Search

Les fumeurs consomment des cigarettes de façon intermittente, inhalant chaque cigarette par intermittence, et consommant aussi des cigarettes par intermittence durant la journée. Toutefois, les modèles animaux utilisés pour étudier les effets de la nicotine impliquent un accès continu à la nicotine durant chaque session d’auto-administration. Ici, nous avons donné à des rats un accès intermittent versus continu à la nicotine durant des sessions d’auto-administration. Nous avons ensuite comparé les groupes sur des comportements de consommation caractéristiques de la toxicomanie. Des rats mâles se sont auto-administrés de la nicotine (0.015 ou 0.03 mg/kg/infusion) durant 14 sessions (7h/session). Un groupe avait un accès continu à la nicotine durant chaque session (Long Access, LgA). L’autre groupe avait un accès intermittent (IntA; 12 minutes d’accès à la nicotine par heure). Nous avions donc 4 groupes; LgA-0.015, LgA-0.03, IntA-0.015 et IntA-0.03. Nous avons mesuré la consommation de nicotine et la motivation à consommer différentes doses de nicotine (0.0075, 0.015, 0.03, 0.06mg/kg/infusion), tel que mesuré par l’auto-administration de nicotine sous un horaire de ratio progressif. Après ~15–38 jours d’abstinence, nous avons aussi mesuré la rechute à la consommation induite par une réexposition soit à des stimuli distincts associés à la nicotine, soit à la nicotine elle-même (0.075, 0.15, 0.3 mg/kg, sous-cutané) ou du salin par injection sous-cutanée. Durant les 14 sessions d’auto-administration, les rats LgA-0.03 ont consommé le plus de nicotine. Cependant, après ces 14 sessions, les groupes IntA ont démontré autant de motivation à obtenir la nicotine que les groupes LgA. Les deux groupes avaient aussi une vulnérabilité équivalente à la rechute après la période d’abstinence. L’auto-administration de nicotine par intermittence chez le rat est davantage analogue au mode de consommation de la drogue chez l’humain. De plus, les rats consommant de la nicotine par intermittence prennent nettement moins de drogue que les rats consommant en continu, mais les deux procédures sont tout aussi efficaces pour produire des signes d’addiction à la nicotine. Ceci a des implications pour le raffinement des modèles animaux utilisés dans l’étude des changements neurobiologiques, psychologiques et comportementaux impliqués dans le tabagisme., Although cigarette smokers consume nicotine and other tobacco products found in cigarettes intermittently throughout each day, procedures to study nicotine effects in laboratory animals involve continuous nicotine access during self-administration sessions. Here, we compared the effects of intermittent versus continuous nicotine self-administration on behavioural features relevant to drug addiction, using an animal model. Four groups of male rats self-administered different doses of nicotine (i.e., 0.015 or 0.03 mg/kg/infusion) during 14 sessions (7 h/session) either as continuous nicotine access (Long Access, or LgA) or intermittent access (IntA; 12 minutes of access to nicotine per hour). We assessed group differences in nicotine intake, as well as nicotine seeking under a progressive ratio schedule of reinforcement (a measure of incentive motivation for drugs). Following nicotine withdrawal, we also measured the susceptibility to cue (withdrawal days 15-30) as well as nicotine-primed (0.075–0.15–3 mg/kg, subcutaneous; withdrawal days 30–38) reinstatement of nicotine-seeking behaviour (measures of relapse). LgA-0.03 rats consumed the most nicotine across the 14 self-administration sessions; however, despite taking much less nicotine than LgA groups, IntA groups showed similar levels of responding for nicotine under a progressive ratio schedule. After nicotine withdrawal, all groups also showed equivalent levels of cue and nicotine induced reinstatement behaviour. IntA nicotine self-administration results in much less drug intake than LgA self-administration, yet the two procedures are equally effective in producing behavioural signs relevant to tobacco addiction. Also, IntA nicotine self-administration serves as a better model of the intermittency of cigarette smoking in humans. Our findings have important implications for preclinical studies investigating the behavioural, psychological, and neurobiological processes involved in tobacco addiction.

