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Producción Científica, The use of antimony and bismuth in supramolecular chemistry has been largely overlooked in comparison to the lighter elements of Group 15, and the coordination chemistry of the tripodal ligands [Sb(3-py)3] and [Bi(3-py)3] (L) containing the heaviest p-block element bridgehead atoms has been unexplored. We show that these ligands form a common hybrid metal–organic framework (MOF) structure with Cu(I) and Ag(I) (M) salts of weakly coordinating anions (PF6–, SbF6–, and OTf–), composed of a cationic substructure of rhombic cage (M)4(L)4 units linked by Sb/Bi–M bonding. The greater Lewis acidity of Bi compared to Sb can, however, allows anion···Bi interactions to overcome Bi–metal bonding in the case of BF4–, leading to collapse of the MOF structure (which is also seen where harder metals like Li+ are employed). This study therefore provides insight into the way in which the electronic effects of the bridgehead atom in these ligand systems can impact their supramolecular chemistry., Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (projects PGC2018-096880-A-I00 and PGC2018-099470-B-I00), Leverhulme Trust (project RPG-2017-146), Ministerio de Economía, Industria y Competitividad - Agencia Estatal de Investigación - Fondo Social Europeo (contract RYC2015-19035)

Diagnostic imaging strongly relies on the use of contrast agents (CAs). In general terms, current CAs present undesirable side effects that encourage researchers and pharmaceutical companies to continually search for safer and more versatile alternatives. Here, we describe the synthesis and characterization of terbium-based nanorods (TbNRs) as a potential alternative to traditional CAs for magnetic resonance imaging (MRI) and X-ray computed tomography (CT). The paramagnetism and high atomic number of Tb provide TbNRs with both magnetic relaxivity and X-ray attenuation capabilities. After surface functionalization with a polyethylene glycol (PEG)-derived ligand, TbNRs showed high colloidal stability in physiological media. Additionally, toxicity studies conducted in cell cultures and zebrafish embryos demonstrated the safety of the as-synthesized TbNRs, thus supporting their potential use as CAs. Lastly, in vivo imaging experiments in mice demonstrated that TbNRs produce remarkable contrast enhancement on both MRI and CT. The authors want to express special thanks to Alejandro Domínguez for his invaluable help with the in vivo toxicity experiments. The authors also thank Dr. Juan F. López for his support with the TEM experiments, Dr. Iñaki Orue for VSM measurement, Dr. John Pearson and Luisa Macías for assistance with the cell experiments and helpful discussion, Reyes Molina for assistance with animal experiments, and Maria Somoza for helping with the MRI experiments. Authors thank BIONAND’s Nanoimaging Unit. Optical microscopy, TEM, CT, and MRI experiments have been performed in the ICTS “NANBIOSIS”, more specifically in the U28 Unit at BIONAND. Funding for open access charge: Universidad de Málaga / CBUA. The authors want to express special thanks to Alejandro Domínguez for his invaluable help with the in vivo toxicity experiments. The authors also thank Dr. Juan F. López for his support with the TEM experiments, Dr. Iñaki Orue for VSM measurement, Dr. John Pearson and Luisa Macías for assistance with the cell experiments and helpful discussion, Reyes Molina for assistance with animal experiments, and Maria Somoza for helping with the MRI experiments. Authors thank BIONAND’s Nanoimaging Unit. Optical microscopy, TEM, CT, and MRI experiments have been performed in the ICTS “NANBIOSIS”, more specifically in the U28 Unit at BIONAND.

[Resumen] El presente Trabajo de Fin de Grado se centra en la síntesis y caracterización estructural de complejos de Pd (II) derivados de dos ligandos, un ligando hidrazona y un ligando tiosemicarbazona, que poseen en su estructura diversos átomos dadores, lo que les confiere la posibilidad de actuar como ligandos polidentados. El tratamiento de dichos ligandos con acetato de paladio (II) da lugar a la formación de los complejos 1a y 1b, en los que los ligandos se coordinan al centro metálico, actuando como tridentados [O,N,N] y [O,N,O] respectivamente. Una vez obtenidos los complejos de paladio, se ha estudiado su reactividad frente a ligandos fosfina mono- y bidentadas. [Resumo] O presente Traballo de Fin de Grao céntrase na síntese e caracterización estrutural de complexos de Pd (II) derivados de dous ligandos, un ligando hidrazona e un ligando tiosemicarbazona, que presentan na súa estrutura varios átomos dadores, o que lles concede a posibilidade de actuar como ligandos polidentados. O tratamento de ditos ligandos con acetato de paladio (II) da lugar á formación dos complexos 1a e 1b nos cales os ligandos se coordinan ao centro metálico, actuando como tridentados [O,N,N] e [O,N,O] respectivamente. Unha vez obtidos os complexos de paladio, estudiouse a súa reactividade frente a ligandos fosfina mono- e bidentadas. [Summary] The actual Final Degree Paper is based on the synthesis and structural characterization of Pd (II) complexes derivatives from two ligands, one ligand hydrazone and another ligand thiosemicarbazone, which have various giving atoms in their structure, enabling them the posibility to act like polydentate ligands. The treatment of these ligands with palladium acetate (II) produces the complexes 1a and 1b where the ligands are coordinated to the metal center, acting as tridentate [O,N,N] and [O,N,O] ligands respectively. Once we obtain the Palladium complexes, it has been studied its reactivity against mono- and bidentate phosphine ligands. Traballo fin de grao (UDC.CIE). Química. Curso 2021/2022

[eng] Spin crossover (SCO) complexes and single-molecule magnets (SMMs) are promising prototypes that can reach magnetic bistability within the molecular scale required for data storage. Despite the extensive library of versatile compounds exhibiting SCO and SMM behaviour, continuous growth in the knowledge of such molecular magnetic complexes is pursued to understand its fundamental insights. Here, we contribute on unveiling crucial aspects on their magnetic foundations. Starting from the synthesis of 3-bpp (bpp: 2-(pyrazol-1-yl)-6-(1H-pyrazol-3- yl)pyridine) derivatives, diverse mononuclear compounds of Fe(II) were accessed. The magnetic study of these compounds offered fruitful opportunities to unveil specific insights related to the SCO (Chapters 2 to 4). In chapter 2, we can drastically modulate the SCO temperature for a series of three Fe(II) derivatives of 1,3-bpp: [Fe(1,3-bpp)2](ClO4)2 (1), [Fe(met1,3-bpp)2](ClO4)2 (2), [Fe(dimet1,3-bpp)2] (ClO4)2 (3). The direct influence of the methyl substituents on the SCO temperature (with TSCO (3) > TSCO (1) > TSCO (2)), was observed through by magnetic studies in sold-state. In solution, the crystal packing is excluded as a contributor to their overall macroscopic properties, being the T1/2 tuned through ligand design. In Chapter 3, we studied the metal composition effects on the SCO thermal transition of compound [Fe(met1,3-bpp)2](ClO4)2 (2). For such purpose, the isostructural [Zn(met1,3-bpp)2](ClO4)2 (4) complex and the series [Fe1-xZnx(Me-1,3bpp)2](ClO4)2 (5x; 0.1, 0.153, 0.219, 0.333, 0.412, 0.476, 0.559 and 0.636) were synthesized. The structural study unveils the gradual evolution of the crystallographic parameters with the metal composition at three levels: at the local, at the level of intermolecular interactions and in terms of the crystal lattice parameters. We observed a decrease on the SCO temperature and an increase of the residual HS Fe (II) ascribed to the negative chemical pressure induced by the Zn(II). We quenched the samples at 2K, observing that the relaxation temperature of the metastable state, T(TIESST), is unaffected by the composition. In Chapter 4, an unprecedented heteroleptic compound, [FeL(bpp)](ClO4)2 (6), showing four markedly different magnetic responses at the same temperature range (300-340K) near room temperature is presented. The system undergoes a succession of irreversible phase transitions 6·ac → 6α → 6β → 6γ in the solid-state upon several thermal cycles. An intimate connection between the SCO and structural phase transitions (SPTs) through single-crystal X-ray diffraction (SCXRD) is described. Compound (7·ac) is presented as good candidate for similar study. We tried to elucidate some insights on the importance of the N-H interactions within complex 6 by using its methylated derivative. Nevertheless, it was not possible since homoleptic [FeL2](ClO4)2·2H2O (8), [Fe(Me2bbp)2](ClO4)2 (9) complexes and the [FeL(H2O)2(C3H6O)](ClO4)2 ·2C3H6O (10) were obtained. The design of polytopic ligands containing pyrazolyl-pyridine moieties is discussed in chapter 5. Five new organic ligands (H2L3 to H2L7) were synthesized and fully characterized. A new promising synthetic route to access multitopic ligands, which allows to obtain satisfactorily ligand H2L8, is also proposed. A triple-stranded helicate [Co2(H2L)3]4+ (11) containing Co(II), which often behaves as SMM, was synthesized (Chapter 6). The metal displays an adequate geometry between the trigonal prismatic (TP) and the trigonal antiprismatic (TAP) to study its small axial anisotropy through solution paramagnetic 1H NMR and solid-state magnetometry. The study of the [CoZn(H2L)3]4+ (13) helicate allows to discard the intramolecular magnetic interactions as a source of the low magnetic anisotropy. Two new [Fe9] grid-like clusters composed of an unprecedented flat nanosheet with the formula [Fe9O4(OH)8] as an inorganic core are described in Chapter 7. Both polynuclear coordination complexes with the proposed molecular formula Fe9O4(OH)10(H2L2)6(H2O)4](BF4)5 (17) and [Fe9O4Cl6(OH)8(H2L2)6]4(Cl) (18) display an interesting magnetic behaviour. Considering its first formation together with triple-stranded helicates with the general formula Fe(C2O4)3@[Fe2(H2L2)3] (14, 15 and 16), their obtaining and isolation is discussed. In chapter 8, we describe the first attempt on identifying the dynamics of a broken symmetry states, [HS-LS] and [LS-HS], of a binuclear X@[Fe2(H2L)3]3+ (19 and 20) helicates on the millisecond timescale by using paramagnetic NMR spectroscopy. New synthetically addressed jellyfish-like compounds, ([X@Fe(H2L5)3]2)3+ (24 to 27) were obtained by using the appropriate ligand H2L5 with additional aromatic groups concerning the original ditopic H2L ligand. Such compounds are attractive for studying in solution., [spa] Los complejos de transición de espín (SCO) y los imanes moleculares (SMM) son prototipos prometedores que pueden alcanzar la biestabilidad magnética dentro de la escala molecular requerida para el almacenamiento de datos. A pesar de la extensa biblioteca de compuestos versátiles que exhiben estos comportamientos, actualmente, se siguen estudiando para comprender sus propiedades fundamentales. En esta tesis contribuimos en desvelar aspectos cruciales relacionadas con su fundamento magnético. A partir de la síntesis de derivados de 3-(bpp: 2-(pyrazol-1-yl)-6-(1H-pyrazol-3- yl)pyridine), se accedió a diversos compuestos mononucleares de Fe(II). El estudio magnético de estos compuestos ofrece una valiosa oportunidad para el análisis y comprensión de efectos específicos relacionados con el comportamiento de SCO en términos de: • Ajuste de la transición de SCO por diseño de ligando (capítulo 2) para la serie de complejos: [Fe(1,3-bpp)2](ClO4)2 (1), [Fe(met-1,3-bpp)2](ClO4)2 (2) y [Fe(dimet1,3-bpp)2] (ClO4)2 (3). • Estudio de los efectos cooperativos (capítulo 3) del complejo [Fe(met- 1,3bpp)2](ClO4)2 (2) usando los complejos isoestructurales [Zn(met1,3- bpp)2](ClO4)2 (4) y la serie de complejos [Fe1-xZnx(Me-1,3bpp)2](ClO4)2 (5x; 0.1, 0.153, 0.219, 0.333, 0.412, 0.476, 0.559 and 0.636). • Polimorfismo y estudio de la íntima relación entre los datos cristalográficos y magnéticos sobre una sucesión de transformaciones en estado sólido (Capítulo 4) del complejo [FeL(bpp)](ClO4)2 (6). El diseño de ligandos politópicos que contienen unidades pirazolil-piridina se analiza en el capítulo 5. Se sintetizaron y caracterizaron cinco nuevos ligandos orgánicos (H2L3-H2L7). También se propone una nueva ruta sintética prometedora para acceder a ligandos multitópicos, que permite obtener satisfactoriamente el ligando H2L8. A partir de estos ligandos se han sintetizado diversos tipos de compuestos supramoleculares con interesantes propiedades magnéticas: • [Co2(H2L)3]4+ (11) y [CoZn(H2L)3]4+ (13) para el estudio del comportamiento de SMM mediante 1H NMR paramagnético en solución (Capítulo 6). • Fe9O4(OH)10(H2L2)6(H2O)4](BF4)5 (17) y [Fe9O4Cl6(OH)8(H2L2)6]4(Cl) (18) con una estructura cuadriculada sin precedentes formada por el núcleo inorgánico, [Fe9O4(OH)8], sustentado por seis H2L2 ligandos (Capítulo 7). • Complejos binucleares de Fe(II), X@[Fe2(H2L)3]3+ (19-20) estudiados mediante el uso de espectroscopía de RMN paramagnética. Se presenta el primer intento en identificar la dinámica de sus estados de simetría-rota, [HS-LS] y [LS-HS]. Se obtuvieron nuevos compuestos dimerizados ([X@Fe(H2L5)3]2)3+ (24-27) atractivos para el estudió magnético en solución (Capítulo 8).

