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Hepatocellular carcinoma has become a leading cause of cancer-associated mortality throughout the world, and is of great concern. Currently used chemotherapeutic drugs in the treatment of hepatocellular carcinoma lead to severe side effects, thus underscoring the need for further research to develop novel and safer therapies. Liver resection in cancer patients is routinely performed. After partial resection, liver regeneration is a perfectly calibrated response apparently sensed by the body's required liver function. This process hinges on the effect of several growth factors, among other molecules. However, dysregulation of growth factor signals also leads to growth signaling autonomy and tumor progression, so control of growth factor expression may prevent tumor progression. This review describes the role of some of the main growth factors whose dysregulation promotes liver tumor progression, and are also key in regenerating the remaining liver following resection. We herein summarize and discuss studies focused on partial hepatectomy and liver carcinogenesis, referring to hepatocyte growth factor, insulin-like growth factor, and epidermal growth factor, as well as their suitability as targets in the treatment of hepatocellular carcinoma. Finally, and given that drugs remain one of the mainstay treatment options in liver carcinogenesis, we have reviewed the current pharmacological approaches approved for clinical use or research targeting these factors. Yes

Purpose. Previous studies have shown that melanoma cells produce excessive levels of cytokines, which have various biological roles during melanoma development. The aim of this study was to expand the profile of serum cytokines, chemokines, growth factors, and angiogenic factors that are associated with melanoma, to find more cytokines with abnormal concentrations in melanoma patients, to identify whether the level of cytokines correlated with prognostic variants, such as Breslow thickness and BRAF mutation, and, finally, to find out the cytokines that play important roles during melanoma development. Materials and Methods. Multiplex immunobead assay technology and 45-plex immunoassays ProcartaPlex (TM) kits were used to simultaneously compare the levels of cytokines, growth factors, angiogenic factors, and chemokines between the serum of healthy patients (n = 30) and those with melanoma (n = 72). Data were analyzed according to the clinical characteristics of the designated patient subgroups. Results. Compared to the control group, melanoma patients had higher levels of VEGF-A, PDGF-BB, IL-1RA, PIGF-1, IFN-gamma, TNF-alpha, MIP-1 alpha, and SCF, but lower levels of BDNF, SDF-1 alpha, MCP-1, Eotaxin, EGF, and IL-7. Furthermore, the levels of TNF-alpha (P=0.320, r = 0.019), IFN-gamma (P=0.311, r = 0.023), VEGF-A (P=0.014, r = 0.337), and BDNF (0.004, r = -0.391) showed a significant correlation with Breslow thickness. IL-7 was of lower levels in patients harboring BRAF mutants. Melanoma patients with high levels of MIP-1 alpha and MCP-1 showed the poorest overall survival. Conclusions. We found that the levels of VEGF-A and PDGF-BB in the serum of both primary and metastatic melanoma patients are elevated. TNF-alpha, IFN-gamma, and VEGF-A presented a positive correlation with Breslow thickness, whereas BDNF showed a negative association. MIP-1 alpha and MCP-1 correlated negatively with survival. In addition, lower levels of IL-7 were found in patients harboring BRAF mutants. These findings indicate that these cytokines may play critical roles in the progression of melanoma., Instituto de Salud Carlos II FISS PI 13/02119

