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La maladie de Parkinson (MP) se manifeste par une grande variété de symptômes moteurs et non-moteurs suite à une déficience dopaminergique issue de la mort des neurones de la substance noire pars compacta (SNpc). Le traitement principal utilisé depuis des décennies est la lévodopa, un précurseur de la dopamine qui, malgré une efficacité démontrée, peut induire des complications motrices et non-motrices en moins de 3 ans d’utilisation. Malgré plusieurs stratégies suggérées, ces complications demeurent une limite et un inconvénient majeur pour le traitement des patients parkinsoniens. L’efficacité de certaines molécules avec un effet direct ou indirect sur la transmission glutamatergique ainsi que certains éléments de la pathophysiologie et de l’évolution de ces complications ont mené à une attention particulière aux récepteurs glutamatergiques métabotropiques et à leur potentiel dans le rétablissement de ces complications, particulièrement le récepteur glutamatergique métabotropique 2 (mGluR2) L’implication du mGluR2et son potentiel thérapeutique contre les complications au traitement chronique à la lévodopa, dont les hallucinations visuelles (HVs) et symptômes psychotiques et les dyskinésies, ont été évalués. À l’aide d’un modulateur allostérique positif (MAP) spécifique au mGluR2, l’effet de la stimulation du récepteur a été évalué dans deux modèles animaux, soit les marmousets parkinsoniens lésés au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) et les rongeurs hémiparkinsoniens lésés à la 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Des échelles évaluant les symptômes dyskinétiques, dont des mouvements de chorée et de dystonie, et des symptômes de type psychotique, dont la réponse à un stimulus non-apparent, des stéréotypies et de l’hyperkinésie, ont été utilisées. Des effets bénéfiques contre les dyskinésies ont été observés dans les deux modèles animaux et des effets bénéfiques contre les symptômes de type psychotique ont été observés chez les marmousets parkinsoniens. Une évaluation de la distribution cérébrale des mGluR2 dans des tissus de patients parkinsoniens présentant des HVs a également été faite et comparée à des tissus de patients parkinsoniens n’ayant pas d’HVs et de sujets sains. Une diminution des mGluR2 a été observée dans le cortex préfrontal et dans l’aire de Brodmann 21 du cortex temporal des patients ayant des HVs, des régions impliquées dans la reconnaissance et traitement d’informations visuelles. Ces observations démontrent que le mGluR2 a un bon potentiel comme cible thérapeutique pour le traitement des complications issues de l’administration chronique de lévodopa dans la MP, principalement les HVs et symptômes psychotiques et les dyskinésies., Parkinson's disease includes a wide variety of motor and non-motor symptoms as a result of dopaminergic deficiency caused by the death of neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc). The gold standard treatment for the past 6 decades is levodopa, a dopamine precursor. Despite its proven efficacy, this treatment could induce motor and non-motor complications within 3 years of chronic administration. Regardless of several strategies suggested for the clinical management, these side effects remain an important limitation and a major drawback in the treatment of patients with Parkinson's disease. The efficacy of certain molecules with a direct or indirect effect on glutamatergic transmission as well as several elements of the pathophysiology and the development of these complications led to a particular interest in metabotropic glutamatergic receptors and their potential involvement in the treatment of these complications, particularly receptor 2 (mGluR2). The specific involvement of mGluR2 and its therapeutic potential in the management of levodopa-induced complications, more specifically visual hallucinations and psychotic behaviors and dyskinesia, were evaluated. Using a positive allosteric modulator specific to mGluR2, the effect of stimulation of this receptor was evaluated in two animal models, MPTP-lesioned parkinsonian marmosets and 6-OHDA-lesioned hemiparkinsonian rodents. Validated scales were used to evaluate the dyskinetic symptoms, including chorea and dystonia, and psychosis-like behaviours such as response to non-apparent stimuli, stereotypies and hyperkinesia. A beneficial effect against levodopa-induced dyskinesia was observed in both animal models and a beneficial effect against psychosis-like behaviors was observed in parkinsonian marmosets. An evaluation of the distribution of mGluR2 in brain tissues of parkinsonian patients with visual hallucinations was also performed and compared to parkinsonian patients without visual hallucinations and healthy subjects. A decrease in mGluR2 was observed in the prefrontal cortex and in the Brodmann area 21 in the temporal cortex of parkinsonian patients with visual hallucinations, areas that are known to be involved in visual discrimination and processing. These observations indicate that stimulation of mGluR2 has a good potential as a therapeutic target against levodopa-induced complications in PD, mainly visual hallucinations and psychotic symptoms and dyskinesia.

Context: although physical activity in Parkinson’s disease (PD) has been well reported to improve motor symptoms, PD patients tend to remain sedentary due to several barriers including the fear to fail or to fall and the lack of motivation. Adapted Physical Activity (APA) could help to get past these limits, with regular adaptation of exercises to the needs and capacities of patients. Previous studies assessing APA programs are greatly heterogeneous regarding methodology and intervention, and generally did not address the question of combining various types of physical activity with a long-term evaluation.Objectives: to evaluate the efficacy of a three months APA program, associating moderate intensity endurance and muscle reinforcement with stretching, on motor symptoms, and also body composition, cardiorespiratory function and metabolic profile in PD, immediately and six months after the end of the program.Material and methods: forty-four parkinsonian patients were included in this controlled trial (APA-Park), and randomly affected to two equal groups (n=22) –one (APA+) benefiting of three months of Adapted Physical Activity (stretching, aerobic exercises and muscle reinforcement, one hour twice a week) with a coach and the other one (APA-) following its usual free aspecific physical activity (including physiotherapy twice a week) – stratified on age and severity of the disease. Patients were evaluated on motor symptoms (UPDRS-III scale), body composition, cardiorespiratory function and metabolic profile at baseline (M0), after the end of program (M3) and six months later (M9).Results: Immediately after the program, the APA+ group had less severe motor symptoms compared to the APA- group (UPDRS-III score respectively of 13.5±6.1 against 17.8 ±7.0,ip=0.037), with a reduction since baseline in APA+ (-1,0 [-6,0; 3,0]) while it increased (+2,0 [-5,0; 8,0]) in APA- in the same time. The effect size was 0,66 (CI 95%: 0,05 – 1,26), regardless of the severity of the disease at baseline, the duration since the diagnosis, age, sex and daily dopaminergic treatment. At M3, better walking tests performances were observed in the APA+ group comparatively to the control one (P

My thesis is based on three axes: to develop a biophysical model, to propose a simulation tool, and exploit the model in simulation.We develop a biophysical model of the neuronal structure involved in Parkinson's disease, the basal ganglia. We simulate physiologically realistic neurons using the Hodgkin-Huxley formalism to incorporate specific ion channels present in different populations of GB neurons, including arkipallidal and proptotypic GPe, as well as dopaminergic D1 and D2 neurons in the striatum, whose cellular properties and connectivity appear to be prominent factors in the oscillatory behavior of the network. Our model is validated by experimental data in healthy conditions of the rat, collected by our biologist collaborators.We propose a simulation tool for impulse neural networks allowing realistic simulations on a large scale, > 1 million neurons, on a parallel machine i.e. Grid'5000, Explor, etc... SiReNe is a neural network simulator developed in the C language. This software is based on a hybrid simulation approach. It combines a numerical integration, Runge-Kutta 2, of the neuronal dynamics and an event-driven generation of the network connectivity during action potentials emissions. This approach, developed during the thesis, allows the simulation of large and very detailedneural networks of the Hodgkin-Huxley type.In the future, our model could be used in simulation to test some hypotheses on the pathological synchronization observed in Parkinson's disease. Like the role of GABAergic synaptic connections and the intrinsic neuronal properties of SK channels which control the precision of neuronal discharge. The simulation of large-scale models could be used to limit pathological synchronization and motor disorders through new neurostimulation methods, such as deep brain stimulation.; Ma thèse s'articule autour de trois axes : développer un modèle biophysique, proposer un outil de simulation et exploiter le modèle en simulation. Développer un modèle biophysique de la structure neuronale impliquée dans la maladie de Parkinson, les ganglions de la base. Nous simulons des neurones physiologiquement réalistes à l'aide du formalisme d'Hodgkin-Huxley permettant d'intégrer des canaux ioniques spécifiques. Dans les différentes populations de neurones des GB, dont les arkipallidaux et les proptotypiques du GPe, ainsi que les neurones dopaminergiques D1 et D2 du striatum, les propriétés cellulaires et la connectivité semblent être des facteurs prépondérants dans le comportement oscillatoire du réseau. Notre modèle est validé par des données expérimentales en condition saine, recueillies par nos collaborateurs biologistes, chez le rat. Proposer un outil de simulation de réseaux de neurones impulsionnels permettant des simulations réalistes à grande échelle, > 1 million de neurones, sur machine parallèle i.e plateformes Grid'5000, Explor, etc... SiReNe est un simulateur de réseaux de neurones développé en langage C. Ce logiciel s'appuie sur une approche de simulation combinant une intégration numérique, Runge-Kutta 2, de la dynamique neuronale, et d'une génération événementielle de la connectivité du réseau lors des émissions des potentiels d'action. Cette approche hybride, développée pendant la thèse, permet de simuler des grands réseaux de neurones très détaillés du type Hodgkin-Huxley. Dans le futur, notre modèle pourra être exploité en simulation pour tester certaines hypothèses sur la synchronisation pathologique observée dans la maladie de Parkinson. Les hypothèses que nous envisageons d'étudier portent, principalement, sur le rôle des connexions synaptiques GABAergiques, et des propriétés neuronales, intrinsèques, des canaux SK qui contrôlent la précision de la décharge neuronale. La simulation de modèles à grande échelle pourra, notamment, être utilisée pour limiter la synchronisation pathologique, et les troubles moteurs, par le biais de nouvelles méthodes de neurostimulation, comme la stimulation cérébrale profonde.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui présente, parmi ces symptômes, une importante inflammation, rapportée tant au niveau du système nerveux central qu’en périphérie. De plus, certains des gènes causant des formes familiales de la MP, soit PINK1 et PRKN, sont impliqués dans la prévention de la présentation des antigènes mitochondriaux (MitAP), un phénomène à risque d’enclencher une réponse auto-immune. Ce travail avait donc pour but d’investiguer la contribution des processus auto-immuns et inflammatoires périphériques dans l’étiologie de la MP, en portant une attention particulière aux phénomènes impliquant la mitochondrie. La quantification des ARNm de PINK1 et PRKN a permis de déterminer que l’expression de ces deux gènes pouvait être inhibée lors de l’activation – par l’exposition au lipopolysaccharide (LPS) ou à l’Escherichia coli entéropathogène (EPEC) – de certaines cellules présentatrices d’antigènes, soit les cellules dendritiques dérivées de monocytes (MDDC). L’expression de PRKN était également inhibée au cours du vieillissement dans les cellules mononucléées du sang périphérique. L’étude des lymphocytes T présents dans la circulation sanguine a permis l’identification d’une population de cellules T CD8+ IL-17+ (Tc17) pouvant être activées par des antigènes mitochondriaux chez les patients avec MP. Les MDDC furent également identifiées comme étant d’importantes régulatrices de l’inflammation, car les cellules des patients avec MP présentaient un profil d’expression spécifique, caractérisé par une surproduction de cytokines pro-inflammatoires. Leur réponse cytokinique était influencée par le vieillissement et correspondait à un profil pouvant faciliter la polarisation des lymphocytes T CD4+ vers le sous-type Th17, lié aux maladies auto-immunes. Nos résultats, dans leur ensemble, supportent l’implication de mécanismes auto-immuns dans le développement de la MP., Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease which is accompanied by a strong inflammation, present both in the central nervous system and the periphery. Moreover, genes PINK1 and PRKN, which are causative of familial forms of PD, are implicated in the inhibition of mitochondrial antigen presentation (MitAP), a phenomenon which acts as a potential trigger for an autoimmune response. This work’s aim was to investigate the contribution of peripheral autoimmune and inflammatory processes in the etiology of PD, with a particular focus on phenomena implicating the mitochondria. Quantification of PINK1 and PRKN mRNA allowed us to determine that both genes could be inhibited by the activation – through lipopolysaccharide (LPS) or Enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) exposition – of specific antigen-presenting cells, the monocyte-derived dendritic cells (MDDC). The expression of PRKN was also inhibited during the aging process in peripheral blood mononuclear cells. Through the investigation of T lymphocytes present in PD patients’ circulation, we identified a population of T CD8+ IL-17+ (Tc17) cells which could be activated by mitochondrial antigens. Furthermore, the MDDC were identified as a major contributor to inflammation since PD patients’ cells presented a specific expression profile characterized by an over-production of pro-inflammatory cytokines. This response was age-associated and corresponded with a pro-Th17 polarization of T CD4+ lymphocytes, a subtype which has been linked with autoimmune diseases. Taken together, our results support an implication of autoimmune mechanisms in the development of PD.

International audience; In this contribution, we present the results of a case study on the impact of rhythmic priming, i.e.listening to rhythmic auditory stimuli, on speech production in Parkinson’s disease. We were interestedin prosody, which is one of the aspects often reported to be strongly impaired in Parkinson’s disease.The task consisted of listening to auditory stimuli and reading sentences. Three conditions werestudied : a condition where the rhythm was consistent with the rhythmic structure of the targetsentence, a condition where the rhythm was inconsistent with the target sentence, and a conditionwithout priming. Different aspects such as speech rhythm metrics based on vowel and consonantduration, prominence and reading latency were analyzed. We discuss the preliminary results and therelevance of our approach.; Dans cette contribution, nous présentons les résultats d’une étude de cas sur l’impact de l’amorçagerythmique, c’est-à-dire l’écoute des stimuli auditifs rythmiques, sur la production de la parole dans lamaladie de Parkinson. Nous nous sommes intéressés à la prosodie qui est l’un des aspects souventsignalés comme étant fortement altérés dans la maladie de Parkinson. La tâche consistait à écouter desstimuli auditifs et à lire des phrases. Trois conditions ont été étudiées : une condition où le rythme étaitcohérent avec la structure rythmique de la phrase cible, une condition où le rythme était incohérentavec la phrase cible et une condition sans amorçage. Différents aspects tels que les métriques baséessur la durée des voyelles et des consonnes, la proéminence et le délai d’initialisation ont été analysés.Nous discutons des résultats préliminaires et de la pertinence de notre approche.

