية لمشتقات 1،4-ديهيدروبيريدين لتحديد مثبطات محددة للألفا أميليز بهدف تطوير أدوية أكثر فعالية ويمكن الوصول إليها لمرض السكري، وتم تقييم القدرة التنبؤية والملزمة للمركبات المصممة. كما تم إجراء دراسات التشابه الدوائي والحركية الدوائية للمركبات المعدلة. النتائج: أشارت نتائج الدراسة إلى أن المعادلة الأولى أظهرت أعلى مستوى من الدقة بسبب توافقها مع معايير التقييم الداخلية والخارجية. علاوة على ذلك، أظهر تصميم نظائرها الخمسة القوية باستخدام تصميم الدواء القائم على الهيكل تفاعلًا إيجابيا عند مقارنته بالقالب والأكاربوز. بالإضافة إلى ذلك، أشارت الدراسات الشاملة حول الخصائص الشبيهة بالأدوية والحركية الدوائية لمركبات التصميم إلى سلامتها عن طريق الفم وملامحها الدوائية الإيجابية. الاستنتاجات: تظهر نظائرها التصميمية وعدا بتطوير عوامل جديدة لخفض السكر في الدم، مع سماتها الإيجابية وأدائها في الدراسة مما يجعلها مرشحة محتملة لمزيد من البحث في تحسين علاجات الحالات المرتبطة بارتفاع نسبة السكر في الدم. Abstract: Objectives: Diabetes places a substantial economic burden on countries worldwide. The costs associated with diabetes management, including healthcare services, medications, monitoring equipment, and productivity losses, are substantial. The International Diabetes Federation has estimated that global healthcare expenditures associated with diabetes and its complications exceed hundreds of billions of dollars annually. Therefore, a critical need exists to develop drugs that are highly effective, affordable, and easily accessible to society. Methods: This study explored the structural modification of 1,4-DHP derivatives to identify specific α-amylase inhibitors, with the aim of developing more effective and accessible drugs for diabetes. We evaluated the activity and binding ability of the designed compounds. In addition, we performed drug-likeness and pharmacokinetic studies on the modified compounds. Results: Equation (1) had the highest accuracy, on the basis of internal and external assessment parameters, including R2int = 0.852, R2adj = 0.803, Q2cv = 0.731, and R2ext = 0.884. Moreover, the five potent analogs identified through structure-based drug design demonstrated a more favorable interaction than observed for the template or acarbose. Additionally, comprehensive studies on the drug-like properties and pharmacokinetics of the designed compounds supported their oral safety and favorable pharmacokinetic profiles. Conclusions: The designed analogs show promise for developing new hypoglycemic agents. Their positive attributes and performance suggest that they may potentially serve as candidates for further research in improving treatments for high blood sugar-associated conditions.

الملخص: أهداف البحث: يسعى هذا البحث إلى تطوير نموذج رياضي يربط بين ميزات نوسكابين الهيكلية ونشاطه المضاد للأورام، ويشرح طريقة الارتباط بين مركبات نوسكابين والمستقبل المستهدف (توبولين) من خلال عملية الإرساء، وتصميم مركبات نوسكابين جديدة بناء على المعرفة والمعلومات التي تم الحصول عليها من النموذج وعملية الإرساء، والتنبؤ بخصائص الحرائك الدوائية/التشابه الدوائي لهذه المركبات الجديدة كعامل مضاد للورم ضد ورم البنكرياس. طرق البحث: تم استخدام نهج علاقة البنية-الفعالية الكمية، وعملية الإرساء الجزيئي، وأدوات قائمة على الإنترنت للتنبؤ بالحرائك الدوائية وتشابه الأدوية للمركبات الجديدة. النتائج: تم بناء نموذج ''علاقة البنية-الفعالية الكمية'' مع معلمات تحقق جيدة وجودة ملاءمة باستخدام ٧٠٪ من البيانات كمجموعة تدريب واستخدمت النسبة المتبقية ٣٠٪ في التحقق من صحة النموذج خارجيًا للتأكد من قدرته التنبؤية كمجموعة اختبار. أظهرت ثلاثة مركبات جديدة (مصممة) دي٣ و دي٤ و دي٦ بدرجة ربط أفضل تبلغ −١١.٢ و −١٠.٢ و ١٠.٦ كيلوكالوري/مول على التوالي تقاربا أعلى تجاه مستقبلات توبولين مقارنة بالقالب (المركب الأصلي) و اللجين المتبلور المشترك بدرجة ربط ٩.٢. الاستنتاجات: يعتبر نهج علاقة البنية-الفعالية الكمية وعملية الإرساء الجزيئي نهجا مهما في البحث عن الأدوية الحديثة، والذي تم استخدامه في هذا العمل. أظهرت دراسات الحرائك الدوائية للمركبات الجديدة المختارة خصائص دوائية أفضل ويمكن استخدامها كمركب ناجح في البحث عن الأدوية المضادة للأورام وتحديدا ورم البنكرياس. Abstract: Objective: This research aims to develop a mathematical model that relates the structural features of noscapine with anti-tumor activity, to explains the mode of binding between noscapine compounds and the target receptor tubulin by docking analysis. By considering the results of docking analysis and predictions of pharmacokinetic properties/drug likeness, we designed novel noscapine compounds as anti-tumor agents against pancreatic cancer. Methods: We used an in silico quantitative structure–activity relationship (QSAR) approach, molecular docking analysis and online tools for pharmacokinetics and drug likeness prediction to develop novel compounds. Results: A QSAR model with good validations parameters and quality of fit (R2 = 0.9731, Q2CV = 0.9434, R2adj = 0.9647 and R2test set = 0.8343) was built utilizing 70% of the dataset as a training set and the remaining 30% as an external validation to ascertain its predictive capability. Three novel compounds were designed: D3, D4 and D6 with binding scores of −11.2, −10.2 and 10.6 kcal/mol, respectively, exhibiting high affinity towards the tubulin receptor than the template (parent compound) and the co-crystallized ligand (E∗) with a binding score of 9.2 kcal/mol. Conclusion: The QSAR approach and molecular docking analysis is an important approach for modern drug discovery. Pharmacokinetics studies of the selected novel compounds revealed good drug properties and can be used as candidate compounds for the development of anti-tumor agents for pancreatic cancer.