The original work presented in this thesis investigates some of the mechanisms that may be responsible for the aetiology of altitude-related cough. Particular attention is paid to its relationship to the long recognised, but poorly understood, changes in lung volumes that occur on ascent to altitude. The literature relevant to this thesis is reviewed in Chapter 1. Widespread reports have long existed of a debilitating cough affecting visitors to high altitude that can incapacitate the sufferer and, on occasions, be severe enough to cause rib fractures (22, 34, 35). The prevalence of cough at altitude has been estimated to be between 22 and 42% at between 4200 and 4900 m in the Everest region of Nepal (10, 29). Traditionally the cough was attributed to the inspiration of the cold, dry air characteristic of the high altitude environment (37) but no attempts were made to confirm this aetiology. In the first formal study of cough at high altitude, nocturnal cough frequency was found to increase with increasing altitude during a trek to Everest Base Camp (5300 m) and massively so in 3 climbers on whom recordings were made up to 7000 m on Everest (8). After 9 days at 5300 m the citric acid cough threshold, a measure of the sensitivity of the cough reflex arc, was significantly reduced compared with both sea level and arrival at 5300 m. During Operation Everest II, a simulated climb of Mount Everest in a hypobaric chamber, the majority of the subjects were troubled above 7000 m by pain and dryness in the throat and an irritating cough despite the chamber being maintained at a relative humidity of between 72 and 82% and a temperature of 23ºC (18). This argued against the widely held view that altitude-related cough was due to the inspiration of cold, dry air. In the next major hypobaric chamber study, Operation Everest III, nocturnal cough frequency and citric acid cough threshold were measured on the 8 subjects in the study. The chamber temperature was maintained between 18 and 24ºC and relative humidity between 30 and 60% (24). This work is presented in Chapter 2 and, demonstrated an increase in nocturnal cough frequency with increasing altitude which immediately returned to control values on descent to sea level. Citric acid cough threshold was reduced at 8000 m compared to both sea level and 5000 m values. Changes in citric acid cough threshold at lower altitudes may not have been detected because of the constraints on subject numbers in the chamber. The study still however demonstrated an increase in clinical cough and a reduction in the citric acid cough threshold at extreme altitude, despite controlled environmental conditions, and thus refuted the long held belief that altitude-related cough is solely due to the inspiration of cold, dry air. If altitude-related cough is not simply due to the inspiration of cold, dry air, other possible aetiologies are: • Acute mountain sickness (AMS). • Sub-clinical high altitude pulmonary oedema. • Changes in the central control of cough. • Respiratory tract infections. • Loss of water from the respiratory tract. • Bronchoconstriction and asthma. • Vasomotor-rhinitis and post-nasal drip. • Gastro-oesophageal reflux. It is unlikely that cough at altitude is due to AMS. Despite both AMS and cough occurring commonly at high altitude no relationship has ever been demonstrated between them in any study of altitude-related cough (8, 24, 27, 38) and cough has not been reported as a symptom in over 20 papers studying AMS (9). There is considerable indirect evidence that the majority of subjects ascending to high altitude may develop sub-clinical pulmonary oedema. This evidence includes changes in lung volumes and in particular forced vital capacity (FVC) and changes in the nitrogen washout curve and closing volume. The conflicting literature on this topic, and other possible mechanisms underlying the fall in FVC on ascent to altitude, are reviewed fully in Chapter 1. Chapter 3 presents a field study investigating the changes in FVC, forced expiratory volume in one second (FEV1) and peak expiratory flow (PEF) in 55 subjects ascending to Everest Base Camp at 5300 m and addressing some of the methodological shortcomings of previous studies (25). Forced vital capacity fell significantly on ascent to 5300 m. Peak expiratory flow increased, as predicted by the fall in gas density with increasing altitude, while FEV1 was unchanged. If sub-clinical