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Die vorliegende Dissertation behandelt die Entwicklung eines metallfrei aktivierbaren Surrogats, das zur Transferhydrochlorierung von internen Alkinen befähigt ist. Dazu wurden in einem ersten Teilprojekt Versuche zur Darstellung von substituierten Cyclononatrienen durchgeführt, die durch eine photochemische Elektrocyclisierung aktiviert werden sollten. Ein lineares Vorläufermolekül sollte zunächst durch eine WITTIG-artige Reaktion eines Acylsilans mit einem Phosphorylid erhalten werden, dies gelang allerdings nicht. Als alternativer Ansatz sollte die Kupplung eines funktionalisierten Butadienylnukleophils mit einem Alkylelektrophil dienen, auch hier wurde aber kein Produkt erhalten. Aufgrund der besseren synthetischen Zugänglichkeit stellten wir ein vinylisch chloriertes Cyclohexadien dar. Dieses erwies sich als zu instabil, um es erfolgreich als Transferreagenz einzusetzen. In einem weiteren Teilprojekt strebten wir mehrfach chlorierte Bicyclo[3.1.0]hexan-artige Surrogate an, die zwar weiterhin metallfrei, aber nicht mehr photochemisch aktiviert werden sollten. Über Dichlorcarbenadditionen stellten wir dazu mehrere potenzielle Transfer-reagenzien dar. Neue Surrogate wurden stets in einer Modellreaktion mit der LEWIS-Säure B(C6F5)3 als Katalysator getestet. Auf Basis der Transfereffizienz wurde eine Hypothese zur Struktur-Reaktivitäts-Beziehung abgeleitet. Entsprechend dieser wurde das nächste potenzielle Surrogat entworfen. Dadurch gelang die Entwicklung eines Surrogats, das pro eingesetztem Molekül Reagenz zwei Moleküle Chlorwasserstoff überträgt. Nachdem wir die Struktur des Surrogats und die weiteren Parameter der Reaktion optimiert hatten, untersuchten wir deren Anwendungsbreite. Nur alkyl(aryl)substituierte Alkine waren einsetz-bar, wobei der elektronenspendende Effekt der Arylgruppe zusätzlich in einem gewissen Bereich liegen musste. Die Toleranz funktioneller Gruppen war eingeschränkt, jedoch wurden Ether, Ester und heteroaromatische Substituenten toleriert. Vorläufige Beobachtungen legen eine Rolle der LEWIS-Säure als Katalysator und ein Vinylkation als Zwischenstufe nahe. Ein davon unabhängiges Projekt widmete sich der erstmaligen Darstellung von am Boratom verbrückten Azoazaborininen. Diese sollten aus silylierten Diazenen und B-chlorierten Azaborininen unter Freisetzung von Chlortrimethylsilan dargestellt werden. Die erhaltenen komplexen Reaktionsgemische wurden hauptsächlich mittels 19F{1H} NMR-Spektroskopie von fluorierten Aryl(silyl)diazenen untersucht. Das von Benzol abgeleitete Stammsystem der Azaborinine reagierte unsauber, bei dem Naphthalinanalogon konnte die Anzahl der Reaktionsprodukte durch sterische Modifikation des Azaborinins verringert werden. Auch mit einer Erhöhung des sterischen Anspruchs am Silyldiazen wurde dennoch kein sauberes Produkt erhalten. Ein alkylsubstituiertes Silyldiazen reagierte zwar selektiv, zersetzte sich aber innerhalb von Stunden. Aufgrund der schnellen Freisetzung von Chlortrimethylsilan erscheint eine unerwünschte Reaktion der zunächst erfolgreich gebildeten Zielmoleküle möglich., The present thesis addresses the development of a metal-free activated surrogate used for the transfer hydrochlorination of internal alkynes. In a first sub-project, attempts to synthesize substituted cyclononatrienes, which were planned to be activated by photochemical electrocyclization, were made. To this end, a linear precursor molecule was intended to be obtained by a WITTIG-type reaction of an acylsilane with a phosphorus ylide, however, this failed. We alternatively then attempted to use a coupling of a functionalized butadienyl nucleophile with an alkyl electrophile, but again no product was obtained. Due to its better synthetic availability, we produced a vinylically chlorinated cyclohexadiene. This, however, was determined to be too unstable in order to successfully employ it as a transfer reagent. In another sub-project, we aimed at multichlorinated bicyclo[3.1.0]hexane-type surrogates, which still should be activated under metal-free conditions but not necessarily by photochemical means anymore. To this end, we synthesized several potential transfer reagents using dichlorocarbene addition. All new surrogates were tested in a model reaction using the LEWIS acid B(C6F5)3 as a catalyst. Based on the observed transfer efficiency, a hypothesis regarding the structure–reactivity relationship was put forward. The next potential surrogate was then designed accordingly. Thereby, we developed a surrogate, that transfers two molecules of hydrogen chloride per molecule of reagent. After having optimized the structure of the surrogate and the other reaction parameters, we investigated the substrate scope. It became apparent, that only aryl- and alkyl-substituted alkynes could be used. Additionally, the electron-donating effect of the aryl group had to lie within a certain range. The tolerance of functional groups was limited, but ethers, esters and heteroaromatic substituents were tolerated. Preliminary observations indicate the LEWIS acid acts as a catalyst and point to a vinyl cation as a reaction intermediate. In a project independent of the others, we pursued the first synthesis of azoazaborinines with the azo bridge connected to the boron atoms. These should be formed in the reaction of silylated diazenes and B-chlorinated azaborinines while liberating chlorotrimethylsilane. The obtained complex reaction mixtures were chiefly analyzed by 19F{1H} spectroscopy of fluorinated aryl silyl diazenes.¬ The benzene-derived azaborinine system reacted unselectively, but for the naphthalene-derived analogue the amount of reaction products could be reduced by steric modification of the azaborinines. However, even after increasing the steric hindrance at the silyl diazene, no pure product was obtained. An alkyl-substituted silyl diazene did react selectively yet decomposed within few hours. Due to the fast formation of chlorotrimethylsilane, it appears possible that the target compounds are initially produced but then decompose in an undesired way.

