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Despite improvements in the management of renal risk factors in type 2 diabetes mellitus patients, and the use of renin-angiotensin-system inhibitors, residual renal risk remains, and novel strategies or new therapeutic options are needed to reduce diabetic kidney disease-burden in this population. After more than a decade of clinical use of incretin-based drugs, the understanding and value of therapeutically engaging glucagon-like peptide (GLP)-1 receptor-mediated mechanisms for type 2 diabetes mellitus treatment are becoming increasingly clear. In addition to glucose-lowering, incretin-based therapies enable maintenance of or reductions in body weight, blood pressure and lipid levels. Such effects, which are not achieved by current standard diabetes care, might help to narrow the gap between recommended and established renal risk factor control in clinical practice. Furthermore, GLP-1 and associated drugs may temporarily increase the renal excretion of electrolytes (most notably sodium), although GLP-1 receptor agonists or dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitor treatment does not improve glomerular hyperfiltration in type 2 diabetes mellitus patients with normal renal function. Evidence of pooled analyses, as well as results of large-sized cardiovascular outcome trials indicate that use of some GLP-1 receptor agonists may reduce albuminuria and kidney function loss over time in high-risk patients with type 2 diabetes mellitus, independent of their glucose-lowering effect. DPP-4 inhibitors, in addition to standard care, may modestly improve albuminuria in type 2 diabetes mellitus, plausibly beyond the effects of glycemic control, though their renoprotective efficacy is likely limited and data are inconsistent. Although the renal benefits are far less pronounced than those of the sodium-glucose cotransporter (SGLT)2 inhibitors, the incretin-based therapies, particularly GLP-1 receptor agonists, may be of added value in alleviating the worldwide diabetic kidney disease-burden. However, specifically designed (renoprotection) trials in type 2 diabetes mellitus patients with high chronic kidney disease-risk, preferably using active comparators, would be needed to firmly establish their place in renoprotective management in this population.

Despite improvements in the management of renal risk factors in type 2 diabetes mellitus patients, and the use of renin-angiotensin-system inhibitors, residual renal risk remains, and novel strategies or new therapeutic options are needed to reduce diabetic kidney disease-burden in this population. After more than a decade of clinical use of incretin-based drugs, the understanding and value of therapeutically engaging glucagon-like peptide (GLP)-1 receptor-mediated mechanisms for type 2 diabetes mellitus treatment are becoming increasingly clear. In addition to glucose-lowering, incretin-based therapies enable maintenance of or reductions in body weight, blood pressure and lipid levels. Such effects, which are not achieved by current standard diabetes care, might help to narrow the gap between recommended and established renal risk factor control in clinical practice. Furthermore, GLP-1 and associated drugs may temporarily increase the renal excretion of electrolytes (most notably sodium), although GLP-1 receptor agonists or dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitor treatment does not improve glomerular hyperfiltration in type 2 diabetes mellitus patients with normal renal function. Evidence of pooled analyses, as well as results of large-sized cardiovascular outcome trials indicate that use of some GLP-1 receptor agonists may reduce albuminuria and kidney function loss over time in high-risk patients with type 2 diabetes mellitus, independent of their glucose-lowering effect. DPP-4 inhibitors, in addition to standard care, may modestly improve albuminuria in type 2 diabetes mellitus, plausibly beyond the effects of glycemic control, though their renoprotective efficacy is likely limited and data are inconsistent. Although the renal benefits are far less pronounced than those of the sodium-glucose cotransporter (SGLT)2 inhibitors, the incretin-based therapies, particularly GLP-1 receptor agonists, may be of added value in alleviating the worldwide diabetic kidney disease-burden. However, specifically designed (renoprotection) trials in type 2 diabetes mellitus patients with high chronic kidney disease-risk, preferably using active comparators, would be needed to firmly establish their place in renoprotective management in this population.