pulmonary oedema is responsible for the fall in FVC on ascent to altitude then it might also be an aetiological factor in altitude-related cough. Animal work has demonstrated that even small changes in left atrial pressure can be sufficient to produce pulmonary venous congestion sufficient to stimulate airway rapidly adapting receptors (RAR) that form part of the afferent limb of the cough reflex arc (15-17). It is therefore possible that sub-clinical pulmonary oedema occurring at altitude could stimulate airway RARs and provoke cough. Two possible mechanisms could be responsible for sub-clinical pulmonary oedema at high altitude: pulmonary hypertension secondary to hypoxic pulmonary vasoconstriction or a reduction in respiratory epithelial fluid clearance. Chapter 4 presents a study investigating these two mechanisms during a 14 day stay at 3800 m in 20 lowland volunteers (26). Forced vital capacity fell on ascent to 3800m as did the normalized change in lung electrical impedance tomography suggestive of an increase in extravascular lung water. There was a positive correlation between FVC and the change in lung electrical impedance tomography. Respiratory epithelial ion transport was studied using nasal potential difference measurements. Nasal potential difference hyperpolarised at altitude which would be consistent with either increased transepithelial sodium absorption or anion secretion, or a combination of both. If anion secretion predominated over sodium reabsorption, it would be associated with the secretion of water into the respiratory lumen as occurs in the fetal lung (4) and could cause sub-clinical pulmonary oedema. The increase in pulmonary artery pressure estimated by echo-Doppler was insufficient to cause clinical pulmonary oedema. Cough is a recognised side effect of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and is thought to be due to the sensitisation of airway RARs by increased levels of bradykinin and substance P (21). Bradykinin is degraded by kininases of which the most important in human serum is ACE. Little or nothing was known about the effects of hypoxia on ACE and bradykinin. Chapter 5 presents further work done on the 20 lowland subjects during their 2 week stay at 3800 m (27). Citric acid cough threshold was reduced throughout the stay at altitude compared to low altitude baseline measurements. Serum ACE activity was unchanged on ascent to 3800 m, although plasma bradykinin fell significantly making it unlikely that bradykinin plays a role in the change in citric acid cough threshold seen on ascent to altitude. Respiratory control undergoes profound changes with acclimatisation (39) and the central control of cough is complex and poorly understood (12, 13). A relationship has been demonstrated between the hypercapnic ventilatory response (HCVR) and the cough threshold to hypotonic saline (1). Those subjects who responded to the hypotonic saline challenge had a higher HCVR than the subjects who did not respond. In addition post-hoc analysis of data from the 1994 British Mount Everest Medical Expedition also demonstrated a relationship between the citric acid cough threshold and the dynamic ventilatory response to CO2 (5). Chapter 6 presents work which investigated the relationship between the citric acid cough threshold and HCVR in 25 healthy subjects during a 9 day stay at 5200 m (38). Citric acid cough threshold fell significantly on ascent to altitude and the HCVR increased significantly on ascent to 5200 m. There was, however, no demonstrable relationship between the citric acid cough threshold and HCVR, or any change in these parameters on ascent to altitude. These findings argue against altitude-related cough being mediated through changes in central control mechanisms. Respiratory tract infections are the commonest cause of acute cough at sea level (20, 28, 32) and occur commonly in visitors to altitude (11, 29). There is also evidence of impairment of mucociliary transport, a crucial respiratory defence mechanism, at altitude (6). While there was no clinical evidence of respiratory infection observed in any of the subjects during Operation Everest III (24), cough associated with the production of purulent sputum is, anecdotally, a common finding at altitude, particularly following prolonged vigorous exertion. It is still possible, despite the controlled environmental conditions during Operation Everest III (24), that