Cutaneous wound can be defined as the loss of continuity of the integument and due to its high incidence of chronicity, it generates a significant clinical and socioeconomic impact on the health system. The Epidermal Growth Factor (EGF) and light emitting diode (LED) photobiomodulation therapy (PBMT) have been shown to be promising therapeutic strategies with good results for skin repair. Thus, the aim of this study is to provide, through a narrative review, an understanding of the current evidence available on the importance of EGF and PBMT to LED in tissue repair of skin wounds. The searches were performed in the bibliographic databases of PubMed / MEDLINE, Virtual Health Library (VHL), Web of Science and SciELO. The evidence found in this study reports that both EGF and PBMT to LED are effective in reducing the inflammatory process, increasing the number of fibroblasts, collagen deposition, formation of new blood vessels and in the dermis-like tissue area, as well as stimulating re-epithelialization of the wound. Thus, we can conclude that EGF and PBMT to LED are effective in modulating the inflammatory process and stimulating factors that optimize wound repair, and can be promising resources in the clinical treatment of skin wounds. La herida cutánea se puede definir como la pérdida de continuidad del tegumento y por su alta incidencia de cronicidad genera un importante impacto clínico y socioeconómico en el sistema de salud. Se ha demostrado que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y la terapia de fotobiomodulación con diodos emisores de luz (LED) (PBMT) son estrategias terapéuticas prometedoras con buenos resultados para la reparación de la piel. De esta forma, el objetivo de este estudio es proporcionar, a través de una revisión narrativa, una comprensión de la evidencia actual disponible sobre la importancia de EGF y PBMT para LED en la reparación tisular de heridas cutáneas. Las búsquedas se realizaron en las bases de datos bibliográficas de PubMed / MEDLINE, Virtual Health Library (VHL), Web of Science y SciELO. La evidencia encontrada en este estudio informa que tanto EGF como PBMT a LED son efectivos para reducir el proceso inflamatorio, aumentar la cantidad de fibroblastos, la deposición de colágeno, la formación de nuevos vasos sanguíneos y en el área de tejido similar a la dermis, además de estimular reepitelización de la herida. Así, podemos concluir que EGF y PBMT to LED son efectivos en modular el proceso inflamatorio y factores estimulantes que optimizan la reparación de heridas, y pueden ser recursos prometedores en el tratamiento clínico de heridas cutáneas. Ferida cutânea pode ser definida como a perda da continuidade do tegumento e devido a alta incidência de cronicidade da mesma, gera significativo impacto clínico e socioeconômico ao sistema de saúde. O Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) e a terapia de fotobiomodulação (PBMT) a Diodo Emissor de Luz (LED) tem mostrado ser estratégias terapêuticas promissoras e com bons resultados para o reparo da pele. Desta forma, o objetivo deste estudo é proporcionar, através de uma revisão narrativa, uma compreensão das evidências atuais disponíveis sobre a importância do EGF e da PBMT a LED no reparo tecidual de feridas cutâneas. As buscas foram realizadas nas bases de dados bibliográficas do PubMed/MEDLINE, Biblioteca virtual da saúde (BVS), Web of Science e SciELO. As evidências encontradas neste estudo relatam que tanto o EGF como a PBMT a LED são eficazes em reduzir o processo inflamatório, aumentar o número de fibroblastos, deposição de colágeno, formação de novos vasos sanguíneos e na área do tecido semelhante à derme, assim como estimular a reepitelização da ferida. Assim, podemos concluir que o EGF e a PBMT a LED são eficazes na modulação do processo inflamatório e estimular de fatores que otimizaram o reparo da ferida, podendo ser recursos promissores no tratamento clínico de feridas cutâneas.

