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O Aconselhamento Genético (AG) deve ser desenvolvido nas unidades de saúde como um atendimento médico multiprofissional e interdisciplinar. A maioria da população brasileira não tem acesso a esses serviços. Os grupos, centros e serviços de AG existentes no Brasil podem, em curto espaço de tempo, preparar profissionais para atender a rede do Sistema Único de Saúde (SUS). O Ministério da Saúde tem os instrumentos necessários para viabilizar esta estratégia. Medidas que visem incrementar o ensino da genética médica nos cursos de graduação e em curso de especialização/aperfeiçoamento podem ser efetivadas. O envolvimento da população, de pacientes e famílias no conhecimento dos fatores genéticos que agravam a saúde é desejável e pode ser alcançado por ações de genética comunitária como tem sido recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Genetic counseling (GC) is a medical multiprofessional and interdisciplinar health care process. Most of the Brazilian people don't have access to these services. In Brazil there are many GC groups, centers and services in condition to train health care professionals to the Federal Brazilian Public System of Health (Sistema Único de Saúde - SUS). Ministry of Health could easily created an Office of Genetic Services to organize and launch trainning programs. It is also necessary improve genetic educational programs for the health professions as well as educate the public in genetic disorders and birth defects. Support of parent/patient organizations is also desirable. The implementation of such community genetics programs has been recommended by the World Health Organization (WHO).

O Aconselhamento Genético (AG) deve ser desenvolvido nas unidades de saúde como um atendimento médico multiprofissional e interdisciplinar. A maioria da população brasileira não tem acesso a esses serviços. Os grupos, centros e serviços de AG existentes no Brasil podem, em curto espaço de tempo, preparar profissionais para atender a rede do Sistema Único de Saúde (SUS). O Ministério da Saúde tem os instrumentos necessários para viabilizar esta estratégia. Medidas que visem incrementar o ensino da genética médica nos cursos de graduação e em curso de especialização/aperfeiçoamento podem ser efetivadas. O envolvimento da população, de pacientes e famílias no conhecimento dos fatores genéticos que agravam a saúde é desejável e pode ser alcançado por ações de genética comunitária como tem sido recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS).Genetic counseling (GC) is a medical multiprofessional and interdisciplinar health care process. Most of the Brazilian people don't have access to these services. In Brazil there are many GC groups, centers and services in condition to train health care professionals to the Federal Brazilian Public System of Health (Sistema Único de Saúde - SUS). Ministry of Health could easily created an Office of Genetic Services to organize and launch trainning programs. It is also necessary improve genetic educational programs for the health professions as well as educate the public in genetic disorders and birth defects. Support of parent/patient organizations is also desirable. The implementation of such community genetics programs has been recommended by the World Health Organization (WHO).

A deficiência auditiva como déficit sensorial mais comum tem dentre suas diferentes etiologias as alterações genéticas. Assim, é importante que a investigação audiológica se associe à busca do diagnóstico etiológico. OBJETIVO: Relatar o perfil audiológico e genético de três irmãos portadores de deficiência auditiva neurossensorial não-sindrômica. MATERIAL E MÉTODO: Estudo de caso de três irmãos, do sexo masculino, com 3, 5 e 16 anos, respectivamente, submetidos à avaliação audiológica comportamental e eletrofisiológica, e estudo molecular. RESULTADOS: Os achados audiológicos mostraram: audiometria do tipo neurossensorial, bilateral, simétrica, de grau moderado a moderadamente severo e configuração descendente acentuada. EOAT e EOAPD ausentes nos dois irmãos mais novos. PEATE compatível com perda auditiva moderadamente severa a severa. Presença do P300 com latências dentro da normalidade bilateralmente no irmão mais velho. Os achados do exame molecular mostraram que as duas crianças mais novas eram heterozigotos para a mutação 35delG no gene GJB2 e o mais velho não apresentava essa mutação. CONCLUSÃO: A associação das avaliações fonoaudiológicas e genéticas permite o diagnóstico etiológico de perdas auditivas que à primeira vista são semelhantes, mas que não obedecem à mesma estrutura genética. Os estudos moleculares devem ser abrangentes, evitando diagnósticos precipitados que prejudiquem o aconselhamento genético.Hearing loss is a multifaceted condition with many etiologies, among which genetic mutation is. Therefore, it is important to connect audiological investigation to etiological diagnosis. AIM: this study aims to establish the audiological and genetic profiles of three non-syndromic children with sensorineural hearing loss. MATERIALS AND METHOD: three brothers aged 3, 5 and 16 were enrolled in this study. They were submitted to behavioral and electrophysiological hearing tests and molecular studies. RESULTS: the hearing tests showed moderate to moderately severe bilateral symmetric sensorineural hearing loss and an accentuated descending slope. Transient and Distortion Product Otoacoustic emissions were absent in the two younger children. ABR showed a bilateral moderately severe to severe sensorineural hearing loss. P300 showed bilateral normal latencies in the older brother. Molecular tests showed that the two younger children were heterozygote for mutation 35delG on gene GJB2. CONCLUSION: The combination of speech and hearing tests and genetic analysis allows for the etiologic diagnosis of seemingly similar hearing loss cases, which however display different genetic backgrounds. Molecular studies must be comprehensive enough to avoid precipitated diagnosis which may impair genetic counseling.

A deficiência auditiva como déficit sensorial mais comum tem dentre suas diferentes etiologias as alterações genéticas. Assim, é importante que a investigação audiológica se associe à busca do diagnóstico etiológico. OBJETIVO: Relatar o perfil audiológico e genético de três irmãos portadores de deficiência auditiva neurossensorial não-sindrômica. MATERIAL E MÉTODO: Estudo de caso de três irmãos, do sexo masculino, com 3, 5 e 16 anos, respectivamente, submetidos à avaliação audiológica comportamental e eletrofisiológica, e estudo molecular. RESULTADOS: Os achados audiológicos mostraram: audiometria do tipo neurossensorial, bilateral, simétrica, de grau moderado a moderadamente severo e configuração descendente acentuada. EOAT e EOAPD ausentes nos dois irmãos mais novos. PEATE compatível com perda auditiva moderadamente severa a severa. Presença do P300 com latências dentro da normalidade bilateralmente no irmão mais velho. Os achados do exame molecular mostraram que as duas crianças mais novas eram heterozigotos para a mutação 35delG no gene GJB2 e o mais velho não apresentava essa mutação. CONCLUSÃO: A associação das avaliações fonoaudiológicas e genéticas permite o diagnóstico etiológico de perdas auditivas que à primeira vista são semelhantes, mas que não obedecem à mesma estrutura genética. Os estudos moleculares devem ser abrangentes, evitando diagnósticos precipitados que prejudiquem o aconselhamento genético. Hearing loss is a multifaceted condition with many etiologies, among which genetic mutation is. Therefore, it is important to connect audiological investigation to etiological diagnosis. AIM: this study aims to establish the audiological and genetic profiles of three non-syndromic children with sensorineural hearing loss. MATERIALS AND METHOD: three brothers aged 3, 5 and 16 were enrolled in this study. They were submitted to behavioral and electrophysiological hearing tests and molecular studies. RESULTS: the hearing tests showed moderate to moderately severe bilateral symmetric sensorineural hearing loss and an accentuated descending slope. Transient and Distortion Product Otoacoustic emissions were absent in the two younger children. ABR showed a bilateral moderately severe to severe sensorineural hearing loss. P300 showed bilateral normal latencies in the older brother. Molecular tests showed that the two younger children were heterozygote for mutation 35delG on gene GJB2. CONCLUSION: The combination of speech and hearing tests and genetic analysis allows for the etiologic diagnosis of seemingly similar hearing loss cases, which however display different genetic backgrounds. Molecular studies must be comprehensive enough to avoid precipitated diagnosis which may impair genetic counseling. Instituto de Estudos Avançados da Audição Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Instituto de Estudos da Audição Universidade Estadual de Campinas Universidade Estadual de Campinas Departamento de Genética Médica USP Faculdade de Medicina Departamento de Fisioterapia, Fonoaudiologia e Terapia Ocupacional FAPESP UNIFESP SciELO

