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Objective: To assess the frequency of baked egg tolerance in IgE-mediated egg allergy patients through the oral food challenge and to assess the tolerance predictability of different skin prick tests, as well as specific serum IgE measurement to egg proteins. Methods: In this cross-sectional study, 42 patients with a diagnosis of egg allergy were submitted to different skin prick tests with egg (in natura, boiled, muffin, ovalbumin, and ovomucoid), and specific IgE to egg white, ovalbumin, and ovomucoid; as well as to the oral food challenge with food containing egg, extensively baked in a wheat matrix. Results: Of the total, 66.6% of patients tolerated the ingestion of egg-containing foods in the oral food challenge. A comparative analysis with positive and negative oral food challenge found no significant differences regarding age, gender, other food allergies, or even specific skin prick tests and IgE values between the groups. Conclusions: The study demonstrated an elevated frequency of baked egg food-tolerant individuals among egg allergy patients. None of the tested markers, skin prick tests, or specific IgE, were shown to be good predictors for identifying baked egg-tolerant patients. The oral food challenge with egg baked in a matrix is central to demonstrate tolerance and the early introduction of baked foods, improving patients’ and families’ quality of life and nutrient intake. Resumo: Objetivo: Avaliar a frequência de tolerância a alimentos assados com ovo em pacientes com alergia ao ovo mediada por IgE por meio do teste de provocação oral e verificar a capacidade de predição de tolerância ao ovo por meio de teste cutâneo de leitura imediata (Skin Prick Test ou SPT) e de dosagem sérica de IgE específica para componentes do ovo. Métodos: Estudo transversal, 42 pacientes com diagnóstico de alergia ao ovo foram submetidos a SPT com ovo (in natura, cozido, bolinho, ovoalbumina e ovomucoide), IgE específica para clara de ovo, ovoalbumina e ovomucoide e ao teste de provocação oral com alimento com ovo extensamente assado em matriz de trigo. Resultados: Dos pacientes, 66,6% toleraram a ingestão do alimento com ovo durante o teste de provocação oral. Não encontramos diferenças em relação a idade, gênero, outras alergias alimentares ou mesmo entre os valores dos SPT e IgE específicas na análise comparativa entre os grupos com teste de provocação oral positivo e teste de provocação oral negativo. Conclusões: Foi demonstrada uma elevada frequência de indivíduos tolerantes a ingestão de alimentos assados com ovo entre os pacientes com alergia a ovo mediada por IgE. Nenhum dos marcadores testados, SPT ou IgE específica, demonstrou ser bom preditor para identificar os pacientes tolerantes. Consideramos que os testes de provocação oral com alimentos com ovo assado sejam fundamentais para a introdução desses assados, melhorar a qualidade de vida e a ingestão de nutrientes dos pacientes e famílias.

Regulatory T cells (Tregs) are essential regulators of immune tolerance. atRA and TGF-β can inhibit the polarization of naïve T cells into inflammatory Th17 cells, favoring the generation of stable iTregs, however the regulatory mechanisms involved are not fully understood. In this context, the roles of individual microRNAs in Tregs are largely unexplored. Naïve T cells were immunomagnetically isolated from umbilical cord blood and activated with anti-human CD2/CD3/CD28 beads in the presence of IL-2 alone (CD4Med) or with the addition of TGF-β and atRA (CD4TGF/atRA). As compared to CD4Med, the CD4TGF/atRA condition allowed the generation of highly suppressive CD4+CD25hiCD127−FOXP3hi iTregs. Microarray profiling allowed the identification of a set of microRNAs that are exclusively expressed upon TGF-β/atRA treatment and that are predicted to target a set of transcripts concordantly downregulated. This set of predicted targets were enriched for central components of IL-6/JAK/STAT and AKT-mTOR signaling, whose inhibition is known to play important roles in the generation and function of regulatory lymphocytes. Finally, we show that mimics of exclusively expressed miRs (namely miR-1299 and miR-30a-5p) can reduce the levels of its target transcripts, IL6R and IL6ST (GP130), and increase the percentage of FoxP3+ cells among CD4+CD25+/hi cells.