This PhD work focused on the development of new therapeutic vectors for the treatment of Parkinson's disease. Parkinson's disease is a neurodegenerative disease characterized by the presence of proteinaceous intracytoplasmic inclusions called "Lewy bodies", mainly composed of α-synuclein. One of the causes for their formation may rely on the impairment of the autophagy-lysosomal pathway. Therefore, the restoration of autophagic function constitutes an interesting therapeutic target against Parkinson's disease. An interdisciplinary approach enabled to work on the various stages of research for therapeutic purposes, from the chemical synthesis of active substances to their nanoformulation, and then to the biological evaluation of these nano-vectors. First, the restoration of the lysosomal pH by poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles was investigated. This first part allowed concluding that these nanoparticles bear a neuroprotective activity, associated with a synucleinopathy reduction and a restoration of autophagy in a mouse model of Parkinson's disease. Secondly, the effect of a neuroprotective active substance, trehalose, was evaluated in-vitro on a neuronal cell line (BE (2)-M17), notably on the activation of the autophagy-lysosomal pathway. Nucleolipid-trehalose derivatives (called GlycoNucleoLipids or GNL) were developed and synthetized before their encapsulation in PLGA nanoparticles. These GNLs demonstrated their ability to self-assemble into solid lipid nanoparticles (called SLN) capable, like their PLGA analogues, of crossing cell membranes and of inducing the autophagic flux., Cette thèse a porté sur le développement de nouveaux vecteurs thérapeutiques pour le traitement de la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui se caractérise notamment par la présence d’inclusions protéiques intracytoplasmiques appelées « corps de Lewy ». L'une des causes de la formation de ces « corps de Lewy », principalement composés d’α-synucléine, serait l’atteinte du système autophagie-lysosome, nécessaire à la dégradation des composants cellulaires. Le rétablissement des fonctions de l’autophagie constitue donc une cible thérapeutique intéressante pour lutter contre la maladie de Parkinson. Une approche interdisciplinaire a permis de travailler sur les diverses étapes de la recherche à visée thérapeutique, de la synthèse chimique de substances actives à leur nano-formulation, puis à l’évaluation biologique de ces nanovecteurs. Premièrement, les propriétés biologiques de restauration du pH lysosomal des nanoparticules de poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA) ont été étudiées. Cette première partie a permis de conclure que ces nanoparticules possédaient une activité neuroprotectrice, tout en améliorant la synucléinopathie et un rétablissement de la fonction lysosomale chez un modèle murin de la maladie de Parkinson. Deuxièmement, l’effet thérapeutique d’une substance active reconnue comme neuroprotectrice, le tréhalose, a été évalué in-vitro sur une lignée cellulaire (BE (2)-M17), notamment pour sa capacité d’activation de l’autophagie. Des dérivés nucléolipide-tréhalose (appelés GlycoNucléoLipides ou GNL) ont donc été développés et synthétisés avant leur encapsulation à l’intérieur de nanoparticules de PLGA. Ces GNL ont également montré leur capacité d’auto-assemblage pour former des nanoparticules solides lipidiques (appelées SLN) capables, comme leurs analogues de PLGA, de traverser les membranes cellulaires et d’induire une activation de l’autophagie.

Le trouble de l’odorat est un symptôme fréquent bien connu de la Maladie de Parkinson (MP). Il apparaît plusieurs années avant la possibilité d’un diagnostic de la maladie et son étude est ainsi d’intérêt particulier pour aider au développement d’outils de dépistage précoces et la sélection de candidats pouvant participer à des essais cliniques visant le développement de traitements potentiellement curateurs. Pour ce faire, il est important de différencier un trouble de l’odorat associé à la MP d’autres troubles de l’odorat non reliés à une maladie neurodégénérative (trouble de l’odorat non-parkinsonien : TONP), tels que des troubles de l’odorat liés à une infection virale, à un traumatisme craniocérébral ou des troubles sinu-nasaux. Le système olfactif est plus complexe qu’il ne le semble et est intimement lié au système trigéminal, un système moins bien connu, qui permet, entre autres, la perception de sensations de fraicheur, chaleur et picotement des odeurs. L’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal est complexe et peu connue. La sensibilité trigéminale est typiquement réduite dans le cas d’un système olfactif altéré dans les TONP, mais il n’est pas bien compris comment les deux systèmes interagissent ensemble dans le cas d’un trouble de l’odorat associé à la MP. L’objectif principal de cette thèse visait donc la caractérisation du trouble de l’odorat associé à la MP lorsque spécifiquement comparé à des patients atteints de TONP. Par conséquent, cette thèse avait aussi pour objectif d’apporter une meilleure compréhension de l’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel et d’un système olfactif altéré dans la MP et d’autres TONP. Nous avons donc d’abord évalué la sensibilité olfactive et trigéminale, sur le plan comportemental (étude 1). Cette première étude a permis d’identifier un patron de réponse spécifique dans la MP avec un système olfactif altéré et un système trigéminal intact,en comparaison à des contrôles, en contraste à une sensibilité trigéminale réduite dans les TONP. Dans le même ordre d’idée, nous avons ensuite évalué la perception des dimensions trigéminales et olfactives de différentes odeurs (étude 2). Nos résultats suggèrent que la perception de sensations trigéminales est intacte chez les patients avec la MP en contraste à la perception de dimensions olfactives qui est réduite, comparativement à des contrôles. Pour mieux comprendre l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel, nous avons ensuite évalué l’impact d’un stimulus olfactif sur la capacité à latéraliser un stimulus trigéminal chez des participants contrôles (étude 3). Cette étude a démontré un effet d’amplification de la réponse trigéminale lors d’une co-stimulation olfactive ipsilatérale suggérant ainsi une interaction au niveau de l’épithélium nasal. Afin de mieux comprendre la réponse trigéminale dans la MP, nous avons évalué la sensibilité trigéminale périphérique et centrale en réponse à un stimulus trigéminal pur via des mesures électrophysiologiques (étude 4). Nous avons ainsi démontré une altération spécifique de la réponse trigéminale dans la MP comparativement à d’autres TONP et à des contrôles. Puisque le bulbe olfactif est l’une des premières régions affectées dans la MP, nous avons ensuite mesuré le volume du bulbe olfactif sur des images IRM (étude 5). Nos résultats ont démontré un volume réduit dans la MP et les TONP comparativement à des contrôles, mais aucune différence entre les patients atteints de la MP et de TONP. Néanmoins, l’utilisation de techniques d’apprentissage profond sur les images IRM du bulbe olfactif a permis de différencier les patients avec la MP des TONP avec une exactitude considérable. Enfin, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle au sein du réseau chimiosensoriel (étude 6). Nous avons ainsi identifié des altérations spécifiques de la connectivité et la modularité des réseaux entre des régions de traitement olfactif et trigéminal au repos et lors de la réalisation d’une tâche olfactive et d’une tâche trigéminale chez des patients atteints de la MP en comparaison avec des TONP et des contrôles. En conclusion, la série d’études présentée dans cette thèse contribue à une meilleure compréhension du trouble de l’odorat associé à la MP et propose de potentielles pistes pour le différencier d’autres TONP, notamment par la mesure du système trigéminal. Cette thèse apporte une meilleure compréhension de l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans un système olfactif fonctionnel et de son altération dans les troubles olfactifs associés à la MP ou à d’autres TONP. La caractérisation de ce symptôme non-moteur pourra éventuellement aider au développement d’outils de dépistage précoce de la MP., Olfactory dysfunction is a highly reliable non-motor symptom of Parkinson’s disease (PD) that appears several years before the possibility of a diagnosis of the disease. Hence, its study is of particular interest to help the development of early diagnosis tools and the selection of ideal candidates to participate in clinical trials that aims to test potential neuroprotective treatments. To do so, it is important to differentiate PD-related olfactory dysfunction from other non-neurodegenerative forms of olfactory dysfunctions that can be related to infections, head trauma or sinonasal disease (non-parkinsonian olfactory dysfunction: NPOD). The olfactory system is more complex than it seems and is intimately connected to the trigeminal system, a less well-known system, that allows, amongst others, the perception of sensation of freshness, warmth, and piquancy of odors. The interaction between the olfactory and trigeminal system is complex and not well understood. Trigeminal sensitivity is typically reduced in cases of an impaired olfactory system related to NPOD; however, this is not clear how both systems interact together in PD-related olfactory dysfunction. The main objective of this thesis was to principally characterize PD-related olfactory dysfunction when specifically compared to patients with NPOD. Consequently, this thesis also aimed to bring a better understanding of the interaction between the olfactory and trigeminal system in a fully functional olfactory system as well as in alterations of the olfactory system associated with PD and other NPOD. We have thus first assessed the olfactory and trigeminal sensitivity using behavioral measures (study 1). This study allowed the identification of a specific response pattern in PD patients with an altered olfactory system and an intact trigeminal system, when compared to controls, in contrast to the reduced trigeminal sensitivity observed in NPOD. We then evaluated the perception of trigeminal and olfactory dimensions of different odors (study 2). Our results suggest that the perception of trigeminal sensations is intact in patients with PD in contrast to the perception of olfactory dimensions which is reduced when compared to control participants. To better understand the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functioning olfactory system, we evaluated the impact of an olfactory stimulus on the capacity to lateralize a trigeminal stimulus in healthy participants (study 3). This study has demonstrated an amplification effect of the olfactory system on the trigeminal system particularly during ipsilateral co-stimulation, suggesting an interaction at the level of the olfactory mucosa. To better understand the trigeminal response in PD patients, we further investigated the peripheral and central trigeminal sensitivity in response to a pure trigeminal stimulus by means of electrophysiological measurements (study 4). We thus demonstrated a specific alteration of the trigeminal response in PD patients when specifically compared to patients with NPOD and healthy control participants. As the olfactory bulb is one of the first regions to be affected in PD, we then measured the olfactory bulb volume on MRI scans (study 5). Our results showed reduced olfactory bulb volume in PD patients as well as in NPOD, when compared to controls, but no difference between PD and NPOD patients. Interestingly, the use of deep learning techniques on MRI scans of the olfactory bulb allowed the discrimination between PD patients and NPOD patients with considerable accuracy. Finally, we investigated the functional connectivity within the chemosensory network (study 6). We identified a specific pattern of functional connectivity and chemosensory network modularity in PD patients at resting-state and while performing an olfactory or a trigeminal task, when specifically compared to patients with NPOD and controls. In conclusion, all taken together, the studies presented in this thesis contributes to a better understanding of the PD-related olfactory dysfunction and suggest potential avenues to differentiate it from NPOD, notably through the measurement of the trigeminal system. This thesis brings further knowledge regarding the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functional olfactory system and its alteration in cases of an impaired olfactory system related to PD or NPOD. The characterization of this non-motor symptom of the disease will eventually help the development of early diagnostic tools for PD.

Background: impulse control disorders (ICD) in Parkinson’s disease patients may be promoted by dopamine therapy used to control Parkinson disease (PD). The coexistence of motor, behavioral and cognitive symptoms diminishes the wide range of treatment options, sometimes leaving the clinician with very little option between good motor status and satisfactory behavioral compensation. There is insufficient evidence to recommend one treatment over another. The objective of this study was to analyze the management of ICD and associated hyperdopaminergic behaviors in PD patients by retracing the different practices that are used throughout France in order to try to harmonize them, something that has never been done before.Methods: this is a descriptive observational study carried out using two questionnaires carried out on Google form, sent electronically to neurologists and psychiatrists taking or having already cared for PD patients with ICD, employees or liberal, practicing in mainland France. The differences were considered significant when the p-value was ≤ 0.05.Results: 47 neurologists and 12 psychiatrists answered the questionnaires. The answers generally tend towards what we find in the literature. The first measure considered by the two groups is to reduce the dosage of dopamine agonists (p Conclusion: it is difficult to generalize therapeutic choices depending very largely on a very large number of factors, which makes an overall response in a questionnaire very difficult. This study has attempted to draw a general guideline in order to help clinicians involved in the management of ICD in PD, to standardize their practice. The results are broadly consistent with the data in the literature but to date there is insufficient evidence to support or refute the efficacy of the above treatments in improving ICD in PD.; Contexte : les troubles du contrôle des impulsions (TCI) chez les patients parkinsoniens peuvent être favorisés par la thérapie dopaminergique utilisée pour contrôler la maladie de Parkinson (MP). La coexistence des symptômes moteurs, comportementaux et cognitifs diminue le large éventail de choix de traitement laissant parfois au clinicien très peu de possibilités entre un bon état moteur et une compensation comportementale satisfaisante. Les preuves sont insuffisantes pour recommander un traitement plutôt qu’un autre. L’objectif de cette étude était de faire un état des lieux de la prise en charge des TCI et comportements hyperdopaminergiques associés chez les patients parkinsoniens en retraçant les différentes pratiques qui sont employées un peu partout en France afin de tenter de les harmoniser, chose qui n’a jamais été réalisé auparavant.Méthodes : il s’agit d’une étude observationnelle descriptive transversale réalisée à l’aide de deux questionnaires réalisés sur Google form, envoyés par voie électronique auprès de médecins neurologues et psychiatres prenant ou ayant déjà pris en charge des patients parkinsoniens présentant des TCI, salariés ou libéraux, exerçant en France métropolitaine. Les différences étaient considérées comme significatives lorsque la valeur de p était ≤ 0,05. Résultats : 47 neurologues et 12 psychiatres ont répondu aux questionnaires. Les réponses tendent globalement vers ce que l’on retrouve dans la littérature. La première mesure envisagée par les deux groupes est la diminution de la posologie des agonistes dopaminergiques (pConclusion : il est difficile de généraliser des choix thérapeutiques dépendants très largement de très nombreux facteurs ce qui rend une réponse globale dans un questionnaire très difficile. Cette étude aura tenté de tracer une ligne directrice générale afin d’aider les cliniciens impliqués dans la prise en charge des TCI dans la MP, d’uniformiser leur pratique. Les résultats concordent globalement avec les données de la littérature mais à ce jour il n'y a pas suffisamment de preuves pour soutenir ou réfuter l'efficacité des traitements mentionnés dans l'amélioration des TCI dans la MP.

In this work, we developed statistical methods to model disease progression from patient’s repeated measurements, with a focus on Parkinson’s Disease (PD).A key challenge lies in the inherent heterogeneity of PD across patients, to the extent that PD is now suspected to encompass multiple subtypes or motor phenotypes. To gain insights on disease progression, research studies propose to gather a broad range of marker measurements, at multiple timepoints for each patients. These data allow to investigate the disease’s patterns of progression via statistical modeling.In a first part, we modeled the progression of scalar markers of PD. We extended on a disease progression model, namely the longitudinal spatiotemporal model. We then proposed to address data missingness, and to model the joint progression of markers of different nature, such as clinical scores, and scalar measurements extracted on imaging modalities. With this method, we modeled early motor progression in PD, and, in a second work, the heterogeneity of idiopathic PD progression, with a focus on sleep symptoms.In a second, independent, part of the manuscript, we tackled the longitudinal modeling of medical images. For these higher dimensionality data, Deep Learning is often used, but mostly in cross sectional setups, ignoring the possible inner dynamics. We proposed to leverage Deep Learning as a dimensionality reduction tool to build a spatiotemporal coordinate system of disease progression. We first took advantage of this flexibility to handle multimodal data. Then we leveraged the self-supervision induced by assuming monotonicity over time, to offer higher flexibility in modeling temporal variability.; Dans ce travail, nous développons des méthodes statistiques pour modéliser la progression de la Maladie de Parkinson (MP) à partir de données répétées.La progression de la MP, très hétérogène, est complexe à modéliser. Pour mieux comprendre la progression des maladies neurodégénératives, des études effectuent un suivi de patients dans le temps, avec une batterie de tests à chaque visite. Ces données permettent d’étudier les différents types de progression par analyse statistique.Dans une première partie, nous modélisons la progression de marqueurs scalaires de la maladie de Parkinson. Nous nous basons sur un modèle longitudinal, le modèle longitudinal spatiotemporel. Nous proposons de gérer les valeurs manquantes, ainsi que de modéliser la progression jointe de marqueurs de différentes natures, comme les scores cliniques, ou les marqueurs extraits de l’imagerie. Avec ce modèle, nous nous concentrons d'abord sur la modélisation des symptômes moteurs précoces dans la MP. Puis nous étudions l'hétérogénéité de la MP, avec un accent sur les troubles du sommeil.Dans une seconde partie indépendante, nous étudions la modélisation de données longitudinales provenant de l'imagerie. Nous proposons d'utiliser un réseau de neurone comme méthode de réduction de dimension afin de construire un système de coordonnées spatiotemporel de progression de la maladie. Nous tirons parti de la flexibilité des réseaux de neurones pour modéliser la progression de données multimodales. Enfin, en supposant la monotonicité des marqueurs au cours du temps, nous nous appuyons sur l’ordre des visites plutôt que l’âge des patients pour modéliser plus finement la variabilité temporelle de nos données.