Objetivo: trazer conhecimentos sobre a hereditariedade do albinismo em famílias da Bahia, estado com estimativa de taxa elevada da característica. Métodos: pesquisa seccional descritiva por amostragem de conveniência, com consulta às fichas de atendimento do programa Genética e Sociedade (Instituto de Biologia- UFBA) e ao banco de dados da Associação de Pessoas com Albinismo da Bahia (APALBA). Resultados: no total de 457 albinos, verificaram-se 265 com mais de um caso de albinismo na família (58%). Casais formados por pessoas albinas tiveram filhos com a mesma característica, o que concorda com o modelo clássico de herança autossômica recessiva para o albinismo, que preconiza nesta situação 100% dos filhos também albinos. Entretanto, em uma família, o casal albino com traços fenotípicos de diferentes subtipos teve um filho pigmentado com avaliação oftalmológica normal. Essa ocorrência foi associada à heterogeneidade genética do albinismo parental. Conclusões: estudos sobre a transmissão hereditária do albinismo em populações numerosas podem trazer contribuições para escolhas reprodutivas, aconselhamento genético e acompanhamento em saúde, tendo em vista a implantação precoce de medidas preventivas de danos à pele e à visão.

In Brazil, the population in general has little knowledge about genetic risks, as well as regarding the role and importance of the Cancer Genetic Counseling (CGC). The goal of this study was to evaluate cancer-related worry and cancer risk perception during CGC sessions in Brazilian women at-risk for hereditary breast cancer. This study was performed in 264 individuals seeking CGC for hereditary breast cancer. Both cancer-affected and unaffected individuals were included. As results, individuals with and without cancer reported different motivations for seeking CGC and undergoing genetic testing. A correlation was observed between age at the first CGC session and age at which the closest relative was diagnosed with cancer. Multivariate analysis showed that educational level, cancer risk discussion within the family, and number of deaths by cancer among first-degree relatives influenced positively the cancer risk perception. In conclusion, the results of this study indicate that cancer-related worry and cancer risk perception are significant aspects of morbidity in individuals seeking CGC, whether they are cancer-affected or unaffected. CGC has an important role in health education and cancer prevention for its potential of promoting an accurate perception of the risk.

PURPOSE: To verify the perception of Brazilian ophthalmologists regarding the role played by Genetics in their routine medical activity and their conduct when dealing with patients, with hereditary diseases who need genetic counseling. METHODS: A cross-sectional survey was conducted by means of invitations to participate in an interview on this subject. The questionnaires were sent to 200 ophthalmologists who work in the area of Campinas, SP, Brazil. RESULTS: Among the 73 professionals who answered the questionnaire (36%), there was a high rate of positive answers (49-88%) concerning their knowledge of genetics and a low rate (10-33%) of use of this knowledge in their clinical practice. The frequency of genetic ophthalmopathies in clinical practice was relevant in the opinion of 68% of the interviewees; 92% indicated a relevant relationship between genetically determined ocular disorders and the prevention of blindness through detection, early treatment and genetic counseling. More extensive genetic knowledge was considered indispensable to 84% of the professionals, but 16% answered that it was irrelevant. CONCLUSIONS: Although these ophthalmologists have basic notions of genetics (88,0%) and are aware of its importance in the prevention of blindness, a great majority of Brazilian ophthalmologists have not acquired adequate knowledge of genetics and, in practice, rarely use its therapeutic and preventive potential. OBJETIVO: Verificar a percepção de oftalmologistas brasileiros em relação à contribuição da Genética em sua atuação médica rotineira, bem como a sua conduta em face de portadores de doenças hereditárias que necessitem de aconselhamento genético MÉTODOS: Estudo transversal, em que duzentos oftalmologistas que atuam na região de Campinas, SP, Brasil (universidades e/ou clínicas particulares) foram convidados a participar de uma entrevista sobre o assunto. RESULTADOS: Aqueles que aceitaram o convite (36%), enviaram um questionário respondido, via correio (n=73). A importância das oftalmopatias genéticas em relação a sua freqüência na clínica prática foi relevante na opinião de 68% dos entrevistados e 92% manifestaram sua opinião como sendo muito importante a relação das oftalmopatias genéticas e a prevenção à cegueira, por meio da detecção e tratamento precoces e aconselhamento genético. Quanto à opinião dos entrevistados sobre melhorar seus conhecimentos em genética, 84% consideraram imprescindível, porém 16% responderam que é irrelevante. CONCLUSÕES: De um modo geral, embora os oftalmologistas entrevistados tenham adquirido noções básicas de Genética (88%) e estão conscientes de sua importância na prevenção da cegueira, os conhecimentos de genética da grande maioria dos oftalmologistas brasileiros são incompletos e, na prática, quase que inexplorados em seu potencial terapêutico e preventivo.

Women with mutations in the breast cancer genes BRCA1 or BRCA2 have an increased lifetime risk of developing breast, ovarian and other BRCA-associated cancers. However, the number of detected germline mutations in families with hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome is lower than expected based upon genetic linkage data. Undetected deleterious mutations in the BRCA genes in some high-risk families are due to the presence of intragenic rearrangements such as deletions, duplications or insertions that span whole exons. This article reviews the molecular aspects of BRCA1 and BRCA2 rearrangements and their frequency among different populations. An overview of the techniques used to screen for large rearrangements in BRCA1 and BRCA2 is also presented. The detection of rearrangements in BRCA genes, especially BRCA1, offers a promising outlook for mutation screening in clinical practice, particularly in HBOC families that test negative for a germline mutation assessed by traditional methods.

In 2004, a population-based cohort (the Núcleo Mama Porto Alegre - NMPOA Cohort) was started in Porto Alegre, southern Brazil and within that cohort, a hereditary breast cancer study was initiated, aiming to determine the prevalence of hereditary breast cancer phenotypes and evaluate acceptance of a genetic cancer risk assessment (GCRA) program. Women from that cohort who reported a positive family history of cancer were referred to GCRA. Of the 9218 women enrolled, 1286 (13.9%) reported a family history of cancer. Of the 902 women who attended GCRA, 55 (8%) had an estimated lifetime risk of breast cancer ³ 20% and 214 (23.7%) had pedigrees suggestive of a breast cancer predisposition syndrome; an unexpectedly high number of these fulfilled criteria for Li-Fraumeni-like syndrome (122 families, 66.7%). The overall prevalence of a hereditary breast cancer phenotype was 6.2% (95%CI: 5.67-6.65). These findings identified a problem of significant magnitude in the region and indicate that genetic cancer risk evaluation should be undertaken in a considerable proportion of the women from this community. The large proportion of women who attended GCRA (72.3%) indicates that the program was well-accepted by the community, regardless of the potential cultural, economic and social barriers.