water loss from the respiratory tract plays a role in the aetiology of altitude-related cough. Hyperpnoea with cold air, in subjects susceptible to exercise-induced cough, and at respiratory rates similar to those occurring with strenuous exercise, has been shown to be associated with an increase in cough frequency (2). However increased coughing associated with hypernoea appears to depend upon water loss rather than heat loss. Hypernoea with warm dry air produced more coughing than hypernoea with cold air despite causing less heat loss (3). Hyperpnoea with ambient air also produced an increase in cough frequency because it was associated with water loss. Increased minute ventilation is a feature of the body’s response to hypobaric hypoxia and will increase further with exercise (23). In addition there is evidence of subjective nasal blockage and an increase in nasal resistance at altitude which may result in increased mouth breathing (6, 7) which will increase water loss compared to nasal breathing (36). Cough may be the only symptom of asthma (28) and bronchoconstriction can occur at altitude and after hyperpnoea with cold air (14). However there was no demonstrable relationship between FEV1 or PEF and the change in the citric acid cough threshold at 5300 m altitude (8) or FEV1 and the citric acid threshold during Operation Everest III (24). In addition no evidence of bronchoconstriction could be found in healthy, non-asthmatic, subjects at Mount Everest Base Camp (30). Nasal blockage could also be a symptom of vasomotor rhinitis and post-nasal drip (recently redesignated upper airway cough syndrome) and which is reported in some series to be one of the most common causes of chronic cough at sea level (28, 31). Gastro-oesophageal reflux disease has been reported in up to 40% of patients with chronic cough at sea level (19, 33). Nothing is known about the relationship between post-nasal drip and cough, or the prevalence of gastro-oesophageal reflux, at high altitude. Conclusions and Future Perspectives: This thesis has investigated some of the potential aetiologies of altitude-related cough and demonstrates that, contrary to the popularly held view, it may not solely be due to the inspiration of the cold, dry air characteristic of the high-altitude environment. Data is presented that confirms the fall in vital capacity on ascent to altitude and possible causes for this reduction are discussed. One possible cause would be sub-clinical pulmonary oedema. This could also be a potential cause for altitude-related cough and data is presented that suggests that this may be the result of changes in respiratory epithelial ion and water transport. Evidence is presented that argues against altitude-related cough being due to changes in bradykinin or in the central control of cough. While sub-clinical pulmonary oedema may be an aetiological factor in altitude-related cough, and merits further study, it is likely that it is not the only cause and it is probable that cough at altitude is a symptom of a number of unrelated conditions. Future work should focus on the role of water loss from the respiratory tract at altitude, particularly during exercise as well as the association of upper respiratory tract infection with cough and the place of vasomotor rhinitis and gastro-oesophageal reflux in the aetiology of this fascinating condition. RESUME DE LA THESE L’étude d’une partie des mécanismes à l’origine de la toux liée à l’altitude, constitue un travail original, présenté dans cette thèse. La relation entre cette toux et les modifications de volumes pulmonaires survenant lors de la montée en altitude sont connues de longue date mais mal élucidées ;elle fait l’objet d’une attention particulière. Une revue de la littérature pertinente est exposée dans le chapitre 1. Des rapports largement diffusés évoquent une toux fatigante, possiblement invalidante, qui touche les personnes en haute altitude et qui, quand elle est suffisamment sévère, peut entraîner des fractures de côtes (22, 34, 35). La prévalence de la toux en altitude a été estimée entre 22 et 42 % à une altitude comprise entre 4 200 et 4 900 m dans la région de l’Everest népalais (10, 29). Traditionnellement, la toux est attribuée à l’inspiration d’air froid et sec, caractéristique de l’environnement à haute altitude (37), mais aucun essai n’a été réalisé pour confirmer cette étiologie. Dans la première étude formelle sur la