Objectives Diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis (SNPT) remains a challenge, particularly in resource-constrained settings. We evaluated a diagnostic algorithm that combines affordable laboratory tools and a clinical prediction rule (CPR). Methods We derived, based on published evidence, a diagnostic algorithm for SNPT. Sputum concentration constitutes its first step. In suspects with negative results, SNPT probability is classified with a CPR as low (excluded), high (confirmed) or intermediate. For intermediate patients, sputum Middlebrook 7H9 liquid culture is performed, and they are assessed after 2 weeks. If clinically deteriorated, with still negative liquid culture, bronchoscopy is offered. Otherwise, results of Middlebrook 7H9 culture are awaited. We prospectively evaluated this algorithm against a reference standard of solid and liquid cultures in two reference hospitals in Lima, Peru. Results 670 SNPT suspects were included from September 2005 to March 2008. The prevalence of SNPT was 27% according to the reference standard. The algorithm's overall accuracy was 0.94 (95% CI 0.91–0.95), its sensitivity was 0.88 (95% CI 0.82–0.92) and its specificity, 0.96 (95% CI 0.94–0.98). Sputum concentration, the CPR, Middlebrook 7H9 sputum culture and bronchoscopic samples defined a diagnosis of SNPT according to the algorithm in 57 (37%), 25 (16%), 63 (41%) and 8(5%) of patients, respectively. 65% of patients were diagnosed within 3 weeks. Conclusions The algorithm was accurate for SNPT diagnosis. Sputum concentration, CPR and selective Middlebrook 7H9 culture are essential components. Objectifs Le diagnostic de la tuberculose pulmonaire a frottis negatif (TPFN) reste un defi, en particulier dans les pays a ressources limitees. Nous avons evalue un algorithme de diagnostic qui combine des outils de laboratoire abordables et une regle de prediction clinique (RPC). Methodes Nous avons etabli, sur base des donnees publiees, un algorithme de diagnostic pour la TPFN. La concentration des expectorations constitue sa premiere etape. Chez les suspects avec des resultats negatifs, la probabilite de TPFN est classee avec une RPC comme: faible (exclue), elevee (confirmee) ou intermediaire. Pour les patients intermediaires, la culture des crachats dans du milieu liquide Middlebrook 7H9 a ete effectuee et evaluee au bout de deux semaines. Dans le cas d'une deterioration clinique avec une culture liquide toujours negative, la bronchoscopie est offerte. Dans le cas contraire, les resultats de culture dans le Middlebrook 7H9 sont attendus. Nous avons evalue prospectivement cet algorithme par rapport a une norme de reference basee sur la culture en milieux solides et liquides dans deux hopitaux de reference a Lima, au Perou. Resultats 670 suspects de TPFN ont ete inclus de septembre 2005 a mars 2008. La prevalence de la TPFN etait de 27% selon la norme de reference. La precision globale de l'algorithme etait de 0.94 (IC 95%: 0.91–0.95), sa sensibilite etait de 0.88 (IC 95%: 0.82–0.92) et sa specificite de 0.96 (IC 95%: 0.94–0.98). La concentration des expectorations, la RPC, la culture des expectorations dans le Middlebrook 7H9 et des echantillons bronchoscopiques ont defini un diagnostic de la TPFN selon l'algorithme chez 57 (37%), 25 (16%), 63 (41%) et 8 (5%) patients respectivement. 65% des patients ont ete diagnostiques endeans 3 semaines. Conclusions L'algorithme etait precis pour le diagnostic de la TPFN. La concentration des expectorations, la RPC et la culture selective dans le Middlebrook 7H9 sont des elements essentiels. Objetivos El diagnostico de la tuberculosis pulmonar con baciloscopia negativa (TPBN) continua siendo un gran reto, particularmente en lugares con pocos recursos. Hemos evaluado un algoritmo de diagnostico que combina herramientas de laboratorio asequibles y una regla de prediccion clinica (RPC). Metodos Basandonos en evidencia publicada, derivamos un algoritmo diagnostico para TPBN. El primer paso es concentrar el esputo. En pacientes con resultados negativos pero con sospecha de TB la probabilidad de TPBN se clasifica con una RPC como baja (excluida), alta (confirmada) o intermedia. Para pacientes con una clasificacion intermedia, se realiza un cultivo de esputo en medio liquido Middlebrook 7H9 y se evaluan dos semanas mas tarde. Si estan clinicamente deteriorados, con un cultivo liquido aun negativo, se realiza una broncoscopia. Evaluamos de forma prospectiva este algoritmo frente a un estandar de referencia de cultivos solido y liquido en dos hospitales de referencia en Lima, Peru. Resultados Se incluyeron 670 pacientes con sospecha de TPBN entre Septiembre 2005 y Marzo 2008. La prevalencia de TPBN era un 27% segun el estandar de referencia. La precision del algorithmo era de 0.94 (IC 95% 0.91–0.95), la sensitibilidad era de 0.88 (IC 95% 0.82–0.92) y la especificidad de 0.96 (IC 95% 0.94–0.98). La concentracion de esputo, el RPC, el cultivo de esputo Middlebrook 7H9 y las muestras de la broncoscopia definieron un diagnostico de TPBN segun el algoritmo en 57 (37%), 25 (16%), 63 (41%) y 8(5%) de los pacientes respectivamente. Un 65% de los pacientes fueron diagnosticados en un plazo de tres semanas. Conclusiones El algoritmo era preciso para el diagnostico de TPBN. La concentracion de esputo, la RPC y el cultivo en Middlebrook 7H9 eran componentes esenciales.