A deficiência auditiva afeta cerca de 1 em cada 1000 recém-nascidos. Mutações no gene da conexina 26 (GJB2) são as causas mais frequentes de surdez não sindrômica em diferentes populações e é sabido que a mutação delGJB6-D13S1830 em DFNB30 é causadora de surdez neurossensorial. Muitos estudos descrevem o envolvimento de mutações no gene GJB2 com a deficiência auditiva em diferentes populações. Entretanto, existe pouca informação sobre a surdez genética no Brasil, especialmente na região Amazônica. OBJETIVO: Determinar a prevalência de mutações no gene GJB2 e da mutação delGJB6-D13S1830 em 77 casos esporádicos de surdez não sindrômicas. MÉTODO: A região codificante do gene GJB2 foi sequenciada e a PCR foi realizada para detectar a mutação delGJB6-D13S1830. RESULTADOS: O alelo 35delG foi encontrado em 9% dos pacientes (7/77). As mutações M34T e V95M foram detectadas em dois distintos pacientes heterozigotos. A mutação não patogênica V27I foi detectada em 28,6% (22/77). Não foi detectada a mutação delGJB6-D13S1830 em nenhum paciente estudado. CONCLUSÃO: Alelos mutantes no gene GJB2 foram observados em 40% (31/77) da amostra. Variantes patogênicas foram detectadas em apenas 12% (9/77). Mais estudos são necessários para elucidar causas genéticas de deficiência auditiva em populações miscigenadas. Hearing impairment affects about 1 in 1000 newborns. Mutations in the connexin 26 (GJB2) gene rank among the most frequent causes of non-syndromic deafness in different populations, while delGJB6-D13S1830 mutation located in the DFNB30 locus is known to cause sensorineural hearing loss. Despite the many studies on the involvement of GJB2 mutations in hearing impairment in different populations, there is little information on genetic deafness in Brazil, especially in the Amazon region. OBJECTIVE: To determine the prevalence of GJB2 mutations and delGJB6-D13S1830 in 77 sporadic non-syndromic deaf patients. METHOD: The coding region of the GJB2 gene was sequenced and polymerase chain reaction was performed to detect the delGJB6-D13S1830 mutation. RESULTS: Mutant allele 35delG was found in 9% of the patients (7/77). Mutations M34T and V95M were detected in two distinct heterozygous patients. Non-pathogenic mutation V27I was detected in 28.6% of the patients (22/77). None of the deaf patients carried the delGJB6-D13S1830 mutation. CONCLUSION: Mutant alleles on gene GJB2 were observed in 40% (31/77) of the subjects in the sample. Pathogenic variants were detected in only 12% (9/77) of the individuals. More studies are required to elucidate the genetic causes of hearing loss in miscegenated populations.

Os avanços biológicos e tecnológicos gerados a partir do Projeto Genoma Humano estão tendo um impacto dramático na expansão do papel dos enfermeiros na prática atual do cuidado em saúde. As novas pesquisas genéticas necessitam ser rapidamente transformadas em protocolos clínicos, com recomendações para ministrar cuidados a populações alvo. Enfermeiros podem contribuir significantemente, como parte de uma abordagem interdisciplinar, para traduzir o conhecimento baseado no genoma em benefícios para o cuidado em saúde e para a sociedade. Neste contexto, nós descrevemos um protocolo de investigação clínico-genético, assim como diagnósticos de enfermagem, intervenções e resultados para clientes com Síndrome de Turner (ST) e risco de desenvolver tumores gonadais, devido à presença de um cromossomo Y normal ou anormal. Los avances biológicos y tecnológicos generados a partir del Proyecto Genoma Humano están teniendo un impacto dramático en el extenso papel de las enfermeras en la práctica actual del cuidado de la salud. Nuevas investigaciones genéticas necesitan ser transformadas rápidamente en protocolos clínicos con recomendaciones para suministrar cuidados a las poblaciones necesitadas. Las enfermeras pueden contribuir significantemente, como parte de un acercamiento interdisciplinario, traduciendo conocimientos basados en el genoma en ventajas para el cuidado de la salud y la sociedad. En este contexto, describimos un protocolo de investigación clínico-genético e también diagnósticos de enfermería, intervenciones y resultados para clientes con Síndrome de Turner (TS) y riesgo de desarrollar tumores gonadales, debido a la presencia de un cromosoma Y normal o anormal. Biologic and technologic advances generated from The Human Genome Project are having a dramatic impact on the expanding role of nurses in current health care practice. New genetic research needs to be transformed rapidly into clinical protocols with recommendations for delivering care to targeted populations. Nurses can contribute significantly, as part of an interdisciplinary approach, to translate genome-based knowledge into benefits for health care and society. In this context, we describe a clinical-genetic investigation protocol, as well nursing diagnosis, interventions and outcomes for clients with Turner Syndrome (TS) at risk for develop gonadal tumors, due the presence of a normal or abnormal Y chromosome.

Biologic and technologic advances generated from The Human Genome Project are having a dramatic impact on the expanding role of nurses in current health care practice. New genetic research needs to be transformed rapidly into clinical protocols with recommendations for delivering care to targeted populations. Nurses can contribute significantly, as part of an interdisciplinary approach, to translate genome-based knowledge into benefits for health care and society. In this context, we describe a clinical-genetic investigation protocol, as well nursing diagnosis, interventions and outcomes for clients with Turner Syndrome (TS) at risk for develop gonadal tumors, due the presence of a normal or abnormal Y chromosome. Los avances biológicos y tecnológicos generados a partir del Proyecto Genoma Humano están teniendo un impacto dramático en el extenso papel de las enfermeras en la práctica actual del cuidado de la salud. Nuevas investigaciones genéticas necesitan ser transformadas rápidamente en protocolos clínicos con recomendaciones para suministrar cuidados a las poblaciones necesitadas. Las enfermeras pueden contribuir significantemente, como parte de un acercamiento interdisciplinario, traduciendo conocimientos basados en el genoma en ventajas para el cuidado de la salud y la sociedad. En este contexto, describimos un protocolo de investigación clínico-genético e también diagnósticos de enfermería, intervenciones y resultados para clientes con Síndrome de Turner (TS) y riesgo de desarrollar tumores gonadales, debido a la presencia de un cromosoma Y normal o anormal. Os avanços biológicos e tecnológicos gerados a partir do Projeto Genoma Humano estão tendo um impacto dramático na expansão do papel dos enfermeiros na prática atual do cuidado em saúde. As novas pesquisas genéticas necessitam ser rapidamente transformadas em protocolos clínicos, com recomendações para ministrar cuidados a populações alvo. Enfermeiros podem contribuir significantemente, como parte de uma abordagem interdisciplinar, para traduzir o conhecimento baseado no genoma em benefícios para o cuidado em saúde e para a sociedade. Neste contexto, nós descrevemos um protocolo de investigação clínico-genético, assim como diagnósticos de enfermagem, intervenções e resultados para clientes com Síndrome de Turner (ST) e risco de desenvolver tumores gonadais, devido à presença de um cromossomo Y normal ou anormal.

Community genetics is a new discipline which aims to provide genetic services to the community as a whole. As a science, community genetics encompasses all research needed to develop and evaluate its application. There is no question that the development of community genetics is necessary in Brazil. The implementation of such programs in our country, especially for hemoglobinopathies, has been recommended by the World Health Organization and other international organizations. Apart from the need for and appeal of community genetics programs, some aspects require serious review. This article discusses various cultural, social, psychological, and economic factors that can make genetic screening an invasion of individual privacy A Genética Comunitária é uma nova disciplina, que tem por objetivo o fornecimento de serviços de genética para a comunidade como um todo. Enquanto ciência, engloba todas as pesquisas necessárias ao desenvolvimento e à avaliação das suas aplicações. Indiscutivelmente, o desenvolvimento da disciplina no Brasil é muito necessário e a implantação de programas brasileiros de genética comunitária vem sendo recomendada pela Organização Mundial de Saúde e por outras organizações internacionais, sobretudo para as hemoglobinopatias. Apesar da necessidade e do lado atraente dos programas comunitários, alguns aspectos destes devem ser seriamente considerados. No presente artigo, são discutidos alguns fatores culturais, sociais, psicológicos e econômicos que podem transformar a triagem genética em uma invasão da privacidade dos indivíduos.

The efficiency and the viability of three hemoglobin screening programs were investigated. They were offered on a voluntary basis to a Brazilian population and started with the analysis of blood donors, pregnant women and students. The hemoglobin screening was done through optional exams which included electrophoresis of hemoglobin and complementary hematological tests. A total of 13,670 people were tested over a period of 39 months and a total of 644 individuals with hereditary hemoglobin disorders were detected - 4.7% of the samples examined. The programs showed satisfactory indicators of viability and efficiency, expressed by the significative proportion of exams performed among the probands and their relatives. Foram testadas a viabilidade e a eficiência de três programas de triagem de hemoglobinopatias. Os programas foram oferecidos voluntariamente a uma população brasileira e iniciaram com o exame de doadores de sangue, gestantes e escolares dos ensinos fundamental e médio. A triagem das hemoglobinopatias foi realizada mediante exames opcionais, representados pela eletroforese de hemoglobinas e exames complementares. Um total de 13.670 pessoas foram investigadas em um período de 39 meses, diagnosticando-se 644 portadores de alterações hereditárias da hemoglobina - 4,7% da amostra examinada. Os programas mostraram indicadores satisfatórios de viabilidade e de eficiência, expressos pela proporção significativa de exames realizados entre os propósitos e os seus parentes.