toux en haute altitude, il a été montré, au cours d’un trek vers le camp de base de l’Everest (5 300 m), que la fréquence de la toux nocturne augmentait avec l’altitude et, de façon massive, pour 3 alpinistes chez lesquels les enregistrements ont été effectués jusqu’à 7 000 m sur l’Everest (8). Après 9 jours à 5 300 m, le seuil de toux à l’acide citrique, mesurant la sensibilité de l’arc réflexe de la toux, était significativement diminué comparé à celui, à la fois, du niveau de la mer et de l’arrivée à 5 300 m. Au cours de l’Opération Everest II (ascension simulée du Mont Everest réalisée en chambre hypobare), la majorité des sujets ont présenté des troubles à type de douleur et de sécheresse au niveau de la gorge ainsi qu’une toux irritative, malgré une humidité relative comprise entre 72 % et 82 % et une température à 23° C (18). Ce résultat plaide contre l’idée largement répandue que l’air froid et sec serait à l’origine de la toux liée à l’altitude. Dans l’étude majeure suivante en chambre hypobare, Opération Everest III, la fréquence de la toux nocturne et le seuil de toux à l’acide citrique ont été mesurés chez 8 sujets. La température de la chambre et l’humidité relative ont été maintenues respectivement entre 18 et 24°C et entre 30 et 60% (24). Dans ce travail, présenté au chapitre 2, la fréquence de la toux nocturne s’élève avec l’altitude revenant immédiatement aux valeurs de base en descendant vers le niveau de la mer. Le seuil de toux à l’acide citrique est abaissé à 8 000 m par rapport aux valeurs à la fois au niveau de la mer et à 5 000 m. Les modifications du seuil de toux à l’acide citrique à de plus basses altitudes peuvent ne pas avoir été détectées du fait de la limitation du nombre de sujets dans la chambre. Néanmoins, l’étude montre un accroissement de la toux clinique et une réduction du seuil de la toux à l’acide citrique à une altitude extrême, malgré des conditions environnementales contrôlées, et réfute, par conséquence, la vieille croyance selon laquelle la toux liée à l’altitude est uniquement due à l’inspiration d’air froid et sec. Si la toux liée à l’altitude n’est pas simplement la conséquence de l’inspiration d’air froid et sec, quelles sont les autres étiologies possibles ?Il existe plusieurs mécanismes potentiels comprenant : • mal aigu des montagnes (MAM) • sub-œdème pulmonaire de haute altitude • modifications du contrôle central de la toux • infections des voies aériennes • perte d’eau des voies aériennes • bronchoconstriction et asthme • rhinite vasomotrice et secrétions post-nasales • reflux gastro-œsophagien. Il est peu probable que ce type de toux soit dû au MAM. Bien que toux et MAM surviennent tous deux, à haute altitude, aucune relation n’a jamais été démontrée entre eux, dans quelque étude que soit sur la toux liée à l’altitude (8, 24, 27, 38). Dans plus d’une vingtaine d’articles sur le MAM, la toux n’a jamais été signalée comme un symptôme (9). Il a largement été prouvé, de façon indirecte, que la majorité des personnes montant en haute altitude peuvent développer un sub-œdème pulmonaire. Cette preuve comporte des modifications des volumes pulmonaires, en particulier de la capacité vitale forcée, de la courbe de rinçage de l’azote et du volume de fermeture. La littérature contradictoire sur le sujet, et d’autres mécanismes possibles à l’origine de la baisse de la capacité vitale forcée lors de la montée en altitude, sont largement examinés au chapitre 1. Le chapitre 3 présente un travail de terrain étudiant les modifications de la capacité vitale forcée, du volume expiratoire forcé sur une seconde (VEF1) et du débit expiratoire de pointe (DEP) de 55 sujets en ascension vers le Camp de Base de l’Everest à 5 300 m. Ce travail répond à certaines des insuffisances méthodologiques des études précédentes (25). La capacité vitale forcée a chuté, de façon significative, en montant à 5 300 m. Le débit expiratoire de pointe a augmenté, comme attendu puisque la densité d’un gaz baisse quand l’altitude s’élève, tandis que VEF1 restait inchangé. Si le sub-œdème pulmonaire est responsable de la baisse de capacité vitale forcée en montant en altitude, il pourrait être aussi un facteur étiologique de la toux liée à l’altitude. Des travaux chez l’animal, ont montré que même de faibles modifications de la pression de l’oreillette gauche suffisaient à produire une congestion veineuse pulmonaire entraînant une stimulation des récepteurs