Diarylethene sind molekulare Schalter, welche sich unter Einwirkung von Licht zwischen einem offenen und einem geschlossenen Isomer umwandeln. Die Effizienz dieser beiden Photoreaktionen ist von verschiedenen Parametern abhängig, welche bisher nur unzureichend verstanden sind. Ein entscheidender Faktor für die Hinreaktion ist das Verhältnis zweier Konformere, von denen jedoch nur eines photochemisch aktiv ist. In der vorliegenden Arbeit wird eine neue Klasse von Diarylethenen beschrieben, in welcher die aktive Konformation durch kovalente Verbrückungen unterschiedlicher Länge stabilisiert wird. Gleichzeitigeröffnet sich ein zusätzlicher Reaktionspfad in Form einer Doppelbindungsisomerisierung. Es stellte sich heraus, dass bei geeigneter Verbrückungslänge das zyklisierte Isomer mit ungewöhnlich hoher Effizienz gebildet wird, während die Effizienz der Ringöffnung nicht beeinflusst wird. Der Mechanismus und die Dynamik der Photoreaktion wurden anhand ausgewählter Vertreter durch Ultrakurzzeitspektroskopie untersucht. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass der Ringschluss auch durch elektrochemische Oxidation oder Reduktion erfolgen kann. Die vorgestellten Systeme agieren bei direkter photochemischer Anregung wie herkömmliche Diarylethene nur im Ringschluss/Ringöffnungsregime. Durch Tripletsensibilisierung kann jedoch eine selektive Z→E Isomerisierung erzielt werden, was diese Diarylethenklasse zu reversiblen 3-Zustandssystemen erweitert. In Erweiterung des Projektes wurde die Struktur des Diarylethens noch stärker fixiert. Nach vielseitigen Syntheseversuchen konnten zwei Vertreter dieser Klasse erhalten und photochemisch untersucht werden, wobei ein Umsatz zu etwa 60% zyklisiertem Isomer bei der Bestrahlung mit UV-Licht gefunden wurde. Zusammengefasst stellt die kovalente Verbrückung der Diarylethenstruktur eine erfolgreiche Strategie dar, um sowohl die Effizienz der Ringschlussreaktion zu steigern als auch photochrome Verbindungen mit drei Schaltzuständen zu kreieren. Diarylethenes are molecular switches that interconvert reversibly between an open and a closed isomer by irradiation with light. The efficiency of both photochemical reactions depends on several parameters, which, so far, are only insufficiently understood. One important factor in the cyclization reaction is the presence of two conformations of the open isomer of which only one is photochemically active. In the current work, a new class of diarylethenes is presented, in which the active conformation is covalently stabilized by alkyl chains of different lengths. As the central double bond is not fixated, double bond isomerization emerges as an additional pathway in these annulated diarylethenes. In dependence of the chosen ring size both open isomers convert with increased efficiency to the closed isomer upon irradiation. The efficiency of the cycloreversion process remains unaffected. The mechanism and dynamic of the photoreaction were investigated for selected compounds using transient absorption spectroscopy. Furthermore, electrochemical studies revealed that both the E- and the Z-isomer cyclize rapidly upon anodic oxidation or cathodic reduction. In general, the photochemical reactivity of annulated diarylethenes parallels that of normal diarylethenes and takes place exclusively in the cyclization/cycloreversion regime if irradiated directly. However, it was demonstrated that a selective Z→E double bond isomerization is possible, thus implementing a 3-state photoswitchable system. In extension of the project, the structure of diarylethenes was further stiffened. Using diverse synthetic approaches, two members of this class could be obtained. Photochemical investigation showed a conversion to the closed isomer of 60% upon irradiation with UV-light. In brief, the covalent fixation of diarylethenes represents an attractive strategy to increase the efficiency of the photochemical cyclization and extent the scope of diarylethenes to 3-state photochromic systems.

In der vorliegenden Arbeit wurde ein stereoselektiver Zugang zum Benzodihydropentalen-kern 79 und der Aminosäure 81 der Fijiolide entwickelt. Die Synthesestrategie für Dihydropentalen 79 beruhte auf der Addition eines Styrylrestes an Indenon 84 als Vorläufer für den Aufbau von Ring C via Ringschlussmetathese. Als entscheidend stellte sich dabei die frühzeitige Einführung des Alkohols an C9 heraus, durch den zuverlässig eine cis Konfiguration des zuvor eingeführten Allyl- und Styrylsubstituenten erreicht werden konnte. Auch wenn die Fijiolide kein Stereozentrum an C1 besitzen, ermöglichte die enantioselektive Einführung des Styrylrestes den stereoselektiven Aufbau des Cyclopentadienols mit einem hohen Maß an Substratkontrolle., In this thesis, a stereoselective access to the benzodihydropentalene core structure 79 and the amino acid fragment 81 of the fijiolides was developed. For benzodihydropentalene 79 the synthetic strategy relied on introduction of a styryl moiety onto indenone 84 allowing construction of ring C via ring closing metathesis. Essential for this strategy was the early introduction of the alcohol at C9, that enabled the cis-arrangement of the previously installed allyl and the styryl moiety. Although the fijiolides` core does not contain a stereocenter at C1, enantioselective introduction of the styryl residue in this position allowed to build up the cyclopentadienol in a stereocontrolled fashion with a high degree of substrate control.

Candida albicans exists as a harmless commensal pathogen but for those immunocompromised individuals can become a life-threating problem. Its high level of resistance that exhibits against most clinically used antifungal drugs, plus their many similarities that share with the host, makes it quite challenging the development of effective antifungal drugs and therapies. “Scaffold hopping” is a valuable tool in drug development to generate focused compound collections by modifying the core structure of known active compounds. The design and synthesis of novel lead compounds based on focused target-family design carried out in this dissertation, was supported by solid phase and solution phase combinatorial organic chemistry. Our main starting hits have been LL-37 peptide and EMC120B12, a benzimidazole compound previously found to be active with an IC50 and CC50 of 0.75 μM and 97.5 μM, respectively. Analogues of peptide LL-37 and EMC120B12 were synthesized. Besides, based on scaffold hopping approach, indoles, triazoles and imidazo[1,2-a]pyridines were designed and synthesized as well. All compounds were isolated and analyzed by HPLC-ESI-MS. Representative products were characterized using NMR. All synthesized compound collections were evaluated for its antifungal properties. A primary high-throughput screening at 10 μM, eight out of fifteen benzimidazole analogues and two LL-37 analogues were active against Candida albicans. Further biological studies like dose-response assay, minimum inhibitory concentration (MIC) and screening of clinical Candida spp isolates, confirmed that two benzimidazole analogues: (S)-2-(1-Aminobutyl)-1-(3-fluorobenzyl)benzimidazole (BE10) and (S)-2- (1-Aminobutyl)-1-(3-chlorobenzyl)benzimidazole (BE9) were more active than the principle hit. However, BE9 was finally discarded due to its toxic effect on the host cells. Unfortunately, the rest of the indole, triazole, imidazo[1,2-a]pyridine and LL-37 analogues were not active against the several Candida species tested. Although preliminary biological data for BE10 is doubtlessly promising, additional biological experiments, like in vivo studies are necessary to confirm a clinical candidate or to further optimize the structure. In this work dedicated to the discovery of novel biologically active antifungal compounds, the focus was placed on two known active compounds