Recent studies revealed that the neuropeptide 26RFa and its receptor, GPR103, are involved in the regulation of glucose homeostasis. Indeed, it was shown that 26RFa exerts an incretin effect. 26RFa is mainly secreted by the duodenum after an oral glucose challenge and it acts directly on the pancreas to stimulate the glucose-induced insulin secretion. Moreover, 26RFa can improve insulin sensitivity. Finally, a recent study from our team provided evidence that 26RFa is also involved in the central regulation of glycemia and relays the central effect of insulin. Indeed, central 26RFa induces a robust anti-hyperglycemic effect associated with an increase of peripheral insulin secretion. It is well known that the regulation of glycemia is altered in obesity and diabetes but the effect of 26RFa in this pathology remains unknown. The aim of this thesis was to evaluate the consequences of a high fat diet (HFD) on the gluco-regulatory effect of 26RFa. The first study aimed to evaluate the impact of a HFD on the incretin effect of 26RFa. The second study aimed to characterize the central effect of 26RFa in those pathophysiological conditions. Finally, the third study aimed to determine the effect of a chronic central administration of 26RFa on the obese/hyperglycemic phenotype of the HFD mice. Firstly, intraperitoneal injection of 26RFa in HFD mice revealed that the antihyperglycemic effect of 26RFa is totally lost in this model. Indeed, in the HFD mice, 26RFa is not able to increase the glucose-induced insulin secretion and the insulin sensitive effect of the peptide is dramatically impaired. These in vivo data were confirmed using beta cells cultured in lipotoxic conditions as, in this in vitro model, the insulinotropic effect of 26RFa is totally abolished. This loss of insulinotropic effect of 26RFa is probably due to a down regulation of GPR103 production in the beta cells whereas the loss of insulin sensitive effect may be caused by the down regulation of GPR103 expression in the insulin sensitive tissues such as the muscle and the adipose tissue. Secondly, we carried out intracerebroventricular (icv) injection of 26RFa in high fat mice while performing metabolic tests. This experiment revealed that the HFD does not alter the central effect of 26RFa as the neuropeptide is still able to induce an antihyperglycemic effect and to enhance glucose-induced insulin secretion. In this context in which 26RFa retains its central effects, we determined the effects of a chronic icv infusion of 26RFa in the obese/hyperglycemic mice. Using osmotic mini pumps, we found that chronic administration of 26RFa is unable to improve glucose homeostasis of the HFD mice. We hypothesize that the orexigenic effect of 26RFa is stronger that its antihyperglycemic effect and that, consequently, the gluco-regulatory effect of 26RFa may be masked by the increase of food intake and body weight. Altogether, these results support the view that the central and peripheral effects on glucose homeostasis of the 26RFa/GPR103 peptidergic system are differentially impacted by the HFD. Indeed, the peripheral effects of 26RFa are totally abolished in HFD conditions whereas the central effects are maintained. It appears now necessary to strengthen our knowledge on the communication between those two systems (peripheral and central). Finally, the chronic central treatment of the HFD mice seems ineffective to improve glucose homeostasis in this pathophysiological context., Le neuropeptide 26RFa et son récepteur GPR103 constituent un système peptidergique impliqué dans la régulation de la glycémie. Il a récemment été montré que le 26RFa exerce une activité de type incrétine. Le 26RFa est sécrété par le duodénum après une charge orale en glucose et active son récepteur pancréatique afin de stimuler la sécrétion d’insuline induite par le glucose. Parallèlement, il augmente la sensibilité à l’insuline. Enfin, nous avons montré que le 26RFa était aussi impliqué dans la régulation centrale de la glycémie. En effet, ce peptide constitue un des relais de l’insuline centrale, il exerce un effet anti-hyperglycémiant associé à une augmentation de la sécrétion d’insuline. Alors que la régulation de la glycémie est fortement altérée dans certaines pathologies telles que l’obésité associée au diabète de type 2, aucune étude n’a évalué le fonctionnement du système 26RFa/GPR103 dans ces conditions. Dans ce contexte, nous avons voulu déterminer l’impact d’un régime riche en graisse (régime high fat diet – HFD) sur les effets du 26RFa dans la régulation de la glycémie. Dans un premier temps, nous avons soumis des souris à un régime HFD auxquelles nous avons injecté par voie ip du 26RFa durant différents tests métaboliques. L’ensemble des résultats obtenus nous a permis de mettre en évidence que les effets anti-hyperglycémiants du 26RFa sont totalement abolis chez les souris HFD. En effet, dans ce contexte, le 26RFa ne semble plus capable de stimuler la sécrétion