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has received global attention due to the serious threat it poses to public health. Since the outbreak in December 2019, millions of people have been affected and its rapid global spread has led to an upsurge in the search for treatment. To discover hit compounds that can be used alone or in combination with repositioned drugs, we first analyzed the pharmacokinetic and toxicological properties of natural products from Brazil’s semiarid region. After, we analyzed the site prediction and druggability of the SARS-CoV-2 main protease (Mpro), followed by docking and molecular dynamics simulation. The best SARS-CoV-2 Mpro complexes revealed that other sites were accessed, confirming that our approach could be employed as a suitable starting protocol for ligand prioritization, reinforcing the importance of catalytic cysteine-histidine residues and providing new structural data that could increase the antiviral development mainly against SARSCoV-2. Here, we selected 10 molecules that could be in vitro assayed in response to COVID-19. Two compounds (b01 and b02) suggest a better potential for interaction with SARS-CoV-2 Mpro and could be further studied., Research Dean and Graduate Studies of the Federal University of Pará (PROPESP/UFPA), Brazilian National Council for Scientific and Technological Development (CNPq), Brazilian Coordination for Improvement of Personnel Higher Education (CAPES), Bahia Research Foundation (FAPESB, grant numbers APP071/2011, JCB-0039/2013, and RED-008/2013)

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia O Ritmo Circadiano desempenha um papel preponderante no controlo da atividade comportamental, mental e fisiológica nas 24 horas do ciclo dia-noite. Através da regulação por um relógio endógeno, é possível antecipar as alterações no meio envolvente e coordenar os processos biológicos. BMAL1 e CLOCK, enquanto fatores de transcrição, regulam a expressão dos genes CRY e PER através de vários padrões de expressão. Os ROR e os REV-ERB, através da ligação competitiva ao RORE na região do promotor do BMAL1, têm a capacidade de ativar ou reprimir, respetivamente, a atividade do fator de transcrição BMAL1 e a expressão das proteínas. Sendo o ROR associado ao ritmo circadiano, é fulcral compreender o papel que os ligandos do ROR, sintéticos e naturais, podem exercer quer na regulação do relógio endógeno, quer nas patologias subadjacentes. Sendo a melatonina uma neuro-hormona reconhecida pela sua intervenção no Ritmo Circadiano, é essencial estabelecer a relação com o ROR e de que forma esta hormona tem capacidade de ligar e afetar a atividade do recetor. Pelo seu reconhecido valor na regulação do ritmo circadiano, esta revisão procura compreender os ligandos naturais e sintéticos associados ao ROR, assim como as perspetivas para o futuro./ O Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas culmina na Unidade Curricular “Estágio Curricular” com a realização de estágios. A profissão farmacêutica em Portugal tem evoluído exponencialmente ao longo do tempo, tendo como objetivo essencial a pessoa do utente e a satisfação das suas necessidades. Em diversos casos, a Farmácia Comunitária é a única estrutura acessível à população, sendo um local onde o utente vai em distintos casos e situações. O Farmacêutico é fundamental na sociedade, sendo um profissional de saúde qualificado para um aconselhamento diferenciador e fundamental nas diversas situações que lhe são apresentadas. O Estágio Curricular em Farmácia Comunitária tem um enorme impacto no culminar da formação dos futuros farmacêuticos, sendo fulcral para um maior aprofundamento dos conhecimentos e capacitação dos estudantes de farmácia./ A Unidade Curricular “Estágio Curricular” culmina os estudos do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas através da realização de estágios. É dada a oportunidade aos estudantes finalistas de estagiarem em diversas áreas, promovendo a aquisição e o aprofundamento de ferramentas essenciais para o mercado de trabalho. A Indústria Farmacêutica agrega em si diversas áreas, causando um notório impacto na sociedade. O Estágio Curricular no Setor de Investigação e Inovação da Bluepharma Indústria Farmacêutica, S.A., fomentou a compreensão do desenvolvimento de métodos e formulações na fase inicial do desenvolvimento do medicamento. The Circadian Rhythm plays a major role in controlling behavioral, mental, and physiological activity in a 24-hour day-night cycle. Through the regulation of an endogenous clock, the body can anticipate changes in the environment, and coordinate the biological processes. BMAL1 and CLOCK, as transcriptional factors, regulate the expression of PER and CRY genes through different patterns of expression. ROR and REV-ERB, through competitive binding to RORE in the promoter region of BMAL1, can activate or repress, respectively, the transcriptional activity of BMAL1 and the proteins. Being ROR associated with Circadian Rhythm, it's essential to comprehend the role of ROR ligands, both synthetic and natural, in the regulation of the endogenous clock and related pathologies. Being Melatonin a neurohormone recognized for its role in the Circadian Rhythm, it's essential to establish a relationship between ROR and the capacity to bind and affect the receptor. Because of the recognized importance in the regulation of the Circadian Rhythm, in this review, we focus on the role of the ROR synthetic and natural ligands, with a perspective for the future./ The Integrated Master’s in Pharmaceutical Sciences culminates in the Curricular Unit “Curricular Internship” with the achievement of internships. The pharmacy profession in Portugal has evolved exponentially through the years, with the main point in the patient and the satisfaction of their necessities. In diverse cases, the Community Pharmacy is the only structure accessible to the population, being a place where the patient goes in distinct cases and situations. The Pharmacist is fundamental in society, being a qualified healthcare professional with a differentiated counseling and fundamental in diverse situations. The Curricular Internship has a major impact at the end of the formation of the future pharmacists, being fundamental for a more profound knowledge and capacitation of the pharmacy students./ The Curricular Unit “Curricular Internship” culminates the studies of the Integrated Master’s in Pharmaceutical Sciences with the achievement of internships. It’s given the opportunity to the finalists’ students to achieve an internship in diverse areas, promoting the acquisition and deepening of the essential tools for the job market. The Pharmaceutical Industry aggregates in herself distinct areas, causing a notorious impact in the society. The Curricular Internship in the Department of Research and Innovation at Bluepharma Pharmaceutical Industry, S.A., foments the comprehension of the development of methodologies and formulations in the initial phases of the drug development.

espanolA nivel mundial se considera a la tuberculosis (TB) como una enfermedad de gran importancia en la salud publica con grandes impactos socioeconomicos, presentando elevadas tasas de incidencia y mortalidad. El modelamiento matematico en el complejo CD-Mtb (Celulas dentriticas-Mycobacterium tuberculosis) ha sido poco estudiado, lo que representa un problema de investigacion que se puede abordar con los avances actuales sobre el modelamiento en escalas moleculares, siendo "el modelo receptor-ligando con representacion de estados" el mas recomendado para abordar esta dinamica. Adicionalmente, la importancia de estudios en este campo radica en la prediccion que permitiria efectuar la modelacion en asociacion al desarrollo de un estadio de Tb activa o latente. Teniendo en cuenta lo anterior, en esta investigacion se enfoco en determinar los principales receptores que se acoplan con el ligando manosa en el proceso molecular de reconocimiento, ademas de formular a partir de la literatura disponible, una red bioquimica que acople la interaccion molecular entre las celulas dendriticas y el patogeno Mtb en las vias de senalizacion que implican el reconocimiento de la manosa por los receptores de celulas dendriticas (DC-SIGN, TLR4, de TLR9, TLR2, MR, Dectin-2, Mincle, FcRy, Dectin-1, SIGNR-3, CR3, SR, Langerin). Se espera que a partir de esta red se desarrollen modelos matematicos mediante sistemas de ecuaciones diferenciales, esta modelacion permitira manipular variables y parametros, con el proposito de contestar preguntas acerca de las posibles interacciones mediadas entre doce receptores celulares y el ligando manosa. EnglishAt global level, tuberculosis (TB) is considered a disease of great importance in public health with high incidence and mortality rates. Mathematical modeling in the CD-Mtb complex (Dentritic cells-Mycobacterium tuberculosis) has not been studied a lots, above represents a research problem that can be addressed with current advances on modeling at molecular scales, being "the receptor-ligand model with representation of states "the most recommended to address biding dynamics. Additionally, the importance of studies in this field lies in the prediction that would allow modeling in association with the development of an active or latent TB stage. Taking into account the above, this research focused on determining the main receptors that are coupled with the mannose ligand in the molecular recognition process, in addition to formulating, based on the available literature, a biochemical network that couples the molecular interaction between the dendritic cells and the pathogen Mtb in the signaling pathways involving recognition of mannose by dendritic cell receptors (DC-SIGN, TLR4, de TLR9, TLR2, MR, Dectin-2, Mincle, FcRy, Dectin-1, SIGNR -3, CR3, SR, Langerin). It is expected that from this network, mathematical models will be developed through systems of differential equations. This modeling will allow the manipulation of variables and parameters, in order to answer questions about the possible interactions mediated between twelve cell receptors and the mannose ligand.