[ES] La familia de receptores tirosina quinasa ERBB/HER en mamíferos está formada por EGFR, HER2, HER3 y HER4, que son activados por los más de cuarenta ligandos de la familia del factor de crecimiento epidérmico conocidos actualmente. Esta familia de receptores y sus ligandos juegan un papel importante en la oncogénesis y en la progresión tumoral del cáncer de mama. El desarrollo de terapias dirigidas contra estos receptores ha mejorado tanto el pronóstico como la calidad de vida de las pacientes. Sin embargo, la diseminación metastásica de las células de cáncer de mama y la generación de resistencias a los tratamientos empleados en la práctica clínica son los responsables de que esta enfermedad todavía sea incurable. Por este motivo, en el presente proyecto de tesis doctoral nos planteamos como objetivo general la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas en cáncer de mama que pudieran bloquear o revertir estas situaciones. Algunos estudios llevados a cabo en nuestro grupo han conducido a la implicación de las neuregulinas (ligandos de HER3 y HER4) en la diseminación metastásica de las células de cáncer de mama. La activación de los receptores ERBB/HER tras la estimulación con neuregulina desencadena un aumento en la producción de la metaloproteasa de matriz 13, que facilita la diseminación metastásica de las células de cáncer de mama. En este trabajo mostramos que el inhibidor tirosina quinasa dasatinib inhibe la producción de la metaloproteasa de matriz 13 inducida en respuesta a la estimulación con neuregulina, bloqueando la diseminación metastásica promovida por estos ligandos de la familia de receptores ERBB/HER en cáncer de mama. El anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 trastuzumab representa una estrategia terapéutica que ha mejorado considerablemente la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. Sin embargo, uno de los principales problemas de esta terapia dirigida contra HER2 consiste en la aparición de resistencias al tratamiento. Una vez instaurada dicha resistencia, se pueden emplear pocas herramientas farmacológicas para frenar la progresión de la enfermedad. En este trabajo proponemos la inhibición farmacológica de la vía ubiquitina-proteasoma de degradación de proteínas al nivel del proteasoma como una opción terapéutica para revertir la resistencia a trastuzumab en células de cáncer de mama HER2 positivo.

ResumenAntecedentesLa transición epitelio-mesénquima (TEM) es un proceso biológico en el que células epiteliales inmóviles y polarizadas se convierten en células mesenquimales con capacidad de migración. Este proceso produce cambios en el citoesqueleto de las células, siendo la pérdida de E-cadherina y la adquisición de N-cadherina, uno de los principales cambios bioquímicos que se dan en la TEM. En este estudio investigamos el papel del factor de crecimiento epidérmico (EGF) sobre la TEM inducida en líneas celulares y cultivos primarios de cáncer de mama.MétodosPara este estudio se empleó la línea celular de cáncer de mama MCF-7 y los cultivos primarios MBCD25 y MBCDF. Se indujo la TEM mediante el tratamiento continuo con EGF. Se evaluó si las células habían sido inducidas a un fenotipo mesenquimatoso con EGF mediante la técnica de western blot, midiendo la fosforilación de STAT3, el nivel de STAT3, y la represión de los marcadores como E-cadherina, así como la expresión del factor de transcripción Snail.ResultadosNuestros resultados demuestran que el tratamiento con EGF induce la fosforilación de STAT3 sin cambios en sus niveles totales en células MBCDF, MBCD25 y MCF-7. Asimismo, el tratamiento con EGF por 5 días induce una TEM, que se demostró por la pérdida de E-cadherina y la expresión de Snail.ConclusiónEn los cultivos primarios MBCD25 y MBCDF, así como en la línea celular MCF-7, el EGF es capaz de inducir TEM y en consecuencia producir un fenotipo más agresivo de las células de cáncer de mama.AbstractBackgroundEpithelial-mesenchymal transition (EMT) is a biological process where immobile and polarised epithelial cells acquire mesenchymal characteristics with high migration. This process produces changes in the cytoskeleton of the tumour cells, with the loss of E-cadherin and the acquisition of N-cadherin being the main biochemical changes of the EMT. This study investigates the role of epidermal growth factor (EGF) on the EMT induction in breast cancer cell lines and primary cultures.MethodsMCF-7 cell line and the primary cultures MBCDF and MBCD25 were used in this study. EMT was induced by continuous EGF treatment. Mesenchymal EGF-induced phenotype was evaluated by Western blot of the following markers: pSTAT3, STAT3, repression of E-cadherin, and expression of Snail.ResultsOur results demonstrate that EGF treatment induced STAT3 phosphorylation without changes in STAT3 in MBCDF, MBCD25 and MCF-7. Additionally, EGF treatment induced EMT, as shown by the loss of E-cadherin and Snail expression after 5 days.ConclusionEGF was able to induce EMT in primary breast cancer cell cultures, MBCDF, MBCD25, as well as MCF-7 cell line. These results suggest that EGF produces a putative aggressive phenotype.

