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Atopic dermatitis (AD) is a common chronic inflammatory skin disease caracterized by increased epidermal thickness and a dermal infiltration with activated memory T cells, macrophages, mast cells and eosinophils as well as Th2- and Th1- associated cytokine profiles in acute and chronic skin lesions respectively. Most AD patients show elevated total and allergen- or microbe-specific IgE and IgG levels in serum. The high and low affinity IgE receptors, FcepsilonRI and FcepsilonRII/CD23, and the low affinity IgG receptor, FcgammaRIII/CD16 play an essential role in allergic diseases. In human skin, those FcR are expressed by antigen presenting cells and effector cells resident or recruited into the inflamed dermis. In this work, we have studied the role of those receptors in a mouse model of AD that mimics the human pathology by comparing FcR-deficient animals with their corresponding WT counterparts. Symptoms of AD are completely absent in FcRgamma-deficient animals but only partially inhibited in either FcepsilonRI- or FcgammaRIII/CD16-deficient animals. This inhibition is correlated with increased skin expression of regulatory IL-10 and Foxp3. While FcepsilonRI controls both Th1 and Th2 skin response, mast cell recruitment into draining lymh nodes and IgE production, CD16 regulates only Th2 skin response, as well as T cell proliferation and IgG1 production. This isotype-specific regulation by the cognate FcR is associated to a differential regulation of IL-4 and IL-21 expression in the draining lymph nodes. Importantly, CD23 deficiency also led to a drastic inhibition of the pathology and, like FcepsilonRI, to decreased Th1 and Th2 skin responses and IgE but not IgG1 production. We also investigated the regulatory role of the nuclear receptor PPAR-alpha in this AD model. Indeed, it is expressed in several cells of the immune system and have anti-inflammatory activities in other pathologies. Upon antigen sensitization, we found that PPAR-alpha–deficient mice display increased skin and lung responses as well as IgE and IgG2a production compared with their wild-type counterparts. This phenomenon is correlated with an enhancement of Th2 and, to a greater extent, Th1 responses as well as an increased skin expression of nuclear factor-kappaB. Interestingly, PPAR-alpha expression was decreased in eczematous skin from patients with AD compared with skin from nonatopic donors, suggesting that defective PPAR-alpha expression might contribute to the pathology. Topical application of WY14.643, a specific PPAR-alpha agonist, significantly decreased antigen-induced skin inflammation in the AD model. Thus, we have delineated the contribution of IgE/FcepsilonR and IgG/FcgammaR to AD pathophysiology. Finally, targeting interactions between IgE and its 2 FcepsilonR, IgG and FcgammaR as well as PPAR-alpha represent efficient therapeutic strategies for allergic diseases., La dermatite atopique (DA) est une maladie inflammatoire chronique de la peau caractérisée par un épaississement épidermique et un infiltrat dermique de lymphocytes T mémoire activés, macrophages, mastocytes et éosinophiles avec des phases aiguë et chronique associées respectivement à des profils cytokiniques de type Th2 et Th1. Chez la majorité des patients atteints de DA, une augmentation de production d'IgE et IgG totales et spécifiques d'allergènes et d'antigènes microbiens est observée. Les récepteurs de forte et de faible affinité pour l'IgE, FcepsilonRI et FcepsilonRII/CD23 et le récepteur de faible affinité pour l'IgG, FcgammaRIII/CD16, jouent un rôle essentiel dans les maladies allergiques. Dans la peau humaine, ces FcR sont exprimés par des cellules présentatrices d'antigène et des cellules effectrices résidentes ou recrutées au derme durant l'inflammation. Au cours de ce travail, nous avons étudié le rôle de ces FcR dans un modèle murin de DA, qui reproduit la pathologie humaine, en comparant des animaux déficients pour ces FcR aux animaux correspondants de type sauvage (WT). Les symptômes de