ventilatoires à adaptation rapide qui constituent une partie de la branche afférente de l’arc réflexe de la toux (15-17). C’est pourquoi, il est possible que ce sub-œdème pulmonaire survenant en altitude stimule les récepteurs ventilatoires à adaptation rapide et provoque la toux. Deux mécanismes pourraient être responsables du sub-oedème pulmonaire en haute altitude :l’HTAP secondaire à la vasoconstriction pulmonaire hypoxique ou la diminution de la clairance du liquide alvéolaire. Le travail présenté dans le chapitre 4 analyse ces deux mécanismes pendant un séjour de 14 jours à 3 800 m, chez 20 volontaires venus des plaines (26). En montant à 3 800 m, la capacité vitale forcée a diminué tout comme la modification normalisée de la tomographie pulmonaire d’impédance électrique, évocatrice d’une élévation de liquide pulmonaire extravasculaire. Il existe une corrélation positive entre la capacité vitale forcée et la modification de tomographie d’impédance électrique du poumon. Le transport ionique dans l’épithélium respiratoire a été étudié en utilisant des mesures de différence de potentiel nasale. Cette dernière s’hyperpolarise en altitude, ce qui pourrait être compatible avec soit une absorption sodique transépithéliale augmentée, soit une sécrétion d’anions soit une combinaison des deux. Si la sécrétion d’anions prédominait sur la réabsorption sodique, elle aurait été associée à la sécrétion d’eau dans la lumière respiratoire comme c’est le cas dans le poumon fœtal (4) et pourrait causer un sub-œdème pulmonaire. L’augmentation de pression artérielle pulmonaire estimée par échodoppler, n’a pas été suffisante pour déclencher un sub-œdème pulmonaire. La toux est un effet secondaire connu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine qui serait due à la sensibilisation des récepteurs ventilatoires à adaptation rapide par des taux élevés de bradykinine et de substance P (21). La bradykinine est dégradée par des kinases dont la plus importante est l’enzyme de conversion de l’angiotensine dans le sérum humain. Très peu de données sont disponibles concernant les effets de l’hypoxie sur l’enzyme de conversion de l’angiotensine et la bradykinine. Dans le chapitre 5, est présenté un autre travail, réalisé sur les 20 sujets venus des plaines, pendant leur séjour de 2 semaines à 3 800 m (27). Le seuil de toux à l’acide citrique était réduit tout au long du séjour en altitude comparé aux mesures de référence en basse altitude. L’activité sérique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine n’était pas modifiée en montant à 3 800 m, alors que la bradykinine plasmatique a chuté de façon significative. Il est donc improbable que la bradykinine joue un rôle dans la modification du seuil de la toux à l’acide citrique relevée lors de la montée en altitude. Le contrôle respiratoire subit de profonds changements en s’adaptant au climat (39) et le contrôle central de la toux est d’une part complexe, d’autre part mal élucidé (12, 13). On note une relation entre la réponse ventilatoire à l’hypercapnie et le seuil de la toux au sérum hypotonique (1). Ces sujets qui répondent au test de provocation au sérum hypotonique ont une réponse ventilatoire à l’hypercapnie supérieure à ceux qui ne répondent pas. De plus, l’analyse post-hoc des données de l’expédition britannique médicale de 1994 sur le Mont Everest a aussi montré une relation entre le seuil de toux à l’acide citrique et la réponse ventilatoire dynamique au CO2 (5). Le travail présenté dans le chapitre 6 analyse la relation entre le seuil de la toux à l’acide citrique et la réponse ventilatoire à l’hypercapnie chez 25 sujets en bonne santé, au cours d’un séjour de 9 jours à 5 200 m (38). Le seuil de toux à l’acide citrique a chuté, de façon significative, lors de la montée en altitude et la réponse ventilatoire à l’hypercapnie a augmenté, de façon significative, lors de l’ascension à 5 200 m. Pourtant, il n’existait aucune relation évidente entre le seuil de la toux à l’acide citrique et la relation ventilatoire hypercapnique ou quelque modification de ces paramètres lors de la montée en altitude. Ces résultats plaident contre la toux liée à l’altitude impliquant des modifications des mécanismes centraux de contrôle. Les infections des voies aériennes sont la cause la plus fréquente de toux aiguë, au niveau de la mer (20, 28, 32) et survient généralement en altitude chez les touristes (11, 29). Un dysfonctionnement