Producción Científica, New 1,2-azolylamidino complexes cis-[Ru(bipy)2(NH═C(R)az*-κ2N,N)](OTf)2 (R = Me, Ph; az* = pz, indz, dmpz) are synthesized via chloride abstraction after a subsequent base-catalyzed coupling of a nitrile with the previously coordinated 1,2-azole. The synthetic procedure allows the easy obtainment of complexes having different electronic and steric 1,2-azoylamidino ligands. All of the compounds have been characterized by 1H, 13C, and 15N NMR and IR spectroscopy and by monocrystal X-ray diffraction. Photophysical studies support their phosphorescence, whereas their electrochemistry reveals reversible RuII/RuIII oxidations between +1.13 and +1.25 V (vs SCE). The complexes have been successfully used as catalysts in the photooxidation of different thioethers, the complex cis-[Ru(bipy)2(NH═C(Me)dmpz-κ2N,N)]2+ showing better catalytic performance in comparison to that of [Ru(bipy)3]2+. Moreover, the significant catalytic performance of the dimethylpyrazolylamidino complex is applied to the preparation of the drug modafinil, which is obtained using ambient oxygen as an oxidant. Finally, mechanistic assays suggest that the oxidation reaction follows a photoredox route via oxygen radical anion formation., Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (grants PGC2018- 099470-B-I00 and RTI2018-095038-B-I00), Junta de Castilla y León (grant VA130618), Junta de Castilla y León - Fondo Social Europeo (project BU263P18)

Producción Científica, Analysis of the bonding contributions in molecules [MIIICp*(L)XY] (M = Rh, Ir; Cp* = C5Me5; L = CO, CN–, CNR) has uncovered a rich variety of types of interaction that seem to have escaped detection so far, in spite of the continuous popularity of cyclopentadienyl transition-metal complexes since the 1970s. At variance with the M—C≡O bond in square-planar systems, which shows typical metal-to-CO π-back-donation, the nonorthogonal arrangement of the Cp* plane and Rh—C≡O fragment and the pseudooctahedral geometry lead to the observation of many direct lateral donations from other ligands that do not involve the metal orbitals, and we name side donations, for instance, Cp* → π*(CO), Cl → π*(CO), and F → π*(CO). Hybrid donations partially involving the metal, M–Caryl → π*(CO), are also observed. The summation of multiple contributions other than back-donation can easily account for about 20% of the electron donation to the π*(C≡O) orbitals., Junta de Castilla y León (project VA224P20), Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (project CTQ2017-89217- P), Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (project PID2020-118547GB-I00), Irish Research Council (postdoctoral fellowship GOIPD/2020/701)

Producción Científica, The easily prepared hemilabile ligand 1-(PPh2),2-(trans-CH═CHCOPh)–C6F4 (PhPEWO-F) and other PEWO ligands are well-known promoters of C–C reductive eliminations and very effective in Negishi couplings. As an example, the efficient Negishi coupling of (C6F5)–I and Zn(C6F5)2 is reported. The thorough experimental study of the steps involved in the catalytic cycle uncovers the potential weakness of this ligand that could frustrate at some points the desired cycle and provide some simple precautions to keep the catalytic cycle working efficiently. Density functional theory (DFT) calculations complete the experimental study and provide insight into nonobservable transition states and intermediates, comparing the potential conflict between reductive elimination and olefin insertion. Our results showcase the importance the transmetalation step, facilitated by the strong trans effect of the electron-withdrawing ligand, and the choice of organozinc nucleophiles, critical to ensure fast group exchange and a positive outcome of the catalytic reactions., Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (project CTQ2017-89217-P), Junta de Castilla y León (project VA062G18)

Clickable magnetic nanoparticles have attracted great attention as potential nanoplatforms for biomedical applications because of the high functionalization efficiency of their surfaces with biomolecules, which facilitates their bio-compatibilization. However, the design and synthesis of clickable NPs is still challenging because of the complexity of the chemistry on the magnetic NP surface, thus robust methods that improve the ligand synthesis and the transfer of magnetic NPs in physiological media being in high-demand. In this work, we developed a versatile and enhanced synthetic route to fabricate potentially clickable IONPs of interest in nanomedicine. Catechol anchor ligands with different stereo-electronic features were synthetized from a hetero bi-functional PEG spacer backbone. The resulting catechol ligands transferred in good yields and high stability to magnetic NPs by an improved energetic ligand exchange method that combines sonication and high temperature. The azido functionalized IONPs exhibited excellent characteristics as T2 MRI contrast agents with low cytotoxicity, making these clickable magnetic NPs promising precursors for nanomedicines. Yes

Los organismos muestran variaciones rítmicas de su fisiología, metabolismo y comportamiento. Estas oscilaciones, que ocurren cada 24hs, son controladas por un reloj circadiano endógeno y entrenadas por variables ambientales como la luz y la temperatura. En Drosophila este reloj está formado por neuronas que en conjunto conforman una red. La sincronización y comunicación entre los distintos grupos de neuronas circadianas tiene que ser precisa para generar un output coherente y también debe ser lo suficientemente flexible para poder responder a los cambios ambientales. Se han estudiado muchos mecanismos que permiten la coordinación entre distintos grupos circadianos; todos ellos involucran neurotransmisores y neuropéptidos. A lo largo de este trabajo se describe otro tipo de comunicación a través de ligandos de la familia de Bone Morphogenetic Protein (BMP), una vía de señalización retrógrada involucrada en el desarrollo temprano, organogénesis y el crecimiento. Sabiendo que en la placa neuromuscular (NMJ) de la larva de Drosophila afecta la sinaptogénesis, la morfología sináptica y el control de la homeostasis se propuso que las LNvs (large ventral neurons), consideradas el marcapaso central del reloj, podrían utilizar esta vía para modular outputs circadianos como el comportamiento, la plasticidad estructural y niveles de PDF. Los resultados obtenidos a los largo de este trabajo muestran que la vía de BMP es activa en las LNvs. Algunos de sus ligandos son utilizados para comunicar información temporal pudiendo afectar en estadios adultos la actividad locomotora circadiana y generar cambios en la remodelación de las terminales axonales (plasticidad estructural) sugiriendo que es reclutada en diferentes momentos del día para modular outputs del reloj. Physiology, metabolism and behavior of living organisms show rhythmic variations. These oscillations take place each 24 hours and are driven by a circadian endogenous clock and trained by environmental cues such as light and temperature. In Drosophila this clock resides in a group of neurons that together form a network. Synchronization among the different clusters of circadian neurons has to be very accurate to achieve a coherent output but it also has to be flexible to respond to environmental challenges. A lot of effort has been done to study different mechanisms that ensure coordination among different circadian clusters, most significantly the contribution of neurotransmitters and neuropeptides. Along this work we explored other means of communication, particularly through ligands of to the Bone Morphogenetic Protein (BMP) family. They belong to a retrograde signaling pathway involved in early development, organogenesis and growth. Since this pathway affects synaptogenesis, synaptic morphology and homeostatic control at the neuromuscular junction of the Drosophila larva, we postulated that the LNvs (large ventral neurons), central pacemaker neurons, could use this pathway to modulate circadian outputs like behavior, structural plasticity and PDF levels. Our work reveals that the BMP pathway is active in the LNvs. Some of the ligands are used to communicate temporal information affecting circadian locomotor activity and trigger changes in the remodeling of axonal terminals (structural plasticity) suggesting that this pathway is recruited at different times of the day to modulate clock outputs. Fil: Polcowñuk, Sofía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