Bisquinolizidine alkaloids are a fascinating natural product class of secondary metabolites with about 50 members. The most prominent ones are (−)-sparteine (9), which can be isolated from scotch broom and serves as the ligand of choice in several asymmetric reactions, but also has antiarrhythmic and oxytocic properties, and cytisine (13), which is a partial agonist of the nicotinic acetylcholine receptor and pharmaceutically marketed for smoking cessation. Common structural element of all bisquinolizidine natural products is a 3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonane skeleton, which builds the chiral core and appears in nature in both enantiomeric forms (7S/9S and 7R/9R series). Combinations of an α,N-fused pyridone, endo- or exo-α,N-annulated piperidin(on)es, and an exo-allyl substituent can be attached to it. To date, several elegant, enantioselective total syntheses are described, but these are all based on an “outside-in” strategy. The periphery, in which the natural products are differing, is constructed first and the common bispidine core is closed in a later stage. This usually limits the applicability of the approach to particular target molecules. A flexible route, as required for the efficient total synthesis of bisquinolizidine natural products and for the synthesis of new bispidine ligands, is still missing. Main goal of this work was the development of a modular, enantioselective “inside-out”-strategy for the synthesis of tri- and tetracyclic bisquinolizidine alkaloids. The achiral tetraoxobispidine 7 was desymmetrized in the first key step, which delivered the dioxobispidine 6 or, optionally, its enatiomer ent-6 in 34% yield and >99% ee over five steps. The installation of the α,N-fused pyridone 123, which exclusively occurs in the 7R/9R-series, was the second key step and achieved, after selective modification of only one of the two imide groups, via an enamine-bromoacrylic acid strategy. Six steps were needed for that, giving the pyridone 123 in an overall yield of 35% and >99% ee. The enantiomeric pyridone was hydrogenated to provide the key intermediate 122 of the 7S/9S-series. By choice of the reaction sequence endo-substituents were attached via addition and subsequent reduc¬tion, while exo-substituents were installed via reduction and following addition. In conclusion, a modular and broadly applicable route to bisquinolizidine alkaloids was developed. The versatility was proven in the asymmetric synthesis of 21 natural products, inclu¬ding the first enantioselective total syntheses of angustifoline (14), α-isosparteine (15), ther¬mospsine (16), anagyrine (17), (+)- and (−)-lupanine (23 and ent-23), tetrahydrorhombifoline (37), 11-allylcytisine (125), 11-oxocytisine (133), tinctorine (135), isolupanine (140), and N-methylangustifoline (142). The second project was the synthesis of baptifoline (19) and epibaptifoline (epi-19) and the unambiguous elucidation of their configuration at C13. The configuration suggested by CAS/scifinder is based on a 50-year-old assignment, which was done on basis of IR spectroscopy, by using the wavenumber of the OH vibration. In other literature, however, the opposite configuration is given. To unambiguously determine the correct stereochemistry, epi-bapti¬foline (epi-19) was synthesized from allylcytisine (125) in 86% yield (>98:2 dr) and converted via an oxidation/reduction-sequence into baptifoline (19, 50% yield, dr >98:2). By hydration to ent,epi-18, the enantiomer of 13β-hydroxylupanine (epi-18), NMR spectroscopic studies, and X-ray analysis, the configuration at C13 bearing the alcohol function was unequivocally determined: it is equatorial in epibaptifoline (epi-19) and axial in baptifoline (19). A side project dealt with the modular, stereoselective synthesis of new bispidine ligands derived from key intermediate 124, which was synthesized in five steps and 48% yield. Endo-substituents were introduced via addition followed by reduction. By doing so, the three new ligands 11a,b and 12 as well as the known (−)-sparteine surrogate (10) were synthesized. Under optimized conditions, ligand 11b delivered the β-nitroalcohols 154 in enantioselective, Cu-catalyzed Henry reactions with 2-4 mol% catalyst in 80-99% yield and 96-99% ee (ten examples). Enantioselective and diastereoselective Henry reactions of 152 with nitroethane or nitropropane were done on six examples, giving 51-99% yield, 96-99% ee, and up to 86:14 d.r. Thus, diamine 11b is the most efficient bispidine derived ligand for this reaction.

Der Bereich der organischen Elektronik hat die Entwicklung vom Stadium der Grundlagenforschung zur Marktreife in nur wenigen Jahrzehnten durch intensive Forschungsarbeit in der Entwicklung neuer und besserer funktioneller organischer Materialien durchgemacht. Die ersten organischen Leuchtdioden in den 1980er Jahren konnten, obwohl sie hinsichtlich der Effizienz nicht an ihre anorganischen Pendants heranreichten, genug Aufmerksamkeit erregen, um ein eigenes Forschungsgebiet ins Leben zu rufen. Mit der Entwicklung von phosphoreszenten Emittern, durch die eine theoretische interne Quanten-ausbeute von 100 % erm��glicht wird, stieg die Nachfrage nach neuen und besseren Host Materialien sprunghaft an. Um einen, f��r hohe Effizienz notwendigen, ausgewogenen Transport von Elektronen sowie L��chern zu erreichen, stellen bipolare Molek��le eine attraktive Klasse an Materialien dar. In Anlehnung an etablierte Triarylamin Donoren und unter Verwendung einer neuen Methode der CH Aktivierung, wurde k��rzlich Indolo[3,2,1-jk]carbazol (ICz) von unserer Forschungsgruppe als neuer molekularer Baustein vorgestellt. Die beobachteten geringen Akzeptor-eigenschaften des Molek��ls wurden in vorangehenden Arbeiten durch den Einbau von Stickstoff in die aromatische Struktur weiter erh��ht. Das Ziel dieser Arbeit war die Herstellung elektronenreicher Bausteine f��r die organische Elektronik durch den Einbau elektronenreicher Thiophene in das ICz System. Au��erdem sollte die M��glichkeit der genauen Anpassung der Energie-niveaus durch die Positionierung des Schwefels realisiert werden. Dar��ber hinaus wurde, aufgrund der hohen Tripletenergie (ET) und thermischen Stabilit��t des ICz Bausteins, dessen Einbau in gr����ere, annelierte Systeme untersucht., The field of organic electronics has seen an evolution from basic research to the emergence of sophisticated commercially available devices in just a few decades. This rapid development, especially in the field of organic light emitting diodes, was possible owing to tremendous efforts in research and the development of new organic materials with better functionality. In the 1980s the first organic light emitting devices sparked enough interest to kickstart a whole research field even though they lacked the efficiencies to compete with their inorganic counterparts. With the development of phosphorescent emitters, which allow for a theoretical quantum efficiency of 100%, a high demand for new and better host materials emerged. In a quest for a balanced and fast transport of electrons as well as holes in those host materials, bipolar molecules are a promising group of components. Based on established triarylamine donor subunits, our research group recently introduced the fully planar indolo[3,2,1-jk]carbazole (ICz) as a novel building block, using a new CH activation protocol. Characterization of this particular molecular scaffold revealed weak acceptor characteristics of the ICz moiety. In previous works this tendency was increased by the introduction of pyridine-like nitrogen atoms into the aromatic system. The goal of this thesis was to reverse this trend and develop donor building blocks based on the ICz scaffold via the incorporation of electron rich thiophene. Also, a fine tuning of the energy levels depending on the positioning of the sulfur atom was matter of interest. Furthermore, the possibility to incorporate the ICz moiety into larger annulated systems was explored, owing to a high triplet energy (ET) and thermal stability of the ICz building block.

Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Synthese von Nemoroson, einem Naturstoff aus der Substanzklasse der polycyclischen polyprenylierten Acylphloroglucine (PPAPs). Wegen ihres breiten Wirkspektrums trotz der strukturellen Ähnlichkeit ihrer Vertreter, ist diese eine besonders herausragende Substanzklasse. Es wird eine vollkommen neue Herangehensweise an die Synthese der PPAPs untersucht. Diese werden als überbrückter 8-Ring, statt wie zuvor von anderen Arbeitsgruppen, als zwei annelierte 6-Ringe betrachtet. Als Schlüsselschritte für den Aufbau dieser Substanzklasse dienten hier eine Ringschlussmetathese und eine intramolekulare Friedel-Crafts-artige Acylierung um die Carbonylbrücke einzuführen. Der zuerst geplante Schritte einer Hydroborierung-Carbonylierung zur Installation der überbrückenden Keto-Gruppe hatte sich, nach ausführlichen Untersuchungen, als nicht zielführend erwiesen, sodass eine neue Strategie erarbeitet werden musste und mit transannularen Acylierung schließlich zum Erfolg führte. Die Arbeit zeigt, dass die hier präsentierte Herangehensweise an die Synthese von PPAPs den bisherigen Synthesen in ihrer Effektivität überlegen ist. Im Vergleich zu etablierten Synthesen, ist der hier vorliegende Ansatz entweder deutlich kürzer (15 Stufen mit 6% Gesamtausbeute für die formale Synthese von Nemoroson) und/oder variabler bezüglich der Substituenten. This PhD-thesis is concerned with the synthesis of nemorosone, a nature product of the substance class of polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols (PPAPs). Thanks to the widespread biological activity although they are structurally very similar, it is an outstanding substance class. It is investigated a totally new way for the synthesis of PPAPs. They are seen as a bridged 8-membered ring instead of two annulated 6-membered rings, as they have been see before by other groups. Here, key steps for the synthesis are a ring-closing metathesis followed by an intramolecular Friedel-Crafts-like acylation to set the carbonyl function which is bridging the 8-membered carbocycle. The first planned hydroboration-carbonylation step had turned out to be not productive so that a new synthesis as to be established and the used transannular acylation finally led to success. The thesis shows that the presented strategy for the synthesis of PPAPs is outmatched the previous syntheses in effectiveness. Compared to established syntheses, the here presented idea is either clearly shorter (15 steps with 6% overall yield for the formal synthesis of nemorosone) and/or much more variable in substitution.