Submicroscopic chromosomal anomalies play an important role in the etiology of craniofacial malformations, including midline facial defects with hypertelorism (MFDH). MFDH is a common feature combination in several conditions, of which Frontonasal Dysplasia is the most frequently encountered manifestation; in most cases the etiology remains unknown. We identified a parent to child transmission of a 6.2 Mb interstitial deletion of chromosome region 2q36.1q36.3 by array-CGH and confirmed by FISH and microsatellite analysis. The patient and her mother both presented an MFDH phenotype although the phenotype in the mother was much milder than her daughter. Inspection of haplotype segregation within the family of 2q36.1 region suggests that the deletion arose on a chromosome derived from the maternal grandfather. Evidences based on FISH, microsatellite and array-CGH analysis point to a high frequency mosaicism for presence of a deleted region 2q36 occurring in blood of the mother. The frequency of mosaicism in other tissues could not be determined. We here suggest that the milder phenotype observed in the proband's mother can be explained by the mosaic state of the deletion. This most likely arose by an early embryonic deletion in the maternal embryo resulting in both gonadal and somatic mosaicism of two cell lines, with and without the deleted chromosome. The occurrence of gonadal mosaicism increases the recurrence risk significantly and is often either underestimated or not even taken into account in genetic counseling where new mutation is suspected.

Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-27T11:22:37Z No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-05-27T14:33:38Z : No. of bitstreams: 1 2-s2.0-35349019691.pdf: 4144234 bytes, checksum: 9b86846640bd2e66375c65e289357bd0 (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-27T11:22:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-10-24 Aicardi-Goutières syndrome (AGS) is a genetic encephalopathy whose clinical features mimic those of acquired in utero viral infection. AGS exhibits locus heterogeneity, with mutations identified in genes encoding the 3′→5′ exonuclease TREX1 and the three subunits of the RNASEH2 endonuclease complex. To define the molecular spectrum of AGS, we performed mutation screening in patients, from 127 pedigrees, with a clinical diagnosis of the disease. Biallelic mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, and RNASEH2C were observed in 31, 3, 47, and 18 families, respectively. In five families, we identified an RNASEH2A or RNASEH2B mutation on one allele only. In one child, the disease occurred because of a de novo heterozygous TREX1 mutation. In 22 families, no mutations were found. Null mutations were common in TREX1, although a specific missense mutation was observed frequently in patients from northern Europe. Almost all mutations in RNASEH2A, RNASEH2B, and RNASEH2C were missense. We identified an RNASEH2C founder mutation in 13 Pakistani families. We also collected clinical data from 123 mutation-positive patients. Two clinical presentations could be delineated: an early-onset neonatal form, highly reminiscent of congenital infection seen particularly with TREX1 mutations, and a later-onset presentation, sometimes occurring after several months of normal development and occasionally associated with remarkably preserved neurological function, most frequently due to RNASEH2B mutations. Mortality was correlated with genotype; 34.3% of patients with TREX1, RNASEH2A, and RNASEH2C mutations versus 8.0% RNASEH2B mutation-positive patients were known to have died (P = .001). Our analysis defines the phenotypic spectrum of AGS and suggests a coherent mutation-screening strategy in this heterogeneous disorder. Additionally, our data indicate that at least one further AGS-causing gene remains to be identified. © 2007 by The American Society of Human Genetics. All rights reserved. Leeds Institute of Molecular Medicine, Leeds DNA Laboratory Department of Clinical Genetics St. James's University Hospital, Leeds Cancer Research UK Mutation Detection Facility, Leeds Department of Paediatric Neurology Leeds General Infirmary, Leeds Department of Paediatric Neurology Erasme Hospital, Brussels Children's Hospital Queen Fabiola, Brussels Service de Neuropédiatrie Hôpital Trousseau Department of Paediatric Neurology Hôpital Trousseau Pediatric Neurology Department Hôpital Bicêtre Institut de Myologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Service de Virologie Hôpital Cochin-St. Vincent de Paul, Paris Department of Clinical Biochemistry Hospital Sant Joan de Déu-Ciberer, Barcelona Department of Barcelona Pediatric Neurology Hospital Sant Joan de Déu-Ciberer, Barcelona Department of Paediatrics St. Luke's Hospital, Guardamangia Department of Molecular and Human Genetics Baylor College of Medicine, Houston Serive de Neurologie Centre Hospitalier, Pau Department of Paediatrics Children's Hospital, Sheffield Developmental and Metabolic Neurology Branch National Institute of Neurological Disorders and Stroke National Institutes of Health, Bethesda Department of Human Genetics Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen University, Aachen Unit of Molecular Medicine Bambino Gesù Children's Research Hospital, Rome Istituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Casa Sollievo Della Sofferenza Mendel Institute, Rome Muscular and Neurodegenerative Disease Unit G. Gaslini Institute, Genova Department of Clinical Genetics Churchill Hospital, Oxford Division of Clinical Chemistry and Biochemistry University Children's Hospital, Zurich Clinical Genetics Unit Birmingham Women's Hospital, Birmingham Department of Paediatrics Sandwell and West Birmingham NHS Trust, Birmingham Neurology Department Birmingham Children's Hospital, Birmingham Department of Human Genetics Radboud University, Nijmegen Department of Pediatric Neurology Radboud University, Nijmegen Department of Paediatric Neurology Royal Children's Hospital, Brisbane, QLD Genetic Health Queensland Royal Children's Hospital, Brisbane, QLD Serviço de Aconselhamento Genético Universidade Estadual de São Paulo, Botucatu Academic Unit of Medical Genetics St. Mary's Hospital, Manchester Kinderkrankenhaus Auf der Bult, Hannover Department of Paediatrics Bradford National Health Service (NHS) Trust, Bradford Developmental Neurology Department Fondazione Istituto Neurologico C. Besta, Milan Grampian Clinical Genetics Centre, Aberdeen Department of Neonatology University Hospital, Ghent Department of Pediatrics University Hospital, Ghent Department of Clinical Genetics Maastricht University Hospital, Maastricht Department of Neurology Maastricht University Hospital, Maastricht Department of Paediatrics and Imaging Sciences Imperial College Great Ormond Street Hospital, London St. Mary's NHS Trust Great Ormond Street Hospital, London Department of Ophthalmology Great Ormond Street Hospital, London North East Thames Regional Genetics Service Great Ormond Street Hospital, London Evelina Children's Hospital Guy's and St. Thomas' NHS Trust, London Department of Paediatrics Université Laval Medical School, Québec Clinical Genetics Unit Hospital de Cruces, Baracaldo Service de Génétique Médicale Centre Hospitalier Universitaire Pellegrin Enfants, Bordeaux Unité de Neurologie de l'Enfant et de l'Adolescent Centre Hospitalier Universitaire Pellegrin Enfants, Bordeaux National Centre for Medical Genetics Our Lady's Hospital, Dublin Department of Paediatric Neurology Children's University Hospital, Dublin Department of Medical Genetics Rikshospitalet-Radiumhospitalet, Oslo Department of Paediatrics Rikshospitalet-Radiumhospitalet, Oslo Rikshospitalet-Radiumhospitalet, Oslo Department of Pediatrics Academic Medical Center, Amsterdam Department of Child Neurology Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam Medical Research Council Human Genetics Unit Western General Hospital, Edinburgh Department of Clinical Genetics Leiden University Medical Center, Leiden Division of Pediatric Neurology Oregon Health and Science University, Portland, OR Pediatric Neurology Klinikum Aschaffenburg, Aschaffenburg Department of Neurology Royal Children's Hospital, Parkville, Vic. Division of Clinical Genetics Department for Medical Genetics Medical University Innsbruck, Innsbruck Department of Pediatrics Division of Pediatric Neurology and Inborn Errors of Metabolism Children's Hospital Innsbruck, Innsbruck Klinik für Kinder und Jugendliche, Konstanz Paediatric Neurology University Hospitals of Gasthuisberg, Leuven Department of Child Neurology and Psychiatry IRCCS Casimiro Mondino Institute of Neurology, Pavia Department of Neurogenetics School of Medicine of Ribeirao Preto, Ribeirao Preto Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC Raphael Recanati Genetic Institute Rabin Medical Center, Petach-Tikva Department of Paediatrics Crosshouse Hospital, Ayr Fraser of Allander Neurosciences Unit Royal Hospital for Sick Children, Glasgow Duncan Guthrie Institute of Medical Genetics Royal Hospital for Sick Children, Glasgow Division of Medical Genetics Montreal Children's Hospital, Montreal Department of Paediatric Neurology University Hospitals of Leicester NHS Trust, Leicester University Hospital of Aarhus, Aarhus Division of Pediatric Dermatology British Columbia's Children's Hospital, Vancouver, BC Institut de Pathologie et de Génétique, Gosselies Pediatric Neurology Department Guide Chauliac Hospital, Montpellier Servicio de Pediatría Hospital Universitario Doctor Peset, Valencia Genetic Institute Ha'Emek Medical Center, Afula Rappaport Faculty of Medicine Technion, Haifa Neuropediatrics Unit Complejo Hospitalario de Jean, Jean Department of Paediatrics Manor Hospital, Walsall Division of Neuropediatrics University Hospital, Freiburg Genetic Health Services Victoria Royal Children's Hospital, Vic. Service de Génétique Hôpital Debrousse, Lyon Lancashire Teaching Hospitals Trust, Preston Neonatal Intensive Care Unit Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia Center for Medical Genetics, Antwerp Department of Neurology Children's National Medical Center, Washington, DC Department of Neuropediatrics Humboldt University, Berlin Leeds Institute of Molecular Medicine St. James's University Hospital Wellcome Trust Brenner Building, Leeds LS9 7TF Serviço de Aconselhamento Genético Universidade Estadual de São Paulo, Botucatu