Submitted by Helena Donato (bibliotecacuf@jmellosaude.pt) on 2014-04-02T21:57:51Z No. of bitstreams: 1 Allergol Immunopathol.pdf: 275315 bytes, checksum: fff5ab321babedeaa6725d4d34939248 (MD5) Made available in DSpace on 2014-04-02T21:57:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Allergol Immunopathol.pdf: 275315 bytes, checksum: fff5ab321babedeaa6725d4d34939248 (MD5) Previous issue date: 2014

Orientador: Margareth Castro Ozelo Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: Uma das principais complicações associadas ao tratamento da hemofilia A consiste no desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos direcionados contra o fator VIII infundido. O tratamento de eleição para pacientes com hemofilia e inibidor é a imunotolerância (IT), que consiste na infusão do concentrado de fator deficiente, na tentativa de dessensibilizar o paciente, com taxas de sucesso de aproximadamente 70%. A presença de inibidores de longa duração na população adulta tem sido associada a uma menor chance de resposta à IT. No Brasil, a IT tornou-se disponível apenas em 2011. Dessa forma, quase todos os pacientes com inibidores permaneceram com essa complicação por muito tempo. Objetivos: a) descrever a resposta ao tratamento de imunotolerância em pacientes adultos, com Hemofilia A e inibidor nos diferentes centros de hemofilia no Brasil; b) determinar o custo-efetividade da IT; c) analisar os episódios de sangramentos pré, durante e após a IT. Métodos: estudo multicêntrico, observacional, retrospectivo e prospectivo, realizado entre maio e novembro de 2015, em pacientes adultos, com hemofilia A e inibidor de alta resposta (>5UB/mL), submetidos ao tratamento de IT pela primeira vez. Os dados demográficos e clínicos foram coletados a partir dos prontuários e da avaliação clínica. O protocolo de baixas doses foi inicialmente utilizado para todos (25-50UI/kg, 3 vezes por semana), com diferentes concentrados de fator VIII derivados de plasma, contendo ou não fator de von Willebrand, ou concentrado de Fator VIII recombinante. Resultados: 56 pacientes adultos foram submetidos à IT no Brasil e, destes, 30 foram incluídos neste estudo. Foram analisados a frequência de episódios de sangramento, o consumo total de fatores de coagulação, incluindo concentrados de fator VIII e agentes de bypass, nos 12 meses pré-IT, durante a IT e durante cada ano de acompanhamento após a IT, bem como o custo desses produtos. A mediana de idade ao início da IT foi de 33 anos (19-51), e a mediana do título de inibidor foi de 6,1UB/mL (0,9-20,8). A mediana do pico histórico foi de 48UB/mL (5-590), com mediana de tempo de presença de inibidor de 13 anos (5-22). Apresentaram sucesso completo à IT 14 pacientes (46,6%) e sucesso parcial 9 (30%), com título de inibidor < 5UB/mL, que não usam mais agentes de bypass. Do total, 23 pacientes (76,6%) interromperam o uso de agentes de bypass em um período mediano de 2 meses (0 - 18 meses) após o início da IT. Houve redução significativa tanto da taxa anual de sangramento total (ABR) quanto da taxa anual de sangramentos articulares (AJBR) entre todos pacientes, quando comparamos 12 meses pré-IT e durante a IT. Conclusão: O tratamento de IT em pacientes adultos é viável para erradicação do inibidor, mesmo naqueles pacientes que apresentem fatores de pior prognóstico. Observou-se uma redução significativa na mediana de custo com fatores de coagulação, o que é importante, mesmo em países desenvolvidos. Nossa análise apresenta uma contribuição para encorajar os tratadores a indicar, sempre que possível, este tratamento aos pacientes adultos, com hemofilia A e inibidor de alta resposta Abstract: Introduction: Inhibitor to factor VIII (FVIII) development is the most important complication of hemophilia A (HA) treatment, and consist in antibodies directed against factor VIII infused. Immune tolerance induction (ITI) is the choice therapy to eradicate these antibodies, with success rates of ~70%. The presence of long-lasting inhibitors in adult HA population has been associated with poor ITI outcome. In Brazil, ITI became available only in 2011. Thus, almost all inhibitors patients remained with this complication for long time. Objectives: a) describe the response to treatment of immune tolerance in adult patients with hemophilia A and inhibitors in different hemophilia centers in Brazil. b) determine the cost effectiveness of ITI c) analyze the episodes of bleeding pre, during and after it. Methods: multicenter, observational, retrospective and prospective study conducted from May to November / 2015 in adult patients with hemophilia A and inhibitor of high response (> 5BU.mL-1) submitted to this treatment for the first time. Demographic and clinical data were collected from medical records and clinical evaluation. The low dose protocol was initially used for all (25-50UI / kg 3 times / week) with different plasma derived factor VIII concentrates, containing or not von Willebrand containing factor or recombinant factor VIII concentrate. Results: 56 patients underwent to ITI in Brazil, and among these patients, 30 were included in this study. We analyzed the frequency of bleeding episodes, the total consumption of coagulation factors, including factor VIII concentrate and bypassing agents in the 12 months pre ITI, during ITI and each year of follow-up after IT and the cost of these products. The median age of ITI onset was 33 years (19-51), and median inhibitor titer was 6.1BU.mL-1 (0.9-20.8). The median historical peak titre was 48BU.mL-1 (5.5-590), with median history of inhibitor for 13 years (5-22). Fourteen patients (46.6%) achieved complete response to ITI with median of 5.5 months (0.5-27). Nine patients achieved partial success to ITI, with inhibitor titre