In vorliegender Dissertation konnten erfolgreich verschiedene neuartige Muraymycin-Analoga synthetisiert und biologischen Tests unterzogen werden. Die Darstellung der Verbindungen erfolgte auf der Basis stereoselektiver, mehrstufiger und modular gestalteter Syntheserouten. Dabei wurden neuartige Muraymycin-Prodrugs entwickelt, da viele Muraymycin-Antibiotika, wahrscheinlich aufgrund schlechter Zellgängigkeit, eine eher geringe antibakterielle Aktivität aufweisen. Da die dargestellten Verbindungen eine Aktivität gegen E.coli zeigten, konnte der genutzte Prodrug-Ansatz als erfolgreich angesehen werden. Um die Rolle und Signifikanz der Position einer Aminoribose-Funktion im Muraymycin-Grundgerüst eingehender zu untersuchen, wurden erfolgreich Muraymycin-Analoga dargestellt, in denen diese Funktion über Propyllinker an verschiedene Positionen im Molekül verknüpft ist. Biologische Tests zeigten, dass die Verbindungen inaktiv waren und somit eine Möglichkeit zur Variation der Position der Aminoribose nicht gegeben ist. Offensichtlich trägt diese Funktion in ihrer nativen 5' Position am meisten zu einer biologischen Aktivität bei. Aus diesem Grund wurde nach umfangreichen Glycosylierungsstudien ein 5'-aminoribosyliertes Muraymycin-Analogon erfolgreich synthetisiert, welches sowohl eine sehr gute inhibitorische in vitro-Aktivität gegen das Zielprotein MraY als auch eine antibakterielle Aktivität gegen E.coli aufwies. During this PhD-project different new muraymycin analogues were successfully synthesised and biologically tested. The syntheses were based on stereoselective multistep modular structured synthetic routes. New muraymycin prodrugs were synthesised as many naturally occurring muraymycins show limited antibacterial activity. This might be owed to poor uptake into the bacterial cell. The prodrugs showed good activity against E.coli, implying that the prodrug concept worked as anticipated. To elucidate the role and the significance of the position of an aminoribose motif which is part of most naturally occurring muraymycins, muraymycin analogues with propyl-linked aminoribose motifs in different positions in the backbone were synthesised. The biological evaluation showed that these compounds were inactive, leading to the conclusion that there is no option to alter the position of the aminoribose motif in the muraymycin scaffold. Apparently, the best position to achieve good activity is the native 5'-position. Based on these results a 5'-aminoribosylated muraymycin analogue was synthesised after a suitable glycosylation method had been established. This compound showed strong inhibitory potency against MraY as well as good antibacterial activity against E.coli in comparison to previously synthesised muraymycin analogues.

Polycyclische, polyprenylierte Acylphloroglucine (PPAPs), wie z.B. Hyperforin, stellen eine interessante Klasse von Naturstoffen dar, die bereits seit Jahrhunderten für ihre antiseptischen, antidepressiven und antibiotischen Eigenschaften bekannt sind. Aufgrund dieser, für pharmazeutische Anwendungen nützlichen Eigenschaften steigerte sich das Interesse an diesen biologisch aktiven Pflanzeninhaltsstoffen in den letzten Jahren. Diese Dissertation beschreibt die Entwicklung einer neuartigen Synthesestrategie, die zum Aufbau des bicyclischen Grundgerüstes von PPAPs führt. Als Schlüsselschritt diente hierzu eine transannulare Acylierung von Cycloocten-Derivaten, die zur Herstellung mehrerer Modellverbindungen für PPAPs genutzt wurde. Die entwickelte Methode zeichnet sich dabei durch große Flexibilität aus, da durch geringfügige Variationen eine Vielzahl an unterschiedlichen PPAPs aufgebaut werden können. Zusätzlich wurden im Rahmen dieser Arbeit viele Erkenntnisse zur Chemie von 8-gliedrigen Carbocyclen gewonnen, die für zukünftige Untersuchungen auf diesem Gebiet nützlich sein werden. Polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols (PPAPs), e.g. hyperforin, are a very interesting class of natural products whose antiseptic, antidepressant and antibiotic properties have been known for centuries. In recent years the interest in these biological active plant-ingredients has increased, because of their beneficial properties for medicinal technology and pharmaceutical applications. This PhD-thesis describes the development of a novel strategy for the synthesis of the bicyclic framework of PPAPs. As key step serves a transannular acylation of cyclooctene derivatives, which was successfully applied to the preparation of several model compounds for PPAPs. The developed method shows high flexibility. With only a few variations numerous different PPAPs can be build that way. Furthermore, there were lots of scientific findings about the chemistry of 8-ring compounds, that will be useful for further investigations in this area.