Submitted by Guilherme Lemeszenski (guilherme@nead.unesp.br) on 2013-08-22T19:04:56Z No. of bitstreams: 1 S1415-47572006000300003.pdf: 144806 bytes, checksum: c83fb1248973a07e6930449e9c3bfe63 (MD5) Made available in DSpace on 2013-08-22T19:04:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 S1415-47572006000300003.pdf: 144806 bytes, checksum: c83fb1248973a07e6930449e9c3bfe63 (MD5) Previous issue date: 2006-01-01 Made available in DSpace on 2013-09-30T20:08:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 S1415-47572006000300003.pdf: 144806 bytes, checksum: c83fb1248973a07e6930449e9c3bfe63 (MD5) S1415-47572006000300003.pdf.txt: 32462 bytes, checksum: b07737b1de0e66e408e66bdee8f4befa (MD5) Previous issue date: 2006-01-01 Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-20T13:23:49Z No. of bitstreams: 2 S1415-47572006000300003.pdf: 144806 bytes, checksum: c83fb1248973a07e6930449e9c3bfe63 (MD5) S1415-47572006000300003.pdf.txt: 32462 bytes, checksum: b07737b1de0e66e408e66bdee8f4befa (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-20T13:23:49Z (GMT). No. of bitstreams: 2 S1415-47572006000300003.pdf: 144806 bytes, checksum: c83fb1248973a07e6930449e9c3bfe63 (MD5) S1415-47572006000300003.pdf.txt: 32462 bytes, checksum: b07737b1de0e66e408e66bdee8f4befa (MD5) Previous issue date: 2006-01-01 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) or RSH syndrome comprises multiple congenital anomalies and mental retardation. The underlying defect is a deficiency in the activity of delta7-sterol reductase, which decreases cholesterol and increases 7-dehydrocholesterol (7-DHC) levels. Our aim was to identify and evaluate the frequency of SLOS manifestations in a group of Brazilian patients. Based on our own data and those reported previously, we present a simple method that allows the estimation of probabilities favoring the diagnosis of SLOS. We evaluated 30 patients clinically and determined their plasma levels of cholesterol and 7-dehydrocholesterol. In 11 patients, the diagnosis was confirmed by ultraviolet spectrophotometry (UV). of 19 patients with normal laboratory results, 17 showed a high probability favoring the diagnosis of SLOS. The most significant signs and symptoms observed in over 2/3 of the biochemically confirmed cases were mental retardation (10/11), delayed neuropsychomotor development (10/11), syndactyly of 2nd/3rd toes (10/11), and craniofacial anomalies including microcephaly (11/11), incompletely rotated ears (8/11), palpebral ptosis (10/11), anteverted nostrils (10/11), and micrognathia (9/11). Genital anomalies were found in all male patients (6/6). Universidade Estadual Paulista Serviço de Aconselhamento Genético Universidade de São Paulo Instituto de Biociências Departamento de Genética e Biologia Evolutiva Universidade Estadual Paulista Universidade Estadual Paulista Departamento de Análises Clínicas Universidade Estadual Paulista Serviço de Aconselhamento Genético Universidade Estadual Paulista Universidade Estadual Paulista Departamento de Análises Clínicas

Orientadores: Edi Lúcia Sartorato, Karen Bouskela Avraham Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: A perda auditiva é a deficiência sensorial mais frequente em humanos, afetando aproximadamente 5% da população mundial. Em países desenvolvidos, a cada mil indivíduos, um apresenta perda auditiva neurossensorial bilateral profunda para severa. Dentre as causas, 50-60% dos casos congênitos estão associados à fatores genéticos, distribuídos em mais de 100 genes envolvidos tanto com a perda auditiva sindrômica quanto não-sindrômica. Porém, estima-se que este número seja superior a 300 genes, o equivalente a 1% de todos os genes do genoma humano. Tendo conhecimento da heterogeneidade da perda auditiva, genética e clinicamente, assim como das limitações das tecnologias convencionais de diagnóstico molecular, novas estratégias tiveram de ser desenvolvidas para o melhor entendimento dos mecanismos relacionados ao processo da audição. Dentre tais tecnologias, o sequenciamento paralelo massivo mostrou-se uma ótima ferramenta, permitindo identificar e associar mais de 40 genes à perda auditiva em pouco menos de sete anos. Assim sendo, para este estudo envolvendo indivíduos afetados com perda auditiva, foram utilizadas tecnologias baseadas no sequenciamento paralelo massivo para a identificação e caracterização de variantes genéticas que pudessem esclarecer o fenótipo observado. Das 25 famílias estudadas, 20 eram provenientes do Oriente Médio e foram analisadas pelo painel de captura HEar-Seq v3, contendo 284 genes associados à perda auditiva em humanos e camundongos. As cinco famílias restantes, provenientes do Brasil, foram analisadas por meio do sequenciamento completo do exoma. A identificação de novos genes e variantes candidatas, relacionadas à perda auditiva nas famílias, foram analisadas funcionalmente, tendo seu efeito patogênico caracterizado por estudos in silico e in vitro. O uso do painel de captura e sequenciamento completo do exoma permitiu elucidar a causa molecular da perda auditiva em 12 dos 25 casos estudados, correspondendo a 48% dos casos. Variantes novas e conhecidas foram identificadas nos genes SLC26A4, USH2A, GATA3, OTOF, MYO6, STRC, CEACAM16, COL11A2 e MYH9, esclarecendo a etiologia da perda auditiva nas famílias estudadas. Além disso, este trabalho permitiu a associação de um novo gene, SLC12A6, com a perda auditiva em humanos. Tais resultados demonstraram o poder do sequenciamento paralelo massivo no estudo de desordens genéticas, principalmente em casos complexos e heterogêneos. Adicionalmente, as análises contribuíram para o diagnóstico conclusivo da perda auditiva, permitindo o aconselhamento genético e prognóstico adequado para estas famílias Abstract: Hearing loss is the most common sensory deficit in humans, affecting approximately 5 % of the world population. In developed countries, one in every thousand individuals presents severe to profound bilateral sensorineural hearing loss. Of the congenital cases, 50-60 % are associated with genetic factors, which affect more than 100 genes involved in both syndromic and non-syndromic hearing loss. However, this number is estimated to be over 300 genes, i.e. 1 % of all genes in the human genome. Due to the genetic and clinical heterogeneity of hearing loss, as well as the limitations of conventional molecular diagnostic technologies, new strategies are constantly being developed for better understanding of the mechanisms of hearing. Among these, massive parallel sequencing has proven to be efficient, enabling the identification and association of more than 40 genes to hearing loss in seven years. In this study, massive parallel sequencing based technologies were used to identify and characterize genetic variants that could clarify the observed phenotype in individuals with hearing loss. Of the 25 families studied, 20 were from the Middle East. They were analyzed by the HEar-Seq v3 capture panel, containing 284 genes associated with hearing loss in humans and mice. The five remaining families were from Brazil and analyzed by complete exome sequencing. Novel candidate variants and their related genes causing the familial hearing loss were functionally analyzed and their pathogenic effect was characterized in silico and in vitro. With the use of the capture panel and complete exome sequencing, the molecular cause of the hearing loss in 12 of the 25 studied cases (48 % of the cases) was elucidated. Novel, as well as known variants, were identified in the SLC26A4, USH2A, GATA3, OTOF, MYO6, STRC, CEACAM16, COL11A2 and MYH9 genes, thereby clarifying the etiology of the hearing loss in the studied families. Moreover, this work identified a new gene, SLC12A6, as related to hearing loss in humans. These results demonstrate the power of massive parallel sequencing for studying genetic disorders, especially in complex and heterogeneous cases. Additionally, the analyzes aided a conclusive diagnosis of the hearing loss, which enabled adequate genetic counseling and prognosis for the affected families Doutorado Genética Animal e Evolução Doutor em Genética e Biologia Molecular FAPESP 2013/05823-5, 2013/22538-2