Made available in DSpace on 2017-07-21T20:00:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Murilo Delgobo.pdf: 2288840 bytes, checksum: d9ce3a086e9ee92b92ac76ac76264e04 (MD5) Previous issue date: 2014-02-21 Brown-Spider’s venom (Loxosceles sp.) is presented as a complex mixture of toxins, able to induce skin necrosis with gravitational spreading, intense inflammatory response, edema induction and increase in vascular permeability in vivo. Recently, the biotechnological potential of the toxins was explored by its use in clinical test, in the study of inflammatory response, as a research tool in cell biology, as a biopesticide and in immunotherapy, through the production of antiserum. In this context, immunotherapy is broadly spread through the production of vaccines, available for the treatment of deleterious reactions developed in accidents. In the present work, we investigated if immunological tolerance induction to dermonecrotic recombinant toxin (LiRecDT1) and its mutated form (LiRecDT1 H12A), through its oral administration, could modulate inflammatory and deleterious responses triggered by dermonecrotic toxin. For this purpose, an oral tolerance protocol was designed, consisting in the administration of 10 μg of LiRecDT1 and LiRecDT1 H12A three times in a week, for three weeks. Adult Swiss mice were further immunized, and oral tolerance induction was observed by reduction in serum levels of IgG antibody anti-toxin when compared with control group. It was observed that mice tolerant to LiRecDT1 H12A present a reduction in paw edema, caused by the injection of 6 μg of dermonecrotic toxin in plantar surface hind paw. Mice tolerized with LiRecDT1 and challenged with 50 μg of dermonecrotic toxin, exhibited higher survival, when compared to control group. This effect was not observed in mice tolerized to LiRecDT1 H12A. The present findings suggested that oral tolerance induction to LiRecDT1 H12A was able to alleviate inflammatory responses triggered by dermonecrotic toxin in paw edema and oral tolerance to LiRecDT1 increase survivability in challenge. The results shown that LiRecDT1 and LiRecDT1 H12A can be explored as a tool in the induction and study of oral tolerance phenomena. The generation of T regulatory cells (Tregs) and following involvement of immunosuppressive cytokines might take part in the modulation of immune response. O veneno de aranha-marrom (Loxosceles sp.) apresenta-se como uma mistura complexa de toxina, capazes de causar necrose com espalhamento local, intensa resposta inflamatória, indução de edema e aumento da permeabilidade vascular in vivo. Recentemente, o potencial biotecnológico das toxinas foi explorado através de seu uso em análises clínicas, no estudo da resposta inflamatória, como ferramenta de pesquisa na biologia celular, como biopesticidas e na imunoterapia, através da produção de anti-soro. No presente trabalho, foi investigado se a indução de tolerância imunológica à toxina dermonecrótica recombinante (LiRecDT1) e sua forma mutada (LiRecDT1 H12A), através de sua administração oral, poderia modular as respostas inflamatórias e deletérias causadas pela toxina dermonecrótica. Para tal, foi desenvolvido um protocolo para indução de tolerância oral, consistindo na administração de 10 μg de LiRecDT1 e LiRecDT1 H12A três vezes por semana, durante três semanas. Camundongos Swiss fêmeas adultas foram posteriormente imunizadas, e a indução de tolerância foi confirmada pela diminuição nos níveis de anticorpos IgG anti-toxina em relação ao grupo controle, resultado que aponta a obtenção de sucesso na indução de tolerância imunológica. Observou-se que animais tolerantes a LiRecDT1 H12A apresentaram uma diminuição no edema desenvolvida na pata, causado pela aplicação de 6 μg de LiRecDT1 na superfície plantar traseira. Animais tolerizados com LiRecDT1 e desafiados com 50 μg intraperitoneal de toxina dermonecrótica apresentaram maior índice de sobrevivência, quando comparados ao grupo controle. Esse efeito não foi observado em animais tolerizados com LiRecDT1 H12A. Os dados obtidos no presente trabalho sugerem que a indução de tolerância oral à LiRecDT1 H12A é capaz de atenuar o desenvolvimento da resposta inflamatória no edema de pata, enquanto a tolerância oral a LiRecDT1 foi capaz de aumentar a sobrevivência em animais desafiados com LiRecDT1. Os resultados demonstram que as toxinas LiRecDT1 e LiRecDT1 H12A podem ser exploradas como ferramenta na indução e estudo da tolerância oral. A geração de células T regulatórias (Tregs) e subsequente participação de citocinas imunossupressoras devem estar envolvidas na modulação da resposta imune.