d’insuline par le pancréas et l’effet insulino-sensibilisateur du peptide est fortement réduit. De plus, la perte de l’effet insulinotropique du 26RFa peut être expliquée par une diminution de l’immunomarquage du GPR103 dans les îlots pancréatiques tandis que la diminution des effets insulino-sensibilisateurs du 26RFa peut être en partie liée à une réduction de l’expression du GPR103 dans les organes cibles de l’insuline : le muscle et le tissu adipeux. En conclusion de ce premier travail, les effets périphériques du 26RFa semblent totalement abolis chez la souris HFD. Dans une seconde étude, nous avons effectué des injections icv de 26RFa chez la souris HFD. Cette étude nous a permis de mettre en évidence que les effets centraux du 26RFa ne sont pas impactés par le régime HFD. En effet, dans ces conditions, le 26RFa exerce toujours un effet anti-hyperglycémiant en stimulant la sécrétion d’insuline. Dans ce contexte où le 26RFa conserve ses effets centraux, nous avons souhaité déterminer les effets d’une infusion chronique icv de 26RFa sur le phénotype obèse et hyperglycémique des souris HFD. Ainsi, l’utilisation de mini-pompes osmotiques nous a permis d’injecter de façon continue durant 4 semaines du 26RFa dans le cerveau des souris HFD. Les résultats de cette étude ne nous ont pas permis de mettre évidence un effet bénéfique du 26RFa sur l’homéostasie du glucose chez les souris HFD. En effet, le 26RFa exerce un effet orexigène puissant qui pourrait masquer les effets du 26RFa sur la régulation de la glycémie observés lors d’injections aiguës. Finalement l’ensemble des travaux de cette thèse nous révèle que le système 26RFa/GPR103 central et périphérique ne sont pas impactés de la même façon par le régime HFD. En effet, tandis que le système périphérique perd totalement ses effets gluco-régulateurs, le système central quant à lui conserve ses effets anti-hyperglycémiants. Face à ce constat, il apparait aujourd’hui nécessaire d’évaluer les possibles communications/interactions entre ces systèmes central et périphérique dans ce modèle HFD. Enfin, le traitement chronique central que nous avons effectué ne semble pas améliorer la régulation glycémique chez les souris traitées. Toutefois, s’agissant de la première étude à avoir évalué les effets chroniques du 26RFa dans un contexte d’obésité associée à l’hyperglycémie, d’autres protocoles d’expérimentation sont nécessaires pour poursuivre l’analyse du système 26RFa en situation physiopathologique.

Recent studies revealed that the neuropeptide 26RFa and its receptor, GPR103, are involved in the regulation of glucose homeostasis. Indeed, it was shown that 26RFa exerts an incretin effect. 26RFa is mainly secreted by the duodenum after an oral glucose challenge and it acts directly on the pancreas to stimulate the glucose-induced insulin secretion. Moreover, 26RFa can improve insulin sensitivity. Finally, a recent study from our team provided evidence that 26RFa is also involved in the central regulation of glycemia and relays the central effect of insulin. Indeed, central 26RFa induces a robust anti-hyperglycemic effect associated with an increase of peripheral insulin secretion. It is well known that the regulation of glycemia is altered in obesity and diabetes but the effect of 26RFa in this pathology remains unknown. The aim of this thesis was to evaluate the consequences of a high fat diet (HFD) on the gluco-regulatory effect of 26RFa. The first study aimed to evaluate the impact of a HFD on the incretin effect of 26RFa. The second study aimed to characterize the central effect of 26RFa in those pathophysiological conditions. Finally, the third study aimed to determine the effect of a chronic central administration of 26RFa on the obese/hyperglycemic phenotype of the HFD mice. Firstly, intraperitoneal injection of 26RFa in HFD mice revealed that the antihyperglycemic effect of 26RFa is totally lost in this model. Indeed, in the HFD mice, 26RFa is not able to increase the glucose-induced insulin secretion and the insulin sensitive effect of the peptide is dramatically impaired. These in vivo data were confirmed using beta cells cultured in lipotoxic conditions as, in this in vitro model, the insulinotropic effect of 26RFa is totally abolished. This loss of insulinotropic effect of 26RFa is probably due to a down regulation of GPR103 production in the beta cells whereas the loss of insulin sensitive effect may be caused by the down regulation of GPR103 expression in the insulin sensitive tissues such as the muscle and the adipose tissue. Secondly, we carried out intracerebroventricular (icv) injection of 26RFa in high fat mice while performing metabolic tests. This experiment revealed that the HFD does not alter the central effect of 26RFa as the neuropeptide is still able to induce an antihyperglycemic effect and to enhance glucose-induced insulin secretion. In this context in which 26RFa retains its central effects, we determined the effects