Introdução: Um número crescente de mutações causando formas monogênicas de doença de Parkinson (DP) tem sido descrito, principalmente entre pacientes da Europa e da América do Norte. Como a arquitetura genética varia entre diferentes populações, entender os perfis genéticos específicos de pacientes brasileiros é essencial para um melhor aconselhamento genético e para a seleção de participantes para ensaios clínicos. Objetivo: Revisão sistemática para identificar estudos genéticos brasileiros na área e definir o cenário para estudos futuros das formas monogênicas de DP no Brasil. Métodos: Nós pesquisamos as bases de dados MEDLINE, EMBASE e Web of Science desde a criação até dezembro de 2019, usando termos para “Parkinson’s disease”, “genetics” e “Brazil”. A extração de dados foi feita por dois revisores independentes. Para os genes LRRK2 e PRKN, calculamos a prevalência estimada para cada estudo e realizamos uma meta-análise. Resultados: Um total de 32 estudos foram incluídos e 94 pacientes brasileiros com DP com mutações causativas foram identificados em 2872 pacientes avaliados (3.2%). As mutações no PRKN causaram DP em 48 de 576 pacientes (8.3%). As mutações no LRRK2 foram identificadas em 40 de 1566 pacientes (2.5%), sendo a mutação mais comum a p.G2019S (2.2%). Conclusões: As mutações na PRKN são a causa mais comum de DP autossômica recessiva, e as mutações no LRRK2 a causa mais comum de DP autossômica dominante. Nós observamos uma falta de estudos epidemiológicos robustos em genética de DP, especialmente por não levar em conta a diversidade de nossa população. Background: Increasing numbers of mutations causing monogenic forms of Parkinson's disease (PD) have been described, mostly among patients in Europe and North America. Since genetic architecture varies between different populations, studying the specific genetic profile of Brazilian patients is essential for improving genetic counseling and for selecting patients for clinical trials. Objective: We conducted a systematic review to identify genetic studies on Brazilian patients and to set a background for future studies on monogenic forms of PD in Brazil. Methods: We searched MEDLINE, EMBASE and Web of Science from inception to December 2019 using terms for "Parkinson's disease", "genetics" and "Brazil". Two independent reviewers extracted the data. For the genes LRRK2 and PRKN, the estimated prevalence was calculated for each study, and a meta-analysis was performed. Results: A total of 32 studies were included, comprising 94 Brazilian patients with PD with a causative mutation, identified from among 2,872 screened patients (3.2%). PRKN mutations were causative of PD in 48 patients out of 576 (8.3%). LRRK2 mutations were identified in 40 out of 1,556 patients (2.5%), and p.G2019S was the most common mutation (2.2%). Conclusions: PRKN is the most common autosomal recessive cause of PD, and LRRK2 is the most common autosomal dominant form. We observed that there was a lack of robust epidemiological studies on PD genetics in Brazil and, especially, that the diversity of Brazil’s population had not been considered.

Non-syndromic dental agenesis is characterized as the most common developmental anomaly in humans, causing the lack of one or more teeth, in deciduous or permanent dentition. Mutations in specific genes of dental development are pointed as etiological factors of this anomaly. To perform this work, two electronic databases were consulted to conduct a literature survey, including PubMed and BVS. The descriptor "Anodontia" was used in both. The articles were filtered from 2010 to 2020, including full texts, in english, portuguese and spanish. Dissertations, theses and book chapters were discarded. In PubMed, from 508 articles found, 13 were included for review. In the BVS, from 304 articles found, 07 were included for review, totaling 20 articles. Studies have shown that mutations by nucleotide subitusing and deletion were more present in genes that cause dental agenesis (PAX9, MSX1, AXIN2, WNT). In epidemiologic studies, women showed greater involvement than men, both in deciduous and permanent dentition, in a ratio of 3:2. In addition, leukoderms showed greater involvement than melanoderms. Knowledge of the genotype-phenotype correlation between mutations and dental agenesis is important for the dental surgeon, as it assists in diagnosis, genetic counseling, treatment and prognosis. La agenesia dental no sindrómica se caracteriza como la anomalía del desarrollo más común en los seres humanos, causando la falta de uno o más dientes, en la dentición primaria o permanente. Las mutaciones en genes específicos del desarrollo dental se señalan como factores etiológicos de esta anomalía. Para llevar a cabo este trabajo, se consultaron dos bases de datos electrónicas para llevar a cabo una encuesta de literatura, incluyendo PubMed y BVS. El descriptor "Anodontia" se utilizó en ambos. Los artículos se filtraron de 2010 a 2020, incluyendo textos completos, en inglés, portugués y español. Se descartaron disertaciones, tesis y capítulos de libros. En el PubMed de 508 artículos encontrados, 13 fueron incluidos para su revisión. En el BVS de 304 artículos encontrados, 07 fueron incluidos para la revisión, con un total de 20 artículos. Los estudios han demostrado que las mutaciones por nucleótido sulis y la deleción estaban más presentes en los genes causantes de la agenesia (PAX9, MSX1, AXIN2, WNT). En estudios epidemiológicos, las mujeres mostraron una mayor implicación que los hombres, tanto en la dentición primaria y permanente, en una proporción de 3:2. Además, leucodermos mostraron una mayor implicación que melanoderms. El conocimiento de la correlación genotipo-fenotipo entre mutaciones y agenesia dental es importante para el dentista, ya que ayuda en el diagnóstico, asesoramiento genético, tratamiento y pronóstico. A agenesia dentária não sindrômica se caracteriza como a anomalia de desenvolvimento mais comum nos seres humanos, ocasionando a falta de um ou mais dentes, na dentição decídua ou permanente. Mutações em genes específicos do desenvolvimento dentário são apontadas como fatores etiológicos desta anomalia. Para a realização deste trabalho duas bases de dados eletrônicas foram consultadas para fazer um levantamento de literatura, sendo elas: PubMed e BVS. Em ambas utilizou-se o descritor “Anodontia”. Os artigos foram filtrados no período de 2010 a 2020, incluindo textos completos, em idioma inglês, português e espanhol. Descartaram-se dissertações, teses e capítulos de livros. No PubMed, de 508 artigos encontrados, 13 foram incluídos para a revisão. Na BVS, de 304 artigos encontrados, 07 foram incluídos para a revisão, totalizando 20 artigos. Os estudos demonstraram que mutações por substituição de nucleotideo e deleção mostraram-se mais presentes nos genes causadores da agenesia (PAX9, MSX1, AXIN2, WNT). Nos estudos epidemiologicos as mulheres mostraram maior acometimento que os homens, tanto na dentição decidua quanto na permanente, com uma proporção de 3:2. Além disso, os leucodermas apresentaram maior acometimento que os melanodermas. O conhecimento da correlação genótipo-fenótipo entre mutações e agenesia dentária é importante para o cirurgião dentista, pois auxilia no diagnóstico, aconselhamento genético, tratamento e prognóstico.