Wir haben DNA-basierte Hybridisierungssonden zur erzwungenen Interkalation (sogenannte FIT-Sonden) entwickelt. Diese beruhen auf dem Ersatz einer natürlichen Nukleobase durch einen umgebungssensitiven Farbstoff. Die einzelsträngigen Sonden zeigen ein geringes Fluoreszenzsignal, da die Rotation um die zentrale Methinbrücke den angeregten Zustand effizient entvölkert. Durch Hybridisierung mit komplementären Zielsequenzen wird der Farbstoff in den Basenstapel gezwungen, wodurch die Rotation eingeschränkt wird und verstärkt Fluoreszenz auftritt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Sonden optimiert, um maximale Fluoreszenzanstiege und maximale Helligkeit zu erzielen. Wir konnten zeigen, dass der Einbau von Locked Nucleic Acid (LNA) gleichzeitigt die Helligkeit und die Stabilität gegenüber Nukleaseverdau vergrößert. Solche LNA-verstärkten FIT-Sonden konnten in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Anne Ephrussi (EMBL-Heidelberg) wurden solche Sonden erfolgreich in der Lebendzell-Bildgebung von Oskar mRNA in Oozyten von Drosophila Melanogaster eingesetzt. Die kombinierte Verwendung von Thiazolorange und einem zweiten, terminal angebrachten Cy7-Reporter ermöglichte durch Ratiometrische Messungen die Quantifizierung von Sonden und Ziel RNA durch waschfreien Fluoreszenz in-situ Hybridisierung. Wir konnten die Farbauswahl für FIT-Sonden erweitern und etablierten Chinolinblau als den höchst-responsiven Farbstoff in DNA-FIT-Sonden, welcher bis zu 195-fache Fluoreszenzintensivierung zeigte. Die Verwendung von cyan- (Thiazolgelb), grün- (Thiazolorange) und rot-emittierende (Chinolinblau) FIT-Sonden ermöglichte die simultane Detektion drei verschiedener RNA-Sequenzen. Dieselben Farbkanäle wurden ebenfalls zur Entwicklung von Wiederholungseinheiten für FIT-Sonden verwendet. Durch die Expression transgener RNA und die benachbarter Hybridisierung zahlreicher Sonden sollten die Mehrfarbdetektion in lebenden Zellen mit sehr geringer Nachweisgrenze gelingen. We developed oligonucleotide hybridization probes based on forced intercalation (FIT). FIT probes contain asymmetric cyanine dyes of the thiazole orange family as nucleobase surrogates as an internal label. The thiazole orange is dark in the unbound, single stranded state, due to rapid depletion of the chromophores excited state by torsional twisting. Upon hybridization with target nucleic acids, the reporter is forced into the base stack, resulting in restriction of intramolecular rotation which is accompanied by a dramatic increase in quantum yield. The probes have been optimized for highest fluorescence response and maximum brightness upon hybridization with complementary nucleic acids. We discovered that locked nucleic acids (LNA) increase both, the nuclease resistance in living cells and the brightness. FIT-probes were applied in real-time PCR and RNA localization studies in fixed tissue and in living cells. Together with our collaborator Anne Ephrussi we demonstrated that carefully chosen probe sequences disrupted RNA secondary structure and thereby altered the motility of oskar ribonucleotide-particles in living oocytes of Drosophila melanogaster. The combined use of fluorogenic base surrogates and a second, terminally attached, independent reporter allowed the rapid intracellular RNA-quantification by means of wash-free fluorescence in-situ hybridization. We expanded the color repertoire of FIT probes by screening multiple chromophores and discovered quinoline blue as the most responsive chromophore with up to 195-fold fluorescence enhancement. The combined use of cyan- (thiazole yellow), green- (thiazole orange) and red-emissive (quinoline blue) FIT probes allowed the simultaneous detection of multiple RNAs of interest. The same color channels could be used for the development of artificial repeat tags for FIT-probes that will enable live-cell multiplexing by FIT-probes with transgenic RNAs.

Zweiphotoneninduzierte Photopolymerisation (2PIP) erm��glicht die Fabrikation von 3D-Strukturen mit Dimensionen im Submicrometerbereich. Da bei dieser Technologie Probleme im Zusammenhang mit linearer Absorption umgangen werden, kann der Anregungsstrahl unter der Oberfl��che der Monomer- formulierung fokussiert werden, ohne dabei die Schichten ober- und unterhalb der fokalen Ebene zu beeinflussen. Aufgrund gro��er Fortschritte in den vergangenen Jahren steht die 2PIP kurz vor der Marktreife. Um diese Entwicklung weiter voranzutreiben, werden hocheffiziente 2PA-Photoinitiatoren (2PA-PIs) ben��tigt. Hierf��r geeignete Molek��le beinhalten ��blicherweise starke [pi]-Donor- (D) oder Akzeptor- (A) Gruppen sowie ein delokalisiertes [pi]-Elektronensystem. Diese Arbeit besch��ftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung symmetrischer D-[pi]-D Molek��le auf Basis von Triphenylamin-Donor-Gruppen und heterocyclischen [pi]-Linkern als potentielle 2PA-PIs. Strategien zur Erh��hung der 2PA und damit der 2PIP-Effizienz dieser Cap-Linker-Cap Strukturen sind (i) Erh��hung der Elektronendichte der Linker, sowie (ii) Planarisierung der Linker, (iii) und der Caps. Weiters wurden D-[pi]-A-[pi]-D Verbindungen basierend auf Oxadiazol and Thiadiazol hergestellt. Um die L��slichkeit an Monomerformulierungen anzupassen, erfolgte eine Modifizierung der Triarylaminbausteine mit n-Hexylresten. Neben photophysikalischer Charakterisierung wurden die Zielsubstanzen mittels 2PIP Strukturierungstests evaluiert und zeigten dabei hohe Effizienz im Vergleich zu etablierten 2PA-PIs., Two-photon induced photopolymerization (2PIP) enables the fabrication of 3D structures with dimensions in the submicrometer range. As this technique avoids the problems associated with linear absorption, the excitation beam can penetrate deeply into the monomer formulation, leaving layers above and beyond the focal plane unaffected. Owing to great advances in recent years 2PIP is on the edge of commercialization. To further promote this progress highly efficient two-photon absorption photoinitiators (2PA-PIs) are strongly required. Suitable initiator compounds usually contain strong [pi]-donor (D) or acceptor (A) groups and an extended delocalized [pi]-system. This work focuses on the synthesis and characterization of potential 2PA-PIs based on symmetric D-[pi]-D type molecules containing triphenylamine donor groups and heterocyclic [pi]-linkers. Strategies to increase 2PA and thus the 2PIP efficiency of these cap-linker-cap type molecules are (i) increasing the electron density of the linker, (ii) planarization of the linker, (iii) and the caps. Additionally, D-[pi]-A-[pi]-D type compounds based on oxadiazole and thiadiazole are investigated. To adjust the solubility to the respective monomer formulation n-hexyl residues are introduced to the triarylamine building blocks. Besides photophysical characterization, target molecules are evaluated via 2PIP structuring tests revealing good efficiencies as 2PA-PIs.