Orientador: Lair Zambon Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Os resultados terapêuticos globais do carcinoma de pulmão não pequenas células em estádio avançado são bem limitados. A imunoterapia com células dendríticas foi desenvolvida como uma nova estratégia para o tratamento de câncer de pulmão. O objetivo deste estudo foi avaliar a viabilidade, segurança e respostas imunológicas em pacientes com carcinoma de pulmão não pequenas células tratados com vacina autóloga de células dendríticas maduras pulsadas com antígenos. Cinco pacientes HLA-A2 com carcinoma de pulmão não pequenas células inoperável (estádio III ou IV) foram selecionados para receber duas doses de 5 x 107 de células dendríticas administradas por vias subcutânea e intravenosa, duas vezes em intervalos de duas semanas. A segurança, tolerabilidade e respostas imunológica e tumoral à vacina foram avaliadas pela evolução clínica e laboratorial, ensaio de linfoproliferação e critérios de RECIST, respectivamente. A dose utilizada para a imunoterapia demonstrou ser segura e bem tolerada. O ensaio de linfoproliferação mostrou uma melhora na resposta imune específica após a imunização, com uma resposta significativa após a segunda dose (p = 0,001). Esta resposta não foi persistente e houve uma tendência à redução após duas semanas da segunda dose da vacina. Dois pacientes apresentaram uma sobrevida quase duas vezes maior que a média esperada e foram os únicos que expressaram os antígenos tumorais HER-2 e CEA Apesar do pequeno tamanho da amostra, os resultados sobre o tempo de sobrevida, resposta imune, segurança e tolerabilidade, combinado com os resultados de outros estudos, são animadores para a condução de um estudo clínico com doses múltiplas em pacientes com câncer de pulmão que foram submetidos a tratamento cirúrgico, seguindo as diretrizes do Cancer Vaccine Clinical Trial Working Group Abstract: Overall therapeutic outcomes of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) are poor. The dendritic cell (DC) immunotherapy has been developed as a new strategy for the treatment of lung cancer. The purpose of this study was to evaluate the feasibility, safety and immunologic responses in use in mature, antigen-pulsed autologous DC vaccine in NSCLC patients. Five HLA-A2 patients with inoperable stage III or IV NSCLC were selected to receive two doses of 5x107 DC cells administered subcutaneous and intravenously two times at two week intervals. The safety, tolerability and immunologic and tumor responses to the vaccine were evaluated by the clinical and laboratorial evolution, lymphoproliferation assay and RECIST's criteria, respectively. The dose of the vaccine has shown to be safe and well tolerated. The lymphoproliferation assay showed an improvement in the specific immune response after the immunization, with a significant response after the second dose (p = 0.001). This response was not long lasting and a tendency to reduction two weeks after the second dose of the vaccine was observed. Two patients had a survival almost twice greater than the expected average and were the only ones that expressed HER-2 and CEA together. Despite the small sample size, the results on the survival time, immune response, and safety and tolerability, combined with the results of other studies, are encouraging to the conduction of a large clinical trial with multiples doses in patients with early lung cancer who underwent surgical treatment, following the guidelines of the Cancer Vaccine Clinical Trial Working Group Doutorado Clínica Médica Doutor em Ciências