Today, few studies focus on dysphonia in Parkinson's disease. Often compare with dysarthria and with decrease of intelligibility, it is, however, a full disorder, frequent and impacting the patients’s everyday life. Singing voice is also a tool increasingly used as a therapeutic tool, which benefits are reported in the literature, both physiologically and psychologically. This study seeks to evaluate the effectiveness of speech therapy in singing voice on dysphonia in Parkinson' s disease. The aims are to compare an intervention by singing with a traditional intervention and this through a subjective and objective analysis. In order to, a 15-week intervention has been proposed to two patients with moderate-stage Parkinson's disease.The results suggest that both types of intervention brought benefits to patients. Their vocal handicap has decreased and their vocals acoustics parameters have improved. In general, we can say that early treatment of parkinsonian dysphonia is beneficial to patients. Nevertheless, these results cannot be generalized due to the limited patient sample and the diversity of their vocal profile.; Peu d’études s’intéressent aujourd’hui à la dysphonie dans le cadre de la maladie de Parkinson. Souvent assimilée à la dysarthrie ainsi qu’à la diminution de l’intelligibilité, c’est pourtant un trouble à part entière, fréquent et impactant la vie quotidienne des patients. La voix chantée, est par ailleurs un outil de plus en plus utilisé comme outil thérapeutique et dont les bénéfices sont relatés dans la littérature , tant au niveau physiologique que psychique. Cette étude cherche donc à évaluer l’efficacité d’une intervention orthophonique en voix chantée sur la dysphonie dans le cadre de la maladie de Parkinson. Les objectifs sont de comparer une intervention par le chant à une intervention classique et ce grâce à une analyse subjective et objective. Pour cela une intervention de 15 semaines a été menée auprès de deux patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade modéré. Les résultats suggèrent que les deux types d’intervention ont apporté des bénéfices aux patients. Leur handicap vocal a diminué et leurs paramètres acoustiques vocaux se sont améliorés. De manière générale, nous pouvons dire que la prise en soins précoce de la dysphonie parkinsonienne est bénéfique aux patients. Néanmoins ces résultats ne sont pas généralisables en raison de l’échantillon restreint de patient et de la diversité de leur profil vocal.

With aging and the onset of neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, cog-nitive and motor disorders can appear and have repercussions on the activities of daily living. Walking disorders and consequently the risk of falling, in normal and pathological aging, rep-resent a major public health issue. Among the factors that can explain these disorders, pre-frontal activity during walking in aging and Parkinson's disease has been relatively little inves-tigated. The objectives of this thesis were to: 1) better understand the changes in prefrontal ac-tivity during walking with advancing age and in the presence of Parkinson's disease and 2) determine to which extent an intensive physical rehabilitation program could modify prefron-tal activity in these pa-tients. To address the first objective, 93 participants divided into 4 groups (young adult, young-est-old adults, older adults, and Parkinson's disease patients) were included. Prefrontal ac-tivity was measured using functional Near Infrared Spectroscopy (fNIRS) during different walk-ing tasks vary-ing in complexity. To address the second objective, prefrontal activity during walking was measured before and after an intensive exercise-based rehabilitation program in patients with the same de-vice. The results show a progressive increase in prefrontal activity with age and Parkinson's disease. This increase is present as early as 55 years of age in single-task walking condition, without alteration of walking performance compared to young adults. This may reflect a greater demand on executive resources to perform the walking task. However, in the dual-task condition, older individuals and patients show prefrontal overactivation, associated with poorer walking performance. This sug-gests that older adults and patients are no longer able to effectively compensate for age-related deficits to perform the dual-task walking. After an intensive rehabilitation program, prefrontal ac-tivity during single-task walking decreased in Parkinson's patients, indicating a decrease in the de-mand for executive resources and thus a gain in the automaticity of walking performance. In conclusion, this thesis work allows us to better understand the neurophysiological modifications with advancing age and Parkinson's disease. From a clinical point of view, this work could also help to identify people at risk of falling earlier., Avec l’âge et la survenue de maladie neurodégénérative comme la maladie de Parkinson, des troubles cognitifs et moteurs peuvent apparaitre et avoir des répercussions sur les activi-tés de la vie quotidienne. Les troubles de la marche et par conséquent le risque de chute, dans le vieillisse-ment normal et pathologique, représente un enjeu majeur de santé publique. Parmi les facteurs pouvant expliquer ces troubles, l’activité préfrontale pendant la marche au cours du vieillissement et avec la maladie de Parkinson a été relativement peu investiguée. Les objectifs de cette thèse étaient de : 1) mieux comprendre les changements d’activité préfron-tale pendant la marche avec l’avancée en âge et en présence de la maladie de Parkin-son et 2) dé-terminer dans quelle mesure un programme de rééducation physique intensif pouvait modifier l’activité préfrontale chez ces patients. Afin de répondre au premier l’objectif, 93 participants répartis en 4 groupes (jeunes adultes, jeunes-âgés, âgés et patients atteints de la maladie de Parkinson) ont été inclus. L'ac-tivité préfron-tale a été mesurée à travers la spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle (fNIRS) pendant dif-férentes tâches de marche variant en complexité. Pour répondre au se-cond objectif, l’activité pré-frontale pendant la marche a été mesurée avant et après un pro-gramme de rééducation intensif basé sur de l’exercice physique chez des patients avec le même dispositif. Les résultats montrent une augmentation progressive de l’activité préfrontale avec l’âge et avec la maladie de Parkinson. Cette augmentation est présente dès 55 ans en condition de marche en simple tâche, sans que les performances de marche soient pour autant altérées par rapport à des jeunes adultes. Ceci reflèterait une demande en ressources exécutives plus importante pour réali-ser la tâche de marche. Toutefois, en situation de double tâche, les per-sonnes les plus âgées et les patients présentent une suractivation préfrontale, associée à une plus mauvaise performance de marche. Cela suggère que les personnes âgées et les patients ne sont plus en mesure de compen-ser efficacement les déficits liés à l’âge pour réaliser la tâche de marche en double tâche. Après un programme de rééducation intensif, l’activité pré-frontale pendant la marche en simple tâche di-minue chez des patients parkinsoniens, témoi-gnant une diminution de la demande en ressources exécutives et donc d’un gain dans l’auto-maticité de l’exécution de la marche. En conclusion, ce travail de thèse permet de mieux comprendre les modifications neuro-physiologiques avec l’avancée en âge et la maladie de Parkinson. D’un point de vue clinique, ce travail pourrait également aider à identifier plus précocement les personnes à risque de chute.

Impulse control disorders are a class of psychiatric disorders characterized by impulsivity. These disorders are common during the course of Parkinson's disease, decrease the quality of life of subjects, and increase caregiver burden. Being able to predict which individuals are at higher risk of developing these disorders and when is of high importance. The objective of this thesis is to study impulse control disorders in Parkinson's disease from the statistical and machine learning points of view, and can be divided into two parts. The first part consists in investigating the predictive performance of the altogether factors associated with these disorders in the literature. The second part consists in studying the association and the usefulness of other factors, in particular genetic data, to improve the predictive performance., Les troubles du contrôle de l'impulsivité sont une classe de troubles psychiatriques caractérisés par des difficultés dans la maîtrise de ses émotions, pensées et comportements. Ces troubles sont courants dans la maladie de Parkinson et associés à une baisse de la qualité de vie des patients ainsi qu'à une augmentation de la charge des aidants. Pouvoir prédire quels sont les sujets les plus à risque de développer ces troubles et quand ces troubles apparaissent est de grande importance. L'objectif de cette thèse est d'étudier les troubles du contrôle de l'impulsivité dans la maladie de Parkinson à partir des approches statistique et de l'apprentissage automatique, et se divise en deux parties. La première partie consiste à analyser la performance prédictive de l'ensemble des facteurs associés à ces troubles dans la littérature. La seconde partie consiste à étudier l'association et l'utilité d'autres facteurs, en particulier des données génétiques, pour améliorer la performance prédictive.

Parkinson's disease (PD) is characterized by motor, cognitive, psychiatric and autonomic deficits triggered by 1) the loss of dopamine caused by the neurodegeneration of the dopaminergic neurons of the substantia nigra and their afferent projections in the striatum ; 2) the progressive accumulation of alpha-synuclein protein in Lewy bodies. The administration of the MPTP neurotoxin allows to model this neuronal death in animals and to reproduce the resulting motor symptoms in non-human primates but little information is available regarding non-motor symptoms in this model. The first part of my thesis project consisted of designing, implementing and validating new tools allowing the exploration of other functional deficits such as cognitive and limbic deficits (through touch screen tests) and activity-rest cycle alteration (through body temperature follow-up) in the non-human primate MPTP model. The second part of my thesis project explored the use of these new tools to evaluate the therapeutic effect on motor and non-motor symptoms of tunable or constitutively active a gene therapy strategy where the three key enzymes necessary to the production of dopamine are overexpressed in the striatum of severely parkinsonian primates. Finally, the MPTP primate model doesn’t allow us to study the effect of the accumulation of alpha-synuclein which is a main feature of Parkinson’s disease. Thus, the third part of my thesis consisted in designing and characterizing a new non-human primate model of Parkinson’s disease obtained by local overexpression of different alpha-synuclein fibrillar strains in the striatum. All these results aim to improve the preclinical evaluation of new therapies for PD in NHP models and therefore their clinical predictivity., La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par des troubles moteurs, cognitifs, psychiatriques et autonomiques liés à 1) la perte de dopamine engendrée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire et leurs innervations dans le striatum ; 2) L’accumulation progressive de la protéine alpha-synucléine dans des corps de Lewy. L’administration de la neurotoxine MPTP permet de modéliser cette mort neuronale chez l’animal et de reproduire les symptômes moteurs chez le primate non-humain (PNH) mais peu d’information existe sur les symptômes non-moteurs dans ce modèle. La première partie de ma thèse a porté sur l'élaboration, la mise en œuvre et la validation d’outils permettant l’exploration des déficits fonctionnels non-moteurs tels que les déficits cognitifs et limbiques (via des tests sur écran tactile) et l’altération du cycle veille-sommeil (via le suivi de la température corporelle) dans le modèle MPTP chez le PNH. Dans la deuxième partie de ma thèse, ces nouveaux outils m’ont permis d’évaluer l'effet thérapeutique sur les symptômes moteurs et non-moteurs d’une thérapie génique régulable ou constitutive obtenue par surexpression des trois enzymes nécessaires à la biosynthèse de la dopamine dans le striatum du PNH sévèrement parkinsonien. Le modèle primate MPTP ne permet pas d’étudier l’effet de l’accumulation de l’alpha-synucléine caractéristique de la MP. C’est pour cela que la troisième partie de ma thèse porte sur l’élaboration et la caractérisation d’un nouveau modèle primate non-humain obtenu cette fois-ci par surexpression locale de différentes souches d'alpha-synucléine fibrillaire dans le striatum du PNH. L’ensemble de ces travaux ont pour objectif d’améliorer l’évaluation préclinique de nouvelles thérapies de la MP chez le PNH et donc leur prédictivité clinique.

Deep Brain Stimulation (DBS) is a successful and encouraging way of treating abnormal movement diseases, such as Parkinson’s Disease (PD). The success of the surgical procedure depends on many variables, most of which are derivative from a great number of modalities. Various problems gravitate throughout the care of the patient, from its screening, to the procedure itself and the stimulation follow-up, creating an urging need to develop computer assisting tools. In this thesis, we used data-driven methods to design two systems in order to address two concrete clinical applications. Firstly, we propose a tool able to assist clinicians in decision making for selecting patients and stimulation targets. It consists in a data-driven method which is able to predict the clinical outcomes (motor, neuropsychologic, cognitive etc.) of the surgery, from preoperative multimodal biomarkers. Secondarily, we propose to greatly fasten the surgical procedure by automatizing the localization of the target nucleus via a real time treatment of the electrophysiological signal arising from the patient’s brain, from microelectrode recordings (MER). Our method is able to accurately analyse the MER and tell if the electrode lead is inside the STN or not in one second, and does not require any parameter tuning nor calibration to work on a new data source., La Stimulation Cérébrale Profonde (SCP) est une thérapie efficace pour traiter les maladies des mouvements anormaux, telle que la Maladie de Parkinson (MP). Le succès de la SCP dépend de nombreuses variables issues d’un grand nombre de modalités de données. Divers problèmes sont rencontrés tout au long de la prise en charge du patient, de sa sélection à la procédure elle-même et au suivi post-opératoire, dénotant un besoin urgent de développer des outils d’assistance informatique. Dans cette thèse, nous proposons deux systèmes, basés sur l’apprentissage machine, afin de résoudre deux problèmes cliniques concrets. Premièrement, nous proposons un outil capable d’aider les cliniciens dans le choix de sélection des patients et des cibles de stimulation. Notre méthode est capable de prédire les résultats cliniques (moteurs, neuropsychologiques, cognitifs, etc.) de la SCP à partir de biomarqueurs multimodaux préopératoires. Deuxièmement, nous proposons un outil permettant d’accélérer grandement la chirurgie en assistant la localisation du noyau cible via un traitement en temps réel du signal électrophysiologique provenant du cerveau du patient, à partir d’enregistrements par micro-électrodes d’une seconde seulement.

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue au Canada et dans d’autres pays industrialisés. Cette pathologie se caractérise par des symptômes moteurs tels que les tremblements de repos, la rigidité musculaire, la difficulté à initier les gestes volontaires et la lenteur dans l’exécution des mouvements (i.e., akinésie et bradykinésie). Des symptômes non moteurs, tels que des troubles cognitifs, de sommeil et autres sont également couramment rencontrés. L’activité physique s’est montrée jusqu’à ce jour un complément intéressant aux traitements pharmacologiques et neurochirurgicaux existants pour soulager les symptômes de la MP. Cependant, malgré les connaissances acquises jusqu’à présent concernant l’impact de l’exercice physique chez les personnes atteintes de cette maladie, il est possible de constater que plusieurs questions demeurent encore sans réponse ou peu élucidées. Le présent travail s’insère donc dans un immense projet de recherche qui a pour but de combler certaines de ces lacunes. Plus précisément, l’objectif principal de cette thèse est d’évaluer les effets d’un entrainement de type aérobie chez une population atteinte de la MP sur les paramètres de marche, la mobilité du membre supérieur et les structures anatomiques cérébrales. Un second objectif est d’observer les relations existantes entre ces trois composantes, et d’autres paramètres tels que l’amélioration des capacités aérobies, les fonctions exécutives et les capacités d’apprentissage d’une nouvelle séquence motrice. Vingt adultes en bonne santé et 19 personnes atteintes de la MP ont participé à un programme d’entraînement de 3 mois sur vélo stationnaire, à raison de 3 séances par semaine durant lesquelles la durée (20 à 40 minutes) et l’intensité (60% à 80% de la fréquence cardiaque maximale) étaient augmentées de façon progressive. Plusieurs mesures telles que le patron de la I marche, la mobilité du membre supérieur, les fonctions exécutives, l’apprentissage d’une tâche motrice, les capacités aérobies (VO2 pic), les symptômes moteurs de la MP et quelques métriques provenant de données d’imagerie par résonance magnétique ont été acquises avant et après le programme d’exercice. Les résultats ont permis de démontrer qu’un entraînement de 3 mois sur vélo stationnaire est bénéfique pour les gens atteints de la MP. En effet, ce type d’exercice permet d’augmenter la cadence et la vitesse marche. Il est également possible de réduire la force antagoniste, en plus d’améliorer la propagation du signal neuromusculaire antagoniste, améliorant globalement la mobilité du membre supérieur. Finalement, un exercice aérobie de 3 mois permettre également d’augmenter le volume de certaines structures cérébrales, tel que le globus pallidus. Ce projet de recherche est parmi les premiers à démontrer l’efficacité d’un programme d’entraînement aérobie sur vélo stationnaire pour améliorer les paramètres de la marche et la mobilité du membre supérieur. Cette étude est également la première à investiguer les effets de l’exercice sur les structures cérébrales de personnes atteintes de la MP et ainsi essayer de comprendre les mécanismes qui sont sous-jacents aux améliorations des symptômes moteurs et non-moteurs suite à un programme d’activité physique d’intensité modérée à élevée. Nous croyons que les résultats obtenus aideront les spécialistes de l’activité physique à offrir une prescription d’exercice adaptée et variée pour la population de gens atteints de la maladie de Parkinson., Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in Canada and other industrialized countries. The pathology is characterized by motor symptoms such as resting tremor, muscle rigidity, difficulty in initiating voluntary gestures and slowness in the execution of movements (i.e. bradykinesia). Non-motor symptoms, such as cognitive impairment, sleep disorders and others are commonly encountered. To date, physical activity has been an interesting complement to existing pharmacological and neurosurgical treatments to relieve the symptoms of PD. However, despite the knowledge gained so far about the impact of physical exercise in patients with the disease, it is possible to note that many questions remain unanswered or unclear. This work is part of a larger research project that aims to fill some of theses gaps. More specifically, the main objective of this thesis is to evaluate the effects of an aerobic training in a population with PD on walking parameters, upper limb mobility and anatomical brain structures. A second objective is to observe the relationships existing between these three components, and with other parameters such as the improvement of aerobic capacities, the executive functions and the learning capacities of a new motor skill. 20 healthy adults and 19 persons with PD participated in a 3-month stationary recumbent bicycle training program, with 3 sessions per week during which the duration (20 to 40 minutes) and intensity (60 to 80%) were increased gradually. Several measures such as walking pattern, upper limb function, executive functions, learning of a new motor skill, aerobic capacities (VO2 peak), motor symptoms of PD and magnetic resonance imaging were acquired before and after the exercise program. The results showed that a 3-month training on stationary bike is beneficial for people with PD. Indeed, this type of exercise can increase the cadence and walking speed. It is also possible III to reduce the antagonist force, in addition to improve the propagation of this neuromuscular signal, generally improving the mobility of the upper limb. Finally, an aerobic exercise of 3 months can also increase the volume of certain brain structures, such as globus pallidus. This research project is among the first to demonstrate the effectiveness of a stationary bicycle aerobic exercise program to improve gait parameters and upper limb function in persons with PD. This study is also the first to investigate the effects of exercise on the brain structures of these patients and to try to understand the mechanisms that underlie improvements in motor and non-motor symptoms following a moderate to high intensity exercise program. We believe that the results obtained will help physical activity specialists to provide a more tailored and varied exercise prescription for people living with Parkinson’s disease.