RESUMEN La comunicación entre células es esencial para la homeostasis de los organismos. Existen al menos cinco tipos de comunicación celular (Tabla 1) que en su mayoría ocurren cuando algunas células liberan moléculas llamadas ligandos que actúan sobre los receptores proteicos de otras células, (blanco o diana). A pesar de los diversos estudios sobre este mecanismo, quedan algunas dudas por responder. ¿Cómo logran llegar con especificidad las moléculas a su destino celular al ser liberadas las moléculas al torrente sanguíneo y linfático? ¿cómo evaden al sistema inmunológico y a enzimas degradadoras como proteasas? Este paradigma está siendo abordado con el estudio de estructuras derivadas de los sistemas celulares, denominadas vesículas extracelulares. En este trabajo se revisa el estado actual del conocimiento relacionado con las vesículas extracelulares y su papel en la salud y cancer. ABSTRACT Communication between cells is essential for the homeostasis of organisms. There are at least five types of cellular communication that mostly occur when some cells release molecules called ligands that act on the protein receptors of other cells, (target or target). Despite the various studies on this mechanism, some questions remain unanswered. How do molecules specifically reach their cellular destination as the molecules are released into the blood and lymph stream? How do they evade the immune system and degrading enzymes like proteases? This paradigm is being addressed with the study of structures derived from cellular systems, called extracellular vesicles. This work reviews the current state of knowledge related to extracellular vesicles and their role in health and cancer., {"references":["Akers JC, Gonda D, Kim R, Cárter BS, Chen CC. Biogénesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies. J Neurooncol 2013;l 13:1- 11.","Colombo M, Raposo G, Thery C. 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[spa] Uno de los principales objetivos perseguidos en el progreso en la industria pulvimetalúrgica en la última década ha estado marcado no sólo por el desarrollo y avance en la producción de polvos metálicos y de los procesos empleados para convertirlos en componentes sinterizados idóneos para su aplicación sino también por los esfuerzos dedicados en la investigación de nuevos productos orgánicos incorporados a la mezcla tanto en forma de ligantes como de lubricantes. Teniendo en cuenta que los primeros componentes pulvimetalúrgicos base hierro aparecieron en la década de los cuarenta, el desarrollo de los productos orgánicos óptimos para el procesado de piezas sinterizadas se remonta a los últimos años. Además dicha investigación presenta el hándicap de que las formulaciones de los nuevos componentes que salen al mercado están protegidas mediante patentes y son propiedad intelectual de las empresas productoras de polvo, hecho que dificulta el conocimiento extendido sobre la materia. En la actualidad, los aceros pulvimetalúrgicos se enfrentan al reto de producir componentes cada vez más complejos y con una elevada exigencia en cuanto a la precisión y su coste de fabricación, que permita a las empresas pulvimetalúrgicas mantener una alta competitividad en sectores tan exigentes como es el de la automoción. En este sentido se ha realizado una investigación cuyo ulterior propósito ha sido obtener sistemas orgánicos optimizados en sus dos funcionalidades, la de ligante y la de lubricante. La función principal de los ligantes es la de mantener los elementos de aleación unidos de manera homogénea a la superficie del polvo de hierro base tras la mezcla, evitando así la pérdida o segregación de estos durante el transporte y el procesado de la misma. La función de los lubricantes, por su parte, es la de minimizar la fricción ocasionada durante la compactación de los polvos y ayudar en la extracción de los componentes en verde y de esta manera generar procesos más robustos y productivos. Se trata pues de una tarea ardua considerando que la cantidad añadida en mezcla de ambos materiales no supera el 1% en peso y por lo tanto la distinción entre las correctas capacidades que muestran diferentes productos orgánicos entre sí resulta complicada. Asimismo se les exige que mejoren (o por lo menos no empeoren) el conjunto de propiedades del sistema metálico en todas las etapas del proceso tales como la fluidez, la densidad aparente, la resistencia en verde y la compresibilidad entre otras, y sobretodo han de ofrecer una eliminación térmica adecuada en la etapa previa a la sinterización (delubricación) con el fin de evitar efectos adversos en las propiedades de las piezas finales. Este trabajo de investigación contribuye a la determinación de las características y las propiedades de diferentes componentes orgánicos necesarios para su implementación eficaz como lubricantes y ligantes en la producción de aceros sinterizados. En él, se explora la posibilidad de seleccionar, optimizar e incluso sintetizar compuestos orgánicos que según sus propiedades fisicoquímicas, minuciosamente estudiadas, puedan cumplir adecuadamente los requisitos y funciones para lo que han sido seleccionados o diseñados. La investigación llevada a cabo abarca una primera etapa de búsqueda y evaluación de los requerimientos y criterios de selección de ambas tipologías de productos orgánicos (ligante y lubricante) siguiendo una metodología de estudio que permita seleccionar la estrategia de incorporación de ambos materiales en mezcla, la sinergia que presentan en cada una de las propiedades relacionadas con la mezcla metálica y la pieza en verde, así como las interacciones que ofrecen con otros aditivos comúnmente usados, como es el sulfuro de manganeso (aditivo de mecanizado por excelencia) durante la etapa de descomposición térmica de dichos productos orgánicos. El amplio conocimiento obtenido en la primera etapa de la investigación ha permitido realizar la selección, la síntesis a nivel de laboratorio y la caracterización de un ligante propio diseñado especialmente para su posterior uso en el proceso PM global. Este hecho que permitirá adecuar las propiedades del ligante en función de las demandas exigidas en cada una de las piezas de acero sinterizado producidas, tales como el valor de acidez del producto, la formulación y composición del mismo, así como la cantidad de ligante a adicionar en mezcla en función de la proporción y las propiedades (densidad y tamaños de partícula) de los elementos de aleación presentes. La segunda etapa desarrollada en el trabajo se ha basado en establecer un protocolo de caracterización de los lubricantes usados en PM dada la ya mencionada dificultad en su evaluación y caracterización. Los lubricantes evaluados han sido por un lado los comúnmente usados desde hace décadas en el mundo pulvimetalúrgico como son el estearato de zinc y la cera (N,N-etilen bisetearamida) y otros productos específicamente seleccionados e incluso formulados, tales como el monoestearato de glicerol o la erucamida, que aportan la novedad y la diferenciación a este trabajo de investigación. La metodología experimental seguida en su estudio se ha fundamentado en una caracterización de las propiedades mecánicas tanto a nivel micro como macroscópico resultando en una propiedad diferenciadora en la capacidad lubricativa de los distintos lubricantes ensayados. También se ha evaluado la interacción de cada lubricante con las partículas de polvo base Fe durante la etapa de prensado uniaxial y de esta manera se ha podido caracterizar la capacidad que ofrece cada lubricante en la reducción de la fricción surgida en dicha etapa así como en las propiedades de eyección de las piezas en verde. Asimismo se ha evaluado las propiedades globales del proceso pulvimetalúrgico de una mezcla metálica convencional aportadas por cada uno de los lubricantes en estudio y finalmente se ha estudiado la descomposición térmica que presentan todos ellos pudiéndose afirmar que los compuestos novedosos desarrollados en la tesis, tanto la erucamida como el monoestearato de glicerol presentan una eliminación térmica similar a la cera (se trata del lubricante más limpio por excelencia). Finalmente, con el conjunto de resultados obtenidos así como con el desarrollo del protocolo para la determinación y caracterización de materiales orgánicos en PM ha sido posible el desarrollo de un sistema bifuncional lubricante-ligante formulado específicamente para piezas de aceros sinterizados de baja aleación. Dicho sistema está compuesto por tres de los productos orgánicos que han ofrecido las mejores propiedades en cada una de sus aplicaciones como son la cera, la erucamida y el monoestearato de glicerol. Adecuando la formulación de estos tres componentes se ha conseguido un sistema que presenta un buen balance en las propiedades del conjunto de etapas del proceso., [eng] n the last decade, growth of the ferrous Powder Metallurgy (PM) industry has been influenced by the developments made in powder production methods and the subsequent consolidation processes that ensure their transformation into the most suitable sintered parts for specific applications. However, research in the field of organic compounds that are incorporated as new binders and/or lubricants has also been significant part of the boost of this technology. Taking into account that the first iron-based sintered components appeared in the 40s, the optimization of the organic products needed for manufacturing PM ferrous parts started few years ago. In addition, although some new commercial organic products have been ultimately released to the market, its formulation and development is done through the use of patents which are property (and eventually a know-how) of the powder suppliers- main inventors of these products. Nowadays, PM steels manufacturers have the challenge to produce more complex components with high precision exigency and an adequate property-cost ratio which allow them to maintain a high competitive position within the automotive market. In this sense, this work pursues the development of optimized organic systems that fulfill two functionalities, both the binder and the lubricant functions. On the one hand, binders are introduced in the mix to act as a glue between the base powder and the admixed elements in order to improve homogeneity and prevent segregation and dusting effects. On the other hand, lubricants are required to minimize the produced friction during the compaction of the powders and improve the ejection of green parts. Consequently, most robust and productive processes are possible. This is a difficult task because the added amount of both organic materials in the mixture is kept below 1% wt, and therefore, research on the characteristics of the different organic materials and its effects on the PM parts are not easy to distinguish. Moreover, these compounds have to meet the established requirements in terms of flow rate, apparent density, green strength and compressibility of the mix; and above all, proper thermal decomposition has to be offered during the de-lubrication zone in order to avoid adverse effects on the properties of the final sintered parts. This research work contributes to the characterization of the features and behaviour of different organic compounds efficiently implemented as lubricants and binders in the sintered steels production. The selection of the materials, the optimisation of the properties and even their synthesis is performed regarding their specific physic/chemical characteristics with the aim of meeting the requirements and functions of their design. The first part of this investigation is focused on the study of the requirements and the selection criteria of both organic products (binders and lubricants) following an experimental methodology which allows to select the incorporation strategy of both materials in the mixture, the synergy of each property related to the metallic mixture and the green part. Moreover, the interactions with other additives present in the mix -such as manganese sulfide- during the thermal decomposition step of the mentioned organic materials is also evaluated. The result of the knowledge obtained in the first part of the investigation has been the selection, synthesis and characterization of a home-produced binder specifically designed to be used in the PM process. This in turn allowed to select the properties of the binders based on the demands required in each manufactured sintered steel part, e.g. the acidity value of the organic product, its formulation and composition, the amount of binder added to the mixture depending on the amount and properties (density and particle size) of the present elemental alloying elements, etc. The second part of the thesis is related to the characterization of PM lubricants and the establishment of a specific procedure for its easy evaluation and selection, which is actually missing. The evaluated lubricants have been both the most common used ones in the PM field such as zinc stearate or the N,N-ethylene bistearamide wax together with other products formulated in this research like glycerol monostearate or erucamide. The followed experimental methodology has been based on a mechanical characterization both in the micro and macroscopic range, obtaining a dissimilar lubricant capacity of each evaluated lubricant. In addition, the lubricant interaction with the iron based powder particles during the uniaxial compaction has been studied. This has allowed to quantify the capacity of each lubricant to reduce the friction and in the ejection properties of the green part during the compaction cycle. Moreover, differences in the properties of the metallic mixture containing the selected lubricants have been determined. Finally, the thermal decomposition of each assayed lubricant has been carried out to show that the new developed organic compounds, such as erucamide and glycerol monostearate present adequate and similar burn-off behavior compared to the wax, which is considered the cleanest PM lubricant. Taking into account all above, the obtained results and the characterization methodology to design suitable lubricants, it has been possible to develop a new bifunctional binder-lubricant system to be used in the production of sintered metallic parts. This system is based on three of the studied organic compounds which have shown the best application properties. These products are wax, erucamide and glycerol monostearate. Optimizing its ratio in the final formulation, a system with a perfect balance between all process steps has been achieved.