O Sistema Nacional de Transplantes (SNT) Brasileiro coordena e regulamenta o, provavelmente, maior programa de transplantes públicos do mundo. Desde o seu estabelecimento, em 1997, o número de transplantes renais aumentou de 920 (5,8 pmp), em 1988, para 4.630 (24,1 pmp), em 2010. Esse crescimento foi primariamente devido ao aumento no número de doadores efetivos (de 1,8 pmp em 1998 para 9,3 pmp em 2010), com aumento correspondente no número de rins transplantados de doadores falecidos (3,8 pmp em 1999 versus 9,9 pmp em 2010). O número de rins transplantados com órgãos de doadores vivos não aumentou significativamente, 1.065 (6,7 pmp), em 1998, para 1.641 (8,6 pmp), em 2010, tanto em consequência do melhor desempenho do programa de doadores falecidos, como talvez também devido a mais restrita regulamentação, permitindo apenas doação entre doadores vivos relacionados. De 2000 a 2009, a idade média dos doadores vivos aumentou de 40 para 45 anos, e a dos doadores falecidos, de 33 para 41 anos, com eventos cerebrovasculares sendo responsáveis por 50% dos episódios de óbito atualmente. Existem disparidades geográficas evidentes nos desempenhos entre as 5 regiões nacionais. Enquanto o estado de São Paulo ocupa a primeira posição em doação e captação de órgãos (22,5 pmp), alguns estados da região Norte apresentam pequena ou nenhuma atividade de transplante. Essas disparidades estão diretamente relacionadas à densidade populacional regional, ao produto interno bruto e ao número de médicos com treinamento em transplante. A avaliação inicial de desfechos clínicos robustos não indica diferenças nas sobrevidas do enxerto em comparação com as observadas nos EUA e na Europa. A etnia e o tempo em diálise, mas não o tipo de imunossupressão, apresentam influência decisiva nos desfechos medidos. A regulamentação nacional da pesquisa clínica foi implementada a partir de 1996, permitindo a participação de centros brasileiros em numerosos estudos clínicos nacionais e internacionais para o desenvolvimento de regimes imunossupressores. Acompanhando o desafio de atenuar as disparidades regionais no acesso ao transplante, o sistema pode ser aperfeiçoado pela criação de um registro nacional para receptores de transplante e de doadores vivos de rins e também pela promoção de estudos clínicos e experimentais voltados a melhor compreender a resposta imune relacionada ao transplante em nossa população. The Brazilian National Transplantation System coordinates and regulates perhaps the largest public transplantation program worldwide. Since its implementation in 1997, the number of kidney transplantations increased from 920 (5.8 pmp) in 1998, to 4,630 (24.1 pmp) in 2010. This growth was primarily due to the increased number of effective donors (from 1.8 pmp in 1998 to 9.3 pmp in 2010), with a corresponding increased number of kidneys transplanted from deceased donors (3.8 pmp in 1999 versus 9.9 pmp in 2010).The number of kidney transplantations from living donors has not increased significantly, from 1,065 (6.7 pmp) in 1998 to 1,641 (8.6 pmp) in 2010, either as a consequence of the observed increase in the deceased donor program or perhaps because of strict government regulations allowing only transplantations from related donors. From 2000 to 2009, the mean age of living donors increased from 40 to 45 years, while it increased from 33 to 41 years for deceased donors, of whom roughly 50% die of stroke. There are clear regional disparities in transplantation performance across the national regions. While the state of São Paulo is ranked first in organ donation and recovery (22.5 pmp), some states of the Northern region have much poorer performances. These disparities are directly related to different regional population densities, gross domestic product distribution, and number of trained transplantation physicians. The initial evaluation of the centers with robust outcomes indicates no clear differences in graft survival in comparison with centers in the USA and Europe. Ethnicity and time on dialysis, but not the type of immunosuppressive regimen, decisively influence the measured outcomes. Since the implementation of national clinical research regulations in 1996, Brazilian centers have participated in a number of national and international collaborative trials for the development of immunosuppressive regimens. Besides the challenge of reducing the regional disparities related to access to transplantation, further improvements can be obtained by the creation of a national registry of the outcomes of transplanted patients and living donors, and also by the promotion of clinical and experimental studies to better understand the transplantation-related immune response of the Brazilian population.