Tobacco use leads to 6 million deaths every year due to severe long lasting diseases. The main component of tobacco, nicotine, is recognized as one of the most addictive drugs, making smoking cessation difficult, even when 70% of smokers wish to do so. Critically, even the most effective pharmacotherapies for smoking cessation, such as varenicline, have only limited efficacy. Clinical and preclinical studies have demonstrated consistently that nicotine seeking is a complex behavior involving various psychopharmacological mechanisms. Critically, converging psychological, genetic and neurobiological data from clinical studies support that the mechanisms controlling nicotine seeking may vary from individual to individual. This heterogeneity could explain the unequal efficiency of treatments, notably of varenicline, whose psychopharmacological targets are still poorly understood, and the poor predictive validity of preclinical models, which do not consider possible individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. In this PhD work, using intravenous nicotine self-administration in the rat, we have explored individual variations in the control of nicotine seeking, by the primary reinforcing effects of nicotine, nicotine’s impact on environmental cues, or both. We have evidenced three sub-populations of individuals whose nicotine seeking is controlled by distinct contributions of nicotine primary reinforcing effects and nicotine-cue interactions. Their phenotypes of nicotine seeking have been supported and validated by pre-existing behavioral markers of Pavlovian conditioned approach, as well as by markers of nicotine metabolism, and neurobiological markers of cholinergic and dopamine transmissions in key brain structures. In parallel, we have explored psychopharmacological targets of varenicline. Using a novel approach that allows manipulating the reinforcing-enhancing effects of nicotine on cues, during nicotine self-administration, we evidenced that varenicline antagonizes both these cue reinforcing-enhancing effects and the primary reinforcing effect of nicotine, but as a function of the individual response amplitude for the former, and not for the latter. This PhD work evidences and validates preclinical individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. It opens the perspective of exploring the neurobiological causal mechanisms for these individual variations, their long term impact on the development of nicotine dependence and whether varenicline efficacy benefits more to the subpopulation mostly driven by nicotine-induced enhancement of cue reinforcing effects., Le tabagisme est la cause de longues maladies, responsables chaque année de 6 millions de décès. Le principal composant du tabac, la nicotine, est l'un des psychotropes les plus addictifs. L’abandon du tabac est difficile et les pharmacothérapies les plus efficaces, telles que la varénicline, ne viennent en aide qu’à une proportion limitée des 70% de fumeurs qui souhaitent stopper. Des études cliniques et précliniques ont démontré que plusieurs mécanismes psychopharmacologiques différents contribuent au maintien de la prise de nicotine. Des données psychologiques, génétiques et neurobiologiques, issues d’études cliniques, indiquent désormais que le poids respectif de ces mécanismes psychopharmacologiques pourrait varier d’un fumeur à l’autre. Cette hétérogénéité pourrait contribuer à l’inégale efficacité de la varénicline, dont les cibles psychopharmacologiques sont encore mal connues, ainsi qu’à la faible validité prédictive des modèles précliniques, qui ne tiennent pas compte de cette possible hétérogénéité individuelle. Dans ce travail de thèse, au moyen de l’auto-administration intraveineuse de nicotine chez le rat, nous avons exploré les variations individuelles dans la sensibilité aux effets renforçants primaires de la nicotine et aux effets de la nicotine sur la sensibilité aux effets renforçants de stimuli environnementaux associés. Nous avons mis en évidence trois sous-populations d'individus dont la recherche de nicotine est contrôlée par une contribution différente de ces deux types d’effets de la nicotine. Les phénotypes de ces sous-populations ont été validés par des marqueurs comportementaux préexistants à la consommation de nicotine (l’approche conditionnée pavlovienne), par des marqueurs du métabolisme de la nicotine et des marqueurs neurobiologiques des neurotransmissions cholinergique et dopaminergique dans des structures cérébrales clés. En parallèle, nous avons exploré les cibles psychopharmacologiques de la varénicline. En utilisant une nouvelle approche qui permet de manipuler, pendant l’autoadministration, les effets de la nicotine sur les effets renforçants d’un stimulus environnemental associé, nous avons montré que la varénicline antagonise à la fois ces effets de la nicotine et ses effets renforçants primaires. Néanmoins, dans le premier cas, la varénicline agit d’autant plus que la sensibilité individuelle aux effets de la nicotine est élevée, alors que l’intensité de son effet ne dépend pas de l’amplitude des effets renforçants primaires de la nicotine. Ce travail de thèse met en évidence et valide des variations individuelles dans les mécanismes qui régissent le comportement de recherche de nicotine dans un modèle préclinique. Il offre pour perspective d'explorer les mécanismes neurobiologiques responsables de ces variations individuelles et l’impact à long terme de ces variations sur le développement de la dépendance à la nicotine, ainsi que de tester si la varénicline est plus efficace chez l’une des sous-populations identifiées.