Le dysfonctionnement mitochondrial est associé à de nombreuses maladies neurodégénératives. En effet, plusieurs protéines impliquées dans ces maladies, telles que les protéines PINK1 et Parkin dans la maladie de Parkinson, interviennent dans le recrutement de protéines nécessaires à l’homéostasie mitochondriale. En absence de ces protéines, un nouveau mécanisme se met en place : la formation de vésicules dérivées des mitochondries (MDVs). Notre équipe a démontré que ce mécanisme est responsable de la présentation antigénique mitochondriale (MitAP) et que les protéines PINK1 et Parkin ont un rôle répresseur sur cette voie et que cette nouvelle voie de présentation était capable d’activer des lymphocytes T CD8+ in vivo. Ces découvertes font entrer le système immunitaire comme nouvel acteur des maladies neurodégénératives. Cependant, les protéines impliquées dans MitAP restent à être identifiées. Deux projets ont été initiés afin de pouvoir mieux caractériser MitAP. La première a consisté à mettre au point un protocole d’isolation mitochondrial afin d’identifier de nouveaux partenaires moléculaires à la formation des MDVs au niveau des mitochondries. Le deuxième projet initie l’étude de l’immunopeptidome de cellules présentatrices d’antigène afin d’identifier les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules. L’identification de protéines par l’isolation des mitochondries et celles générant les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules sont essentielles pour comprendre le mécanisme des MDVs et le fonctionnement de la MitAP impliquée dans la maladie de Parkinson. Les protéines partenaires de cette voie moléculaire pourraient avoir un rôle dans les maladies neurodégénératives et être des cibles thérapeutiques ou des biomarqueurs., Mitochondrial dysfunction is associated with many neurodegenerative diseases. Indeed, several proteins involved in these diseases, such as PINK1 and Parkin proteins in Parkinson's disease, are involved in the protein recruitment required for mitochondrial homoeostasis. In the absence of these proteins, a new mechanism is set up: the formation of vesicles derived from mitochondria (MDVs). Our team has demonstrated that this mechanism is responsible for the mitochondrial antigen presentation (MitAP) and that the PINK1 and Parkin proteins play a repressor role on this pathway and that this new presentation pathway is capable of activating CD8 + T cells in vivo. These discoveries bring the immune system as a new player in neurodegenerative diseases. However, the proteins involved in MitAP remain to be identified. Two projects have been initiated to better characterize MitAP. The first was to develop a mitochondrial isolation protocol to identify new molecular partners for MDV formation at the mitochondrial level. The second project initiates the study of the immunopeptidoma of antigen presenting cells to identify the mitochondrial peptides presented on the cell surface. The identification of these proteins is essential to understand the mechanism of MDVs and the functioning of MitAP involved in Parkinson's disease. The protein partners of this molecular pathway may have a role in neurodegenerative diseases and may be therapeutic targets or biomarkers.

Parkinson’s disease (PD) is a neurological disorder caused by a decreased dopamine level on the brain. This disease is characterized by motor and non-motor symptoms that worsen over time. In advanced stages of PD, clinical diagnosis is clear-cut. However, in the early stages, when the symptoms are often incomplete or subtle, the diagnosis becomes difficult and at times, the subject may remain undiagnosed. Furthermore, there are no efficient and reliable methods capable of achieving PD early diagnosis with certainty. The difficulty in early detection is a strong motivation for computer-based assessment tools/decision support tools/test instruments that can aid in the early diagnosing and predicting the progression of PD.Handwriting’s deterioration and vocal impairment may be ones of the earliest indicators for the onset of the illness. According to the reviewed literature, a language independent model to detect PD using multimodal signals has not been enough addressed. The main goal of this thesis is to build a language independent multimodal system for assessment the motor disorders in PD patients at an early stage based on combined handwriting and speech signals, using machine learning techniques. For this purpose and due to the lack of a multimodal and multilingual dataset, such database that is equally distributed between controls and PD patients was first built. The database includes handwriting, speech, and eye movements’ recordings collected from control and PD patients in two phases (“on-state” and “off-state”). In this thesis we focused on handwriting and speech analysis, where PD patients were studied in their “on-state”.Language-independent models for PD detection based on handwriting features were built; where two approaches were considered, studied and compared: a classical feature extraction and classifier approach and a deep learning approach. Approximately 97% classification accuracy was reached with both approaches. A multi-class SVM classifier for stage detection based on handwriting features was built. The achieved performance was non-satisfactory compared to the results obtained for PD detection due to many obstacles faced.Another language and task-independent acoustic feature set for assessing the motor disorders in PD patients was built. We have succeeded to build a language independent SVM model for PD diagnosis through voice analysis with 97.62% accuracy. Finally, a language independent multimodal system for PD detection by combining handwriting and voice signals was built, where both classical SVM model and deep learning models were both analyzed. A classification accuracy of 100% is obtained when handcrafted features from both modalities are combined and applied to the SVM. Despite the encouraging results obtained, there is still some works to do before putting our PD detection multimodal model into clinical use due to some limitations inherent to this thesis., La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurologique causé par une diminution du niveau de dopamine dans le cerveau. Cette maladie est caractérisée par des symptômes moteurs et non moteurs qui s'aggravent avec le temps. Aux stades avancés de la maladie de Parkinson, le diagnostic clinique est clair. Cependant, dans les premiers stades, lorsque les symptômes sont souvent incomplets ou subtils, le diagnostic devient difficile et, parfois, le sujet peut rester non diagnostiqué. En outre, il n'existe pas de méthodes efficaces et fiables permettant d'établir avec certitude un diagnostic précoce du MP. La difficulté de la détection précoce est une forte motivation pour les outils d'évaluation informatisés/outils d'aide à la décision/instruments de test qui peuvent aider au diagnostic précoce et à la prédiction de la progression de la maladie de Parkinson. La détérioration de l'écriture et la déficience vocale peuvent être l'un des premiers indicateurs de l'apparition de la maladie. Selon la documentation examinée, un modèle indépendant du langage pour détecter la maladie de Parkinson à l'aide de signaux multimodaux n'a pas été suffisamment étudié. L'objectif principal de cette thèse est de construire un système multimodal indépendant du langage pour évaluer les troubles moteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce, basé sur des signaux combinés d'écriture et de parole, en utilisant des techniques d'apprentissage automatique. Dans ce but et en raison de l'absence d'un ensemble de données multimodales et multilingues, une telle base de données, également répartie entre les témoins et les patients atteints de la maladie de Parkinson, a d'abord été construite. La base de données comprend des enregistrements de l'écriture, de la parole et des mouvements oculaires recueillis auprès de patients témoins et de patients atteints de la maladie de Parkinson en deux phases (avec médication et sans médication). Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur l'analyse de l'écriture et de la parole, où les patients atteints de la maladie de Parkinson ont été étudiés avec médication.Des modèles indépendants du langage pour la détection de la maladie de Parkinson basés sur les caractéristiques de l'écriture ont été construits ; deux approches ont été envisagées, étudiées et comparées : une approche classique d'extraction et de classification des caractéristiques et une approche d'apprentissage approfondi. Les deux approches ont permis d'atteindre une précision de classification d'environ 97 %. Un classificateur SVM multi-classes pour la détection des étapes basées sur les caractéristiques de l'écriture a été construit. Les performances obtenues n'étaient pas satisfaisantes par rapport aux résultats obtenus pour la détection de MD en raison des nombreux obstacles rencontrés.Un autre ensemble de caractéristiques acoustiques indépendantes de la langue et de la tâche a été construit pour évaluer les troubles moteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Nous avons réussi à construire un modèle SVM indépendant du langage pour le diagnostic de la MP par analyse vocale avec une précision de 97,62%. Enfin, un système multimodal indépendant du langage pour la détection de la maladie de Parkinson en combinant l'écriture et les signaux vocaux a été mis au point, où le modèle SVM classique et les modèles d'apprentissage profond ont tous deux été analysés. Une précision de classification de 100 % est obtenue lorsque des caractéristiques artisanales des deux modalités sont combinées et appliquées au SVM. Malgré les résultats encourageants obtenus, il reste encore du travail à faire avant de mettre notre modèle multimodal de détection de la MP en usage clinique en raison de certaines limitations inhérentes à cette thèse.

La dopamine est un neurotransmetteur important dans le fonctionnement des ganglions de la base, région du cerveau impliquée dans la fonction motrice et l’apprentissage. Un dérèglement de la dynamique de la dopamine peut être à l’origine de différentes pathologies neurologiques, telles que la maladie de Parkinson et le trouble de déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). La lévodopa, un précurseur de la dopamine, est utilisée pour réduire les symptômes associés à la maladie de Parkinson, sans action directe sur ses causes. La lévodopa est très efficace au début de la maladie, mais la durée de son effet ainsi que son index thérapeutique diminuent avec la progression de la dénervation induite par la maladie. Ces changements compliquent considérablement l’optimisation des régimes posologiques. Le méthylphénidate, quant à lui, est administré pour réduire les symptômes du TDAH et agit entre autres en bloquant la recapture de la dopamine. Bien que les données confirment une certaine implication de la dopamine dans le TDAH, son étiologie exacte demeure inconnue. Peu d’études ont cerné l’effet de la lévodopa sur le système dopaminergique des ganglions de la base et son évolution avec la progression de la maladie. Aussi, bien que le TDAH ait suscité beaucoup d’intérêt, rares sont les études quantitatives de nature mécanistiques sur le sujet. L’approche de modélisation mathématique utilisée dans cette thèse s’inscrit dans un effort global visant l’optimisation de la lévodopa et du méthylphénidate, appuyé par l’élucidation des mécanismes impliqués dans la maladie de Parkinson et dans le TDAH. En adoptant une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP), nous avons développé un modèle intégratif du système dopaminergique des ganglions de la base, avec l’objectif d’élucider les mécanismes impliqués, d’évaluer l’impact de la dopamine chez dessujets souffrant de Parkinson ou de TDAH, et recevant ou non un traitement, et enfin de guider objectivement l’exercice d’optimisation des régimes posologiques. À notre connaissance, c’est le premier cadre unificateur de modélisation qui s’adresse à ces deux pathologies. Le modèle développé dans cette thèse est composé de trois sous-modèles : le premier décrit la pharmacocinétique du médicament concerné, soit la lévodopa ou le méthylphénidate ; le deuxième exprime mathématiquement les différents mécanismes impliqués dans la dynamique de la dopamine ; le troisième représente la complexité de la neurotransmission dans les ganglions de la base. Avec des adaptations appropriées, nous avons appliqué ce même modèle au contexte de la maladie de Parkinson et au TDAH, ainsi qu’à leurs thérapies respectives. Pour représenter physiologiquement la maladie de Parkinson, nous avons intégré dans le modèle l’évolution de la perte neuronale ainsi que les différents mécanismes de compensation qui en résultent. La fréquence de tapotement des doigts est utilisée comme mesure clinique de la bradykinésie, définie comme le ralentissement des mouvements chez les patients parkinsoniens. Le modèle développé se base sur les connaissances actuelles de la pathophysiologie et pharmacologie du Parkinson, assurant ainsi sa validité en comparaison à des observations expérimentales et cliniques. Ensuite, à l’aide de ce modèle, les relations non-linéaires entre la concentration plasmatique de lévodopa, la concentration en dopamine dans le cerveau et la réponse à une tâche motrice sont étudiées. Le rétrécissement de l’index thérapeutique de la lévodopa au cours de la progression de la maladie dû à ces non-linéarités est investigué. Enfin, pour assurer l’aspect translationnel de notre approche, nous avons développé une application web à laquelle ce modèle a été intégré. Cette application sert de preuve de concept à un outil facilitant l’optimisation et l’individualisation des régimes posologiques. Pour l’étude du TDAH, nous avons adapté le modèle du système dopaminergique en y intégrant la libération tonique et phasique de la dopamine, cette dernière se produisant durant une tâche d’apprentissage par renforcement. Des individus virtuels ont été créés avec et sans déséquilibre du ratio tonique/phasique de la dopamine. En simulant une tâche de réponse à des stimuli dans un contexte de déséquilibre de la dopamine, le modèle nous a permis d’observer des symptômes similiaires à ceux de patients réels souffrant de TDAH. Finalement, la réponse au méthylphénidate résultant de l’inhibition de la recapture de la dopamine, à travers différents scénarios d’apprentissage a aussi été étudiée. Le développement d’une métrique nous a permis de différencier les répondants des non-répondants, et ainsi de mettre en évidence l’implication possible d’un apprentissage excessif chez les nonrépondants. Une meilleure compréhension de la réponse au méthylphénidate permettrait d’éviter la surmédication chez les non-répondants et d’aider les cliniciens dans leur pratique. Malgré la complexité du système dopaminergique et des traitements associés, cette thèse est un pas en avant dans la compréhension des mécanismes sous-jacents et de leur implication dans la thérapie. Ces avancées ont été réalisées en adoptant une approche de pharmacologie quantitative des systèmes, associée à une modélisation neurocomputationnelle du domaine du génie électrique, et complétée par un aspect de transfert au chevet du patient. Ce n’est qu’en transcendant ainsi les frontières disciplinaires qu’une visée aussi globale et intégrative est possible, afin de faire face aux défis multidimensionnels du système de la santé., Dopamine is an important neurotransmitter of the basal ganglia, a region of the brain involved in motor function and learning. Disruption of dopamine dynamics can cause various neurological conditions, such as Parkinson’s disease and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Levodopa, a dopamine precursor, is used to reduce the symptoms associated with Parkinson’s disease, without directly alleviating its causes. Levodopa is very effective in the early stages of the disease, but its effect duration along with its therapeutic index decrease with disease-induced denervation. These modifications further challenge determination of optimal dosing regimens of levodopa. In the case of ADHD, methylphenidate is administered to reduce its symptoms by, among other things, blocking dopamine recapture. Although evidence supports involvement of dopamine in ADHD, its exact etiology remains unknown. Few studies have investigated the effect of levodopa on the basal ganglia dopaminergic system and how it evolves with disease progression. Also, although ADHD has received a lot of interest, few quantitative studies of a mechanistic nature have been conducted on the subject. The mathematical modeling approach used in this thesis is part of an overall effort to optimize levodopa and methylphenidate, supported by the elucidation of the mechanisms involved in Parkinson’s disease and ADHD. Using a quantitative systems pharmacology (QSP) approach, we have developed an integrative model of the basal ganglia dopaminergic system, with the objective of elucidating the mechanisms involved, assessing the impact of dopamine in subjects with Parkinson’s or ADHD, with and without treatment, and objectively guiding the dosing regimens optimization. To the best of our knowledge, this is the first unifying modeling framework that addresses at the same time these two pathologies and their therapies. The model developed in this thesis includes three sub-models: the first one describes the drug pharmacokinetics, either levodopa or methylphenidate; the second one translates mathematically the different mechanisms involved in the dopamine dynamics; the third one is a computational representation of the complexity of neurotransmission in the basal ganglia. With appropriate adaptations, we have applied this same model to the context of Parkinson’s disease and ADHD, as well as to their respective pharmacotherapies. In order to physiologically represent Parkinson’s disease, we have integrated the denervation process in the model as well as the resulting compensation mechanisms. The finger tapping frequency is used as a clinical endpoint of bradykinesia, defined as the slowing of movements. The developed model is based on up-to-date knowledge of the pathophysiology and pharmacology of Parkinson’s disease, thus ensuring its validity in comparison with experimental and clinical observations. Using this model, the non-linear relationships between plasma levodopa concentration, dopamine concentration in the brain and response to a motor task were studied. The narrowing of levodopa therapeutic index during the progression of the disease due to these non-linearities was investigated. Finally, to ensure the translational aspect of our approach, we developed a web application in which this model was integrated. This application serves as a proof of concept for a tool aimed to facilitate the optimization and individualization of dosing regimens. For the study of ADHD, we adapted the developed model by integrating tonic and phasic dopamine release, the latter occurring during a reinforcement learning task. Virtual individuals were created with and without dopamine imbalance in the tonic/phasic ratio. By simulating a stimulus-response task, we observe ADHD-like symptoms among virtual patients with dopamine imbalance. Finally, the response to methylphenidate resulting from dopamine recapture inhibition, through different learning scenarios, was also studied. The development of a metric allowed us to differentiate responders from non-responders, and thus to highlight the possible implication of excessive learning in non-responders. A better understanding of methylphenidate response would help avoid overmedication in non-responders and assist clinicians in their practice. Despite the complexity of the dopaminergic system and its associated therapies, this thesis is a step forward in understanding the underlying mechanisms and their involvement in pharmacotherapy. These advances were achieved by adopting a quantitative systems pharmacology approach, combined with neurocomputational modeling borrowed from the electrical engineering field, and complemented by a translational bedside aspect. It is only by transcending disciplinary boundaries and adopting such an integrative approach that this ultimate goal of having a real impact on the multifaceted health system is possible.