Im Rahmen dieser Dissertation wurden Kupfer-katalysierte Reaktionen und deren Anwendung in der organischen Synthese untersucht. Hierbei wurden neue Methoden zur direkten C-C-, C-S- und C-P-Bindungsknüpfung von Heterozyklen entwickelt, von denen zwei unter metallfreien Reaktionsbedingungen ablaufen. Im ersten Abschnitt „The copper-catalyzed Sonogashira-Hagihara-type cross-coupling reactions“ werden Kreuzkupplungen von Arylhalogeniden mit terminalen Alkinen beschrieben, die durch sub-mol% Mengen an Kupfersalzen katalysiert werden. Im Laufe der Untersuchungen stellten sich alle getesteten Kupfersalze als katalytisch aktiv heraus, und es konnte gezeigt werden, dass die Struktur des Liganden für die erfolgreiche Durchführung der Reaktion entscheidend war. Zusätzlich wurde die Substratbreite und mechanistische Details mittels Kinetikmessungen und DFT (Dichtefunktionaltheorie) untersucht. Im zweiten Forschungsprojekt „Copper-mediated direct oxidative cross-couplings of 1,3,4-oxadiazoles with polyfluoroarenes“ wurde der entscheidende Einfluss von Kupferkatalysatoren auf direkte nach milden Reaktionsbedingungen ablaufende Csp2-H/Csp2-H Kupplungsreaktionen untersucht. Bisher wurden Polyfluoraren-haltige 1,3,4-Oxadiazole durch Zyklisierung von 1-Benzoyl-2-pentafluorobenzoylhydrazine erhalten. Es wurde gezeigt, dass die Bindungsbildung zwischen zwei C-H-Bindungen unter Bildung einer biarylischen Verbindung mit Hilfe eines Kupferkatalysators möglich ist. Hierbei waren Acetonitril als Lösungsmittel und reiner Sauerstoff für den Ablauf der Reaktion wichtig. Eine Vielzahl von biarylischen Substraten konnte in moderaten bis guten Ausbeuten erhalten werden. Der folgende Abschnitt, mit dem Titel „Transition metal-free direct C-H bond thiolation or phosphorylation of 1,3,4-oxadiazoles and related heteroarenes“, lag die Idee zugrunde, neue Bindungsbildungsreaktionen für die Funktionalisierung von 1,3,4-Oxadiazolen unter übergangsmetallfreien Reaktionsbedingungen zu ermöglichen. Es konnte die C-S bzw. die C-P Bindungsbildung über eine direkte Funktionalisierung von einer Reihe von Heteroarenen ermöglicht werden. Im Speziellen wurden im dritten Forschungsprojekt neben 1,3,4-Oxadiazolen auch Indole, Benzothiazole, N-Phenylbenzimidazol und Koffein thioliert. Die entsprechenden Produkte ließen sich in exzellenten Ausbeuten erhalten. Weiterhin konnte im vierten Forschungsprojekt eine Vielzahl von 2-substituierten Oxadiazolen und verwandte Heterozyklen phosphoryliert und in guten bis exzellenten Ausbeuten erhalten werden. Darüberhinaus wurde eine weitere Kupfer-katalysierte Reaktion „Copper-catalyzed synthesis of alpha-thiophenyl carbonyl compounds through S-S bond cleavage and C-C bond activation“ entdeckt, mit der alpha-Thiophenyl-carbonylverbindungen durch einen Kupfer-katalysierten dualen C-C/S-S-Bindungsbruch entstehen. Trotz einer Vielzahl von C-C- Bindungsbildungsreaktionen durch selektiven C-C-Bindungsbruch, war dies das erste Beispiel für die Bildung einer C-S-Bindung durch selektiven C-C-Bindungsbruch von beta-Diketonen. Acetonitril war erneut entscheidend für den Erfolg der Reaktion. Mit den optimierten Reaktionsbedingungen konnten aus den entsprechenden Diarylsulfiden, beta-Diketonen und beta-Ketoestern verschiedene alpha-Arylthioketone und alpha-Arylthioester synthetisiert werden. Sowohl Alkyl- als auch Aryl- funktionalisierte beta-Diketone/beta-Ketoester, wie auch eine Vielzahl von Diaryldisulfiden ließen sich in der Reaktion umsetzen.

The current work aims to contribute to the proteome research, which means the ultimate characterization of all proteins that are encoded by the genome and expressed in the cell. The work described in this thesis utilizes a method of functional proteomics, called Capture Compound Mass Spectrometry™. In this method, small synthetic trifunctional molecules are used as chemical probes for functional isolation and identification of certain classes of enzymes. A capture compound (CC) has a) a selectivity function (e.g., enzyme substrate or inhibitor) for specific targeting the active site of an enzyme, b) a reactivity function (a photo-crosslinker) for covalent attachment to the protein under UV light, and c) a sorting function (e.g., biotin) for isolation of the captured protein. This makes it possible to analyze these proteins with SDS-PAGE or identify them via LC-MS/MS. In the present work, CCs were designed and/or applied to target two important enzyme families: methyltransferases (MTases) and ATP-binding proteins (ABPs). The CC for MTase isolation had S-Adenosyl-L-homocysteine as selectivity function, a phenyl azide as reactivity function and a terminal alkyne as a chemical handle for the sorting function. The latter could be attached to the CC after the UV photo-crosslinking via Click chemistry. As a Click reaction, the copper-catalyzed 1,3-dipolar azide-alkyne cycloaddition was used. The Click-SAH CC was successfully tested for its ability to capture the MTase MTaq.I. Various conditions of the capture process, such as detection method (fluorescence or streptavidin beads isolation), the length of the “sorting linker”, as well as the cycloaddition conditions, were optimized. In the second project, a series of gamma-ATP CCs for isolation of nucleoside kinases and other ABPs were tested. The CCs differed in terms of reactivity functions (phenyl azide, tetrafluorinated phenyl azide and trifluoromethyl diazirine) and the structure of the linker between the ATP and the rest of the molecule. The gamma-ATP CCs showed very different profiles towards the purified nucleoside kinases and towards the ABPs from E. coli lysate. From E. coli lysate, 62 ABPs were specifically isolated, among them known ATP-binders, but also as four uncharacterized proteins, thymidylate kinase (also captured in purified form) and Universal stress protein D, which was not known to be ATP-binding before.

Malaria ist weltweit eine der bedeutendsten parasitären Infektionskrankheiten. Sie wird durch Protozoen der Gattung Plasmodium verursacht und durch den Stich einer weiblichen Anopheles-Mücke (Vektor) auf den Menschen übertragen. Der Ausbreitung der Malariaerkrankung steht ein begrenztes Arsenal an wirksamen Medikamenten gegenüber, deren Anwendung durch Resistenzentwicklung, Nebenwirkungen und mangelnde Verfügbarkeit in den hauptsächlich betroffenen Gebieten zusätzlich einschränkt wird. Daher besteht die dringende Notwendigkeit zur Entwicklung neuartiger Wirkstoffe. Der Arbeitskreis um Prof. Schlitzer beschäftigt sich bereits seit Längerem mit der Entwicklung von benzophenonbasierten Antimalariawirkstoffen. Vorangegangene Arbeiten resultierten in der Vorgabe eines 2-Acylamino-5-chlorbenzophenonderivats als Leitstruktur für die weitere Optimierung. Für eine systematische Vorgehensweise bei der Strukturabwandlung der Leitstruktur wurde diese formal in drei Molekülregionen unterteilt, diese wurden unabhängig voneinander variiert, um schließlich durch Kombination der jeweils aktivsten Funktionalitäten zu wirksameren Antimalariawirkstoffen zu führen. Somit ist es ohne die genaue Kenntnis des molekularen Targets im Rahmen dieser Arbeit gelungen, ausgehend vom 2-Acylamino-5-chlorbenzophenonderivat, allein durch klassische Strukturvariationen in Verbindung mit der Testung am kompletten Malariaparasiten P. falciparum, potente N-Acylanthranil-säureamidderivate zu entwickeln, die hinsichtlich ihrer Aktivität und Selektivität der Leitstruktur um ein Vielfaches überlegen sind. Auf dem Weg dahin sind diverse Strukturmodifikationen untersucht worden, so dass inzwischen zahlreiche Informationen zu Struktur-Wirkungsbeziehungen vorliegen., Malaria is one of the most important parasitic infectious diseases. It is caused by protozoa of the genus Plasmodium and is transmitted to humans by the bite of a female Anopheles mosquito (vector). The spread of malaria is accompanied by a limited arsenal of effective drugs, emerging drug resistance, severe side effects and lack of availability in the most affected areas. Hence there is an urgent need to develop new antimalarial drugs. The group of Prof. Schlitzer has been working on the development of antimalarial drugs based on a benzophenone-scaffold. Previous work resulted in a 2-acylamino-5-chlorobenzophenone derivative, as lead structure for further optimization. In order to achieve structural modifications systematically the lead compound was formally devided into three molecular regions. These were varied independently and the most active moieties were combined to finally yield more affective antimalarial drugs. Starting from a 2-acylamino-5-chloro-benzophenone derivative it was therefore possible to develop potent amides of N-acylanthranilic acid, without a detailed knowledge of the molecular target. Classical structural variation combined with biological evaluation in a whole-cell assay led to compounds, which are superior to the lead derivative in terms of activity and selectivity. Along the way, various structural modifications have been evaluated, so that there is now plenty of information on the structure-activity relationship.

