Search

Interferon-{beta} is an established treatment for patients with multiple sclerosis (MS) but its mechanisms of action are not well understood. Viral infections are a known trigger of MS relapses. Toll-like receptors (TLRs) are key components of the innate immune system, which sense conserved structures of viruses and other pathogens. Effects of interferon-{beta} on mRNA levels of all known human TLRs (TLR1-10) and the TLR adaptor molecule MyD88 were analyzed in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of healthy donors by quantitative real-time PCR and by transcriptome analysis in PBMCs of 25 interferon-{beta}-treated patients with relapsing-remitting MS. Regulation of TLR protein expression by interferon-{beta} was investigated by flow cytometry of leukocyte subsets of healthy subjects and of untreated, interferon-{beta}-, or glatiramer acetate-treated patients with MS. Interferon-{beta} specifically upregulated mRNA expression of TLR3, TLR7, and MyD88 and downregulated TLR9 mRNA in PBMCs of healthy donors as well as in PBMCs of patients with MS. Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) were identified as the major cell type responding to interferon-{beta} with increased expression of TLR7 and MyD88 protein. In line with this, expression of TLR7 protein was increased in pDCs of interferon-{beta}-treated, but not untreated or glatiramer acetate-treated patients with MS. Interferon-{beta}-induced upregulation of TLR7 in pDCs is of functional relevance since pre-treatment of PBMCs with interferon-{beta} resulted in a strongly increased production of interferon-{alpha} upon stimulation with the TLR7 agonist loxoribine. Flow cytometry confirmed pDCs as the cellular source of interferon-{alpha} production induced by activation of TLR7. Thus, upregulation of TLR7 in pDCs and a consequently increased activation of pDCs by TLR7 ligands represents a novel immunoregulatory mechanism of interferon-{beta}. We hypothesize that this mechanism could contribute to a reduction of virus-triggered relapses in patients with MS.