Con el tiempo las personas presentan envejecimiento celular disminuyendo la síntesis de moléculas tales como el ácido hialurónico, factor del mantenimiento cutáneo, y el factor de crecimiento epidérmico, fundamental para la regeneración epidérmica al tener capacidad mitogénica sobre varias células epiteliales y fibroblastos. Este envejecimiento provoca pérdida de elasticidad y firmeza en la piel y aparición de arrugas. Por esto, se desarrolló un complejo de ultra-regeneración facial cuyos principios activos son el ácido hialurónico y el factor de crecimiento epidérmico. Este estudio pretende demostrar la eficacia del producto en mujeres con signos de envejecimiento facial. Se analizó una muestra aleatoria de 18 voluntarias dividida en 2 grupos (A y B). Al grupo A se le aplicó el producto con un dispositivo y al grupo B se le aplicó manualmente. Inicialmente las voluntarias fueron reunidas para entregarles el producto, darles indicaciones y tomar datos basales. El producto se aplicó a los 7 (primera sesión) y a los 21 días (segunda sesión) siguientes. En la segunda sesión y a los 15 días después de la segunda sesión (35 días) se volvieron a tomar datos de la piel para observar efectos producidos a través del tiempo. El estudio demuestra que el producto atenúa las arrugas reduciendo su volumen, longitud, área y profundidad. Se encontró que los beneficios se mantienen tras dos sesiones de tratamiento. La aplicación con el dispositivo, produjo efectos más rápido y fue el único que tuvo efectos sobre la profundidad de las arrugas. Los testimonios de las participantes fueron satisfactorios. Se puede concluir que el producto desarrollado es efectivo para la eliminación de arrugas, para devolver la elasticidad y la firmeza de la piel, sus efectos son inocuos para la piel sana, se mantienen y mejoran a través del tiempo., Over time people have cellular aging by decreasing the synthesis of molecules such as hyaluronic acid, important for the maintenance of the skin, and the epidermal growth factor, important in the epidermal regeneration as it has mitogenic capacity on various epithelial cells and fibroblasts. This aging causes loss of elasticity and firmness in the skin and wrinkles. This is why a complex of ultra-facial regeneration composed by hyaluronic acid and epidermal growth factor as active ingredients was developed. This study aims to demonstrate the efficacy of this product in women with facial aging. A random sample of 19 volunteers was formed and it was divided into two groups (A and B). The product was applied with a device to group A and manually to group B. Initially the volunteers were pooled to give them the product with some indications and to take baseline data. The product was applied at 7 (first session) and 21 days (second session) after they first met. In the second session and 15 days after the second session (35 days) data from the skin of volunteers was taken to see the effects over time. The study proved that the product reduces wrinkles by reducing their volume, length, area and depth. It was also found that the benefits are maintained after two sessions of treatment. The device method obtained effects more quickly and was the only one that reduced the depth of the wrinkles. Satisfaction of the volunteers was acceptable too. Therefore, it can be concluded that the product is effective for removing wrinkles, restore elasticity and firmness of the skin and its effects are safe and maintained and even improved over time., Fundación General Universidad de Granada – Empresa, Laboratorios Germaine de Capuccini, Laboratorios Inves Biofarm

Este artículo se encuentra disponible en la página web de la revista en la siguiente URL: https://www.mdpi.com/2079-4983/9/1/10 The overall increase of chronic degenerative diseases associated with ageing makes wound care a tremendous socioeconomic burden. Thus, there is a growing need to develop novel wound healing therapies to improve cutaneous wound healing. The use of regenerative therapies is becoming increasingly popular due to the low-invasive procedures needed to apply them. Platelet-rich plasma (PRP) is gaining interest due to its potential to stimulate and accelerate the wound healing process. The cytokines and growth factors forming PRP play a crucial role in the healing process. This article reviews the emerging field of skin wound regenerative therapies with particular emphasis on PRP and the role of growth factors in the wound healing process.