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica pertencente ao grupo das doenças reumáticas autoimunes sistêmicas, caracterizando- se por apresentar as mais variadas manifestações clínicas e laboratoriais. Seu mecanismo exato de etiopatogenia ainda permanece obscuro. Observações prévias avaliando o papel das células TREG CD4+ CD25+ nas doenças autoimunes, em que se tem detectado tanto alterações de freqüência como alterações funcionas e fenotípicas em modelos murinos e humanos, sugerem o papel significante dessa população celular na etiopatogenia da autoimunidade. No LES podemos observar a existência de uma complexa rede de interações que caracterizam a doença, em que muitos alvos para intervenção terapêutica podem ser considerados. Atualmente tem-se voltado bastante a atenção para o estudo das células TREG CD4+CD25+, a fim de que possam ser usadas como alvos potenciais para terapia imunomoduladora. Os dados sobre a freqüência e fenótipo das células TREG publicados ate o momento são controversos devido à heterogeneidade de marcadores fenotípicos e estratégias de análises utilizadas. Um alto nível de células efetoras ativadas contaminam as amostras de células selecionadas de acordo com as estratégias clássicas de identificação de células TREG no LES e este fenômeno é ainda mais acentuado quanto maior o grau de atividade da doença. Assim, o presente projeto pretendeu inicialmente validar uma estratégia de análise capaz de identificar e quantificar células TREG utilizando a combinação dos marcadores CD25 e CD127 associados à expressão de Foxp3 em pacientes com LES em atividade ou fora de atividade. Concluiu-se pelo painel CD4+CD25+/highCD127Æ/low como melhor marcador de células TREG em virtude de sua alta associação com Foxp3 tanto em sadios como em pacientes com LES. Num segundo momento avaliamos a freqüência de células TREG e células Tconvonde observamos níveis normais de células TREG e níveis elevados de células Tconv ativadas em pacientes com doença em atividade. Foi nosso objetivo, também, avaliar a expressão de marcadores fenotípicos importantes para biologia das células TREG. Foi avaliada a expressão dos marcadores: CTLA-4, GITR, PD-1, OX40, HLA-DR, CD95, CD45Ra, CD28, CD40L nas células CD4+CD25+/hiCD127Æ/low, em pacientes com LES em fase ativa e inativa. Avaliamos também a relação entre o balanço de células TREG versus células Tconv expressando estes marcadores mediante o calculo da razão de equilíbrio fenotípico TREG/Tconv. Em pacientes com doença ativa observamos níveis diminuídos de células TREG positivas para as moléculas CTLA-4 e CD28 e níveis elevados de células TREG CD40L+. Quando avaliada a razão TREG/Tconv observamos uma alteração no balanço TREG/Tconv positivas para GITR, HLA-DR, OX40, CD40L e CD45RO. Houve queda na razão TREG/Tconv para os marcadores GITR, HLADR, OX40 e CD45RO e ganho para o marcador CD40L em pacientes com LES quando comparado a controles sadios. Além da caracterização fenotípica ampla, o presente estudo tem um ponto original extra, que consiste na definição da população de células TREG a partir do fenótipo CD4+CD127lowCD25+, que tem se mostrado mais específico que o tradicional fenótipo CD4+CD25high altamente contaminado por células Teff. Estas informações, no futuro, poderiam levar a pistas importantes na busca de alternativas mais eficazes de imunoterapia, capazes de restabelecer os mecanismos normais de tolerância imunológica, evitando ou minimizando assim os danos causados pela resposta autoimune. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease that is part of the group of rheumatic autoimmune inflammatory diseases, being characterized by heterogeneous clinical and laboratory manifestations. The exact etiopathogenic mechanism underlying SLE still remains obscure. Previousr observations evaluating CD4+ CD25+ TREG cell function in auto-immune diseases detected alterations on frequency and on phenotypic and functional features in murine and human models that support the significant activity of this cell population on autoimmune pathophysiology. In SLE we can observe the existence of a complex interaction network that characterizes the disease, in which many targets for therapeutic intervention may be considered. The present study has focused on TREG cells, since they may represent putative targets for immunomodulatory therapy in this disease. Published data on frequency and phenotype of TREG cells is controversial due to heterogeneity of phenotypic markers and analytic strategies used. The present project aimed to validate an appropriate strategy to