El estudio de sistemas biológicos se puede realizar a partir de dos enfoques opuestos y complementarios: el análisis del sistema completo o la evaluación de sus componentes aislados. Éste último permite explicar los fenómenos que ocurren cuando las unidades que forman parte del mismo interactúan. En el presente trabajo de tesis se han utilizado espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica y espectroscopia de rotación para el estudio de enzimas involucradas en el ciclo del azufre y obtenidas de la bacteria sulfato-reductora Desulfovibrio desulfuricans desde los dos enfoques mencionados anteriormente. En la reducción de sulfato a sulfito, intervienen ATP sulfurilasa y APS reductasa presentando ambas metaloenzimas centros paramagnéticos en su estructura. Mediante la técnica de resonancia paramagnética electrónica en fase condensada, se caracterizaron estructural y magnéticamente estas dos metaloproteínas y el sistema modelo de cobre [Cu(glu)phen].siendo glu = ácido L-glutámico y phen = 1,10-fenantrolina Se determinaron el rol del metal en la estructura y las propiedades magnéticas de ATP sulfurilasa; las interacciones de los sitios paramagnéticos durante el proceso de transferencia electrónica en APS reductasa y los caminos químicos e interacciones magnéticas de sitios metálicos en presencia de los ligandos orgánicos, glu y phen en el complejo de cobre [Cu(glu)phen]. En fase gas se caracterizaron dos ligandos de interés biológico: ácido picolínico y nicotinamida, mediante espectroscopia de rotación siendo las muestras sólidas previamente ablacionadas e inyectadas en un jet supersónico. Ambas moléculas presentan un anillo piridínico lo que ofrece posibilidades conformacionales para la formación de complejos con metales de transición y posibilita interacciones puente hidrógeno e hidrofóbicas, típicas de las que aparecen en metaloproteínas. De cada uno de los ligandos, se determinaron los confórmeros teóricos y experimentales y se caracterizaron mediante parámetros propios de la espectroscopia rotacional. Se compararon las estructuras cristalinas de los ligandos (fase condensada) con sus confórmeros en fase gas, lo que permitió el análisis de la configuración más estable para generar caminos químicos entre centros metálicos presentes en metaloproteínas. The study of biological systems can carried out from two opposite and complementary approaches: the complete system analysis or the evaluation of its individual components. The latter explains the phenomena that occur when units that are part of it interact. In this thesis we have used electron paramagnetic resonance spectroscopy and rotation spectroscopy for the study from these two approaches in enzymes involved in the sulfur cycle, obtained from the sulfate-reducing bacteria Desulfovibrio desulfuricans. In the reduction of sulfate to sulfide, the metalloenzymes ATP sulfurylase and APS reductase are involved, both have paramagnetic centers. By the technique of electron paramagnetic resonance in condensed phase, these two structurally and magnetically metalloproteins and a copper model system were characterized. The role of the metal in the structure and the magnetic properties of ATP sulfurylase, interactions of paramagnetic sites in the electron transfer process in APS reductase and the chemical pathways and interactions between magnetic metal sites in the presence of the organic ligands, L-glutamic acid and 1,10-phenantroline in the copper complex [Cu(glu)phen] were determined. In gas phase two ligands of biological relevance (picolinic acid and nicotinamide) are characterized. The solid molecules being previously ablated and injected into a supersonic jet. Boths molecules have a piridinic ring, which provides conformational possibilities for the formation of transition metal complexes analogous presenting hidrogen bonds and hidrofobic interactions to active sites of proteins. For each ligand, the theoretical and experimental conformers were determined and characterized by spectroscopic parameters specific to it the rotational spectroscopy. The crystal structures of the ligands in condensed phase were compared to the conformers in gas phase, allowed the analysis of the more stable configuration to generate chemical pathways between metal centers present in metalloproteins. Fil: Franco, Vanina Gisela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe. Instituto de Física del Litoral. Universidad Nacional del Litoral. Instituto de Física del Litoral; Argentina

[cat] En el present treball s’han sintetitzat dos lligands divalents i tres lligands monovalents per a les proteïnes avidina i estreptavidina, i s’han determinat les corresponents constants d’associació. Els lligands divalents estan formats per un espaiador semi-rígid que uneix dues entitats monovalents idèntiques amb capacitat per unir-se a aquestes proteïnes. L’entitat monovalent dels extrems consta d’una estructura bicíclica tipus [3.3.1] amb una urea a cada cicle i un grup isopropil al pont més curt, amb una cadena lateral de valerat sobre el carboni cap de pont. L’espaiador està format per un nucli rígid derivat de l’àcid 3,5-dietinilbenzoic i dues parts no rígides derivades de l’1,4-butandiamina o l’1,6-hexandiamina, de manera que els dos lligands divalents difereixen en la longitud de la part no rígida de l’espaiador. Per als lligands divalents sintetitzats al present treball es van obtenir unes constants d’afinitat d’entre 107 i 108 M-1 tant per a l’avidina com per a l’estreptavidina, on el lligand amb l’espaiador més curt (26 enllaços entre els carbonils de les cadenes laterals de les entitats monovalents) va resultar ser el de major afinitat per a aquestes proteïnes. Aquest lligand presenta afinitats més elevades per a aquestes proteïnes que altres lligands amb espaiadors de mateixa longitud però amb una part rígida menys extensa. Les molaritats efectives obtingudes també van ser molt elevades (fins a 0,139 M en el cas de l’avidina i de més de 6 M en el cas de l’estreptavidina). Els lligands monovalents d’avidina i d’estreptavidina que s’han sintetitzat estan formats per una estructura bicíclica de tipus [3.3.1] amb una urea a un dels cicles i una cadena lateral d’àcid carboxílic unida a l’altre cicle. Els lligands difereixen en la longitud de la cadena lateral (1, 3 i 4 metilens). Es van sintetitzar mitjançant una síntesi estereoselectiva. Dels tres estereocentres de la molècula dos d’ells es van formar a la vegada en produir-se una ciclació intramolecular. El tercer es va generar per hidrogenació d’un doble enllaç aprofitant el fet que el sistema bicíclic dirigia l’aproximació del catalitzador per la cara desitjada. Es va observar que aquests lligands tenen unes afinitats elevades per a l’avidina (de fins a 2,2·109 M-1) quan la longitud de la cadena lateral (3 metilens) i l’estereoquímica són les adequades (enantiòmer-(+)). Les enantioselectivitats són elevades en el cas del lligand amb una cadena lateral de 3 metilens (1800). De la mateixa manera, quant a l’estreptavidina s’han observat afinitats de fins a 8,1·106 M-1 (lligand amb 4 metilens a la cadena lateral) i enantioselectivitats de fins a 210., [eng] Two divalent ligands and three monovalent ligands for avidin and streptavidin have been synthesized. Their affinity constants for these proteins have been measured. The divalent ligands are made of a semi-rigid spacer that links two equal monovalent entities capable of binding these proteins. The monovalent entities are bicyclo[3.3.1] structures with a ureido group in each cycle and an isopropyl group in the shortest bridge, with a valerate side chain attached to the bridgehead carbon. The spacer consists of a core made of a 3,5-diethynylbenzoic acid derivative and a flexible part that derives from 1,4-diaminobutane or 1,6-diaminohexane, so these two ligands differ from the length of the spacer. One of these ligands showed affinities with avidin and streptavidin around 108 M-1, with effective molarities of 0,139 M for avidin and more than 6 M for streptavidin. The affinities observed for this ligand are higher than affinities of other divalent ligands with a spacer of the same length but with a not so large rigid part. The monovalent ligands are bicyclo[3.3.1] compounds with a ureido group on one side and a lateral chain, of different length for each one, attached to the other cycle with a carboxylate group at the end. A stereoselective synthesis was addressed, with formation of two of the three stereocenters in one step by an intramolecular cyclization. The third, corresponding to the lateral chain, was set by a hydrogenation of a double bound in which the substrate favored approximation of the catalyst towards one face of the olefin over the other. These ligands showed affinities for avidin up to 2,2·109 M-1 with enantioselectivities up to 1800. Affinities for streptavidin were lower (up to 8,1·106 M-1) and enantioselectivities up to 210.

El rabdomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de partes blandas más común en la infancia y se considera que se origina en células embrionarias destinadas a la formación de músculo esquelético. Histológicamente, el RMS se divide en 2 grupos principales: embrionario (RMSe) y alveolar (RMSa), los cuales difieren tanto en su presentación clínica, respuesta a terapia y pronóstico, siendo el subtipo alveolar el que presenta un pronóstico más desfavorable. La vía de señalización Hedgehog (HH) tiene un papel clave en el desarrollo y la progresión de muchos tipos de cáncer, incluyendo el RMS. Aunque esté ampliamente aceptada la activación de esta vía de señalización así como su papel oncogénico en el RMS, se desconoce el mecanismo molecular que impulsa su activación. En esta tesis se describe por primera vez en el RMS la contribución de los ligandos HH (Sonic, Indian y Desert) en la activación de la vía HH así como su implicación en la oncogénesis, apuntando a la existencia de una activación autocrina de esta vía de señalización. En este trabajo también se muestra el efecto de la inhibición farmacológica de la vía HH con inhibidores de Smoothened (Sonidegib y Vismodegib) y de los ligandos HH (MEDI-5304). De manera interesante, se describe por primera vez el efecto deletéreo de Vismodegib, provocando la inducción indeseada de la invasividad celular mediante la activación off-target de la vía Unfolded protein response (UPR). En conjunto, estos resultados establecen el mecanismo de activación de la vía HH y esclarecen el papel oncogénico de esta vía de señalización y, en particular, el de los ligandos HH. Asimismo, un número creciente de publicaciones describen el papel clave de la vía HH en el mantenimiento de las células madre tumorales en un amplia variedad de neoplasias, una pequeña subpoblación celular considerada la responsable de la iniciación, progresión y propagación de los tumores. En el caso del RMS, ha sido reportada la existencia de células madre tumorales en el subtipo embrionario pero no en el alveolar, el subtipo más agresivo de RMS. Debido a la falta de marcadores adecuados para el aislamiento de esta subpoblación celular, en este trabajo se realizaron ensayos basados en la formación de estructuras celulares (holoclones y esferas) enriquecidas en células madre tumorales para su selección y posterior estudio. La capacidad de las células de RMS para formar estas estructuras nos ha permitido demostrar la existencia de un subgrupo de células con capacidad de auto-renovación, por primera vez también en el subtipo alveolar. Además, en este trabajo se muestra la implicación de la vía HH en el mantenimiento de las células iniciadoras de RMS. Tanto los holoclones como las esferas mostraron una sobre-activación de esta vía de señalización; su inhibición farmacológica mediante el tratamiento con Sonidegib y MEDI-5304 resultó en una reducción en la formación de ambas estructuras celulares, mostrando por primera vez el papel clave de los ligandos HH para el mantenimiento de esta subpoblación celular. Por lo tanto, nuestros resultados apuntan a que la vía HH tiene un papel clave en el mantenimiento de las células iniciadoras de RMS y que su inhibición tendría un gran potencial terapéutico para prevenir recidivas locales y metástasis. En resumen, en esta tesis se describe la implicación de los ligandos HH en la oncogenicidad del RMS así como su papel en el mantenimiento de las células iniciadoras de RMS, posicionándolos como nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de futuras terapias contra el RMS., Rhabdomyosarcoma (RMS) is the most common soft tissue sarcoma in children and is thought to derive from embryonic cells committed to developing into skeletal muscle. Histologically, RMS is divided into 2 major subtypes: embryonal (eRMS) and alveolar (aRMS), which differ in their clinical presentation, response to therapy and prognostic, being the alveolar subtype the most aggressive. Hedgehog (HH) pathway is considered to play an important role in the development and progression of several types of cancer, including RMS. Although a consistent activation of the HH pathway is well established in RMS, the molecular mechanism that drives its activation remains unknown. This work describes for first time the contribution of HH ligands (Sonic, Indian and Desert) in the HH pathway activation as well as their implication in oncogenesis, pointing to an autocrine ligand-dependent activation of the pathway in this neoplasia. A comparison of pharmacologic Smoothened inhibition (Sonidegib and Vismodegib) and HH ligand blocking (MEDI-5304) is provided. Interestingly, a first description of pernicious induction of cell invasiveness through the off-target activation of Unfolded protein response (UPR) after Vismodegib treatment is also reported. Taken together, these results establish the molecular mechanism of HH pathway activation and clarify the oncogenic role of this signalling pathway and, in particular, of the HH ligands. Likewise, a growing body of evidence describes the key role of HH pathway in cancer stem cells (CSC) maintenance in some neoplasias, a small subpopulation of cells considered to be the responsible of the initiation, progression and propagation of tumors. Although the existence of CSC has been reported in eRMS, their existence in aRMS, the most malignant subtype, has not been demonstrated to date. Given the lack of suitable markers to identify this subpopulation in aRMS, we used cancer stem cell-enriched supracellular structures (spheres and holoclones) to study this subpopulation. This strategy allowed us to demonstrate the capacity of both aRMS and eRMS cells to form these structures and retain self-renewal capacity. Furthermore, cells contained in spheres and holoclones showed a significant HH pathway induction, the pharmacologic inhibition of which impairs the formation of both holoclones and spheres, showing for first time the key role of HH ligands in the maintenance of RMS-initiating cells. Our findings point to a crucial role of this pathway in the maintenance of these structures and suggest that HHpathway targeting in CSC may have great potential in preventing local relapses and metastases. In summary, our findings describe the implication of HH ligands in the RMS oncogenesis as well as their role in the maintenance of RMS-initiating cells, pointing them as new therapeutic targets for the development of futures therapies against RMS.

33 p., El estudio estructural y molecular representa una de las líneas de vanguardia en los avances de la medicina actual. Este trabajo de fin de grado pretende integrar los conocimientos adquiridos durante los estudios de Grado en Farmacia, al mismo tiempo que desea ser de ayuda para aquellos que se interesen por la temática tratada. Teniendo en cuenta la relevancia actual del cáncer en nuestra sociedad, se aborda el análisis de K-RAS, una de las proteínas con amplia implicación en las enfermedades neoplásicas. Para poder comprender su funcionamiento y alteraciones es necesario estudiar de manera ordenada y sistemática su naturaleza, estructura y función. Este acercamiento, desde un punto de vista académico, puede ayudar a comprender tanto al estudiante de ciencias como a aquellos más veteranos, la biología de esta proteína. Se analizarán de un modo integrativo las estructuras primaria, secundaria y terciaria de la proteína, al mismo tiempo que se estudiarán los ligandos y sitios de unión a la misma. Por otro lado, se realizará una breve aproximación a las mutaciones y su implicación en procesos oncológicos. De forma similar se abordarán las dianas terapéuticas que se barajan en la actualidad, y se intentarán correlacionar desde un punto de vista académico con los datos de la estructura., The structural and molecular study represents one of the front lines in medical advances of our modern medicine. This study aims to integrate the knowledge acquired during the Degree in Pharmacy. At the same time it aims to be helpful for those who are interested in the subject of cancer. Due to the current relevance of cancer in our society, analysis of K-RAS, one of the proteins with broad involvement in neoplastic diseases is discussed. To understand how this protein works, it is necessary to study this macromolecule in a systematic way. This study will be written from an academic point of view, and it may help students to understand better this protein. The primary, secondary and tertiary structures of K-RAS will be analized in an integrative way. The most frequent ligands and mutations will be also included in this study, and they will be linked with the structure changes. The new targets in this molecule will be also mentioned from an academic point of view, in correlation with the protein structure., Grado en Farmacia

Entre los desórdenes causados por la expansión de repeticiones de trinucleótidos (TRED) se encuentra la Distrofia Miotónica de tipo 1 (DM1) causada por la expansión del triplete CTG y la Distrofia Miotónica de tipo 2 (DM2) causada por la repetición del tetranucleótido CCTG. Ambas afecciones son desórdenes multisistémicos con poca prevalencia en la población. Existen convincentes evidencias de que ambas patologías están causadas por los tránscritos de ARN expandido CUGexp y CCUGexp, respectivamente. El tránscrito de CUGexp forma una estructura secundaria de tipo horquilla en la que el tallo es muy similar a la forma A de un dúplex del ARN y contiene pares no canónicos U·∙U flanqueados por dos pares canónicos G‐C consecutivos. La estructura del tránscrito de CCUGexp es parecida, pero contiene dos pares no canónicos C·∙U consecutivos entre dos pares G-­‐C. Estas estructuras secundarias secuestran una proteína reguladora del procesado alternativo del ARN (MBNL1), afectando con ello las funciones celulares y causando el desarrollo de las enfermedades. Una buena aproximación para remediar estas patologías es utilizar pequeñas moléculas con gran afinidad por los tránscritos CUGexp y CCUGexp que sean capaces de desplazar MBNL1 o bloquear su unión. En este contexto, en la presente tesis doctoral se ha diseñado y validado una estrategia para reconocer los ARNs expandidos asociados a las distrofias miotónicas (DMs) mediante ligandos con estructura de poliamida (tipo PNA) que contienen las bases Janus 2,4,6-­‐triaminopirimidina (JT) y 6-­‐diamino-­‐4-­‐pirimidona (JD), que son capaces de unirse a los apareamientos no canónicos U·∙U y C·∙U, respectivamente. Cada una de ellas es capaz de introducirse entre las dos bases que conforman el par no canónico correspondiente y establecer un total de seis enlaces de hidrógeno al interaccionar como cuña Janus con ellos. Se han sintetizado los monómeros de PNA de ambas bases Janus y se han introducido mediante síntesis en fase sólida en oligómeros PNA de distinta longitud. Se han diseñado ligandos monoméricos, que contienen solo una de las bases, o diméricos, formados por dos módulos Janus ensamblados consecutivamente o separados mediante un espaciador de residuos de glicina. La afinidad y la selectividad de los ligandos se ha evaluado mediante técnicas biofísicas con dianas modelo de ARNs estructuradas como horquilla y que contienen dos repeticiones CUG o CCUG. Las técnicas biofísicas utilizadas han sido la desnaturalización térmica controlada por UV, el dicroísmo circular (DC), la calorimetría de valoración isotérmica (ITC), la resonancia magnética nuclear (RMN) y la espectrometría de masas (EM). Las afinidades de los ligandos diméricos, tanto con Janus JT como JD por sus ARN diana son elevadas, habiéndose determinado que los complejos tiene constantes de disociación del orden μM bajo. Sin embargo, la unión de los ligandos no modifica sustancialmente la estructura de horquilla de las dianas ni afecta a su estabilidad térmica. Por otro lado, los ligandos presentan selectividades importantes por sus respectivas dianas modelo de DM frente a otros ARN, lo que indica que se unen preferentemente a los pares no canónicos U·∙U y C·∙U frente a los pares canónicos de la misma diana o frente a otros motivos estructurales de ARN. En resumen, los ligandos preparados y evaluados pueden considerarse unos buenos cabezas de serie para el desarrollo de fármacos contra las DMs., A variety of neurodegenerative disorders, such as myotonic dystrophies types 1 and 2 (DM1 and DM2, respectively) are associated with the expansion of tri-­‐ or tetranucleotide sequences (microsatellites) in RNA noncoding regions. In DM1, the expansion is an rCUG triplet repeat, whereas the DM2 expansion is an rCCUG quadruplet repeat. Both transcribed repeats fold into RNA hairpin structures with periodically repeated pyrimidine mismatches separated by two CG base pairs. In the case of DM1, the CUG repeat forms U·∙U mismatches, while in DM2 CCUG repeats give rise to two consecutive C·∙U mismatches. Despite having a different origin, both diseases present similar phenotypes. According to current evidence, the dramatically expanded CUG and CCUG repeats accumulated in nuclei are involved in the entrapment of the RNA splicing regulator muscleblind-­‐like 1 protein (MBNL1), compromising its function and leading to clinical symptoms. Based on these observations, one potential therapeutic strategy for these diseases is to prevent MBNL1 from binding the toxic RNA repeats. Therefore, our approach has been the design and synthesis of modified Peptide Nucleic Acid (PNAs) structures containing Janus bases capable of interacting as a wedge with the non-­‐canonical U·∙U and C·∙U pairs, namely 2,4,6-­‐triaminopyrimidine (JT) and 2,6-­‐diamino-­‐4-­‐pyrimidone (JD), respectively. The PNA monomers of JT and JD have been introduced by standard solid-­‐phase synthesis into different length PNAs. The ligands’ affinity has been tested on RNA hairpin models containing characteristic CUG or CCUG repeats by biophysical assays. UV-­‐Monitored melting curves, circular dichroism experiments and 19F‐NMR spectra indicate that the interaction takes place without a pronounced distortion of the RNA structure. The thermodynamic parameters of the interaction calculated from Isothermal Titration Calorimetry (ITC) studies show that ligands bind RNAs with low µM affinity. Moreover, both the determined stoichiometries and 1H-­‐NMR experiments confirm the hypothesis that these Janus bases recognize the pyrimidine U·∙U and C·∙U mismatches. The evaluation of the affinity of the best ligands for different RNAs structures demonstrates a great selectivity for RNAs containing U·∙U or C·∙U mismatches.