Trabajo Fin de Grado: Grado en Biología Sanitaria., [ES] El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un receptor transmembrana con actividad tirosina quinasa. Este trabajo se centra en comprender el funcionamiento de este receptor, más concretamente en cómo se produce su dimerización y activación. El EGFR tiene una secuencia citosólica yuxtamembranal muy básica denominada dominio de unión a calmodulina (CaMBD) y otra secuencia acídica, localizada distalmente del dominio catalítico, que se denomina dominio parecido a calmodulina (CaMLD). Debido a estudios previos se postuló que la dimerización del receptor ocurre de la siguiente forma: tras su unión con el ligando factor de crecimiento epidérmico (EGF), el receptor se dimeriza y al mismo tiempo el complejo Ca2+/calmodulina (Ca2+/CaM) se une al CaMBD, induciendo la separación de este dominio de la membrana celular, a la que está unida electrostáticamente, favoreciendo la activación del receptor. El CaMBD de uno de los monómeros interacciona electrostáticamente con el CaMLD del monómero opuesto, liberando Ca2+/CaM del primero, y estabilizando el dímero. Para intentar validar este modelo, se han realizado experimentos de coinmunoprecipitación y cromatografía de gradiente de masas con la proteína recombinante glutatión S-transferasa (GST) fusionada a la secuencias del CaMBD y del CaMLD, para comprobar si existe dicha interacción. Los resultados de los experimentos, sin embargo, fueron inconcluyentes debido a que la proteína GST sola interacciona consigo misma formando dímeros y posiblemente oligómeros y con otras proteínas., [EN] The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a transmembrane receptor with intrinsic tyrosine-kinase activity. This project tries to understand some aspects of the EGFR functionality. More specifically, the mechanism of dimerization and activation of the EGFR. This receptor has a highly basic cytosolic juxtamembrane sequence denoted the calmodulin-binding domain (CaMBD), and another acidic sequence denoted the calmodulin-like domain (CaMLD), located distally of the catalytic domain. Based on previous studies, it was proposed a hypothetical model in which the dimerization and activation of the EGFR happen in the following manner: the epidermal growth factor (EGF) binds to the EGFR inducing its dimerization. At the same time, Ca2+/calmodulin (Ca2+/CaM) binds to the CaMBD inducing the separation of this domain from the inner leaflet of the plasma membrane, where is bound electrostatically. Thereafter, the CaMBD of one monomer interacts electrostatically with the CaMLD of the apposed monomer, releasing the Ca2+/CaM complex, and stabilizing the dimer. Two types of experiments were performed in this project to validate this model. These experiments were coimmunoprecipitation and gel filtration chromatography with the recombinant protein glutathione-S-transferase (GST) fused to the CaMBD and CaMLD sequences. In this manner, the project tries to confirm whether both sequences are able to interact which each other. However, the results of the experiments were inconclusive because the protein GST alone was able of self-association forming dimers, and perhaps oligomers.

Este artículo se encuentra disponible en la página web de la revista en la siguiente URL: https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-018-1577-y Background: The use of Plasma Rich in Growth Factors (PRGF) and Adipose Derived Mesenchymal Stem Cells (ASCs) are today extensively studied in the field of regenerative medicine. In recent years, human and veterinary medicine prefer to avoid using traumatic techniques and choose low or non-invasive procedures. The objective of this study was to evaluate the efficacy of PRGF, ASCs and the combination of both in wound healing of full-thickness skin defects in rabbits. With this purpose, a total of 144 rabbits were used for this study. The animals were divided in three study groups of 48 rabbits each depending on the administered treatment: PRGF, ASCs, and PGRF+ASCs. Two wounds of 8 mm of diameter and separated from each other by 20 mm were created on the back of each rabbit: the first was treated with saline solution, and the second with the treatment assigned for each group. Macroscopic and microscopic evolution of wounds was assessed at 1, 2, 3, 5, 7 and 10 days post-surgery. With this aim, 8 animals from each treatment group and at each study time were euthanized to collect wounds for histopathological study. Results: Wounds treated with PRGF, ASCs and PRGF+ASCs showed significant higher wound healing and epithelialization rates, more natural aesthetic appearance, significant lower inflammatory response, significant higher collagen deposition and angiogenesis compared with control wounds. The combined treatment PRGF +ASCs showed a significant faster cutaneous wound healing process. Conclusions: The combined treatment PRGF+ASCs showed the best results, suggesting this is the best choice to enhance wound healing and improve aesthetic results in acute wounds.