of a chronic icv infusion of 26RFa in the obese/hyperglycemic mice. Using osmotic mini pumps, we found that chronic administration of 26RFa is unable to improve glucose homeostasis of the HFD mice. We hypothesize that the orexigenic effect of 26RFa is stronger that its antihyperglycemic effect and that, consequently, the gluco-regulatory effect of 26RFa may be masked by the increase of food intake and body weight. Altogether, these results support the view that the central and peripheral effects on glucose homeostasis of the 26RFa/GPR103 peptidergic system are differentially impacted by the HFD. Indeed, the peripheral effects of 26RFa are totally abolished in HFD conditions whereas the central effects are maintained. It appears now necessary to strengthen our knowledge on the communication between those two systems (peripheral and central). Finally, the chronic central treatment of the HFD mice seems ineffective to improve glucose homeostasis in this pathophysiological context., Le neuropeptide 26RFa et son récepteur GPR103 constituent un système peptidergique impliqué dans la régulation de la glycémie. Il a récemment été montré que le 26RFa exerce une activité de type incrétine. Le 26RFa est sécrété par le duodénum après une charge orale en glucose et active son récepteur pancréatique afin de stimuler la sécrétion d’insuline induite par le glucose. Parallèlement, il augmente la sensibilité à l’insuline. Enfin, nous avons montré que le 26RFa était aussi impliqué dans la régulation centrale de la glycémie. En effet, ce peptide constitue un des relais de l’insuline centrale, il exerce un effet anti-hyperglycémiant associé à une augmentation de la sécrétion d’insuline. Alors que la régulation de la glycémie est fortement altérée dans certaines pathologies telles que l’obésité associée au diabète de type 2, aucune étude n’a évalué le fonctionnement du système 26RFa/GPR103 dans ces conditions. Dans ce contexte, nous avons voulu déterminer l’impact d’un régime riche en graisse (régime high fat diet – HFD) sur les effets du 26RFa dans la régulation de la glycémie. Dans un premier temps, nous avons soumis des souris à un régime HFD auxquelles nous avons injecté par voie ip du 26RFa durant différents tests métaboliques. L’ensemble des résultats obtenus nous a permis de mettre en évidence que les effets anti-hyperglycémiants du 26RFa sont totalement abolis chez les souris HFD. En effet, dans ce contexte, le 26RFa ne semble plus capable de stimuler la sécrétion d’insuline par le pancréas et l’effet insulino-sensibilisateur du peptide est fortement réduit. De plus, la perte de l’effet insulinotropique du 26RFa peut être expliquée par une diminution de l’immunomarquage du GPR103 dans les îlots pancréatiques tandis que la diminution des effets insulino-sensibilisateurs du 26RFa peut être en partie liée à une réduction de l’expression du GPR103 dans les organes cibles de l’insuline : le muscle et le tissu adipeux. En conclusion de ce premier travail, les effets périphériques du 26RFa semblent totalement abolis chez la souris HFD. Dans une seconde étude, nous avons effectué des injections icv de 26RFa chez la souris HFD. Cette étude nous a permis de mettre en évidence que les effets centraux du 26RFa ne sont pas impactés par le régime HFD. En effet, dans ces conditions, le 26RFa exerce toujours un effet anti-hyperglycémiant en stimulant la sécrétion d’insuline. Dans ce contexte où le 26RFa conserve ses effets centraux, nous avons souhaité déterminer les effets d’une infusion chronique icv de 26RFa sur le phénotype obèse et hyperglycémique des souris HFD. Ainsi, l’utilisation de mini-pompes osmotiques nous a permis d’injecter de façon continue durant 4 semaines du 26RFa dans le cerveau des souris HFD. Les résultats de cette étude ne nous ont pas permis de mettre évidence un effet bénéfique du 26RFa sur l’homéostasie du glucose chez les souris HFD. En effet, le 26RFa exerce un effet orexigène puissant qui pourrait masquer les effets du 26RFa sur la régulation de la glycémie observés lors d’injections aiguës. Finalement l’ensemble des travaux de cette thèse nous révèle que le système 26RFa/GPR103 central et périphérique ne sont pas impactés de la même façon par le régime HFD. En effet, tandis que le système périphérique perd totalement ses effets gluco-régulateurs, le système central quant à lui conserve ses effets anti-hyperglycémiants. Face à ce constat, il apparait aujourd’hui nécessaire d’évaluer les possibles communications/interactions entre ces systèmes central et périphérique dans ce modèle HFD. Enfin, le traitement chronique central que nous avons effectué ne semble pas améliorer la régulation glycémique chez les souris traitées. Toutefois, s’agissant de la première étude à avoir évalué les effets chroniques du 26RFa dans un contexte d’obésité associée à l’hyperglycémie, d’autres protocoles d’expérimentation sont nécessaires pour poursuivre l’analyse du système 26RFa en situation physiopathologique.