Background: Increasing numbers of mutations causing monogenic forms of Parkinson's disease (PD) have been described, mostly among patients in Europe and North America. Since genetic architecture varies between different populations, studying the specific genetic profile of Brazilian patients is essential for improving genetic counseling and for selecting patients for clinical trials. Objective: We conducted a systematic review to identify genetic studies on Brazilian patients and to set a background for future studies on monogenic forms of PD in Brazil. Methods: We searched MEDLINE, EMBASE and Web of Science from inception to December 2019 using terms for "Parkinson's disease", "genetics" and "Brazil". Two independent reviewers extracted the data. For the genes LRRK2 and PRKN, the estimated prevalence was calculated for each study, and a meta-analysis was performed. Results: A total of 32 studies were included, comprising 94 Brazilian patients with PD with a causative mutation, identified from among 2,872 screened patients (3.2%). PRKN mutations were causative of PD in 48 patients out of 576 (8.3%). LRRK2 mutations were identified in 40 out of 1,556 patients (2.5%), and p.G2019S was the most common mutation (2.2%). Conclusions: PRKN is the most common autosomal recessive cause of PD, and LRRK2 is the most common autosomal dominant form. We observed that there was a lack of robust epidemiological studies on PD genetics in Brazil and, especially, that the diversity of Brazil’s population had not been considered. RESUMO Introdução: Um número crescente de mutações causando formas monogênicas de doença de Parkinson (DP) tem sido descrito, principalmente entre pacientes da Europa e da América do Norte. Como a arquitetura genética varia entre diferentes populações, entender os perfis genéticos específicos de pacientes brasileiros é essencial para um melhor aconselhamento genético e para a seleção de participantes para ensaios clínicos. Objetivo: Revisão sistemática para identificar estudos genéticos brasileiros na área e definir o cenário para estudos futuros das formas monogênicas de DP no Brasil. Métodos: Nós pesquisamos as bases de dados MEDLINE, EMBASE e Web of Science desde a criação até dezembro de 2019, usando termos para “Parkinson’s disease”, “genetics” e “Brazil”. A extração de dados foi feita por dois revisores independentes. Para os genes LRRK2 e PRKN, calculamos a prevalência estimada para cada estudo e realizamos uma meta-análise. Resultados: Um total de 32 estudos foram incluídos e 94 pacientes brasileiros com DP com mutações causativas foram identificados em 2872 pacientes avaliados (3.2%). As mutações no PRKN causaram DP em 48 de 576 pacientes (8.3%). As mutações no LRRK2 foram identificadas em 40 de 1566 pacientes (2.5%), sendo a mutação mais comum a p.G2019S (2.2%). Conclusões: As mutações na PRKN são a causa mais comum de DP autossômica recessiva, e as mutações no LRRK2 a causa mais comum de DP autossômica dominante. Nós observamos uma falta de estudos epidemiológicos robustos em genética de DP, especialmente por não levar em conta a diversidade de nossa população.

Introduction: Dilated cardiomyopathy (DCM) is a disease of the heart muscle characterized by ventricular dilatation and impaired systolic function. Familial forms account for 30-50% of cases. Autosomal dominant inheritance is the predominant pattern of transmission. Causal genetic variants have been identified in several genes and molecular diagnosis has implications for genetic counseling and risk stratification. Objective: We aimed to estimate the frequency of genetic variants and the molecular basis of DCM in Portugal. Methods: We performed a multicenter study of unrelated patients, recruited between 2013 and 2014. Variants in 15 genes were screened using PCR with direct sequencing (next-generation sequencing with at least 30-fold coverage combined with Sanger sequencing). Results: A total of 107 patients were included, 64 (60%) men, mean age at diagnosis 38±13 years, with 48 (45%) familial cases. In total, 31 rare variants in eight genes (mainly in MYBPC3, TNNT2 and LMNA) were identified, in 28 patients (26%). Only four variants had been previously described in association with DCM, 11 with hypertrophic cardiomyopathy, and nine variants were novel. Four variants were likely pathogenic and the remainder were of uncertain significance. We found no major differences in the main clinical and imaging characteristics between patients with or without rare variants and patients with likely pathogenic variants. Conclusions: Our results reflect the complexity and diversity of DCM genetics. For better interpretation of the pathogenicity of the variants found and their causative roles in DCM, molecular cascade screening of families is imperative. Further insight into genotype-phenotype correlations and risk stratification is desirable. Resumo: Introdução: A miocardiopatia dilatada (MCD) é uma doença do músculo cardíaco caracterizada por dilatação ventricular e compromisso da função sistólica. As formas familiares são responsáveis por 30 a 50% dos casos. O padrão de hereditariedade predominante é o autossómico dominante. Variantes genéticas causais foram identificadas em vários genes e o diagnóstico molecular tem implicações para o aconselhamento genético e estratificação de risco. Objetivo: Avaliar a base molecular da MCD em Portugal. Métodos: Estudo multicêntrico de doentes não relacionados, recrutados entre 2013 e 2014. Foram analisados 15 genes, através da técnica de PCR com sequenciação direta (NGS com pelo menos uma cobertura de 30 vezes combinada com sequenciação de Sanger). Resultados: Foram incluídos 107 pacientes, 64 (60%) homens, idade média ao diagnóstico de 38 ± 13 anos, com 48 (45%) casos familiares. Foram identificadas 31 variantes raras, em oito genes, (principalmente MYBPC3, TNNT2 e LMNA) em 28 pacientes (26%). Apenas quatro variantes tinham sido previamente descritas em associação com MCD, 11 com miocardiopatia hipertrófica e nove variantes eram novas. Quatro variantes foram classificadas como provavelmente patogénicas e as restantes de significado incerto. Não encontrámos diferenças significativas nas principais características clínicas e imagiológicas entre doentes com ou sem variantes raras e doentes com variantes provavelmente patogénicas. Conclusões: Estes resultados refletem a complexidade e diversidade genética da MCD. Para uma melhor interpretação da patogenicidade das variantes e potencial causalidade, o rastreio molecular das famílias é imperativo. Uma visão mais aprofundada das correlações genótipo-fenótipo e da estratificação de risco é desejável. Keywords: Dilated cardiomyopathy, Genetic variant, Next-generation sequencing, Palavras-chave: Miocardiopatia dilatada, Variante genética, Sequenciação massiva paralela