Today, Parkinson Disease (PD) is a real public health issue as the number of patients supported by a physiotherapist (PT) is quite low. 37% of patients with PD don’t follow physiotherapy sessions. Furthermore, parkinsonians receive care too late in their condition, missing the optimal care period. The objective of this work is to raise obstacles to the early management of patients with Parkinson's disease.Obstacles have been identified from four main actors: on the one hand, the patient and his context of life. On the other hand, medical professionals (general practitioners, neurologists) and paramedical (PT): the lack of initial and continuous training depending on the year of the certificate or thesis, ignorance of the interest of physiotherapy in the early stage of the disease, disorders in inter-professional collaboration generating not optimal management for the patient.Several areas of improvement to confront the obstacles raised are accessible to all actors in the care. In the future, it is important that care be optimal and equal for all patients with Parkinson's disease.; La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative affectant les neurones dopaminergiques qui permettent les mouvements automatiques. Aujourd’hui, la prise en charge des patients atteints de la MPI est un vrai problème de santé publique. Le nombre de patients pris en charge par un masseur-kinésithérapeute reste faible. Encore 37 % des patients atteints de la MPI ne suivent pas de séance de kinésithérapie. De plus, la délivrance d’un soin optimal auprès des patients Parkinsoniens reste difficile car la prise en charge est encore trop tardive.Des obstacles ont été retenus provenant de quatre acteurs principaux : d’un côté, le patient et son contexte de vie. De l’autre côté, les professionnels médicaux (médecin généraliste, neurologues) et paramédicaux (MK) : le manque de formation initiale et continue en fonction de l’année de diplôme ou de thèse, l’ignorance de l’intérêt de la kinésithérapie en phase précoce de la maladie, les troubles dans la collaboration interprofessionnelle entrainant une prise en charge non-optimale pour le patient.Plusieurs axes d’améliorations pour affronter les freins soulevés sont accessibles à tous les acteurs de la prise en charge. Dans le futur, il est important que les soins soient optimaux et égaux pour tous les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Beyond the cardinal signs that characterize Parkinson's disease (PD) – rest tremor, akinesia, and rigidity – Parkinsonian individuals often manifest rhythmic deficits in various areas of motor coordination, such as movements of the upper limb, the orofacial sphere, or in gait. Rhythm impairment is also found in rhythmic perception tasks (i.e., tasks that do not involve motor production). For explaining this variety of rhythmic deficits, the hypothesis of a generalized dysrhythmia was proposed. This hypothesis implies that all rhythmic alterations observed across various tasks and in different motor systems may stem from a common central dysfunction. Nevertheless, this proposal was not confirmed so far, and many questions remained, both theoretically and clinically: are PD rhythmic deficits actually related? May a common source explain those rhythm-impaired manifestations? If so, what are the associated brain correlates and clinical perspectives? Designed upon two main research axes, the main objective of this dissertation was to test the hypothesis of generalized dysrhythmia in PD, by means of two research questions: i) are there links between three domains of rhythmic production, (namely orofacial, manual, and gait coordination) and a perceptual rhythmic domain in PD?; and ii) what is the impact of a rhythmic training provided to a motor domain (i.e., manual rhythmic coordination) on other motor coordination domains (i.e., orofacial and walking)?All our results confirm the hypothesis of a generalized dysrhythmia in PD, and the most likely existence of malfunctioning mechanisms that may serve a general predictive function that, when trained, could alleviate some motor symptoms in PD.; Au-delà des symptômes cardinaux qui caractérisent la maladie de Parkinson (MP) – tremblement, akinésie, et rigidité – des déficits rythmiques se manifestent dans différents domaines de coordination motrice, comme au niveau du membre supérieur, de la sphère oro-faciale, ou de la marche. Des altérations rythmiques sont également mises en évidence sur des tâches de perception de rythme (i.e., sur des tâches n’impliquant pas de production motrice). Face à l’étendue des dysfonctionnements rythmiques dans la MP, l’hypothèse d’une dysrythmie généralisée a été formulée. Cette hypothèse implique que l’ensemble des altérations rythmiques qui s’observent au travers de diverses tâches et dans différents systèmes effecteurs partage des mécanismes causaux communs. Néanmoins, cette proposition n’a pas été confirmée à ce jour, et nombre de questions demeurent, tant sur le plan théorique que clinique : les déficits rythmiques caractéristiques de la MP sont-ils réellement liés ? Une source commune aux manifestations rythmiques déficitaires est-elle envisageable ? Si tel est le cas, quels en sont les corrélats cérébraux, et les retombées cliniques ? Élaborée autour de deux principaux axes de recherche, cette dissertation avait pour objectif principal de tester l’hypothèse d’une dysrythmie généralisée dans la MP, au travers de deux questions : i) existe-t-il des liens entre trois domaines de production rythmique (i.e., coordinations oro-faciale, manuelle, et de marche) et un domaine perceptif dans la MP ?; et ii) quel est l’impact d’un entraînement rythmique d’un domaine moteur (i.e., coordination rythmique manuelle) sur d’autres domaines de coordination motrice (i.e., oro-faciales et de la marche) ? L’ensemble des résultats confirme l’hypothèse d’une dysrythmie généralisée dans la MP, et l’existence très probable d’altérations de mécanismes en lien avec une fonction prédictive générale qui, lorsqu’elle est la cible d’un entraînement rythmique, pourrait permettre de réduire certains troubles moteurs dans la MP.

The proteins alpha-synuclein (αsyn) and Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) both play major roles in the physiopathology of sporadic and genetic forms of Parkinson’s Disease (PD). In particular, the G2019S mutation of LRRK2, located in its kinase domain, is the most prevalent cause of genetic forms of PD. It has been suggested that αsyn and LRRK2 could act together to induce the selective loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) in the pathogenesis of this disease. In our laboratory, it has been shown that G2019S LRRK2 could increase the dopaminergic cell loss induced by αsyn in the SNpc of rats, confirming the existence of a functional interaction between the two proteins. Moreover, it has been known for years that mitochondrial dysfunction played a major role in PD. Many studies showed that both LRRK2 and αsyn induced mitochondrial dysfunction. Therefore, we hypothesized that the functional interaction between αsyn and LRRK2 could take place through a common effect on mitochondria. We showed in vitro, in primary rat neurons, that G2019S LRRK2, but not the wild type (WT) form nor the dead kinase mutant (DK), significantly increased the number of neurons expressing a pathological form of αsyn (phospho-S129). This was not associated with any cell loss. At the cellular and molecular levels, there was a significant decrease in the mitochondrial ATP production rate in cells co-expressing LRRK2 (WT, G2019S and even more pronounced with DK) with αsyn, without any change in total ATP levels. The mean distance travelled by mitochondria along neurites was higher in neurons co-expressing αsyn and LRRK2 than in neurons only expressing αsyn. To summarize, in this in vitro model LRRK2 increases the somatic accumulation of a pathologic form of αsyn, in a kinase-dependent manner. In these conditions, mitochondria are able to maintain their homeostasis, in particular by adapting their ATP production rate. This seems to indicate a moderate mitochondrial stress induced by the co-expression of αsyn and LRRK2.; Les protéines alpha-synucléine (αsyn) et « Leucine-Rich Repeat Kinase 2 » (LRRK2), jouent toutes deux un rôle majeur dans la physiopathologie des formes sporadiques et génétiques de la maladie de Parkinson (MP). En particulier, la mutation G2019S de LRRK2, située dans son domaine kinase, est la cause la plus fréquente de formes génétiques de la MP. Il a été suggéré que l’αsyn et LRRK2 agiraient de concert pour induire la neurodégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNpc) dans cette maladie. Dans notre laboratoire, il a été montré qu’en effet LRRK2 G2019S pouvait potentialiser la mort des neurones dopaminergiques induite par l’αsyn dans la SNpc de rats, confirmant l’existence d’une interaction fonctionnelle entre les deux protéines. De plus, il est connu depuis plusieurs années que les dysfonctionnements mitochondriaux joueraient un rôle central dans la MP. De nombreuses études ont montré que les deux protéines individuellement pouvaient entraîner des dysfonctionnements de cet organite. Notre hypothèse est donc que l’interaction fonctionnelle entre l’αsyn et LRRK2 pourrait passer par une action commune sur la mitochondrie. Nous avons ainsi pu montrer in vitro, dans des cultures primaires de neurones de rat surexprimant l’αsyn et LRRK2, que LRRK2 G2019S, mais pas sa forme sauvage (WT) ni sa forme sans activité kinase (DK, Dead Kinase) augmentait significativement le nombre de neurones présentant un marquage pathologique de l’αsyn (phospho-S129), sans induire de mort cellulaire. Au niveau cellulaire et moléculaire, une diminution significative du taux de production d’ATP mitochondrial a été mise en évidence dans les cellules co-exprimant LRRK2 (WT, G2019S, et encore plus DK) avec l’αsyn par rapport à celles exprimant l’αsyn seule, ceci sans différence dans la quantité totale d’ATP. Les mitochondries des neurones co-exprimant LRRK2 et l’αsyn parcouraient également de plus longues distances le long des neurites que celles des neurones exprimant uniquement l’αsyn. Pour résumer, dans ce modèle in vitro, LRRK2 augmente donc l’accumulation somatique d’une forme pathologique de l’αsyn, d’une manière dépendante de son activité kinase. Dans ces conditions, les mitochondries sont capables de maintenir leur homéostasie, notamment en adaptant leur production d’ATP. Cela semble indiquer l’existence d’un stress mitochondrial modéré, induit par la co-expression de l’αsyn et de LRRK2.

Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease. Among the numerous signs reported by the patients and observed by the physicians, respiratory manifestations are one the least explored.Firstly, dyspnea, debilitating symptom that can impair the quality of life, seems to be frequent in PD, but its prevalence and its clinical characteristics (perceptive aspect and emotional response) need to be determined. The objective of the DYSPARK project was to define the clinical profile of dyspneic PD patients, the consequence of the shortness of breath and to correlate its clinical features with the motor and non-motor aspects of the disease.Secondly, objective ventilatory abnormalities (pulmonary function testings – PFT) and the change over time are not well defined in PD. A diminution of lung volumes or impaired respiratory muscles could influence the outcome of the disease. The aim of the analysis of a group of patients from the PRODIGY-PARK cohort was to prospectively assess (5 years follow-up) the PFT data and their possible prognostic impact.; La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente. Parmi les nombreux signes cliniques rapportés par les patients et observés par les médecins, les manifestations respiratoires sont encore très peu étudiées.Premièrement, la dyspnée, signe fonctionnel invalidant et altérant la qualité de vie, semble fréquente dans la MP mais sa prévalence et ses caractéristiques (dimension perceptive et réponse émotionnelle notamment) doivent être précisées. L'objectif de l'étude DYSPARK était de mieux définir le profil des patients dyspnéiques, le retentissement de la plainte respiratoire et de corréler ses caractéristiques avec des éléments cliniques de la MP afin de mieux appréhender sa physiopathologie.Deuxièmement, les anomalies ventilatoires objectives (explorations fonctionnelles respiratoires - EFR) sont encore mal connues dans la MP, de même que leur évolution. Une altération des volumes pulmonaires ou une atteinte de la musculature respiratoire pourraient avoir un retentissement sur le cours évolutif de la maladie. L'objectif de l'analyse d'une sous-population de la cohorte PRODIGY-PARK était de déterminer de façon prospective, sur 5 ans, le cours évolutif des données en EFR et leur impact pronostique potentiel.