(Trimethylsilyloxy)acrylic esters have been reacted with different electrophiles such as acetals, thioacetals and mixed N,O-acetals to gain access to densly functionalized gamma-substituted alpha-keto esters. Simple metal triflates such as copper(II)triflate was used as catalyst. The thus obtained products could easily be transformed into alpha-oximes, alpha-hydrazones as well as gamma-hydroxy-alpha-keto esters under mild conditions and in high yields.

The architectures (three-dimensional shapes) of peptides determine their respective biological functions. Therefore, the correct alignment of functionalities in a structure by constraining the flexibility is a key process in evolution as well as in medicinal chemistry in order to increase binding affinity and selectivity. The rigidification of a peptide chain can have local effects (incorporation of the amino acid proline) or it can globally restrain flexibility (macrocyclization). Furthermore, the combination of both strategies has given rise to complex antibiotics with highly optimized modes of action. This work approaches these principles in three topics and for different purposes. The first chapter presents a novel scanning strategy which utilizes synthetic local rigidifications for the evaluation of Neuropeptide Y structure and receptor binding patterns. The fundamental process of macrocyclization is topic of the second chapter. For iminopeptides, ring-chain equilibria can be established and controlled, thereby allowing for the thermodynamic analysis of the ring closure. This leads to the identification of structural determinants that influence the inclination of a peptide chain to close the ring. In the third chapter, a sugar-based synthetic pathway leading to highly functionalized thiazole dipeptides is described. This strategy led to the synthesis of core motivs of complex thiopeptide antibiotics, as well as to diastereomers and homologs thereof., Die Architekturen (dreidimensionalen Strukturen) von Peptiden bestimmen deren jeweiligen biologischen Funktionen. Die korrekte Ausrichtung von Funktionalitäten durch Einschränkung der Flexibilität ist deshalb ein Schlüsselprozess sowohl in der Evolution als auch in der Medizinischen Chemie, um Bindungsaffinität und -selektivität zu erhöhen. Die Rigidifizierung einer Peptidkette kann lokale Effekte haben (Einbau der Aminosäure Prolin) oder global wirken (Makrocyclisierung). Weiterhin hat die Kombination dieser beiden Strategien komplexe Antibiotika mit hoch optimierten Wirkmechanismen hervorgebracht. Diese Arbeit behandelt diese drei Prinzipien in drei Themen und zu unterschiedlichen Zwecken. Das erste Kapitel präsentiert ein neuartiges Scanning-Verfahren, welches lokale synthetische Rigidifizierungen zur Analyse von Struktur und Rezeptorbindungsmustern des Neuropeptid Y ausnutzt. Im zweiten Kapitel wird der fundamentale Prozess der Makrocyclisierung behandelt. Im Falle von Iminopeptiden gelingt es, Ring-Kette-Gleichgewichte herzustellen und zu kontrollieren, was die Identifikation von strukturellen Determinanten erlaubt, welche die Neigung einer Peptidkette zum Ringschluss beeinflussen. Schließlich wird im dritten Kapitel eine auf Zuckern basierende Synthesestrategie beschrieben, welche zu hoch funktionalisierten Thiazol-Dipeptiden führt. Diese Methode erlaubt die Synthese von Kernmotiven komplexer Thiopeptid-Antibiotika sowie von Diastereomeren und Homologen dieser Verbindungen.

Myriocin and mycestericins were first isolated from the fermentation broths of different fungal sources in 1972 and 1992, respectively. These substances are structurally related to the class of sphingoids, which are present in mammalian tissues. Owing to the structural similarity myriocin and mycestericins can act as enzyme inhibitors (e.g. SPT) in the biosynthesis and metabolism of sphingolipids, and therefore strongly influence a large amount of biological processes. Myriocin and mycestericins are of special interest due to their antifungal, antiviral, antitumour, immunosuppressive and cytotoxic properties. On the basis of this activity, these substances have been examined as potential agents in the treatment of arteriosclerosis, colon cancer and infectious diseases. The aim of this research project was to develop a new asymmetric pathway for the synthesis of Myriocin-related substances using a Prolin-catalyzed Aldol reaction.as key step to build up the 3,4-diol-moiety of the natural products. Furthermore different methodologies for the preparation of the alpha,alpha-disubstituted amino acid starting from a ketone were investigated. The direct transformation via Strecker reaction has proven not to be successful. A six-step synthesis including Wittig-olefination, Vanadyl acetylacetonate-catalyzed epoxidation and intramolecular epoxid opening by a nitrogen nucleophile furnished an alpha,alpha-bis-hydroxymethylamine as precursor for the synthesis of both amino acid diastereomeres. A variety of C-C-coupling reactions at carbonyl compounds have been employed for the synthesis of the side chain segments. Unpolar product fragments for the application in cross coupling reactions or olefinations have been synthesized via Weinreb amides or substitution reactions via 1,3-dithianes.

Thema meiner Doktorarbeit war die Entwicklung einer Totalsynthese für den antibiotisch wirksamen Naturstoff Bottromycin B2, einem Sekundärmetabolit aus Streptomyces bottropensis. Als zentrales Syntheseelement sollte dabei die Ugi Reaktion dienen, da diese einen sehr modularen Zugang zum Naturstoff ermöglicht. Dadurch sollte im Folgenden die Synthese von Derivaten zur Wirkoptimierung erleichtert werden. Die Ugi Reaktion wurde dafür geringfügig modifiziert. Es wurden Thiocarbonsäuren anstelle von normalen Carbonsäuren eingesetzt, um direkt zu Thiopeptiden zu gelangen, die für den späteren Aufbau der Amidingruppe essentiell waren. Dazu wurde die Thioamidbindung durch S-Methylierung aktiviert. Die Cyclisierung sollte in Form einer ringschließenden Amidinsynthese erfolgen. Die Reaktion wurde unter Hochverdünnung in Gegenwart von Quecksilbertrifluoracetat durchgeführt, um den Schwefel gegen den Glycin-Stickstoff zu substituieren. Dies sollte eigentlich zur Bildung des Naturstoffes führen. Leider zeigten Vergleiche des erhaltenen Produktes mit dem Naturstoff außer der Molmasse keine Übereinstimmung. Molecular Modelling Studien haben ergeben, dass sich vermutlich aufgrund einer intramolekularen Wasserstoffbrückenbindung nicht der gewünschte Naturstoff, sondern ein Regioisomer gebildet hat. The topic of my PhD-work was the development of a total synthesis for the antiobiotic natural product Bottromycin B2, a secondary metabolite of Streptomyces bottropensis. Here the Ugi reaction should serve as the central synthetic tool to give a modular access to the natural product. That should make the synthesis of derivatives for optimisation of the pharmaceutical lead more easy in the future. The ugi reaction was therefore slightly modified. Thiocarbonic acids were used instead of classical carbonic acids to come directly to thiopeptides which were essential for the amidine synthesis. For this the thioamide bond was activated by S-methylation. The cyclisation should then take place as a ring closing amidine synthesis. The reaction was cared out under high dilution in the presence of mercuric trifluoracetate to exchange the sulfur against the glycine nitrogen. In principle this should lead to the natural product. But the synthetic product showed no resemblance to the natural product except for the molecular weight. Molecular modelling studies showed that possibly because of an intramolecular H-bond, a regioisomer was formed instead of the natural product.