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un trastorno cardiopulmonar grave e incurable que conlleva una importante morbilidad y mortalidad. Se caracteriza por la oclusión y remodelación de las arteriolas pulmonares, insuficiencia respiratoria progresiva, disfunción ventricular derecha, insuficiencia cardíaca y muerte prematura. Puede presentarse en diferentes formas, entre ellas la idiopática (HAPI) en ausencia de una causa conocida y la hereditaria (HAPH) en caso de relacionarse con una alteración genética o si hay agregación familiar. Existen además de estas formas, otras causas de HAP asociadas a diversas condiciones médicas (drogas, toxinas, infección por virus de la inmunodeficiencia humana -VIH-, etc.). A pesar de los avances recientes sigue siendo una enfermedad difícil de diagnosticar y tratar. La investigación de las bases genéticas de la HAP ha contribuido significativamente a mejorar la comprensión de esta patología. Las alteraciones genéticas más frecuentes asociadas a la HAP son mutaciones inactivantes del gen que codifica el receptor de la proteína morfogenética ósea tipo 2 (BMPR2, bone morphogenic protein receptor type 2). Los pacientes con HAP y mutaciones en BMPR2 se presentan a una edad más temprana con una enfermedad más grave y tienen un mayor riesgo de muerte o trasplante, que aquellos sin mutaciones. Avances recientes han conducido al descubrimiento de nuevos genes relacionados con la HAP, tales como ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ENG (endoglin), CAV1 (caveolin-1), KCNK3 (potassium channel subfamily K, member 3), entre otros. En este artículo de revisión resumimos el conocimiento sobre las variantes genéticas raras y comunes que subyacen al desarrollo y pronóstico de la HAP. Además, esbozamos la importancia de implementar el asesoramiento y el estudio genético en centros especializados. La comprensión de la genética de la HAP proporcionará nueva información sobre los mecanismos subyacentes a la patobiología, potencialmente, útiles para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas en el marco de una medicina personalizada. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a serious and incurable cardiopulmonary disorder with significant morbidity and mortality. It is characterized by the occlusion and remodeling of the pulmonary arterioles, progressive respiratory failure, right ventricular dysfunction, heart failure and premature death. PAH can occur in different forms, including idiopathic (IPAH) in absence of a known cause and hereditary (HPAH) if related to a genetic alteration or if there is familial aggregation. Besides these forms, there are other causes of PAH associated with various medical conditions (drugs, toxins, HIV infection, etc.). Despite recent advances in PAH, it remains a challenging disease to both diagnosis and management. Research about the genetic basis of PAH has contributed significantly to improve the understanding of this condition. The most common genetic alterations associated with PAH are inactivating mutations in the gene encoding a bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2). Patients with BMPR2 mutations present PAH at a younger age with more severe disease, and have an increased risk of death or transplantation, than those without mutations. Recent advances have led to the discovery of new genes related to PAH, such as ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ENG (endoglin), CAV1 (caveolin-1), KCNK3 (potassium channel subfamily K, member 3), among others. In this review, we summarize the knowledge about rare and common genetic variants that underlie PAH development and prognosis. Additionally, we outline the importance of implementing genetic counseling and testing in specialized pulmonary hypertension centers. Understanding the genetics of PAH will provide new insights into the mechanisms underlying its pathobiology potentially useful for developing new therapeutic strategies within the scope of a personalized medicine. A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é um distúrbio cardiopulmonar grave e incurável, com morbidade e mortalidade significativas. É caracterizada pela oclusão e remodelação das arteríolas pulmonares, insuficiência respiratória progressiva, disfunção ventricular direita, insuficiência cardíaca e morte prematura. Pode acontecer em diferentes formas, incluindo a idiopática (HAPI) na ausência de uma causa conhecida e a hereditária (HAPH) no caso de estar associada a uma anomalia genética ou quando há agregação familiar. Adicionalmente a estas formas, existem outras causas de HAP associadas a várias condições médicas (toxinas, drogas, infecção por HIV, etc.). Apesar dos avanços recentes, continua a ser uma doença difícil de diagnosticar e tratar. A pesquisa sobre a base genética da HAP contribuiu significativamente para melhorar a compreensão desta doença. As alterações genéticas mais comuns associadas à HAP são as mutações no gene que codifica o receptor da proteína morfogenética óssea tipo 2 (BMPR2, bone morphogenic protein receptor type 2). Pacientes com HAP e mutações BMPR2 se apresentam em idade mais jovem com doença mais grave e têm maior risco de morte ou transplante do que aqueles sem mutações. Avanços recentes levaram à descoberta de novos genes relacionados à HAP, tais como ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ENG (endoglin), CAV1 (caveolin-1), KCNK3 (potassium channel subfamily K, member 3), entre outros. Neste artigo de revisão resumimos o conhecimento sobre as variantes genéticas raras e comuns associadas à etiologia e prognóstico da HAP. Ademais, destacamos a importância de implementar o aconselhamento genético e o estudo genético em centros especializados. A compreensão da genética da HAP vai proporcionar novo informação sobre os mecanismos subjacentes à patobiologia potencialmente úteis para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas no âmbito da medicina personalizada.

Training in genetics is fundamental to understanding the biological aspects of the health-disease binomial. Moreover, with the change in the epidemiological profile, genetically determined disorders have become more relevant as a public health concern. Thus, managing these disorders in an ethical and diligent manner, both in patients and in their families, and considering the logic and policies of the Brazilian Unified Health System (SUS), has become a desirable competency for all physicians, impacting on their undergraduate training. Viewing this issue as relevant, the Brazilian Society of Medical Genetics and Genomics (SBGM) defined the desirable competencies in genetics for Brazilian physicians, tied to the public policies related to medical genetics in Brazil. This paper is a theoretical essay that aims to contextualize and present the competency profile in Genetics for physicians proposed by the SBGM. The proficiency profile, presented and discussed in this essay, was structured based on four essential competencies: (1) to recognise the necessity for continuing education, regularly examining one’s own clinical competency, identifying learning gaps and the advances of genetics and of genomics over time; (2) to identify individuals that present or can develop a genetic disorder and know how and when to refer the patient to a specialist in medical genetics; (3) to manage patients with previously diagnosed genetic disorders and/or birth defects, employing established clinical guidelines in the scope of their professional role; and (4) to promote and stimulate clinical and education practices aimed at preventing genetic disorders and birth defects. The knowledge, skills and attitudes required for attaining these four competencies were identified. Therefore, a competency-based theoretical reference is presented to support the teaching of genetics during medical training. It is proposed that this essential competency profile in genetics should be adopted in all Brazilian medical schools with the purpose of training physicians better prepared for the current demands of the SUS. Furthermore, this competency profile can support continuing professional education actions in the area of Genetics, in order to qualify SUS staff in relation to genetic disorders and birth defects. RESUMO Educação em genética é fundamental para o entendimento dos aspectos biológicos do binômio saúde-doença. Além disso, com a mudança do perfil epidemiológico, as doenças com determinantes genéticos tornaram-se mais relevantes como problema de saúde pública. Assim, manejar estas doenças, tanto em pacientes como em suas famílias, de forma ética, diligente e considerando a lógica e as políticas do Sistema Único de Saúde (SUS), passa a ser competência desejável para todos os médicos, impactando sua formação na graduação. Entendendo esta questão como absolutamente relevante, a Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica (SBGM) definiu as competências desejáveis em genética para os médicos do Brasil, articuladas às políticas públicas relacionadas à área existentes no País. Este artigo é um ensaio teórico que objetiva contextualizar e apresentar o perfil de competência em genética para médicos proposto pela SBGM. O perfil de competência, apresentado e discutido neste ensaio, foi estruturado com base em quatro competências essenciais: (a) reconhecer a necessidade de educação continuada, examinando regularmente a sua própria competência clínica; (b) identificar indivíduos que apresentem ou possam desenvolver uma doença genética e saber como e quando encaminhá-los para aconselhamento genético; (c) manejar pacientes com doenças genéticas e/ou defeitos congênitos no âmbito da sua atuação profissional; (d) promover e estimular práticas clínicas e de educação em saúde, objetivando a prevenção de doenças genéticas e defeitos congênitos. Conhecimentos, habilidades e atitudes necessários para alcançar essas quatro competências foram elencados. Dessa forma, é apresentado um referencial teórico, baseado em competências, para apoiar o ensino da genética durante a graduação em Medicina. Defende-se a adoção deste perfil de competência mínimo em genética em todas as escolas médicas brasileiras com a finalidade de formar um médico mais adequado às atuais demandas do SUS. Adicionalmente, esse perfil de competência pode subsidiar ações de educação profissional permanente na área da genética, de forma a capacitar o recurso humano do SUS em relação às doenças genéticas e aos defeitos congênitos.