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Obesity and type 2 diabetes are now the most prevalent metabolic diseases in the Western world and the development of new strategies to treat these metabolic diseases is most warranted. Obesity results in a state of chronic low-grade inflammation in metabolically active tissues such as the liver, adipose tissue, brain and skeletal muscle. Work in our laboratory has focussed on the role of the cytokine interleukin-6 ( IL)-6 and other IL-6-like cytokines that signal through the gp130 receptor complex. We have focussed on the role of blocking IL-6 trans-signalling to prevent inflammation on the one hand, and activating membrane-bound signalling to promote insulin sensitivity on the other hand. Since the cloning of the IL-6 gene nearly 30 years ago, a pattern has emerged associating IL-6 with a number of diseases associated with inflammation including rheumatoid arthritis ( RA), Crohn's disease and several cancers. Accordingly, tocilizumab, an IL-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody, is now useful for the treatment of RA. However, this may not be the most optimal strategy to block inflammation associated with IL-6 and may result in unwanted side effects that, paradoxically, could actually promote metabolic disease. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction: L’insulinorésistance est une composante majeure du diabète de type 2 et se caractérise notamment par des altérations du métabolisme hépatique du glucose. En effet, chez des rongeurs obèses, l’insulinorésistance entraîne une activation de la néoglucogénèse hépatique contribuant ainsi à l’hyperglycémie chronique de ces animaux. Récemment, l’activation de la voie du stress du réticulum endoplasmique (ER stress) a été décrite dans le foie des rongeurs obèses insulino-résistants (souris ob/ob souris sous régime gras). In vitro, il a été montré que l’activation de la voie du ER stress inhibait la voie de signalisation insulinique dans les hépatocytes. Nous avons émis l’hypothèse que l’activation de la voie ER stress pourrait jouer un rôle important dans l’insulinorésistance hépatique observée chez les rongeurs obèses. Matériels et méthodes: Dans ce travail, nous avons inhibé la voie du stress du réticulum endoplasmique in vivo dans le foie de la souris ob/ob en surexprimant la protéine chaperone BiP/GRP78 à l’aide d’un adénovirus. Nous avons analysé les conséquences de cette inhibition sur la voie de signalisation insulinique et la sensibilité à l’insuline de ces animaux. Résultats: Nous retrouvons une forte induction des marqueurs du stress du réticulum endoplasmique dans le foie des souris ob/ob par rapport aux souris ob/+. La surexpression hépatique de la protéine BiP/GRP78 chez ces animaux entraîne une forte diminution de ces marqueurs. L’inhibition de la voie ER stress s’accompagne d’une restauration de la voie de signalisation insulinique PI3 kinase dépendante ainsi que d’une amélioration des paramètres métaboliques de ces animaux. Nous avons évalué la sensibilité à l’insuline en utilisant la technique du clamp euglycémique hyperinsulinémique couplée à la perfusion de glucose tritié. Les souris ob/ob surexprimant BiP/GRP78 dans le foie présentent une augmentation de la sensibilité hépatique à l’insuline sans modification majeure de la sensibilité périphérique. Conclusion: Nos résultats montrent l’implication de la voie du stress du réticulum endoplasmique dans l’insulinorésistance hépatique observée chez la souris ob/ob. Une inhibition pharmacologique de la voie ER stress pourrait donc être un moyen efficace pour améliorer la sensibilité à l’insuline dans des modèles d’insulinorésistance. [Copyright &y& Elsevier]