Deep brain stimulation (an invasive neurosurgical technique consisting of implantation and activation of electrodes in a part of the brain) was developed in the late 1980s to treat some Parkinson's disease patients, for whom conventional drug therapy was losing its effectiveness. Since the early 2000s, this care practice has been extended to other pathologies, for which experimental protocols are still in progress. This dissertation questions the role and influences of this technological medical practice on care, care relationships and the discourses produced about them. In other words, we seek to understand, determine and analyze what this technological medical practice shapes, both epistemologically and existentially. Through this study, we ask what are the effects of this type of care, in the short and long term perspective, on medical practices, medical knowledge, care relationships and the people who experience it. How are these effects addressed in the clinical and (neuro)ethical literature? Are they in line with these experiences and the issues they raise? Our philosophical approach is based on the combination of observational work and inquiries in health services, and epistemological and anthropological reflection grounded in a corpus of many "foreign materials". The main objective of this work is to demonstrate how technological care, inserted in the treatment of a chronic neurodegenerative disease, complicates care relationships in the long term, while providing new perspectives.; La stimulation cérébrale profonde (technique neurochirurgicale invasive consistant en l’implantation et en l’activation d’électrode dans une partie du cerveau) a été développée à la fin des années 1980 dans le but de soigner certains patients atteints de la maladie de Parkinson, pour lesquels le traitement classique par voie médicamenteuse perdait de son efficacité. Depuis le début des années 2000, cette pratique de soin s’est étendue à d’autres pathologies, pour lesquelles des protocoles expérimentaux sont toujours en cours. Cette thèse interroge le rôle et les influences de cette pratique médicale technologique sur le soin, les relations de soin et les discours produits à leurs propos. Autrement dit, nous cherchons à comprendre, déterminer et analyser, ce que façonne, tant d’un point de vue épistémologique que d’un point de vue existentiel, cette pratique médicale technologique. Nous nous demandons, par cette étude, quels sont les effets de ce type de soin, à court et long terme, sur les pratiques médicales, les savoirs médicaux, les relations de soin et les personnes qui en font l’expérience. Comment sont abordés ces effets dans la littérature clinique et (neuro)éthique ? Sont-ils en adéquation avec ces expériences vécues et les enjeux qu’elles soulèvent ? Notre approche philosophique est fondée sur la combinaison d’un travail observationnel et d’enquêtes dans des services de soin et d’une réflexion épistémologique et anthropologique ancrée dans un corpus aux nombreuses « matières étrangères ». L’enjeu principal de ce travail vise à démontrer comment un soin technologique, inséré dans la prise en charge d’une maladie chronique neurodégénérative vient, au long terme, complexifier les relations de soin tout en apportant de nouvelles perspectives.

Neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease (PD) and traumatic brain injuries (TBI) are the most common causes of neural cell death and constitute a serious public health concern with hundreds of thousand people affected each year. In this way, many efforts are developed to understand the molecular and cellular bases of neurodegenerative processes and to devise effective therapies. Indeed, several surgery- or drug-based treatments have been postulated as therapeutic avenues for TBI and PD. For example, deep brain stimulation aims to relieve symptomatic complications in patients with PD and decompressive craniectomy can reduce the intracranial pressure after TBI. Pharmaceutical interventions in TBI include drugs that target secondary injury mechanisms. In PD, using dopamine agonists such as L-DOPA aims to compensate the dopaminergic (DA) loss in the striatum. However, these treatments are most often symptomatologic and do not completely re-establish the degenerated pathways or lost neurons. In this way, cell therapy is a promising avenue to restore disrupted pathways and replace lost neurons in PD and TBI. In this work, we studied molecular and cellular mechanisms of a cell therapy in mouse models of PD and TBI.In PD, fetal cell transplantations have been long considered as a promising therapeutic approach to restore the disrupted nigrostriatal dopaminergic connectivity which is initially established under the influence of multiple axon guidance cues. We and others previously showed that intranigral transplantation in adult mice model of PD, of fetal ventral mesencephalon cells collected from E12.5 mice embryos functionally and anatomically restores the motor deficits. In addition, we previously showed that Semaphorin7A (Sema7A) axon guidance molecule may be more particularly involved in this restoration since its expression increases after transplantation in several regions surrounding the nigrostriatal pathway. By this mean, we investigated the influence of Sema7A on the nigrostriatal pathway reconstruction in a mouse model of PD, toxically induced with 6-hydroxydopamine and after grafting with E12.5 ventral mesencephalon fetal cells. We also tested the influence of this axon guidance molecule in the establishment of this pathway during embryogenesis and in intact adult brain using Sema7A knock-out mice. We showed that Sema7A is necessary for the development of the DA neurons in the ventral mesencephalon during embryogenesis and is differentially expressed in the adult striatum, suggesting its implication in the mesostriatal DA topography. After fetal cell therapy in a mouse model of PD, we showed that Sema7A may play a role in the neuroinflammation processes described to decrease the survival of the grafted cells. These results bring new insights on the role of Sema7A in the development of DA neurons and for protective strategies of grafted cells in cell therapy approaches. Finally, we explored the whole proteome in nigrostriatal pathway-related regions in adults to test the influence of fetal cell transplantation on protein expression.Cortical brain injuries are also candidates for cell replacement strategies to ameliorate functional recovery and anatomical repair. Thus, as presented in the second part of this work, we assessed the effects of neural cell transplantation in a mild controlled cortical impact mouse model of TBI. We observed that implantation of embryonic neural stem cells or of differentiated cells decreases neuroinflammation and enhances neurogenesis following grafting. Moreover, association of neural stem cell transplantation with docosahexaenoic acid injections significantly attenuated TBI-induced motor function deficits and promoted neurogenesis.In conclusion, considering a combined therapeutic strategy by integrating cell transplantation protocols and targeting specific molecules involved in normal functioning of the neuronal circuitry, could ameliorate recovery in patients with PD and TBI., Les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson (MP) et les lésions traumatiques corticales (LTC) sont la cause la plus courante de mort neuronale et constituent un problème majeur de santé publique puisque des centaines de milliers de personnes sont touchées chaque année dans le monde. De nombreux efforts sont développés pour comprendre les bases moléculaires et cellulaires des processus neurodégénératifs afin de mettre au point des thérapeutiques efficaces. En effet, de nombreux traitements chirurgicaux et pharmacologiques ont été développés, néanmoins ils sont le plus souvent symptomatiques et ne rétablissent pas complètement les voies en dégénérescence. Ainsi, la thérapie cellulaire est une approche thérapeutique prometteuse pour restaurer les voies endommagées et remplacer les neurones perdus dans la MP et les LTC. Dans ce travail, nous avons étudié les mécanismes moléculaires et cellulaires après thérapie cellulaire dans des modèles murins de la MP et de LTC. Dans la MP, les transplantations de cellules fœtales ont longtemps été considérées comme une approche thérapeutique attrayante pour restaurer la connectivité dopaminergique (DA) nigrostriatale endommagée et qui est initialement mise en place sous l’influence de signaux de guidage axonaux. Notre équipe et d'autres avons montré que la transplantation intranigrale de cellules de mésencéphale ventral fœtal chez des souris adultes modèles de la MP, rétablissait les déficits moteurs. De plus, nous avons précédemment montré que la molécule de guidage axonal Sémaphorine7A (Sema7A) pourrait être plus particulièrement impliquée dans cette restauration car son expression varie après la greffe dans plusieurs régions de la voie nigrostriée. Nous avons ainsi étudié l’influence de Sema7A sur la reconstruction de la voie nigrostriée dans un modèle murin toxique de la MP, et après greffe de cellules de mésencéphale ventral fœtal. Nous avons également testé l’influence de cette molécule sur l’établissement de la voie au cours de l’embryogenèse et dans le cerveau adulte intact en utilisant des souris déficientes en Sema7A. Nous avons montré que Sema7A est nécessaire au développement des neurones DA dans le mésencéphale ventral au cours de l'embryogenèse et qu'elle est exprimée de manière différentielle dans le striatum adulte, ce qui suggère son implication dans la topographie DA nigrostriatale. L’étude après thérapie cellulaire dans un modèle murin de la MP, nous a permis de suggérer un rôle de Sema7A dans les processus de neuroinflammation connus pour diminuer la survie des cellules greffées. Ces résultats apportent de nouvelles connaissances sur la fonction de Sema7A dans le développement des neurones DA et sur les stratégies de protection des cellules greffées dans les approches de thérapie cellulaire. Enfin, nous avons exploré le protéome des régions liées à la voie nigrostriée chez l’adulte après greffe de cellules fœtales.Les lésions corticales sont également des candidats aux stratégies de remplacement cellulaire afin d’améliorer la récupération fonctionnelle et la réparation anatomique. Ainsi, comme présenté dans la deuxième partie de ce travail, nous avons évalué les effets de la greffe de cellules neurales dans un modèle murin de LTC. Nous avons observé que l’implantation de cellules souches neurales embryonnaires ou de cellules différenciées diminue la neuroinflammation et améliore la neurogenèse après la greffe. De plus, l'association d'une greffe de cellules souches neurales à des injections d'acide gras polyinsaturé (l’acide docosahexaénoïque ou DHA) atténue de manière significative les déficits de la fonction motrice induite par le LTC et favorise la neurogenèse.En conclusion, envisager une stratégie thérapeutique combinant des protocoles de greffe de cellules et ciblant des molécules spécifiques impliquées dans le fonctionnement normal des circuits neuronaux pourrait améliorer la récupération chez les patients atteints de la MP et de LTC.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative dont les symptômes moteurs caractéristiques sont causés par la mort des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte (SNc) dans le mésencéphale. Dans environs 15% des cas, des mutations dans des gènes encodant des protéines telles que Parkin, Pink1, DJ-1, α-synucléine, LRRK2 ou GBA, sont responsable de l’apparition de la maladie. Ces gènes sont impliqués dans des processus physiologiques comme la mitophagie, la fonction lysosomiale, la réponse au stress oxydatif, la présentation antigénique mitochondriale ou le transport axonal. De manière intéressante, ces processus ont tous un impact direct ou indirect sur la capacité des neurones à produire l’énergie nécessaire à leur survie, ainsi que sur leur niveau basal de stress oxydatif. Une des questions centrales dans l’étude de la MP est de savoir pourquoi des altérations dans des processus aussi généraux mènent à la mort sélective de petits groupes de neurones dans le cerveau, tels que les neurones dopaminergiques de la SNc. La comparaison de ces neurones à leurs voisins de l’aire tegmentaire ventrale (VTA) qui sont eux aussi dopaminergiques, mais bien moins affectés dans la MP, est un des exemples les plus flagrants de cette vulnérabilité sélective. Une hypothèse récente suggère que certaines caractéristiques propres aux neurones dopaminergiques de la SNc mettraient une immense pression sur leurs capacités bioénergétiques, ce qui les rendrait sélectivement vulnérables à tout stress supplémentaire. Par exemple, ces neurones auraient tendance à former des dérivés toxiques de la dopamine dans des conditions de stress, ce qui impacterait négativement leur capacité à produire efficacement leur énergie. Ils auraient aussi un patron de décharge de type « pacemaker » impliquant des courants calciques très énergivores. Finalement, ils posséderaient une arborisation axonale particulièrement élaborée, nécessitant une quantité phénoménale d’énergie pour y propager les potentiels d’action et y induire la relâche de neurotransmetteurs. Une de nos hypothèses est que ces caractéristiques rendent les neurones dopaminergiques de la SNc particulièrement actifs au niveau bioénergétique et les poussent à la limite de leurs capacités énergétiques. Tout stress cellulaire supplémentaire, tel que ceux associés aux altérations génétiques énoncées précédemment, à l’exposition à des toxines environnementales ou tout simplement au vieillissement, pourrait alors mener à leur mort. De manière intéressante, il semble que l’élaboration d’un axone à l’arborisation ultra-complexe soit une caractéristique commune aux populations neuronales affectées dans la MP, telles que les neurones dopaminergiques de la SNc, les neurones cholinergiques du noyau pédonculopontin ou les neurones noradrénergiques du locus coeruleus, contrairement à la présence de dopamine ou de courants calciques liés à une décharge ou de type « pacemaker ». Il est donc plus probable que cette caractéristique soit centrale dans la vulnérabilité sélective des populations neuronales dans la MP. Malheureusement, aucune comparaison directe de la taille de l’arborisation axonale de ces neurones avec des populations neuronales épargnées n’est à ce jour disponible, tout comme l’impact de la modulation de la taille de cette arborisation sur les besoins énergétiques et la vulnérabilité des neurones. Pour commencer à évaluer cette possibilité, nous avons comparé, par culture cellulaire, les neurones dopaminergiques de la SNc à ceux de la VTA et montré qu’ils sont particulièrement actifs au point de vue bioénergétique, avec peu de capacité de réserve, et qu’ils possèdent une arborisation axonale de taille bien plus importante. À l’aide de la sémaphorine 7A, un facteur de guidage axonal, nous avons réduit la taille de cette arborisation et réduit du même coup les besoins énergétiques et la vulnérabilité de ces neurones. Dans un deuxième temps, nous avons évalué ces mêmes paramètres chez des neurones de souris KO pour Parkin, Pink1 ou DJ-1 et montré que les neurones de la SNc KO pour Parkin sont plus vulnérables aux conditions de culture et sont moins efficaces pour produire leur énergie. Dans un dernier temps, nous avons démontré, in vivo cette fois, que les neurones dopaminergiques de la SNc ont une arborisation axonale de taille plus importante que ceux de la VTA et avons utilisé le KO conditionnel du récepteur D2 pour augmenter encore plus l’étendue de cette arborisation axonale. Dans ce modèle, nous avons montré que les neurones de la SNc sont plus vulnérables aux lésions à la 6-OHDA, mais pas à la surexpression d’α-synucléine. Dans son ensemble, cette thèse amène pour la première fois des preuves directes que la taille de l’arborisation axonale est un facteur majeur dans la vulnérabilité sélective des neurones dopaminergiques de la SNc dans le contexte de la MP., Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease whose characteristic motor symptoms are caused by the death of midbrain dopaminergic neurons of the subtantia nigra pars compacta (SNc). In about 15% of cases, mutations in gene products such as Parkin, Pink1, DJ-1, α-synuclein, LRRK2 or GBA are responsible for the onset of the disease. These genes are involved in physiological processes such as mitophagy, lysosomal function, oxidative stress response, mitochondrial antigen presentation or axonal transport. Interestingly, these processes are all directly or indirectly related to the ability of neurons to produce the energy they need for survival and to their level of basal oxidative stress. One of the central questions in the study of PD is why alterations in such ubiquitous processes lead to the selective death of small groups of neurons in the brain, such as the dopaminergic neurons of the SNc. The comparison of these neurons with their neighbours of the ventral tegmental area (VTA), which are also dopaminergic but much less affected in PD, is one of the most striking examples of this selective vulnerability. One recent hypothesis suggests that certain characteristics specific to SNc dopaminergic neurons induce a tremendous pressure on their bioenergetic capacities and increase basal oxidative stress, which could make them selectively vulnerable to any additional stress. For example, these neurons are thought to form toxic derivatives of dopamine under stress conditions, which could negatively impact their ability to efficiently produce their energy. They also have a pacemaking firing pattern implicating energy intensive calcium currents. Finally, they are thought to have a particularly elaborated axonal arborization, requiring a phenomenal amount of energy to propagate the action potentials and induce release of neurotransmitters. One of our hypotheses is that these characteristics make SNc dopaminergic neurons particularly active bioenergetically and push them to the limit of their energetic capacities. Any subsequent cellular stress, such as those associated with the previously mentioned genetic alterations, exposure to environmental toxins or simply aging, could then lead to their death. Interestingly, the development of an ultra-complex axonal arborization is a potentially shared feature of neuronal populations affected in PD, including dopaminergic neurons of the SNc, cholinergic neurons of the pedunculopontine nucleus or noradrenergic neurons of the locus coeruleus. It is therefore possible that this characteristic is central to the selective vulnerability of certain neuronal populations in PD. Unfortunately, no direct comparison of the axonal arborization size of these neurons with spared neuronal populations is currently available, neither is the impact of the modulation of the axonal arborization size on energy requirements and neuronal vulnerability. To begin to evaluate this possibility, we compared the dopaminergic neurons of the SNc to those of the VTA in culture and showed that they are particularly bioenergetically active, with little spare capacity, and have a much larger axonal arborization size. Using semaphorin 7A, an axon guidance factor, we reduced the size of this axon and at the same time reduced the energy requirements and vulnerability of these neurons. In a second step, we evaluated these same parameters in SNc neurons from Parkin, Pink1 or DJ-1 KO mice and showed that SNc neurons from Parkin KO mice are more vulnerable to culture conditions and are less efficient in producing their energy. Lastly, we demonstrated, in vivo this time, that dopaminergic neurons of the SNc have a larger axonal arborization than those of the VTA and used the conditional KO of the D2 receptor to further increase the size of this axon. In this model, SNc neurons were more vulnerable to 6-OHDA lesions, but not to overexpression of α-synuclein. Overall, this thesis provides for the first-time direct evidence that axonal arborization size is a major factor in the selective vulnerability of dopaminergic neurons of the SNc in the context of Parkinson's disease.