Tobacco use leads to 6 million deaths every year due to severe long lasting diseases. The main component of tobacco, nicotine, is recognized as one of the most addictive drugs, making smoking cessation difficult, even when 70% of smokers wish to do so. Critically, even the most effective pharmacotherapies for smoking cessation, such as varenicline, have only limited efficacy. Clinical and preclinical studies have demonstrated consistently that nicotine seeking is a complex behavior involving various psychopharmacological mechanisms. Critically, converging psychological, genetic and neurobiological data from clinical studies support that the mechanisms controlling nicotine seeking may vary from individual to individual. This heterogeneity could explain the unequal efficiency of treatments, notably of varenicline, whose psychopharmacological targets are still poorly understood, and the poor predictive validity of preclinical models, which do not consider possible individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. In this PhD work, using intravenous nicotine self-administration in the rat, we have explored individual variations in the control of nicotine seeking, by the primary reinforcing effects of nicotine, nicotine’s impact on environmental cues, or both. We have evidenced three sub-populations of individuals whose nicotine seeking is controlled by distinct contributions of nicotine primary reinforcing effects and nicotine-cue interactions. Their phenotypes of nicotine seeking have been supported and validated by pre-existing behavioral markers of Pavlovian conditioned approach, as well as by markers of nicotine metabolism, and neurobiological markers of cholinergic and dopamine transmissions in key brain structures. In parallel, we have explored psychopharmacological targets of varenicline. Using a novel approach that allows manipulating the reinforcing-enhancing effects of nicotine on cues, during nicotine self-administration, we evidenced that varenicline antagonizes both these cue reinforcing-enhancing effects and the primary reinforcing effect of nicotine, but as a function of the individual response amplitude for the former, and not for the latter. This PhD work evidences and validates preclinical individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. It opens the perspective of exploring the neurobiological causal mechanisms for these individual variations, their long term impact on the development of nicotine dependence and whether varenicline efficacy benefits more to the subpopulation mostly driven by nicotine-induced enhancement of cue reinforcing effects., Le tabagisme est la cause de longues maladies, responsables chaque année de 6 millions de décès. Le principal composant du tabac, la nicotine, est l'un des psychotropes les plus addictifs. L’abandon du tabac est difficile et les pharmacothérapies les plus efficaces, telles que la varénicline, ne viennent en aide qu’à une proportion limitée des 70% de fumeurs qui souhaitent stopper. Des études cliniques et précliniques ont démontré que plusieurs mécanismes psychopharmacologiques différents contribuent au maintien de la prise de nicotine. Des données psychologiques, génétiques et neurobiologiques, issues d’études cliniques, indiquent désormais que le poids respectif de ces mécanismes psychopharmacologiques pourrait varier d’un fumeur à l’autre. Cette hétérogénéité pourrait contribuer à l’inégale efficacité de la varénicline, dont les cibles psychopharmacologiques sont encore mal connues, ainsi qu’à la faible validité prédictive des modèles précliniques, qui ne tiennent pas compte de cette possible hétérogénéité individuelle. Dans ce travail de thèse, au moyen de l’auto-administration intraveineuse de nicotine chez le rat, nous avons exploré les variations individuelles dans la sensibilité aux effets renforçants primaires de la nicotine et aux effets de la nicotine sur la sensibilité aux effets renforçants de stimuli environnementaux associés. Nous avons mis en évidence trois sous-populations d'individus dont la recherche de nicotine est contrôlée par une contribution différente de ces deux types d’effets de la nicotine. Les phénotypes de ces sous-populations ont été validés par des marqueurs comportementaux préexistants à la consommation de nicotine (l’approche conditionnée pavlovienne), par des marqueurs du métabolisme de la nicotine et des marqueurs neurobiologiques des neurotransmissions cholinergique et dopaminergique dans des structures cérébrales clés. En parallèle, nous avons exploré les cibles psychopharmacologiques de la varénicline. En utilisant une nouvelle approche qui permet de manipuler, pendant l’autoadministration, les effets de la nicotine sur les effets renforçants d’un stimulus environnemental associé, nous avons montré que la varénicline antagonise à la fois ces effets de la nicotine et ses effets renforçants primaires. Néanmoins, dans le premier cas, la varénicline agit d’autant plus que la sensibilité individuelle aux effets de la nicotine est élevée, alors que l’intensité de son effet ne dépend pas de l’amplitude des effets renforçants primaires de la nicotine. Ce travail de thèse met en évidence et valide des variations individuelles dans les mécanismes qui régissent le comportement de recherche de nicotine dans un modèle préclinique. Il offre pour perspective d'explorer les mécanismes neurobiologiques responsables de ces variations individuelles et l’impact à long terme de ces variations sur le développement de la dépendance à la nicotine, ainsi que de tester si la varénicline est plus efficace chez l’une des sous-populations identifiées.