du transport mucociliaire, mécanisme de défense respiratoire crucial, en altitude est prouvé également (6). Bien qu’il n’ait pas été relevé de preuve clinique d’infection respiratoire chez les sujets pendant l’Opération Everest III (24), la toux associée à la production d’expectoration purulente a été fréquemment constatée en altitude, en particulier à la suite d’un effort vigoureux prolongé. Il est toujours possible, malgré des conditions environnementales contrôlées au cours de l’opération Everest III (9), que la perte d’eau des voies aériennes joue un rôle dans l’étiologie de la toux liée à l’altitude. Il a été montré que l’hyperpnée due à l’air froid, à une fréquence ventilatoire similaire de celle survenant lors d’un effort énergique, était associée à une élévation de la fréquence de la toux (2). Néanmoins, l’élévation de la toux associée à l’hyperpnée semble plus dépendre de la perte d’eau que de la perte de chaleur. L’hyperpnée liée à l’air chaud et sec a entraîné plus de toux que l’hyperpnée liée à l’air froid bien qu’entraînant moins de perte de chaleur (3). L’hyperpnée en air ambiant a également eu pour conséquence une augmentation de la fréquence de la toux car associée à une perte d’eau. L’augmentation de la ventilation-minute est une réponse à l’hypoxie hypobare qui augmente un peu plus avec l’exercice (23). De plus, il est démontré un blocage nasal subjectif et une augmentation de la résistance nasale en altitude qui peuvent entraîner une respiration buccale (6, 7) et donc une élévation de la perte d’eau comparé à la respiration nasale (36). La toux peut être le seul symptôme de l’asthme (28) et la bronchoconstriction peut survenir en altitude et après hyperpnée liée à l’air froid (14). Pourtant, il n’existait pas de relation évidente entre le volume expiratoire forcé en une seconde ou le débit expiratoire de pointe et la modification du seuil de toux à l’acide citrique, à 5 300 m d’altitude (8), ni entre le volume expiratoire forcé en une seconde et le seuil de toux à l’acide citrique au cours de l’Opération Everest III (24). De plus, aucune preuve de bronchoconstriction n’a été retrouvée chez les sujets en bonne santé, non asthmatiques, au camp de base du Mont Everest (30). Le blocage nasal pourrait être aussi un symptôme de rhinite vasomotrice et de, considéré, dans quelques séries, comme l’une des plus fréquentes causes de toux chronique au niveau de la mer (28, 31). Le reflux gastro-œsophagien est retrouvé chez presque 40 % des patients présentant une toux chronique, au niveau de la mer (19, 33). On ne connait ni la relation entre les secrétions post-nasales et la toux, ni la prévalence du reflux gastro-œsophagien à haute altitude. Conclusions et perspectives futures: Cette thèse a passé en revue quelques causes potentielles de toux liée à l’altitude et a montré que, contrairement à une idée populaire répandue, elle n’est pas seulement due à l’inspiration d’air froid et sec, caractéristique de l’environnement en haute altitude. Les données présentées confirment la chute de la capacité vitale lors de la montée en altitude et les causes possibles de cette chute sont discutées. Une cause possible pourrait être le sub-œdème pulmonaire. Cela pourrait être aussi une cause potentielle à la toux liée à l’altitude et les données présentées suggèrent qu’il résulte de modifications du transfert ionique et d’eau à travers l’épithélium respiratoire. Il est également prouvé que la toux liée à l’altitude n’est la conséquence des modifications ni des taux de bradykinine ou ni du centre de contrôle de la toux. Alors que le sub-œdème pulmonaire peut être un facteur étiologique de la toux liée à l’altitude, et mérite des études complémentaires, il est vraisemblable qu’il ne s’agit pas de la seule cause, la toux étant un symptôme retrouvé dans bon nombre de situations sans rapport avec l’altitude. Un travail futur devrait se concentrer sur le rôle de la perte d’eau des voies aériennes en altitude, particulièrement au cours de l’exercice, mais aussi sur l’association infections des voies aériennes supérieures et toux, et envisager la place de la rhinite vasomotrice et du reflux gastro-œsophagien dans l’étiologie de cette passionnante situation. REFERENCES 1. Banner AS. Relationship between cough due to hypotonic aerosol and the ventilatory response to CO2 in normal subjects. Am Rev Respir Dis 137: 647-650, 1988. 2. 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