Resumen Objetivo: Analizar las asociaciones entre el nivel urinario de IL-6, EGF, MCP-1 y TGFβ1 y las características clínicas, bioquímicas y anatomopatológicas en enfermos con nefropatía IgA primaria y determinar su capacidad para realizar una estimación de la extensión de las lesiones de esclerosis glomerular e intersticial. Pacientes y métodos: Se estudió a 58 enfermos con nefropatía IgA. Se determinaron los niveles urinarios de IL-6, EGF, MCP-1 y TGFβ1 en el momento del diagnóstico. Tras realizar un análisis de la extensión de las lesiones renales mediante morfometría cuantitativa y mediante los criterios de Oxford, se analizó la capacidad de dichas moléculas para estimar la extensión de las lesiones glomerulares e intersticiales de fibrosis. Resultados: La IL-6, MCP-1 y TGF-β1 se asociaron a glomeruloesclerosis focal y a la extensión de la fibrosis intersticial, pero no a la presencia de proliferación mesangial, intracapilar o extracapilar. EGF presentó una asociación negativa con la fibrosis intersticial. Al categorizar a los enfermos según la clasificación de Oxford, los enfermos con scores T1 y T2 presentaron niveles significativamente superiores de IL-6, MCP-1 y TGFβ1, y niveles de EGF significativamente inferiores que los enfermos con T0. Tanto mediante regresión múltiple como mediante regresión logística, los niveles de MCP-1, IL-6 y EGF fueron predictores independientes de la superficie de fibrosis, tras ajustar por edad y FGe. Conclusión: La determinación de la concentración urinaria de IL-6, EGF y MCP-1 proporciona una información adicional que mejora de forma significativa la estimación de la superficie de fibrosis intersticial. Abstract Objective: To analyse the associations between urinary levels of IL-6 EGF, MCP-1 and TGFβ1 and clinical, biochemical and histopathological characteristics in patients with primary IgA nephropathy and their ability to predict the extent of lesions of glomerular and/or interstitial sclerosis. Patients and methods: A total of 58 patients with IgA nephropathy were studied. We determined the urine levels of IL-6, EGF, MCP-1, and TGFβ1 at the time of diagnosis. The extent of glomerular and interstitial fibrosis was analyzed by quantitative morphometry and kidney biopsies were classified according to the Oxford criteria. We analysed the ability of these molecules to predict the extent of glomerular and interstitial fibrosis lesions. Results: IL-6, TGFβ1 and MCP-1 were associated with focal glomerulosclerosis and interstitial fibrosis extension but not with the presence of mesangial, extracapillary or endocapillary proliferation. EGF showed a negative association with interstitial fibrosis. By categorising patients according to the Oxford classification, patients with T1 and T2 scores had significantly higher levels of IL-6, MCP-1, TGF-β1 and significantly lower levels of EGF than patients with T0 scores. By multiple regression and logistic regression analyses, the levels of MCP-1, IL-6 and EGF were independent predictors of the fibrosis surface, after adjusting for age and eGFR. Conclusion: The urinary concentration of IL-6, EGF and MCP-1 provides additional information that significantly improves the estimation of the surface of interstitial fibrosis in patients with IgA nephropathy.

