Search

Introduction: Le diabète de type 1 (DT1) est une pathologie auto-immune résultant d’une rupture de la tolérance immunitaire envers des antigènes β-cellulaires, en premier lieu la préproinsuline (PPI). Hypothèses : 1) le transfert physiologique des IgG maternels envers la progéniture pourrait permettre l’introduction de la PPI à l’aide d’un fragment Fc d’Ig ; 2) cette introduction précoce pourrait ű éduquer Ƈ le système immunitaire par le développement d’une tolérance à la PPI et, de ce fait, protéger du DT1. Matériels et méthodes: Nous avons introduit une protéine PPI-Fc dans la progéniture des souris G9C8 Cα-/- NOD, qui sont transgéniques pour un récepteur des cellules T reconnaissant la PPI. Ce traitement est fait : 1) par l’intermédiaire des mères gestantes, injectées en i.v. ; et/ou 2) par gavage des nouveaux-né. Résultats: La PPI-Fc se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn) exprimé à la surface des syncytiotrophoblastes placentaires et/ou de l’épithélium digestif. La portion Fc est essentielle pour le transfert, car la PPI seule n’est pas transférée. La PPI-Fc se concentre sélectivement chez les fœtus et les nouveaux-né, notamment dans le thymus et la rate principalement par l’intermédiaire des cellules dendritiques. Une seule injection de 100μg de la PPI-Fc montre déjà une protection significative sur la survenue du DT1 chez les souriceaux. Conclusion: L’ajout du fragment Fc permet le transfert de la PPI des mères à leur progéniture et induit une protection efficace du DT1 à de moindres doses. Compte tenu du fait que le FcRn est exprimé chez l’homme jusqu’à l’âge adulte, le traitement par voie orale pourrait être facilement adopté en essai clinique. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction: En dépit de résultats encourageants obtenus chez la souris NOD, les essais cliniques de prévention du diabète de type 1 par l’insuline sous-cutanée sont restés sans succès. Matériels et méthodes: Pour expliquer ces divergences, des souris NOD âgées de 3 semaines ont été traitées pendant 7 semaines par deux différentes doses d’insuline sous-cutanée : une forte dose (0,5 U/souris) utilisée dans des études murines antérieures; et une faible dose (0,005 U/souris) équivalente à celle utilisée dans les essais cliniques chez l’homme. Les effets sur l’insulite et le diabète et les modifications immunologiques et métaboliques ont été suivis pendant et après traitement. Résultats: Le traitement par faible dose d’insuline n’a pas montré d’effet sur l’incidence de la maladie. Le traitement par forte dose retarde mais ne prévient pas le diabète, induisant une diminution de l’insulite qui toutefois réapparait après arrêt du traitement. Cet effet n’est pas associé à des modifications immunologiques significatives dans l’infiltrat des îlots, ni en terme de composition cellulaire, ni en terme de fréquence et de sécrétion d’IFN-g par les cellules T CD8 + reconnaissant les épitopes immunodominants de l’insuline B15–23 et de la protéine islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit related protein (IGRP) 206–214. Les retards du diabète et de l’insulite sont associés à des niveaux de glucose sanguin et de peptide C endogène diminués, mais qui reviennent rapidement à la normale après interruption du traitement. Conclusion: Un traitement prophylactique par l’insuline à forte dose – mais pas à faible dose – retarde l’apparition du diabète et est associé à des changements métaboliques suggérant une « mise au repos » des cellules bêta, qui toutefois ne persistent pas au-delà du traitement. Ces résultats ont d’importantes implications pour la conception d’essais cliniques basés sur une thérapie prophylactique par l’insuline. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Le diabète de type 1 (DT1) est une pathologie auto-immune résultant d’une rupture de la tolérance immunitaire envers des antigènes ß-cellulaires telle que la proinsuline (PI). Notre hypothèse est que l’introduction précoce de la PI pendant la vie fœtale et/ou néonatale puisse « éduquer » le système immunitaire en développement à tolérer la PI et, de ce fait, protéger du DT1. Matériels et méthodes: Nous avons administré par voie intraveineuse à des souris NOD gestantes et/ou allaitantes une protéine chimérique couplant la PI au fragment Fc de l’IgG1 (PI-Fc). Nous avons suivi le transfert de la PI-Fc chez le fœtus ou le nouveau-né et son effet sur le développement du DT1. Résultats: La PI-Fc se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn) exprimé à la surface des syncytiotrophoblastes placentaires et de l’épithélium digestif. Grâce à cette liaison, les mères transmettent la PI-Fc aux souriceaux pendant leur vie fœtale et/ou après leur naissance par le lait maternel. L’imagerie in vivo et les dosages ELISA montrent que la portion Fc est essentielle pour le transfert. La PI-Fc se concentre ensuite dans différents organes, y compris le thymus, où les lymphocytes T sont éduqués au cours du développement. Une seule injection de 50µg de la PI-Fc aux mères gestantes montre déjà une protection partielle mais significative sur la survenue du DT1 chez les souriceaux. Conclusion: L’ajout du fragment Fc permet le transfert de la PI des mères à leur progéniture et induit une protection partielle du DT1 à des moindres doses. Des études ultérieures sont nécessaires afin de délimiter les fenêtres optimales de traitement et de caractériser les mécanismes d’actions. [Copyright &y& Elsevier]