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A long-standing paradox in the pathophysiology of metabolic diseases is the selective insulin resistance of the liver. It is characterized by a blunted action of insulin to reduce glucose production, contributing to hyperglycemia, while de novo lipogenesis remains insulin sensitive, participating in turn to hepatic steatosis onset. The underlying molecular bases of this conundrum are not yet fully understood. Here, we established a model of selective insulin resistance in mice by silencing an inhibitor of insulin receptor catalytic activity, the growth factor receptor binding protein 14 (Grb14) in liver. Indeed, Grb14 knockdown enhanced hepatic insulin signaling but also dramatically inhibited de novo fatty acid synthesis. In the liver of obese and insulin-resistant mice, downregulation of Grb14 markedly decreased blood glucose and improved liver steatosis. Mechanistic analyses showed that upon Grb14 knockdown, the release of p62/sqstm1, a partner of Grb14, activated the transcription factor nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2), which in turn repressed the lipogenic nuclear liver X receptor (LXR). Our study reveals that Grb14 acts as a new signaling node that regulates lipogenesis and modulates insulin sensitivity in the liver by acting at a crossroad between the insulin receptor and the p62-Nrf2-LXR signaling pathways., (Copyright © 2016, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.)

Introduction: Grb14 fait partie d’une boucle de rétro-contrôle négatif de la signalisation de l’insuline, inhibant l’activité catalytique du récepteur. Notre objectif est d’étudier chez la souris les conséquences sur l’homéostasie du métabolisme glucido-lipidique d’une invalidation aiguë de son expression dans le foie. Matériels et méthodes: L’expression de Grb14 est inhibée dans le foie de souris C57Bl/6 ou db/db par injection d’un adénovirus exprimant un shRNA. Des tests de tolérance au glucose sont réalisés après 4 jours, et les animaux sont sacrifiés après 7 jours pour une analyse métabolique et génique des foies. Résultats: L’invalidation de Grb14 induit une activation des voies de signalisation de l’insuline, une amélioration de la tolérance au glucose et une augmentation de l’effet de l’insuline sur l’expression des gènes de la néoglucogenèse, alors que paradoxalement la voie de la lipogenèse est inhibée. L’inhibition de Grb14 dans le foie de souris insulinorésistantes obèses et diabétiques induit une amélioration remarquable du profil métabolique, avec la restauration d’une glycémie normale et une diminution de 60 % de la stéatose hépatique. L’analyse transcriptomique des foies montre que l’invalidation de Grb14 s’accompagne d’une inhibition de l’expression des gènes cibles du récepteur nucléaire LXR, suggérant que l’expression de Grb14 est requise pour permettre son activation. En effet, un gavage avec l’agoniste synthétique de LXR (le T0901317) ne permet pas l’induction de gènes de la lipogenèse chez les souris invalidées pour Grb14. Conclusion: Dans le foie l’insulinorésistance se caractérise par une diminution de l’action de l’insuline sur la production de glucose alors que la voie de la lipogenèse est exacerbée : c’est le paradoxe de la sélectivité de la résistance à l’insuline hépatique. Nos résultats suggèrent que Grb14 est impliquée dans cette sélectivité. De plus, le contrôle par Grb14 de la voie de la lipogenèse met en lumière un nouveau cross-talk entre la signalisation de l’insuline et l’activation de LXR. [ABSTRACT FROM AUTHOR]