identify and quantify TREG in SLE. The CD4+CD25highCD127 low/- panel was validated as an appropriate strategy for identification of Foxp3+ TREG cells in healthy and in SLE patients. The frequency of TREG cells presented normal frequency in active and inactive SLE. In contrast, the frequency of conventional non-regulatory T cells was increased in patients with active disease. We also evaluated the expression of important phenotypic markers for TREG cells biology, including CTLA-4, GITR, PD-1, OX40, HLA-DR, CD95, CD45RO, CD28 and CD40L in patients with active and inactive disease. In addition we evaluated the relationship between the balance of TREG cells versus conventional non-regulatory T cells expressing these markers by means of deriving the TREG/Tconv rate for each surface marker. In patients with active disease we observe reduced levels of TREG cells expressing CTLA-4 and CD28 molecules, and elevated levels of CD40L+ TREG cells. There was an imbalance in TREG/Tconv for GITR, HLA-DR, OX40, CD40L and CD45RO: samples from active SLE patients depicted a decreased TREG/Tconv ratio for GITR, HLA-DR, OX40 and CD45RO and an increased ratto for CD40L when compared with healthy controls. The knowledge on the role of TREG cells in SLE may bring important contribution in devising therapeutic alternatives for this disease. TEDE BV UNIFESP: Teses e dissertações

A infecção pelo Scedosporium apiospermum pode tornar-se grave quando afeta pacientes imunodeprimidos, contexto em que diagnóstico e tratamento são geralmente difíceis. Os autores apresentam caso de paciente diabética usuária de ciclosporina, metotrexato e corticoesteróide sistêmico para o tramento de artrite reumatóide e que apresentou úlceras cutâneas pelo S. apiospermum. Após uso de itraconazol, sem sucesso, ocorreu resolução do quadro com o uso de voriconazol, nova alternativa para determinadas infecções fúngicas. Infection by Scedosporium apiospermum may be severe when it affects immunosuppressed patients, circumstances under which diagnosis and treatment are difficult. The authors present the case of a diabetic patient using cyclosporine, methotrexate and systemic steroids to treat rheumatoid arthritis, who presented ulcers caused by S. apiospermum. After unsuccessful treatment with itraconazole, there was good response to voriconazole therapy. This drug represents a new alternative for the treatment of fungal infections.

O fibroadenoma é a neoplasia benigna mais freqüente da mama feminina e é considerado tumor misto, constituído por quantidades variáveis de tecido conjuntivo e epitelial. A ciclosporina parece ter implicações no desenvolvimento de fibroadenomas mamários em pacientes transplantadas renais em idade reprodutiva. Descrevemos o caso no qual a paciente, em uso terapêutico de ciclosporina A, após transplante renal, apresentou vários nódulos mamários bilaterais na evolução. O exame físico e os achados de imagem sugeriram fibroadenoma, diagnóstico que foi confirmado após biópsias. Fibroadenoma is the most frequent benign neoplasia in the female breast and it is considered a mixed tumor, constituted by variable amounts of connective and epithelial tissue. Cyclosporine A seems to be related with the development of mamary fibroadenomas in patients who underwent kidney transplantation in reproductive age. We reported the case in which the patient, in therapeutic use of cyclosporine A, after kidney transplantation, presented several bilateral lumps. The imaging and palpable findings suggested fibroadenoma, confirmed after biopsy.

A infecção pelo Scedosporium apiospermum pode tornar-se grave quando afeta pacientes imunodeprimidos, contexto em que diagnóstico e tratamento são geralmente difíceis. Os autores apresentam caso de paciente diabética usuária de ciclosporina, metotrexato e corticoesteróide sistêmico para o tramento de artrite reumatóide e que apresentou úlceras cutâneas pelo S. apiospermum. Após uso de itraconazol, sem sucesso, ocorreu resolução do quadro com o uso de voriconazol, nova alternativa para determinadas infecções fúngicas. Infection by Scedosporium apiospermum may be severe when it affects immunosuppressed patients, circumstances under which diagnosis and treatment are difficult. The authors present the case of a diabetic patient using cyclosporine, methotrexate and systemic steroids to treat rheumatoid arthritis, who presented ulcers caused by S. apiospermum. After unsuccessful treatment with itraconazole, there was good response to voriconazole therapy. This drug represents a new alternative for the treatment of fungal infections.