This work is divided in 2 different parts: Part A: Cyclization and conjugation can confer on biomolecules better activity, resistance toward enzymatic degradation and better internalization properties. In order to develop a versatile methodology for polyamide conjugation and cyclization, several protected maleimide-containing monomers were synthesized and incorporated into polyamide sequences. Maleimide protection was accomplished by Diels-Alder reaction with 2,5-dimethylfuran. The resulting cycloadduct underwent a retro-Diels-Alder reaction upon heating. These monomers were included in peptide and peptoid sequences, and it was assessed in all cases that the maleimides obtained after deprotection were fully reactive. Double conjugates were obtained by incorporating both a free and a protected maleimide in the same sequence. These were peptides were selectively linked to two different biomolecules, namely a peptide-thiol or an oligonucleotide-diene. By assembling sequences containing both maleimide and cysteine, several cyclic polyamides were obtained. These could include almost all proteinogenic amino acids. By combining orthogonally-protected cysteines and free and protected maleimides, bicyclic peptides could also be synthesized. Cyclic peptide conjugates were synthesized, by taking advantage of the different protecting group schemes developed. These compounds could contain the conjugation spot within or outside the cycle, either at the C- or the N- terminus. All cyclizations were performed by Michael addition, and conjugations were performed by reactions such as Diels-Alder cycloaddition, Michael addition or Huisgen cycloaddition. Finally, a series of cyclic peptide – PNA conjugates were synthesized and tested as alternative splicing inducers. Unfortunately their activity did not surpass the one from previously tested conjugates. Part B: Foot-and-mouth disease virus (FMDV) promotes translation of its genetic material through a cellular mechanism, in which part of its RNA sequence, the IRES, plays a crucial role. FMDV IRES contains a GNRA loop, and AD2, a small molecule, is known to interact with these kind of loops. The initial goal of this part was to study the interaction between AD2 and the GUAA loop of the FMDV IRES. AD2 was synthesized, and in vitro assays were performed in order to assess its activity and binding site. By using a bicistronic RNA, a differential response was observed in the inhibition of the cap- and the IRES-dependent translation, assessing that AD2 was active. The binding site determination was attempted with the SHAPE assay, but no defined binding site could be established. At the same time a series of biophysical assays with synthetic RNA were performed. Thermal denaturation experiments and CD measurements, as well as isothermal titration calorimetry assays were carried out, but none of them afforded relevant data. However, EC50 values could be obtained by employing fluorescently-labeled RNA. These experiments showed that AD2 interacted with the desired loop, but also with a bulge nearby. The binding stoichiometry was determined by mass spectrometry. The masses of the different RNA-ligand complexes indicated high stoichiometries, that is, several AD2 molecules were interacting with relatively short RNA sequences. Considering the in vitro results, the EC50 values obtained in the fluorescence titrations and the observed stoichiometries, we could conclude that AD2 interacts with the desired loop with high affinity, but it also interacts, and even more strongly, with other RNA structures found in FMDV IRES., Aquest treball està dividit en dues parts diferenciades. A la primera part s’ha desenvolupat una metodologia per obtenir conjugats i cicles de poliamides (pèptids i peptoides) fent ús de reaccions tipus “click” sobre maleimides, com ara addicions de Michael o cicloaddicions de Diels-Alder o Huisgen. Les maleimides s’incorporen a les cadenes de poliamida protegides amb dimetilfurà, i es desprotegeixen escalfant. Combinant en una mateixa seqüència maleimides protegides i desprotegides, cisteïnes amb grups protectors ortogonals entre ells, o alquins, s’han sintetitzat conjugats, dobles conjugats, cicles, bicicles i conjugats de pèptids cíclics. En tots els casos la poliamida s’ha ciclat amb una addició de Michael, i les conjugacions s’han dut a terme amb addicions de Michael o cicloaddicions de Diels-Alder o Huisgen. Tanmateix s’han sintetitzat conjugats tipus pèptid cíclic – PNA amb potencial activitat biològica, però malauradament els resultats no han millorat els obtinguts amb altres compostos similars. A la segona part s’ha estudiat la interacció de l’AD2, una molècula petita, amb el loop GUAA de l’IRES del virus de la febre aftosa. Els estudis biològics in vitro han indicat que inhibeix més la traducció mediada per IRES que la cap-dependent, però malauradament no s’ha pogut determinar de forma inequívoca el lloc d'unió. Paral•lelament s’han realitzat estudis biofísics amb RNAs sintètics. La determinació de la variació de la temperatura de fusió dicroisme circular i la calorimetria no han proporcionat informació útil. Amb estudis per fluorescència amb RNAs marcats, en canvi, s’ha determinat la EC50, i s’ha observat que l’AD2 és afí pel loop desitjat, però ho és encara més per un bulge proper. La determinació per ESI de l’estequiometria dels complexos mostra que l’AD2 és promiscu, ja que diverses molècules d’AD2 s’uneixen a cada seqüència curta d’RNA assajada. En resum, doncs, l’AD2 interacciona amb el loop desitjat amb alta afinitat, però també interacciona, i de forma més afí, amb altres estructures d’RNA presents a l’IRES.

Fil: Perotti, Jesica Paola. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas; Argentina. La preparación enantioselectiva de moléculas quirales se conoce como síntesis asimétrica. Las moléculas que no pueden superponerse se llaman enantiómeros y deben ser considerados como compuestos químicos diferentes, en particular para fines biológicos. Se conocen varios métodos para la preparación de un compuesto de forma enantioselectiva, entre los que se encuentra la síntesis asimétrica. Actualmente, la forma más sofisticada consiste en el uso de catalizadores quirales, formados por un metal de transición y un ligando quiral. El objetivo de esta tesis ha sido diseñar y preparar ligandos quirales derivados de fósforo análogos de TADDOL para su uso en la reacción de adición asimétrica conjugada de dietilcinc a sustratos alfa, beta-insaturados. Se conoce un sólo caso donde se utilizan derivados de fósforo de DIMPTH(OH)2 como ligandos quirales. Además, el comportamiento químico de DIMPTH(OH)2 es diferente de TADDOL, por lo que decidimos diseñar y preparar fosfitos, fosfonitos fosforamiditos y derivado de éste. Además, no se conocen los ligandos de fósforo derivados de la estructura rígida bis-DIMPTH(OH)2, por lo que decidimos preparar derivados de esta estructura. Los ligandos se evaluaron de la adición de dietilcinc a 2-ciclohexenona y 2 pentenona, obteniéndose bajos excesos enantioméricos, excepto con el ligando quiral derivado de mentol. Los ligandos fueron más reactivos y selectivos en la adición de dietilcinc a enonas acíclicas alfa, beta-insaturadas. Finalmente, los ligandos obtenidos fueron utilizados en la adición de dietilcinc a nitroalquenos. Los ligandos ofrecieron excesos enantioméricos de bajos a moderados y fueron muy reactivos en casi todos los casos. Enantioselective preparation of chiral molecules is known as asymmetric synthesis. The molecules that can not overlap are called chiral enantiomers and should be considered as different chemical compounds, particularly for biological purposes. Several methods for preparing a compound in an enantioselective way are reported, among which we find asymmetric synthesis. Currently, the most sophisticated form is the use of chiral catalysts consisting of a transition metal and a chiral ligand. The goal of this thesis was to design and prepare chiral phosphorus ligands derived from TADDOL analogues for their use in the asymmetric conjugate addition reaction of diethylzinc to alpha,beta-unsaturated substrates. There is only one known case where phosphorus derivatives used DIMPTH(OH)2 as chiral ligands. In addition, the chemical behavior of DIMPTH(OH)2 is different from TADDOL, so we decided to design and prepare phosphites, phosphonites and phosphoramidites derived from it. Moreover, the phosphorus ligands derived from rigid structure bis- DIMPTH(OH)2 are not known, so we decided to prepare derivatives of this structure. Ligands were evaluated in the addition of diethylzinc to 2-ciclohexenone and 2-pentenone, where low enantiomeric excesses were achieved, except with the chiral ligand derived from menthol. Ligands were assessed in the addition of diethylzinc to alpha,beta -unsaturated acyclic enones being more reactive and selective than with cyclic enones. Finally, ligands obtained were used in the addition of diethylzinc to nitroalkenes. The ligands gave low to moderate enantiomeric excesses and were very reactive in almost all cases. Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas Universidad Nacional del Litoral

Actualmente se han generado valiosísimas fuentes de información que correlacionan la especie botánica Cannabis sativa L y sus metabolitos secundarios con la medicina (tratamiento terapéutico), farmacología (modelos experimentales) y química sintética (diseño y generación de nuevas estructuras y análogos bioisósteres), que avalan la significación del estudio de esta planta, sus extractos, metabolitos, precursores y análogos naturales y sintéticos como fuente de agentes terapéuticos. Por tal motivo se presenta una revisión de la información existente sobre las potenciales implicaciones terapéuticas de sistemas moleculares canabinoidales (endógenos, naturales y sintéticos) en el tratamiento de diversas afecciones del sistema nervioso central, que incluye: conceptos de tipos de canabinoides; sistemas de receptores canabinoides CB1 y CB2 y sus ligandos así como evidencias preclínicas de los efectos terapéuticos de canabinoides desde 1970 hasta el 2006.At present, a great amount of valuable information and experimental data has been generated that correlate Cannabis sativa and its secondary metabolites with medicine (therapeutic treatment), pharmacology (experimental animal models) and synthetic chemistry (design and generation of new structures and biososteric analogues), showing the importance of the study about this plant, its extracts, metabolite precursors and natural and synthetic analogues as therapeutic agents. Taking theses points into consideration, this article reviews the therapeutic implications of cannabinoid systems (endogenous, natural, and synthetic) on several pathologies of central nervous system, including: cannabinoid type concepts, cannabinoid receptor systems CB1 and CB2 and preclinical studies devoted to therapeutic effects of the cannabinoids since 1970 until 2006