Im Zuge einer groβeren Versuchsreihe an vorwiegend jungen gleichaltrigen Hunden wurden nach Entfernung verschiedener innersekretorischer Drusen die Veranderungen der ubrigen restlichen Drusen histologisch verfolgt. Zugleich wurden Versuche angestellt, wieweit mit Hilfe von gonadotropen und Testishormonen der durch die Hypophysektomie degenerierte Sexualapparat zur Regeneration gezwungen werden kann. An Hand von Mikrophotographien konnten folgende Beobachtungen festgestellt werden: 1. Die Entfernung der Keimdrusen rufen auch beim Hunde sogenannte Kastrationszellen im Hypophysenvorderlappen hervor. 2. Die Entfernung der Schilddruse laβt im Vorderlappen die sog. Thyreoidektomiezellen erkennen. 3. Werden Keimdrusenund Schilddrusen zur gleichen Zeit entfernt, so beobachtet man im Vorderlappen sowohl Kastrations- als auch Thyreoidektomiezellen nebeneinander, ein Beweis dafur, daβ beide Zellarten verschiedener Genese sind. 4. Die totale Hypophysektomie beim Hund ruft eine Degeneration samtlicher restlichen Blutdrusen hervor. Ein besonders ausgepragter Schwund von spezifischen Drusengeweben wurde am mannlichen und weiblichen Sexualapparat beobachtet. Eine deutliche Veranderung im funktionellen und morphologischen Bild der Schilddruse und der Nebenniere war unverkennbar. 5. An Hand von histologischen Bildern wurde eine besondere Zellart, die 3 Wochen nach Hypophysektomie beim infantilen Hund im Hoden beobachtet wurde, beschrieben. 6. Die unter 5 genannten wandstandigen auβergewohnlich groβen Zellen mit groβen Plasmahofen konnten 7 Wochen nach Hypophysektomie beim gleichen Tier nicht mehr beobachtet werden. 7. Die Hodenkanalchen beim infantilen hypophysektomierten Hund verlieren nach wenigen Wochen samtliche spezifischen Zellen, wahrend die Kanalchenlumina mit stromaahnlichen Gebilden ausgefullt werden. 8. Die Nebenhoden zeigen nach Entfernung der Hypophyse hochste Degeneration mit einer gewaltigen Wucherung des interstitiellen Bindegewebes. Gleiches gilt fur Prostata und Uterus. 9. Ein Versuch, die unter 4 mit 8 beschriebene Degeneration am Sexualapparat durch aus Serum gewonnenes gonadotropes Hormon (Anteron) wiederherzustellen, zeigte folgende Ergebnisse: a) Hohe Dosen von gonadotropem Hormon, die einem mit starkster, durch Hypophysektomie hervorgerufener Degeneration am Sexualapparat verstummelten Hund injiziert wurden, beeinflussen das spezifische samenbildende Gewebe des Testikels nur wenig, wahrend der Nebenhoden auch bei hochster Degeneration zur Regeneration gezwungen werden kann. Ahnliches gilt fur Prostata und Uterus. b) Beimweiblichen infantilen, hypophysektomierten Hund dagegen bewirkt Anteron, auch bei starkster Degeneration des Ovars, dievollige Regeneration und daruber hinaus eine Uberaktivitat in der Follikelreifung. 10. Ein Versuch, gonadotropes Hormon zugleich mit Testosteronpropionat in hohen Dosen zu verabreichen, fuhrte zu folgenden Beobachtungen: Testishormon und gonadotropes Hormon einem Tier, das hochste Degeneration nach Hypophysektomie im spezifischen Gewebe aufzeigte, zugleich intramuskular verabreicht, vermag auch in hohen Dosennicht das samenbildende Gewebe zur Regeneration zu zwingen, wahrend Nebenhoden und Prostata abermals eine glanzende Wiederherstellung im histologischen Bild erkennen lieβen. 11. Zeigt ein Hoden keine vollige Degeneration im spezifischen Keimgewebe, so vermag auch Testishormon eine Wirkung auf das Keimgewebe auszuuben. 12. Es wurden auffallend groβe Zellen beschrieben, die den Riesenzellen ahnlich sind und mehrere groβe Kerne aufweisen. Diese Beobachtung verdient besondere Hervorhebung. 13. Testosteronpropionat vermag auch ohne gonadotropen Faktor die durch die Hypophysektomie hervorgerufene Degeneration des Nebenhodens und der Prostata wiederherzustellen. 14. Welche Wirkungen die totale Thyreoidektomie, Kastration und Hypophysektomie auf den Jodspiegel im Blut und auf das Organjod in den einzelnen Geweben gewinnen, wurde kurz angedeutet.

Die in der Folge beschriebenen Untersuchungen, die aus dem Unbefriedigtsein in der Anwendung der klinischen Interferometrie erwachsen sind, sollen neben den tierexperimentellen Beobachtungen einen weiteren Beitrag fur die Bewertung dieser Methode liefern. Der Gedanke, einmal gewohnliche physiologische Kochsalzlosung mit Organognosten zu bebruten, oder Serum nach verschiedenen Verdunnungsgraden anzusetzen, wurde durch folgenden Vorfall entwickelt: Gelegentlich eines interferometrischen Ansatzes wurden aus Versehen statt einem Plattchen Organognost 2 Plattchen zur Bebrutung angesetzt und dabei beobachtet, daβ der doppelte Abbau, d. h. statt 22 TT. Erhohung 44 TT. abgelesen wurden. Diese Feststellung drangte uns zu weiteren Versuchen und stimmte uns sehr kritisch. Man konnte dafur verschiedene Auslegungen anfuhren, was aber lediglich die umfangreiche Theorie um die Interferometrie noch mehr erweitern wurde. Unsere Gedanken finden sich in den Experimenten, die die Erfahrungen in der Klinik weitgehend beleuchten.