Bile acids have long been known as lipid solubilizing agents, enabling efficient absorption of nutrients and vitamins during digestion. Since 2000, several teams have demonstrated the signaling properties of these molecules, especially through the activation of two receptors : the nuclear receptor FXR and the membrane receptor TGR5.The TGR5 receptor is expressed in various tissues, such as smooth and skeletal muscles, brown adipose tissue, gallbladder, but also on some immune or intestinal cell lines such as the enteroendocrine L cells. Depending on the studied tissue, TGR5 activation can trigger various biological effects. In the intestine, its activation can stimulate the secretion of an incretin hormone, the GLP-1.Incretin hormones play a role in glycaemia regulation, especially during the postprandial phase during which they potentiate the action of the insulin, the main hypoglycemic hormone. Diabetes mellitus correspond to a decreased response of the organism to insulin signaling. This leads to a default in the glycaemia handling that can lead to serious complications, such as amputation, blindness, or cardiovascular problems. Prevalence and incidence of this disease have lead the WHO to define diabetes as the first non-infectious epidemic, illustrating its impact on public health and the constant need for new therapeutic opportunities.In this context, TGR5 appears as an appealing potential therapeutic target, especially because of the GLP-1 secretagogue effect triggered by its activation. Indeed, among the antidiabetic therapeutic options, two classes of drugs work by increasing the incretin signaling: the incretinopotentiators (inhibitors of the DPP4, which is the enzyme responsible for the very short half-life of GLP-1), and the incretinomimetics (synthetic agonists of the GLP-1 receptor). Recently, this last class has also been approved to treat obesity. This demonstrates the interest of this signaling pathway in the treatment of metabolic disorders. Hence, GLP-1 secretagogue compounds may prove to be an interesting approach, and could complement the two other classes.The aim of this work was then to obtain potent, selective and original agonists of the TGR5 receptor. In order to decrease the risk of on-target and off-target effects, we decided to take advantage of the intestinal localization of our target by designing compounds that would only expose the gastro-intestinal tract, by limiting their absorption. Thus, we wanted to obtain non systemic GLP-1 secretagogue compounds.Our strategy was to develop chimeric compounds consisting of a pharmacophore part, which would be a potent and selective agonist of TGR5, linked to a kinetophore part, which would decrease membrane permeability. After having optimized the pharmacophore part and having identified a position where we could link various kinetophore moieties with only weak impact on the activity, we obtained several potent TGR5 agonists with very low membrane permeability. In vivo evaluations of these compounds have validated both their GLP-1 secretagogue activity and their low systemic exposure. In the end, evaluation of our lead compound on mouse model of diabetes was recently started., Les acides biliaires sont depuis longtemps connus pour leur propriété d’agents solubilisant des graisses et des vitamines liposolubles, permettant ainsi une absorption efficace de ces nutriments lors de la digestion. Depuis les années 2000, plusieurs équipes ont montré que ces molécules étaient également dotées de propriétés de signalisation, en particulier via l’activation de deux récepteurs : le récepteur nucléaire FXR, et le récepteur membranaire TGR5. Le récepteur TGR5 est exprimé dans de très nombreux tissus, dont les muscles lisses et squelettiques, le tissu adipeux brun, la vésicule biliaire, mais aussi certaines cellules immunitaires et certaines populations cellulaires intestinales telles que les cellules entéroendocrine L. Selon le tissu étudié, l’activation de TGR5 peut être suivie de nombreux effets biologiques. En particulier, au niveau intestinal, l’activation de ce récepteur stimule la sécrétion de l’hormone incrétine GLP-1.Les hormones incrétines sont impliquées dans la régulation de la glycémie, en particulier dans la phase postprandiale, où elles concourent à potentialiser l’action de l’insuline, hormone hypoglycémiante majeure. Or, dans un contexte de diabète, et en particulier de diabète de type 2, l’organisme est devenu moins sensible à l’insuline, ce qui se traduit par un défaut de gestion de la glycémie, pouvant entrainer à terme des complications graves, telles que des amputations, une cécité, ou encore