la DA sont complètement absents chez les souris déficientes en FcRgamma et partiellement inhibés dans les souris déficientes en FcepsilonRI ou CD16. Cette inhibition est corrélée avec une augmentation de l'expression cutanée de l'IL-10 et Foxp3. Alors que FcepsilonRI régule les réponses Th1 et Th2, le recrutement des mastocytes vers les ganglions drainants et la production d'IgE, CD16 régule uniquement la réponse Th2, la prolifération lymphocytaire et la production d'IgG1. FcepsilonRI et CD16 régulent spécifiquement la production de leurs ligands en contrôlant respectivement l'expression ganglionnaire d'IL-4 et d'IL-21. D'une façon importante, l'absence de CD23 aboutit à une inhibition drastique de la pathologie cutanée et, comme celle de FcepsilonRI, à une diminution des réponses cutanées Th1 et Th2 ainsi que de la production sérique de l'IgE mais pas celle de l'IgG1. Par ailleurs, nous avons étudié le rôle régulateur du récepteur nucléaire PPAR-alpha dans ce modèle de DA. En effet, il est exprimé par plusieurs types cellulaires au sein du système immunitaire et possède des propriétés anti-inflammatoires dans d'autres pathologies. Suite à la sensibilisation cutanée, nous avons remarqué que les souris déficientes en PPAR-alpha montrent une exacerbation des réponses cutanée et pulmonaire, et de la production de l'IgE et IgG2a par rapport aux souris WT. Ce phénomène est corrélé avec une exacerbation des réponses moléculaires cutanées Th2 et surtout Th1 ainsi qu'à une augmentation d'expression de NF-kappaB. D'une façon intéressante, l'expression de PPAR-alpha a été diminuée dans les lésions cutanées de patients atteints de DA suggérant donc que cette diminution d'expression puisse contribuer à la pathologie. Enfin, l'application d'un agoniste spécifique de PPAR-alpha diminue significativement la pathologie expérimentale. Nos travaux ont donc précisé la contribution des IgE/FcepsilonR et IgG/FcgammaR à la physiopathologie de la DA. Ces derniers, comme PPAR-alpha, constituent des cibles thérapeutiques potentielles pour cette affection.

Atopic dermatitis (AD) is a common chronic inflammatory skin disease caracterized by increased epidermal thickness and a dermal infiltration with activated memory T cells, macrophages, mast cells and eosinophils as well as Th2- and Th1- associated cytokine profiles in acute and chronic skin lesions respectively. Most AD patients show elevated total and allergen- or microbe-specific IgE and IgG levels in serum. The high and low affinity IgE receptors, FcepsilonRI and FcepsilonRII/CD23, and the low affinity IgG receptor, FcgammaRIII/CD16 play an essential role in allergic diseases. In human skin, those FcR are expressed by antigen presenting cells and effector cells resident or recruited into the inflamed dermis. In this work, we have studied the role of those receptors in a mouse model of AD that mimics the human pathology by comparing FcR-deficient animals with their corresponding WT counterparts. Symptoms of AD are completely absent in FcRgamma-deficient animals but only partially inhibited in either FcepsilonRI- or FcgammaRIII/CD16-deficient animals. This inhibition is correlated with increased skin expression of regulatory IL-10 and Foxp3. While FcepsilonRI controls both Th1 and Th2 skin response, mast cell recruitment into draining lymh nodes and IgE production, CD16 regulates only Th2 skin response, as well as T cell proliferation and IgG1 production. This isotype-specific regulation by the cognate FcR is associated to a differential regulation of IL-4 and IL-21 expression in the draining lymph nodes. Importantly, CD23 deficiency also led to a drastic inhibition of the pathology and, like FcepsilonRI, to decreased Th1 and Th2 skin responses and IgE but not IgG1 production. We also investigated the regulatory role of the nuclear receptor PPAR-alpha in this AD model. Indeed, it is expressed in several cells of the immune system and have anti-inflammatory activities in other pathologies. Upon antigen sensitization, we found that PPAR-alpha–deficient mice display increased skin