Le contrôle cognitif intègre des habiletés d’inhibition et d’alternance des tâches et est mesurable par une tâche de mouvements oculaires nécessitant ces habiletés, soit la tâche pro/anti-saccades intercalées. Un déclin du contrôle cognitif s’attribue au vieillissement, à des maladies neurologiques comme la maladie de Parkinson (MP) et à un déclin dans d’autres sphères cognitives. Cependant, la relation entre le contrôle cognitif et d’autres processus cognitifs demeure méconnue. Nous avons étudié si la performance aux anti-saccades prédisait la performance à d’autres tâches cognitives. 34 jeunes adultes, 22 adultes âgés et 20 patients avec la MP ont effectué des tâches de pro/anti-saccades intercalées, de prise de décision, de mémoire visuelle et deux types de recherche visuelle (pop-out et sérielle). Nous avons montré que la performance aux anti-saccades expliquait 46% des habiletés de prise de décision et 35% des habiletés de mémoire visuelle. Nous avons également relevé que la performance aux anti-saccades prédisait les temps de recherche visuelle pop-out et sérielle, mais davantage chez les patients avec la MP comparativement aux adultes âgés. Nos résultats suggèrent que la performance aux anti-saccades est un bon prédicteur d’habiletés cognitives chez les adultes âgés et les patients avec la MP. Nous proposons l’utilisation de la tâche pro/anti-saccades intercalées comme une mesure complémentaire du contrôle cognitif chez les populations vieillissante et atteinte de la MP., Cognitive control combines inhibition and task-switching abilities and can be measured with an eye-movement tasks such as the interleaved pro/anti-saccade task as it relies on such abilities. Decline in cognitive control was attributed to aging, neurological illnesses such as Parkinson’s disease (PD) and decline in other cognitive abilities. However, little is known about the relationship between cognitive control and other cognitive processes. Here we investigated whether anti-saccade performance can predict performance on unrelated cognitive tasks. 34 younger adults, 22 older adults, and 20 PD patients performed an interleaved pro/anti-saccade, a visual spatial memory, a decision-making and two types of visual search (pop-out and serial) tasks. We showed that anti-saccade performance explained 46% of decision-making performance, and 35% of visual memory performance. We also revealed that anti-saccade performance predicted pop-out and serial search times to a larger extent in PD patients compared to older adults. Our results suggest that anti-saccade performance is a good predictor of other cognitive abilities in both older adults and PD patients. We propose the use of the interleaved pro/anti-saccade task as a complimentary measure of cognitive control in aging and PD populations.

Apart from the classical motor symptoms of Parkinson’s disease, neuropsychiatric, emotional or cognitive impairments are also commonly observed in parkinsonian patients. Apathy, defined as a decrease in goal directed motivated behaviours, is one of the most frequently reported neuropsychiatric symptom in PD. This impairment is relatively well alleviated by dopaminergic treatment, but subthalamic nucleus high frequency stimulation (STN-HFS), the gold standard neurosurgical treatment, leads to the resurgence of this symptom in 50% of patients. Clinical evidence suggests that this is due to the reduction of the dopaminergic treatment, made possible by the great effect of STN-HFS on motor symptoms. However, some studies propose a direct deleterious action of STN-HFS on motivated behaviors. Unfortunately, it is impossible to dissociate the effect of the different treatments in patients. Thus, in order to better understand the neurobiological basis of apathy in Parkinson’s disease, our laboratory recently developed a rodent model, based on selective, partial and bilateral lesion of mesencephalic dopaminergic neurons, reproducing a motivational deficit reminiscent of parkinsonian apathy.The aim of this thesis project is to assess the effect of STN-HFS on motivated behaviours in normal and parkinsonian rats, and to unravel the essential mechanisms. We have used a new micro-stimulation system, allowing chronic STN-HFS in freely moving animals. First, we evaluated the motivational effect of STN-HFS in healthy and lesioned rats, using appropriate behavioural tests. We showed that STN-HFS induces a motivational impairment in healthy rats, and exacerbates the deficit observed in parkinsonian rats. Then, considering their therapeutic effect on apathy before or after STN-HFS in patients, we used D2 and D3 dopaminergic receptor agonists to try to manage this deficit in rats. It was thus demonstrated that pramipexole, a D2 D3 agonist, completely alleviated this STN-HFS induced deficit. This result prompted to assess whether the deleterious effect of STN-HFS, or the beneficial effect of pramipexole, depended on modulation of D2 and D3 expression. We therefore applied a new in situ hybridization technique to quantify D2 and D3 mRNAs. We found that STN-HFS alone did not modify their expressions, but the therapeutic effect of pramipexole could be liked to down-regulation of D3 receptors within the nucleus accumbens.Our data strongly suggest that STN-HFS itself may induce post-operative apathy. Moreover, despite the beneficial effect of D2 and D3 agonist on this symptom, its origin could depend on other mechanisms that will need to be deciphered.; Au-delà des symptômes moteurs classiques de la maladie de Parkinson, d’autres troubles neuropsychiatriques, émotionnels ou cognitifs sont fréquemment observés chez le patient parkinsonien. L’apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés dirigés vers un but, est l’un des troubles neuropsychiatriques le plus souvent rapporté en clinique. Si ce symptôme est relativement bien maitrisé par les traitements dopaminergiques, l’application de la stimulation haute fréquence du noyau subthalamique (SHF-NST), traitement neurochirurgical de référence, entraîne sa résurgence chez environ 50 % des patients stimulés. De nombreuses données suggèrent que cette résurgence est liée à la diminution du traitement dopaminergique, permise grâce aux effets spectaculaires de la SHF-NST sur les symptômes moteurs. Au contraire, d’autres études proposent un rôle délétère direct de la SHF-NST sur les comportements motivés. Malheureusement, chez le patient, il n’est pas possible de dissocier l’effet des différents traitements. Ainsi, afin de comprendre les bases neurobiologiques de l’apathie dans la maladie de parkinson, notre laboratoire a récemment développé un modèle animal chez le rat, basé sur des approches de lésions sélectives, partielles et bilatérales des neurones dopaminergiques du mésencéphale, reproduisant un déficit motivationnel pouvant s’apparenter à l’apathie parkinsonienne.L’objectif de ce travail doctoral a été d’étudier l’effet de la SHF-NST sur les comportements motivés chez le rat sain et dans ce modèle animal, et d’en comprendre les mécanismes neurobiologiques. Pour cela, nous avons utilisé un nouveau système de stimulation portatif chez le rat, permettant d’appliquer une SHF-NST chronique et ininterrompue chez l’animal libre de ses mouvements. Dans un premier temps, nous avons évalué l’effet motivationnel de la SHF-NST chez le rat sain et parkinsonien à l’aide de tests de référence. Nous avons ainsi pu montrer que la SHF-NST induisait un déficit motivationnel sévère chez le rat sain, ou exacerbait le déficit présent chez le rat lésé. Dans un deuxième temps, compte tenu de l’efficacité chez le patient des agonistes des récepteurs dopaminergiques D2 et D3 (RD2 et RD3) sur l’apathie pré ou post opératoire, nous avons voulu corriger ce trouble induit par la SHF-NST avec un tel traitement. Cette étude pharmacologique nous a amené à montrer que le pramipexole, un agoniste D2 D3, permet de traiter complétement le déficit induit par la SHF-NST. Enfin, compte tenu de ces résultats pharmacologiques, nous avons voulu vérifier si les effets délétères de la SHF-NST ou thérapeutiques du pramipexole, étaient sous-tendus par une modification d’expression des récepteurs D2 et D3. Pour cela nous avons utilisé une nouvelle technique d’hybridation in situ pour quantifier les transcrits D2 et D3. Si la SHF-NST ne semble pas impacter l’expression de ces récepteurs, l’effet thérapeutique du pramipexole pourrait être sous tendu par une baisse d’expression du RD3 au sein du noyau accumbens.Les données obtenues au cours de ce travail doctoral suggèrent donc fortement que la SHF-NST pourrait en elle-même induire de l’apathie post opératoire. De plus, malgré l’apport thérapeutique de l’activation des RD2 et RD3 sur ce symptôme, son origine serait sous tendue par un autre mécanisme qui reste à être élucider.

International audience; Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative diseaseafter Alzheimer’s disease. For years, PD has been traditionally defined through motor sympto-matology, but it is now recognized that the non-motor symptoms affecting neuropsychiatric,sleep, autonomic, and sensory domains occur in up to 88% of PD patients, probably resulting ina significant source of disability. In a community-based cross-sectional study, nearly two-thirdsof patients with PD presented nighttime sleeping problems and chronic insomnia was repor-ted among one-third of patients (Gjerstad et al., 2007). This rate is three times higher thanin the general population. According to the American Academy of Sleep Medicine, cognitive-behavioral therapy for insomnia (CBT-i) is the optimal recommendation for the treatment of chronic insomnia, independent of comorbities associated or non-associated with insomnia. Infact, numerous studies have documented the efficiency of CBT-i in the treatment of chronicinsomnia comorbid with a wide spectrum of psychiatric, neurological, oncological and algologi-cal problems (Geiger-Brown et al., 2015). Furthermore, it is important to emphasize that CBTis applicable and efficient in the treatment of several problems frequently associated with PD,such as anxiety, depression and impulsive-compulsive disorders. To our knowledge, there is nospecific data relating to the use of CBT in chronic insomnia comorbid with PD. In this context,the general objective of this study was to look at the efficiency of CBT-i in the treatment ofchronic insomnia comorbid with PD, in an experimental, single-case study. This efficiency wasassessed both by short interval measures (i.e. consensus sleep diary) and by longer intervalmeasures (i.e. self-assessment questionnaires). The latter concerned complaints of insomniaas well as dysfunctional thoughts and attitudes about sleep. The patient was a 62-year-old manwho was diagnosed with PD at the age of 59. Two years after diagnosis, insomnia developed. Thepatient’s predominant daily complaint concerned dissatisfaction with both sleep quantity andquality, associated with difficulty falling sleep, and difficulty staying asleep with inability to fallback to sleep. Insomnia was associated with excessive daytime sleepiness and depressive symp-toms. CBT-i treatment was carried out over six sessions in accordance with the interventionalprotocol suggested by Morin (Morin & Espie, 2003). Psychoeducation treated sleep functioningand insomnia; sleep restriction consisted in limiting the number of hours spent in bed to thenumber of real hours of sleep; stimulus control involved instructions aimed at reinforcing theassociation between sleep and temporal and contextual indices; cognitive restructuration wascentred around dysfunctional beliefs related to sleep; education on sleep hygiene included theteaching of good sleeping habits. Finally, three post-therapeutic evaluations (at two weeks,one month and three months) were carried out by an independent assessor and included thecompletion of a sleep calendar as well as different clinical evaluation scales. The results of thevisual analysis confirmed by Wilcoxon signed-rank tests, as well as the temporal series analysis show a signification reduction in the total awakening time (−72%, Z = −3.23, P = 0.001), aswell as a significant increase in sleep efficiency (+16%, Z = −3.17, P = 0.002) between the base-line and post-therapy stage. These improvements in sleep were maintained at one and threemonth follow-ups. The average efficiency of sleep increased significantly between the base-line and one-month follow-up (+19%, Z = −3.29, P = 0.001) as well as between the baseline andthree-month follow-up (+21%, Z = −3.29, P = 0.001). At the three-month follow-up the patientno longer met the diagnostic criteria of chronic insomnia (DSM-V). Improvement in sleep wasaccompanied by improvement in mood, in daytime drowsiness, in insomnia indices such as theinsomnia severity index, in dysfunctional beliefs and attitudes about sleep and in the state ofcognitive and somatic activation prior to going to bed. This single-case study demonstrates thefeasibility and potential benefit of CBT for insomnia comorbid with PD while providing importantinformation necessary to design more definitive studies in the future.; L’insomnie est une plainte très fréquente dans la maladie de Parkinson (MP). Elle est rapportée par environ 70 % des patients et son caractère est chronique dans 30 % des cas. À ce jour, l’efficacité des traitements pharmacologiques de l’insomnie associée à la MP est très modeste, et les répercussions à long terme (par exemple, tolérance, dépendance ou risque de chute) de certaines molécules n’ont jamais été vérifiées dans ce contexte. Selon l’Academy of Sleep Medicine, la thérapie comportementale et cognitive de l’insomnie (TCC-i) est une recommandation de premier niveau pour la prise en charge de l’insomnie chronique,et ce, indépendamment de comorbidités associées à l’insomnie. Plusieurs études soutiennent que les TCC sont applicables et efficaces dans la prise en charge de plusieurs problématiques associées à la MP. Il s’agit de la dépression, de l’anxiété, et plus récemment, des troubles impulsifs-compulsifs. Nous rapportons ci-dessous le cas d’un patient atteint de MP,souffrant d’une insomnie chronique, caractérisée par des pensées et attitudes dysfonctionnelles concernant le sommeil, des comportements incompatibles avec le sommeil et un contexte émotionnel négatif. Nous avons mis en place une TCC selon un protocole classiquement décrit dans le traitement de l’insomnie chronique. Les résultats obtenus montrent, d’une part, la faisabilité et l’efficacité de la TCC-i dans la prise en charge de l’insomnie chronique en cormobidité de la MP. Et, d’autre part, que l’amélioration du sommeil est elle-même associée à une amélioration de l’humeur, de la somnolence diurne et des croyances et attitudes dysfonctionnelles vis-à-vis du sommeil. Les TCC semblent constituer une voie thérapeutique prometteuse dans la prise en charge de l’insomnie chronique en comorbidité de la MP. Leur validité devra être confirmée par des études complémentaires.

Studies of the phenotype and population distribution of rare genetic forms of parkinsonism are required, now that gene-targeting approaches for Parkinson's disease have reached the clinical trial stage. We evaluated the frequencies of PRKN, PINK1, and DJ-1 mutations in a cohort of 1587 cases. Mutations were found in 14.1% of patients: 27.6% were familial and 8% were isolated. PRKN was the gene most frequently mutated in Caucasians whereas PINK1 mutations predominated in Arab-Berber individuals. Patients with PRKN mutations had an earlier age at onset, and less asymmetry, levodopa-induced motor complications, dysautonomia, and dementia than those without mutations. This article is protected by copyright. All rights reserved.