OBJETIVO: Apesar da evolução das técnicas cirúrgicas que permitiram a padronização do transplante cardíaco e da descoberta dos imunossupressores, ainda hoje, a rejeição, os efeitos colaterais dos medicamentos e o processo de vasculopatia crônica são os principais problemas nos pós-transplantados. A procura por alternativas para superar estes impedimentos é o objetivo principal deste trabalho. Assim, foram realizados experimentos para determinar se a tolerância oral pode interferir no transplante cardíaco. MÉTODO: Camundongos C57BI/6J e C3H/HEJ, machos adultos foram divididos em dois grupos. O grupo denominado tolerante recebeu amendoim ad libitum na dieta por sete dias, enquanto o grupo imune foi mantido com uma dieta convencional para murinos. Ambos foram imunizados com 100 mg de extrato protéico derivado do amendoim por via sc. O transplante de coração de BAL/C recém-nato, de 24h, foi depositado no tecido subcutâneo das orelhas dos animais de ambos os grupos, com ou sem imunização concomitante do antígeno alimentar. RESULTADOS: Confirmamos que a administração de proteínas por via oral é capaz de induzir tolerância sistêmica, uma vez que os grupos tolerantes apresentam títulos de anticorpos específicos ao amendoim mais baixos que os grupos imunes. O coração transplantado apresentou-se mais preservado no grupo de animais C3H/HEJ tolerantes que foram desafiados concomitantemente com o antígeno da dieta do que os demais grupos. CONCLUSÃO: Foi determinado que os mecanismos de tolerância oral interferem no processo de rejeição de transplantes cardíacos alogênicos avasculares para a orelha de camundongos adultos, no entanto, de maneira não homogênea. Como os mecanismos de tolerância oral que alteram o sistema imunológico de modo a reduzir a rejeição ainda não foram esclarecidos, são precisos mais trabalhos nesta linha de pesquisa. OBJECTIVE: Although the development of surgical techniques and the discovery of immune-suppressors permitted heart transplantation to be accepted as a widespread treatment for terminally ill patients, rejection, complications due to these drugs and the chronic vasculopathies continue to be majority problems. The search for alternatives to supplant these impediments by performing avascular allogeneic heart transplants from newborn BALB/C mice (24h old) to the subcutaneous tissue of the ears of adult male C57BI/6J and C3H/HEJ mice to evaluate the interference of systemic oral tolerance on the rejection mechanisms are our main goal. METHOD: Adult, male C57BI/6 e C3H/HEJ were divided in two groups. The tolerant group received peanuts ad libitum for one week in the diet while the immune group continued to eat mouse chow. Both groups were immunized sc with 100mg of peanut extract. The transplanted newborn BALB/C hearts were deposited of into the subcutaneous tissue of the ears of tolerant and immune mice in the presence or not of concomitant immunization to peanut protein. RESULTS: We demonstrated that feeding proteins induces systemic tolerance since animals of both strains that ate the seeds before being immunized had lower systemic antibodies than immune animals. Tolerant C3H/HEJ mice with concomitant administration of the tolerogenic antigen presented a more preserved transplanted heart than all other groups. CONCLUSION: Although not homegeneously, the immunoregulatory mecanisms of oral tolerance modified the rejection process of alogenic avascular heart transplant to the ear of adult mice. As these mecanisms are not yet well understood more work needs to be done in this field.

Summary Objective: To evaluate the wheal diameter in allergy skin-prick tests (SPT) with cow’s milk extract (CM) comparing tolerant and persistent patients. Method: A retrospective cohort study involving database analysis of children with diagnosis of cow’s milk protein allergy (CMPA) mediated by immunoglobulin E in a specialized outpatient clinic that regularly performed SPT between January 2000 and July 2015. Patients were allocated into two groups: tolerant or persistent. Comparisons were made at diagnosis and over time between tolerant and persistent patients using Fisher’s, Mann-Whitney or Wilcoxon tests and significance level at 5%. Results: After applying inclusion and exclusion criteria, the sample includes 44 patients (29 tolerant and 15 who persisted with CMPA). In the tolerant group, the medians of SPT were: 6 mm at diagnosis and 2 mm at the development of tolerance; a significant difference (p