des problèmes cardiovasculaires. La prévalence et l’incidence de cette pathologie ont conduit l’OMS à la considérer comme la première épidémie d’origine non-infectieuse, ce qui illustre son impact sur la santé publique et le besoin médical constant qu’elle génère.Dans ce contexte, TGR5 apparait comme cible thérapeutique potentielle attrayante, de par l’effet GLP-1 sécrétagogue consécutif à son activation. En effet, parmi les thérapies antidiabétiques, deux classes de molécules basent leur efficacité sur une augmentation de la signalisation de la voie incrétine : les incrétinopotentiateurs (inhibiteurs de la DDP4, enzyme responsable de la faible demi-vie du GLP-1) et les incrétinomimétiques (agonistes synthétiques du récepteur au GLP-1). Récemment, cette dernière classe a également fait son apparition dans l’arsenal thérapeutique de l’obésité, confirmant l’intérêt de cette voie de signalisation dans les pathologies issues d’un désordre métabolique. L’obtention de composés GLP-1 sécrétagogues s’avère ainsi prometteuse et représente une approche complémentaire aux deux autres classes.L’objectif de ce travail était donc d’obtenir des agonistes puissants, sélectifs et originaux du récepteur TGR5. Afin de diminuer les risques d’effets indésirables, on-target ou off-target, nous avons choisi de profiter de la localisation intestinale de notre cible d’intérêt en concevant nos composés de manière à limiter l’exposition au seul tractus gastro-intestinal, en limitant leur absorption. Ainsi, nous avons cherché à obtenir des composés non systémiques GLP-1 sécrétagogues.La stratégie employée pour aboutir à ces composés a été le développement de molécules chimériques constituées d’une partie agoniste de TGR5, le pharmacophore, liée à un groupement permettant de limiter la perméabilité membranaire et donc l’absorption intestinale, le kinétophore. Après avoir optimisé la partie pharmacophore et identifié une position permettant l’ajout de différents types de kinétophores sans impact majeur sur l’activité du composé, nous avons pu obtenir plusieurs agonistes de TGR5 puissants, originaux, et dotés d’une très faible perméabilité membranaire. L’étude in vivo de ces molécules a ensuite permis de valider d’une part leur activité GLP-1 sécrétagogue, et d’autre part leur faible exposition systémique. Enfin, l’évaluation du potentiel thérapeutique d’un des meilleurs composés dans des modèles murins de diabète a récemment pu être initiée.

In the framework of our search for antidiabetic compounds capable of stimulating the secretion of the hypoglycemic hormone GLP-1 (glucagon-like-peptide 1), based on ethnopharmacological and taxomic criteria, several Asclepiadoidae plants were screened with an in vitro model (STC-1 cell line). This approach led to the selection of two Malagasy Cynanchum species.Bio-guided fractionation of C. marnierianum led to the purification of two new pregnane glycosides named marnieranosides. The phytochemical study of C. menarandrense led to the identification of 5 new pregnane structures along with 2 pregnanes previously reported in the closely related and hypoglycemic Caralluma genus. The isolated pregnanes were evaluated for their GLP-1 secretagogue and cytotoxic activity but only the marnieranosides were proven bioactive. Structural similarities of the Cynanchum pregnanes with the ones previously isolated from antidiabetic plants (Hoodia and Caralluma), validated our approach for the discovery of secondary metabolites with antidiabetic potential., Dans le cadre de la recherche de composés pouvant stimuler la sécrétion de l’hormone hypoglycémiante GLP-1 (glucagon-like-peptide 1) et sur des critères ethno-pharmacologiques et taxonomiques, différentes Asclepiadoidées ont été criblées sur un modèle cellulaire (lignée STC-1). Cette approche nous a permis de sélectionner deux espèces de Cynanchum malgaches. L’isolement bio-guidé de C. marnierianum a conduit à la purification de 2 nouveaux glycosides prégnaniques, les marnieranosides. L’exploration phytochimique de C. menarandrense a permis l’identification de 5 nouvelles structures prégnaniques et de 2 prégnanes déjà signalés dans un genre taxonomiquement proche et hypoglycémiant : Caralluma. Les prégnanes purifiés ont aussi été évalués pour leur effet sécrétagogue GLP-1 et cytotoxique mais seuls les marnieranosides se sont avérés bioactifs. Des analogies structurales entre les molécules identifiées dans le genre Cynanchum et des molécules bioactives isolées au préalable d’espèces antidiabétiques (genres Hoodia et Caralluma) valident notre stratégie pour la découverte des métabolites secondaires avec un potentiel antidiabétique.