Beyond motor symptoms, Parkinson’s disease (PD) is also characterized by a plethora of neuropsychiatric deficits, ranging from apathy and depression to Impulse control disorders (ICDs). ICDs represent a complex group of behavioral addictions including gambling disorders, hypersexuality and compulsive shopping, displayed by 10 to 14% of PD patients under dopamine replacement therapies, whose quality of life is greatly diminished. Importantly, cognitive impulsivity reflecting in particular, an inability to tolerate delays to reinforcements, appears as a core symptom of ICDs. Indeed, recent evidence suggested that this kind of impulsivity would be exacerbated in PD and under treatment by dopaminergic D2/3 receptor agonists. However, the mechanisms underlying ICDs in PD remain unknown and the respective contribution of dopamine lesion and treatment, combined with factors of vulnerability, remain to be determined. Moreover, waiting impulsivity, another form of behavioral inhibition which may lead to compulsive behaviors, has been poorly investigated in the framework of ICDs.In this thesis project, using a lesional rodent model of non-motor symptoms of PD, we addressed the question of whether denervation of the dopaminergic nigrostriatal system would promote the development of impulsivity when combined with dopamine agonist treatments. Rats were bilaterally injected in the SNc with the neurotoxin 6-OHDA to induce selective and partial denervation of the dorsal striatum. We then treated them with the dopamine D2/3 receptor agonist, pramipexole, a medication known to favor the development of ICDs in PD patients. Two different tasks were used to measure cognitive and motor impulsivity: the delay discounting task (DDT) and the 5-choice serial reaction time task (5-CSRTT) respectively. In the former, rats have to press a lever and choose between a smaller, but immediate reward and a larger, but delayed reward. For the latter, they have to wait for a stimulus light to come on. In the DDT, chronic administration of pramipexole treatment only increased impulsive choices in non-lesioned rats. Indeed, the dopaminergic lesion by itself, or in adjunction with the treatment, did not increase impulsivity. In the 5-CSRTT, pramipexole progressively increased premature responses, reflecting a pro-impulsive effect when the inter-trial interval is constant. However, when the interval was increased, pramipexole reduced the premature responses, exhibiting an anti-impulsive effect. Interestingly, this modulation of motor impulsivity was only observed in rats with a high level of impulsivity, suggesting that an impulsive endophenotype might be an important factor of vulnerability to the iatrogenic effects of pramipexole.The effect of this treatment was then investigated at a cellular level. It promotes overexpression of the dopamine D2 receptor mRNA within the striatum, and seems to alter glutamatergic synaptic connectivity suggested by electron microscopy. Moreover, we showed that the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway is lastingly over-activated in the nucleus accumbens, as already observed in drug addictions. In an attempt to make a causal link between this pathway and the behavioral changes, we treated rats with pramipexole and rapamycine, a specific inhibitor of this pathway. Surprisingly, this combination accentuated impulsivity even more, whereas rapamycine by itself did not promote impulsivity. This effect may be explained by the complexity of the kinetics of activation and inhibition of mTORC1 pathway.Taken together, these results suggest that impulsivity in PD may be triggered by an iatrogenic effect of the dopaminergic pramipexole treatment through an abnormal activation of the mTORC1 pathway within the nucleus accumbens.; Au-delà des symptômes moteurs, la maladie de Parkinson (MP) est également caractérisée par une myriade de symptômes neuropsychiatriques allant de l’apathie et la dépression aux troubles du contrôle des impulsions (TCI). Les TCI représentent un groupe d’addictions comportementales incluant le jeu pathologique, l’hypersexualité et les achats faits de manière compulsive. Observés chez 10 à 14 % des patients parkinsoniens sous traitement dopaminergique, ils affectent fortement leur qualité de vie. L’impulsivité cognitive reflétant notamment l’incapacité à tolérer les délais de renforcements, est au cœur des TCI. En effet, différentes études suggèrent que cette impulsivité serait exacerbée dans la MP et sous traitements dopaminergiques. Cependant, les mécanismes sous-tendant les TCI dans la MP demeurent méconnus, et la contribution respective de la lésion, du traitement dopaminergique, et de certains facteurs de vulnérabilité reste à déterminer. De plus, l’impulsivité d’attente, une autre forme de déficit d’inhibition qui peut conduire au développement de comportements compulsifs, a été peu étudiée dans le cadre des TCI.L’objectif de ce projet de thèse a été d’évaluer l’influence d’une dénervation dopaminergique de la voie nigrostriée, avec ou sans adjonction d’agoniste dopaminergique, sur le développement d’impulsivité. Pour cela, nous avons utilisé un modèle lésionnel des troubles non-moteurs de la MP. Ces rats ont reçu une injection bilatérale de neurotoxine 6-OHDA dans la SNc, afin d’induire une dénervation sélective, bilatérale et partielle du striatum dorsal. Ils ont ensuite été traités avec du pramipexole, un agoniste des récepteurs D2/3, connu pour favoriser le développement de TCI chez les patients parkinsoniens. Les tâches d’intolérance au délai et de réaction en série à 5 choix (5-CSRTT) ont été utilisées pour évaluer respectivement l’impulsivité cognitive et l’impulsivité d’attente. Dans le premier paradigme, les rats doivent appuyer sur un levier pour choisir entre une petite récompense immédiate, ou une plus grosse récompense, avec un un délai. Dans le second paradigme, ils doivent inhiber l’émission d’une réponse motrice jusqu’à l’apparition d’un stimulus lumineux. Le traitement chronique au pramipexole augmente considérablement les choix impulsifs effectués dans la tâche d’intolérance au délai, mais seulement chez les rats non lésés. En effet, la lésion dopaminergique seule ou avec le traitement ne favorise pas les comportements impulsifs. Dans la tâche de 5-CSRTT, le pramipexole semble également promouvoir l’émission de réponses prématurées (effet pro-impulsif), lorsque l’intervalle inter-essais est constant. Cependant, lorsque cet intervalle augmente, le pramipexole provoque à l’inverse une diminution des réponses prématurées (effet anti-impulsif). Cette modulation d’impulsivité étant seulement observée chez les rats hautement impulsifs, ceci suggère qu’un endophénotype impulsif puisse être un facteur de vulnérabilité à l’effet iatrogène du pramipexole.A l’échelle neuronale, ce traitement favorise la surexpression des ARNm codants pour les récepteurs dopaminergiques D2 dans le striatum et y modifie la connectivité glutamatergique telle qu’observée en microscopie électronique. De plus, nous avons observé une suractivation de la voie mTORC1 dans le noyau accumbens, comme déjà constaté dans les processus addictifs. Afin d’apporter un lien causal à cette étude, nous avons bloqué l’activité de la voie mTORC1 par un inhibiteur spécifique, la rapamycine, chez des rats traités au pramipexole. Etonnamment, cette combinaison accentue fortement l’intolérance au délai, alors que la rapamycine seule ne provoque aucun effet notable. Ceci pourrait s’expliquer par une cinétique d’activation et d’inhibition complexe de cette voie. L’ensemble de ces résultats suggère que l’impulsivité observée dans la MP serait causée par une action iatrogène du pramipexole via une activation anormale de la voie mTORC1 dans le noyau accumbens.

Biotherapies in neurosurgery : an example in Parkinson’s disease. Parkinson disease (PD) is mainly characterized by a severe loss of substantia nigral neurons that provide dopaminergic innervation to the striatum. Although L-Dopa and dopaminergic agonists treatment provide a significant clinical benefit at the earliest stage of the disease, these drugs were soon recognized to lose some of their efficacy and generate their own adverse effects both motors and non-motors over time. One of the therapeutic challenges is to induce a more physological continuous and local release of dopamine in the striatum to avoid these adverse effects. Thus, dopamine replacement strategies using biotherapies seemed to be the next logical step, and studies were initiated over the last 30 years to explore the possibility of dopaminergic cell transplantation and gene therapy. In this review, we outline the history and the future of these therapeutic approaches to PD., La maladie de Parkinson (MD) est principalement liée à une perte de neurones de la substance noire qui projettent des axones dopaminergiques vers le striatum. Bien que le traitement, par la L-Dopa et/ou les agonistes dopaminergiques, permette d’obtenir un effet bénéfique clinique au début de la MP, les traitements oraux perdent de leur efficacité avec le temps et entrainent des effets indésirables moteurs et non-moteurs. L’un des défis thérapeutiques actuels serait d’induire une sécrétion continue et locale de dopamine, plus physiologique, afin de prévenir l’apparition de ces effets indésirables. Des stratégies thérapeutiques utilisant les biothérapies constitueraient l’étape logique pour une administration locale et continue de dopamine. Des études ont été entreprises depuis plus de 30 ans maintenant sur les greffes neuronales de neurones produisant de la dopamine et sur des approches de thérapie génique. Dans cette revue, nous abordons l’historique et les perspectives de ces approches thérapeutiques dans la MP., Palfi Stéphane. Biothérapies en neurochirurgie: exemple de la maladie de Parkinson. In: Bulletin de l'Académie Vétérinaire de France tome 169 n°1, 2016. pp. 21-27.

Beyond the motor impairment, Parkinson’s disease (PD) is also characterised by an early appearance of psychiatric symptoms such as apathy, depression and cognitive deficits. While current treatments may provide some level of symptomatic relief, their efficacy decreases with time and is limited by the frequent development of adverse effects such as dyskinesia and impulse-control disorders. In this context, we evaluated the orphan receptor Gpr88 as a new therapeutic target. GPR88 is associated with neuropsychiatric disorders, and is highly expressed in the striatum where it exerts inhibitory control over the dopaminergic inputs that degenerate in PD. In rat models of the motor or psychiatric symptoms of PD, we thus knocked-down (KD) the expression of the Gpr88 in different striatal regions, and assessed the effects at behavioural and molecular levels. These models allowed us to reproduce alterations in striatal activity that have been observed in patients, and to demonstrate that localised Gpr88-KD reverses the deficits in motor activity, mood, motivation and cognition, notably through modulation of transcription factor ∆FosB. This work thus supports the relevance of Gpr88 as a therapeutic target for the treatment of PD, as well as for other neuropsychiatric disorders.; Au-delà des symptômes moteurs, la maladie de Parkinson (MP) est également caractérisée par des symptômes psychiatriques tels que l’apathie, la dépression et des troubles cognitifs. Bien que les traitements courants puissent traiter ces symptômes, leur efficacité diminue au cours de la maladie et est limitée par le développement fréquent de complications graves telles que des dyskinésies et des troubles de l’impulsivité. Dans ce contexte, nous avons étudié le récepteur orphelin Gpr88 comme nouvelle cible thérapeutique. GPR88 est associé à des maladies neuropsychiatriques et est exprimé principalement dans le striatum, où il exerce une activité inhibitrice sur les afférences dopaminergiques qui dégénèrent au cours de la MP. Dans des modèles de symptômes moteurs ou psychiatriques de la MP chez le rat, nous avons donc inactivé l’expression de GPR88 dans différentes régions du striatum, et évalué les effets au niveau comportemental et moléculaire. Ces modèles nous ont permis de reproduire des altérations de l’activité striatale observées chez les patients, et de montrer que l’inactivation localisée de Gpr88 réduit les déficits moteurs, affectifs et cognitifs, notamment par la modulation du facteur de transcription ∆FosB. Ainsi, Gpr88 peut représenter une cible thérapeutique pertinente non seulement pour la MP, mais également pour d’autres maladies neuropsychiatriques.

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative motor disorder, characterized by the loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra and the presence of cytoplasmic inclusions composed mainly of α-synuclein (α-syn), called Lewy bodies. The objectives of my thesis work were to characterize a PD model developed in Drosophila in order to understand how the accumulation of α-syn in DA neurons can progressively disturb locomotion and to search for new neuroprotective proteins. We first identified brain networks involved in modulating locomotor reactivity in Drosophila, which include subsets of DA neurons associated with the mushroom bodies. We then obtained evidence that the expression of α-syn in DA neurons disrupts mitochondrial dynamics both in these neurons themselves and, through a non-cell-autonomous process, in their cholinergic target neurons of the mushroom bodies. Finally, we show that the Argonaute Piwi protein is induced by oxidative stress and has a neuroprotective effect in a sporadic PD model in Drosophila. Our evidence suggests that Piwi could delay neuronal aging and PD progression by reducing deleterious transcription of transposable elements. Overall, these studies highlight pathological and neuroprotective mechanisms that may constitute novel targets for the therapeutic treatment of PD., La maladie de Parkinson (MP) est un trouble moteur neurodégénératif progressif, caractérisé par la perte des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire et la présence d'inclusions cytoplasmiques composées principalement de synucléine α (syn α), appelées corps de Lewy. Les objectifs de mon travail de thèse étaient de caractériser un modèle de la MP développé chez la drosophile afin de comprendre comment l'accumulation de syn α dans les neurones DA peut perturber progressivement la locomotion et de rechercher de nouvelles protéines neuroprotectrices. Nous avons d'abord identifié des réseaux cérébraux impliqués dans la modulation de la réactivité locomotrice chez la drosophile, qui incluent des sous-ensembles de neurones DA associés aux corps pédonculés. Nous avons ensuite obtenu des évidences que l'expression de la syn α dans les neurones DA perturbe la dynamique mitochondriale à la fois dans ces neurones eux-mêmes et, par un processus non-autonome cellulaire, dans les neurones-cibles cholinergiques des corps pédonculés. Enfin, nous montrons que la protéine Argonaute Piwi est induite par le stress oxydatif et a un effet neuroprotecteur dans un modèle de MP sporadique chez la drosophile. Dans l’ensemble, ces travaux mettent en lumière des mécanismes pathologiques et neuroprotecteurs qui pourraient constituer de nouvelles cibles pour le traitement thérapeutique de la MP.

Résumé en anglais non fourni; Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington sont des pathologies progressives qui affectent le système nerveux, conduisant à la mort de certaines cellules nerveuses. Toutes ces maladies se caractérisent par la perte progressive de neurones dans des régions plus ou moins localisées du système nerveux, entraînant des complications cognitives, motrices ou perceptives. La MP est caractérisée par une dégénérescence sélective et progressive des neurones dopaminergiques situés dans la substance noire pars compacta (SNc), et de leurs terminaisons nerveuses qui normalementlibèrent la dopamine dans le striatum. Bien que les causes exactes de la MP soient inconnues, de nombreuses études ont démontré le rôle important du stress oxydatif dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques. D’ailleurs, un niveau élevé de radicaux libres est observé dans le cerveau de patients post-mortem. Ces observations suggèrent que les protéines qui jouent un rôle dans la protection des neurones contre les effets du stress oxydatif peuvent représenter des cibles thérapeutiques intéressantes. En effet, pour maintenir l'équilibre d'oxydo-réduction, les cellules recrutent plusieurs enzymes réductrices dont des membres de la famille des sélénoprotéines. Des résultats obtenus dans notre laboratoire ont montré que la sélénoprotéine T (SelT), une nouvelle sélénoprotéine identifiée dans les cellules nerveuses dans notre laboratoire, est fortement exprimée dans les conditions de dégénérescence des neurones suite à un stress oxydant, et exerce un rôle neuroprotecteur. Ce rôle est assuré par son site actif contenant une cystéine et une sélénocystéine. Le but de ce travail de thèse était de valider l’utilisation d’un peptide nommé PSELT contenant le coeur actif de la SelT en tant que traitement neuroprotecteur dans la MP. Le traitement des cellules de neuroblastome SH-SY5Ypar le peptide PSELT réduit significativement les niveaux des radicaux libres et stimule la survie cellulaire en inhibant l’apoptose. Le PSELT semble traverser la membrane plasmique pour exercer son effet. In vivo, l’administration intranasale du PSELT protège les neurones et les fibres dopaminergiques dans un modèle de la MP chez la souris traitée par le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Le peptide PSELT augmente le taux de la tyrosine hydroxylase et inhibe l’apoptose, ce qui aboutit à une amélioration des troubles moteurs induits par le MPTP chez les animaux. L’ensemble de ces résultats montrent pour la première fois qu’un peptide issu de la SELT, le PSELT, est capable de protéger les neurones dopaminergiquesin vitro et in vivo et d’améliorer l’activité motrice des animaux modèles de la MP, ouvrant la voie au développement d’une nouvelle thérapie de neuroprotection pour la MP.