and lung responses as well as IgE and IgG2a production compared with their wild-type counterparts. This phenomenon is correlated with an enhancement of Th2 and, to a greater extent, Th1 responses as well as an increased skin expression of nuclear factor-kappaB. Interestingly, PPAR-alpha expression was decreased in eczematous skin from patients with AD compared with skin from nonatopic donors, suggesting that defective PPAR-alpha expression might contribute to the pathology. Topical application of WY14.643, a specific PPAR-alpha agonist, significantly decreased antigen-induced skin inflammation in the AD model. Thus, we have delineated the contribution of IgE/FcepsilonR and IgG/FcgammaR to AD pathophysiology. Finally, targeting interactions between IgE and its 2 FcepsilonR, IgG and FcgammaR as well as PPAR-alpha represent efficient therapeutic strategies for allergic diseases., La dermatite atopique (DA) est une maladie inflammatoire chronique de la peau caractérisée par un épaississement épidermique et un infiltrat dermique de lymphocytes T mémoire activés, macrophages, mastocytes et éosinophiles avec des phases aiguë et chronique associées respectivement à des profils cytokiniques de type Th2 et Th1. Chez la majorité des patients atteints de DA, une augmentation de production d'IgE et IgG totales et spécifiques d'allergènes et d'antigènes microbiens est observée. Les récepteurs de forte et de faible affinité pour l'IgE, FcepsilonRI et FcepsilonRII/CD23 et le récepteur de faible affinité pour l'IgG, FcgammaRIII/CD16, jouent un rôle essentiel dans les maladies allergiques. Dans la peau humaine, ces FcR sont exprimés par des cellules présentatrices d'antigène et des cellules effectrices résidentes ou recrutées au derme durant l'inflammation. Au cours de ce travail, nous avons étudié le rôle de ces FcR dans un modèle murin de DA, qui reproduit la pathologie humaine, en comparant des animaux déficients pour ces FcR aux animaux correspondants de type sauvage (WT). Les symptômes de la DA sont complètement absents chez les souris déficientes en FcRgamma et partiellement inhibés dans les souris déficientes en FcepsilonRI ou CD16. Cette inhibition est corrélée avec une augmentation de l'expression cutanée de l'IL-10 et Foxp3. Alors que FcepsilonRI régule les réponses Th1 et Th2, le recrutement des mastocytes vers les ganglions drainants et la production d'IgE, CD16 régule uniquement la réponse Th2, la prolifération lymphocytaire et la production d'IgG1. FcepsilonRI et CD16 régulent spécifiquement la production de leurs ligands en contrôlant respectivement l'expression ganglionnaire d'IL-4 et d'IL-21. D'une façon importante, l'absence de CD23 aboutit à une inhibition drastique de la pathologie cutanée et, comme celle de FcepsilonRI, à une diminution des réponses cutanées Th1 et Th2 ainsi que de la production sérique de l'IgE mais pas celle de l'IgG1. Par ailleurs, nous avons étudié le rôle régulateur du récepteur nucléaire PPAR-alpha dans ce modèle de DA. En effet, il est exprimé par plusieurs types cellulaires au sein du système immunitaire et possède des propriétés anti-inflammatoires dans d'autres pathologies. Suite à la sensibilisation cutanée, nous avons remarqué que les souris déficientes en PPAR-alpha montrent une exacerbation des réponses cutanée et pulmonaire, et de la production de l'IgE et IgG2a par rapport aux souris WT. Ce phénomène est corrélé avec une exacerbation des réponses moléculaires cutanées Th2 et surtout Th1 ainsi qu'à une augmentation d'expression de NF-kappaB. D'une façon intéressante, l'expression de PPAR-alpha a été diminuée dans les lésions cutanées de patients atteints de DA suggérant donc que cette diminution d'expression puisse contribuer à la pathologie. Enfin, l'application d'un agoniste spécifique de PPAR-alpha diminue significativement la pathologie expérimentale. Nos travaux ont donc précisé la contribution des IgE/FcepsilonR et IgG/FcgammaR à la physiopathologie de la DA. Ces derniers, comme PPAR-alpha, constituent des cibles thérapeutiques potentielles pour cette affection.