RESUMEN: Se lleva a cabo una revisión que abarca los principales aspectos sobre la absorción del hierro (fuentes y captación) y sus funciones en el organismo, centrada en la tendencia actual de utilizar complejos o quelatos de este metal con ligandos orgánicos para el tratamiento oral por deficiencia (monosacáridos, aminoácidos y ácidos carboxílicos de bajo peso molecular), ya que estos compuestos aumentan la biodisponibilidad del hierro y disminuyen los efectos adversos que presentan sus sales inorgánicas a nivel gastrointestinal. Se describen los hallazgos más relevantes en la síntesis y caracterización de estos compuestos para uso farmacéutico, como suplemento nutricional. Por último se explican algunas de las principales interacciones del hierro con otros componentes de la dieta. ABSTRACT: A summary is presented of the main features about oral iron absorption (iron sources and pickup), and its functions in the body, focusing in the present tendency to use iron complexes formed mainly with ligands such as saccharides, amino acids and carboxylic acids of low molecular weight, for oral therapy in patients with iron deficiencies. These complexes or quelates increase the iron bio availability and reduce the adverse effects of inorganic salts in the gastrointestinal system. Also, this article describes, the more relevant findings about synthesis and characterization of this kind of compounds useful as s food supplement. Finally, some interactions between iron and other compounds of the daily diet are explained. COL0003623

Els objectius d'aquest treball són donar una perspectiva general de la metodologia de les mesures continues de forma, que permeten una descripció senzilla, però acurada, de l'entorn de coordinació en compostos de metalls de transició. S'introduirà una nova eina associada a la metodologia de les mesures de forma pel seguiment d'estructures que es troben en camins d'interconversió entre poliedres. Les mesures de forma seran emprades per analitzar 1'esteroquímica de compostos organometàl·lics, comparant aquests compostos i els seus lligands típics amb els anàlegs de química de coordinació. S'estudiarà l'estereoquímica de compostos tetracoordinats i pentacoordinats en funció de la configuració electrònica del metall i de les restriccions estereoquímiques imposades per lligands amb diferent denticitat. Pels compostos tetracoordinats, es farà un estudi de les corbes d'energia per totes les configuracions electròniques i pels diferents estats de spin, per correlacionar la distribució de les estructures experimentals amb les geometries i estats de spin predits a nivell teòric. Es mostrarà com es poden obtenir un conjunt de regles senzilles per la predicció de l'entom de coordinació en compostos tetracoordinats en funció de l'estructura electrònica del metall, i quins són els factors que poden modificar l'estat de spin del metall. Finalment, i donada la relació intima que hi ha entre estructura i propietats, es farà un estudi de la correlació entre el paràmetre de desdoblarnent a camp zero, calculat teòricament, i l'entom de coordinació del metall.

Los procesos oncológicos se caracterizan por un aumento incontrolado de la proliferación celular y en ellos está implicada la molécula de DNA. El DNA es la diana biológica con la que interaccionan muchos de los fármacos antitumorales y diversos compuestos potencialmente antineoplásicos. Tras muchos años de trabajo, los investigadores han sido capaces de diseñar y sintetizar numerosos compuestos que se unen al DNA por diferentes mecanismos y entre ellos se encuentran muchos de los agentes antitumorales conocidos. Diversas técnicas nos permiten hoy en día establecer los tipos de interacciones que tienen lugar entre los ligandos y el DNA, algunas de ellas son ya clásicas y otras, sin embargo, son de reciente desarrollo. Una combinación racional de métodos puede ayudar a determinar el mecanismo molecular de la unión, a establecer relaciones estructura-actividad y, lo que es más importante, a diseñar de forma racional nuevos agentes. Oncological processes are characterized by an uncontrolled cell replication always associated to DNA implication. DNA molecule is the biological target for the action of many antitumor drugs and potential antineoplastic compounds. As a result of many years of work, researchers have been able to design and synthesize a great number of compounds binding to DNA through different mechanisms, among which many known antitumor agents are found. Several techniques allow us nowadays to establish the type of interactions between DNA and its ligands, some classical and some recently developed. A reasoned combination of methods can help to differentiate the molecular mechanisms of the binding processes, to establish the structure-activity relationships, and, what is more important, to develop reasoned designs for the discovery of new agents.

In renal function study the Diaminodithiol (DADT) complexes with Te 99m have an advantage due to the great absortion in the kidneys and the fast removal by urine. Among these compiexes, the N,N·-bis-L-( 1-carboxi-2-mercaptoethyl) ethylendiamine (EC) which form an stable complex with oxotechnetium (V) ot tetragonal structure exhibit better results. In this work an study about its preparation is presented., En el estudio de la función renal los complejos del tipo Diaminoditiol (DADT) con Tecnecio 99m presentan ventajas por su gran absorción en los riñones y rápida eliminación a través de la orina. De estos compuestos, el N ,N'-bisL-(1-carboxi-2-mercaptoetil) etilendiamina (EC), el cual forma un complejo estable con el Oxotecnecio (V) de estructura tetragonal es el que presenta mejores resultados [1]. En el presente trabajo se presenta un estudio sobre el procedimiento de su preparación.

n 1999, global copper production is based on a 80 % in low-grade ores , the metal content is below 2 %. This has focused research efforts - to develop alternative ways to cough pyrometallurgical processes such as hydrometallurgical extraction processes . Since the advent of the first commercial extractants in markets 30 years ago (LIX 63 ), research was directed towards the study of properties such as selectivity , kinetics and solubility at different pH values ​​. Copper, due to its electronic configuration and their different oxidation states , complexes in which the ligands have to have specific selectivity and stability in the organic phase. In the experimental part of this work , complexes of Cu ( I) and Cu ( II ) with anionic and neutral chelating ligands according to their electrochemical properties were studied. En 1999, la producción mundial de cobre se basa en un 80% en minerales pobres, cuyo contenido de metal está por debajo del 2%. Esto ha orientado los esfuerzos de -investigación hacia el desarrollo de vias alternativas a tos procesos pirometalúrgicos, como son los procesos de extracción hidrometalürgicos. Desde la aparición de los primeros extractantes comerciales en los mercados hace 30 años (LIX 63), la investigación se orientó hacia el estudio de propiedades tales como selectividad, cinética y solubilidad a diferentes valores de pH. El cobre, debido a su configuración electrónica y a sus diferentes estados de oxidación, forma complejos en los cuales los ligandos deben tener una selectividad específica y estabilidad en la fase orgánica. En la parte experimental de este trabajo, se estudian complejos del Cu(I) y Cu(II) con ligandos quelantes aniónicos y neutros, de acuerdo a sus características electroquímicas.

En 1999, la producción mundial de cobre se basa en un 80% en minerales pobres, cuyo contenido de metal está por debajo del 2%. Esto ha orientado los esfuerzos de -investigación hacia el desarrollo de vias alternativas a tos procesos pirometalúrgicos, como son los procesos de extracción hidrometalürgicos. Desde la aparición de los primeros extractantes comerciales en los mercados hace 30 años (LIX 63), la investigación se orientó hacia el estudio de propiedades tales como selectividad, cinética y solubilidad a diferentes valores de pH. El cobre, debido a su configuración electrónica y a sus diferentes estados de oxidación, forma complejos en los cuales los ligandos deben tener una selectividad específica y estabilidad en la fase orgánica. En la parte experimental de este trabajo, se estudian complejos del Cu(I) y Cu(II) con ligandos quelantes aniónicos y neutros, de acuerdo a sus características electroquímicas., n 1999, global copper production is based on a 80 % in low-grade ores , the metal content is below 2 %. This has focused research efforts - to develop alternative ways to cough pyrometallurgical processes such as hydrometallurgical extraction processes . Since the advent of the first commercial extractants in markets 30 years ago (LIX 63 ), research was directed towards the study of properties such as selectivity , kinetics and solubility at different pH values ​​. Copper, due to its electronic configuration and their different oxidation states , complexes in which the ligands have to have specific selectivity and stability in the organic phase. In the experimental part of this work , complexes of Cu ( I) and Cu ( II ) with anionic and neutral chelating ligands according to their electrochemical properties were studied.

This thesis is organized in seven independent chapters: I) a description of the structure and reactivity of the metalloproteins of copper and iron which deal with the oxygen processing into living organisms; II) an study of the catalytic ability of different copper(I) complexes to activate H2O2 or tBuOOH; III) a mechanistic study on the Gif systems; IV) a study of the catalytic ability of FEpy4Cl2 to perform the catalytic oxidation of aromatic amines using H2O2 or tBuOOH as an oxidant; V) a mechanistic sudy of the reaction mechanism between LCu(I) and O2 in acetone, L = tris[4-tButyl(2-methylpyridil)] amine; VI) synthesis, structure and characterization of dinuclear zinc and cooper complexes, using hexaazamacrociclic ligands; VII) conclusions, Tesis organitzada en set capítols independents: I) activació d’O2, HOOH i t-BuOOH amb complexos de Cu i Fe per a l’oxidació de substrats orgànics i inorgànics; II) activació de dioxigen catalitzada per Cu(I) per a l’oxidació de substrats orgànics amb condicions suaus; III) la funcionalització d’hidrocarburs saturats. Noves evidències del paper de l’enllaç Fe-C en Química Gif; IV) transformació d’amines aromàtiques amb HOOH catalitzada amb Fepy4CI2+; V) mecanisme de reacció de LCu(I)CIO4, L = tris[(3-t-butil)-piridil] amina, amb oxigen en acetona; VI) complexos dinuclears de Cu i Zn amb lligands hexaazamacrocíclics

Ligands type 1-monosustituted-3-benzoylthiourea were prepared using the Hartman-Reuther Method. The copper complexes prepared from these ligands were characterized by ESR, 1 R, and Electronic S pectroscopy, Differential Thermical Analysis, and elemental analysis. These ligands have shown unexpected behavior, forming Copper (11) complexes in which their both N-H groups, were probably deprotonized, with a polymeric structure., Ligandos del tipo 3-Be.nzoiltiourea-1-monosustituidas fueron preparados por el Método de Hartman-Reuther. Los complejos de cobre sintetizados a partir de estos ligandos fueron caracterizados por ESR, Espectroscopías IR, Espectroscopía Electrónica, y Análisis Térmico Diferencial. Los ligandos obtenidos presentaron un comportamiento inesperado, al formar complejos de Cobre (II) en los cuales sus dos grupos N-H están probablemente desprotonados con una estructura polimérica.

La memòria consisteix en l'estudi de la complexació del Fe3+ i de l'AI3+ per fosfats i lligands orgànics carboxílics (PBTC) en un medi iònic 0.5 M en NaNO3 i una posterior aplicació dels resultats obtinguda a la caracterització química de l'aigua per ús industrial i agrícola. La tècnica analítica emprada per la obtenció de les dades experimentals es fonamenta en la determinació de l'acidesa mitjançant valoracions potenciomètriques. Aquestes dades, transformades en funcions del tipus Z són introduïdes en els programes de càlcul LEGATROP i HYPERQUAD amb l'objectiu de modelar el comportament químic de cada sistema estudiat.