Mangan(II)-Komplexe von Terpyridinderivaten vermögen Wasserstoffperoxid zu aktivieren. Sie können somit als Oxidationskatalysatoren beim Bleichen von Wäsche eingesetzt werden. In dieser Arbeit wurden mehrere Terpyridinderivate in Lösung untersucht. Einige Terpyridinderivate wurden ausgehend von 2-Picolinsäureethylester bzw. von 4-Chlor-picolinsäureethylester und Aceton in drei- bis vierstufigen Synthesen hergestellt. Einige Mono- und Bis- Komplexe von Terpyridinderivaten mit Mn2+ wurden als in Pulverform isoliert. Die pKS-Werte der Terpyridinliganden wurden mittels potentiometrischer Titrationen bestimmt und die Protonierungssequenz eines Liganden wurde mit Hilfe einer 1H-NMR-Titration aufgeklärt. Das Komplexbildungsverhalten der Liganden mit einigen Übergangsmetallkationen wurde mittels potentiometrischer Methoden in wässriger Lösung und in Wasser/DMSO Mischungen mit einem Molenbruch von xDMSO = 0.2 untersucht. Auf diese Weise wurden die Komplexbildungskonstanten verschiedener Spezies der Zusammensetzung MLxHy in Lösung bestimmt. In dieser Arbeit wurden mittels Röntgenstrukturanalysen die Strukturen von zwei der freien Liganden und eines Mangankomplexes aufgeklärt, um den Koordinationsmodus der Terpyridinderivate zu erläutern. Die Redoxpotentiale von Bis-Komplexen eines Liganden mit Mn(III/II), Fe(III/II) und Co(III/II) wurden durch cyclische Voltammetrie bestimmt. Der Spinzustand des Zentralatoms von Mangan- und Eisenkomplexen der Terpyridinderivate wurde mit Hilfe von 1H-NMR Messungen ermittelt. Terpyridine-manganese(II) complexes have potential to activate hydrogen peroxide and can be used as oxidation catalysts in laundry bleaching processes. Several terpyridine derivatives have been examined in solution and some terpyridine derivatives have been synthesized from corresponding ethylchloropicolinates and acetone in three to four-step procedures. Some 1:1 and 1:2 manganese(II)-terpyridine complexes have been isolated as solid compounds. The pKa values of the terpyridine ligands have been measured by potentiometric titrations, and the microscopic protonation behaviour of one example has been elucidated by a 1H-NMR titration. Complex formation with several transition metal cations has been investigated by potentiometric methods in aqueous solution and in water/DMSO mixtures with a mole fraction x(DMSO) of 0.2, and the formation constants of various species in solution of composition MLxHy have been evaluated. X-ray structures for some of the free ligands and for a manganese complex will be presented to illustrate the coordination scheme of these ligands. The redox potentials of bis complexes of Mn(III/II), Fe(III/II) and Co(III/II) have been determined by cyclic voltammetry. The spin state of terpyridine-manganese and -iron complexes have been determined by 1H-NMR measurements.

In dieser Dissertation versuche ich, die zentralen Nitrogen-heterocyclischen Kerne, die Seitenketten und deren Position zu variieren. Als synthetische Strategie wurden Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen verwendet, um Seitenketten und Aryl-Substituenten einzuführen. Halogensubstituierte Diarylheterocyclen sind wichtige Intermediate in der Synthese der allgemeine Strukture. Die Einführung der gewünschten Seitenketten durch Carbon-Carbon und Carbon-Nitrogen-Bindungsknüpfung wurde durch Sonogashira-Kupplung, Heck-Kupplung und Buchwald-Hartwig-Aminierung erzielt. Mit der Sonogashira-Reaktion kann eine funktionalisierte Alkynylgruppe in die heterocyclischen Kerne effektiv und bequem eingeführt werden. Eine anschliessende katalytische Hydrierung der Alkynylgruppe führt zu funktionalisierten Alkyl substituierten Diarylheterocyclen. In der vorliegenden Arbeit wurden mehr als 180 Substanzen synthetisiert. Unter ihnen sind ungefähr 130 neue Substanzen. 86 von ihnen passen in die allgemeine Strukture., In the present thesis, I tried to vary the central nitrogen-heterocyclic cores, the functionalised side chains and its position of attachment. As a synthetic strategy, palladium-catalyzed coupling reactions were used to introduce side chains and aryl substituents into the central heterocycle. In this way the utility of such reactions to heterocyclic systems, which were neglected so far, could be figured out. Halogen substituted diaryl heterocycles are important intermediates in the synthesis of general structures. The introduction of the desired side chains by Carbon-Carbon bond formation reactions was achieved by Sonogashira coupling and Heck coupling. Buchwald-Hartwig amination and nucleophilic substitution were used to establish side chains which are connected to the core heterocycle by heteroatom-Carbon bonds. Sonogashira reaction turned out to be the most effective and convenient method to introduce functionalized alkynyl group into the heterocyclic cores. In the present work, more than 180 compounds were synthesized. Among them, about 130 compounds are new products. 86 of them fit into the general structure.

Dibutylzinnhydridhalogenide Bu2SnHX bieten eine Alternative zu dem häufig angewandten Tributylzinnhydrid. Da sie bereits bei Raumtemperatur unter Bildung von Stannylradikalen zerfallen, ermöglichen sie Radikalkettenreaktionen bei wesentlich milderen Bedingungen als bei der Verwendung von Tributylzinnhydrid, außerdem erweist sich die Abtrennung von zinnorganischen Nebenprodukten als wesentlich einfacher. Es wurden verschiedene Hydride Bu2SnHX in Reaktionen eingesetzt, bei denen zuvor Tributylzinnhydrid angewendet wurde, um Unterschiede in Ausbeute und Selektivität zu untersuchen. Es wurden erfolgreich Reduktionen von Halogen- und Carbonyl-Verbindungen durchgeführt sowie reduktive Cyclisierungen, Ringerweiterungen und reduktive Aminierungen. Als problematisch erwiesen sich intermolekulare C,C-Verknüpfungen (Giese-Reaktion) und die Barton-McCombie-Reaktion. Es hat sich gezeigt, daß die gemischten Hydride Bu2SnHX wesentlich reaktiver sind, auch bei tiefen Temperaturen werden hohe Umsätze erzielt. Die H-Übertragung erfolgt schneller als bei Einsatz von Bu3SnH. Es wurden Methoden zur Verwendung katalytischer Zinn-Mengen untersucht., Diorgano tinhydride halides Bu2SnHX are an alternative to the often used tributyltinhydride. As they are decomposing even at room temperature or below, they make free radical chain reactions possible under milder conditions than tributyltinhydride. Furthermore the removal of tin containing by-products is easier. Several mixed tin hydrides Bu2SnHX have been used in reactions, which have been carried out with tributyltinhydride before to investigate differences in yield and selectivity. Reductions of halogen- and carbonyl compounds have been performed successfully, as well as reductive cyclisations, ring expansions and reductive aminations. Intermolecular C,C-couplings (Giese-reaction) and the Barton-McCombie-reaction have been proved to be problematic. Mixed hydrides have been shown to be more reactive, high yields have been achieved even at low temperatures. The hydrogen-transfer is faster than in the case of tributyltinhydride. Methods have been investigated for the use of catalytic amounts of tin compounds.