Introduction: ulcerative colitis is a little known chronic inflammatory disease in colonic mucosa. The positive effect of epidermal growth factor was shown in a previous report, with enema use for treatment of mild to moderate left-sided manifestation of the disease. This evidence provided the basis for evaluating the efficacy and safety profile of a viscous solution of this product. Methods: thirty-one patients were randomized to three groups for daily medications during 14 days. Twelve received one 10 mg enema of epidermal growth factor dissolved in 100 mL of viscous solution whereas nine were treated with placebo enema; both groups also received 1.2 g of oral mesalamine per day. The other group included ten patients with 3 g / 100 mL of mesalamine enema. Primary end point was clinical responses after two weeks of treatment, defined as a decreased of, at least three points from baseline, the Disease Activity Index and endoscopic or histological evidences of improvement. Results: remission of disease was observed in all patients in the epidermal growth factor group, and six in both, mesalamine enema and placebo group. All the comparisons between groups showed statistically significant superiority for epidermal growth factor, the only product with significant reduction in disease activity index as well as the presence and intensity of digestive symptoms in patients after treatment. None adverse event was reported. Conclusions: the results agree with previous molecular and clinical evidences, indicating that the epidermal growth factor is effective to reduce disease activity and to induce remission. A new study involving more patients should be conducted to confirm the efficacy of the epidermal growth factor enemas.Introducción: la colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología poco conocida, que afecta la mucosa del colon. El efecto positivo del factor de crecimiento epidérmico fue reportado en estudio previo con uso de enema para tratamiento de la manifestación izquierda leve o moderada de la enfermedad. Este antecedente sirvió de base para evaluar la eficacia y perfil de seguridad de una solución viscosa del producto. Métodos: fueron aleatorizados 31 pacientes hacia tres grupos de tratamiento diario durante 14 días. Doce recibieron enemas de 10 mg de factor de crecimiento epidérmico en 100 mL de solución viscosa, mientras nueve fueron tratados con enemas placebo conteniendo solamente solución viscosa. Ambos grupos recibieron además 1,2 g diarios de mesalacina oral. El tercer grupo incluyó 10 pacientes con mesalacina en enemas de 3g / 100 mL. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica al finalizar las dos semanas de tratamiento, definida como la disminución de, al menos tres puntos, el índice basal de actividad de la enfermedad acompañada de mejoría endoscópica o histológica. Resultados: se alcanzó remisión de la enfermedad en todos los pacientes que recibieron factor de crecimiento epidérmico y en seis de los grupos mesalacina enema y placebo. Todas las comparaciones entre grupos mostraron superioridad estadísticamente significativa para el factor de crecimiento epidérmico, único producto que logró la reducción significativa del índice de actividad de la enfermedad y de la presencia e intensidad de los síntomas digestivos en los pacientes luego del tratamiento. Ningún evento adverso fue reportado. Conclusiones: estos resultados son consistentes con las anteriores evidencias moleculares y clínicas que señalan al factor de crecimiento epidérmico capaz de reducir la actividad e inducir la remisión de la colitis ulcerosa. Debe ser realizado un nuevo estudio en un número mayor de pacientes para confirmar la eficacia de los enemas de factor de crecimiento epidérmico.

In biological systems, pathways define complex interaction networks where multiple molecular elements are involved in a series of controlled reactions producing responses to specific biomolecular signals. These biosystems are dynamic and there is a need for mathematical and computational methods able to analyze the symbolic elements and the interactions between them and produce adequate readouts of such systems. In this work, we use rewriting logic to analyze the cellular signaling of epidermal growth factor (EGF) and its cell surface receptor (EGFR) in order to induce cellular proliferation. Signaling is initiated by binding the ligand protein EGF to the membrane-bound receptor EGFR so as to trigger a reactions path which have several linked elements through the cell from the membrane till the nucleus. We present two different types of search for analyzing the EGF/proliferation system with the help of Pathway Logic tool, which provides a knowledge-based development environment to carry out the modeling of the signaling. The first one is a standard (forward) search. The second one is a novel approach based on narrowing, which allows us to trace backwards the causes of a given final state. The analysis allows the identification of critical elements that have to be activated to provoke proliferation., Pathway Logic development has been funded in part by NIH BISTI R21/R33 Grant GM068146-01, NIH/NCI P50 Grant CA112970-01, and NSF Grant IIS-0513857. This work was partially supported by NSF Grant CNS-1318848. This research was supported by Spanish projects Strongsoft TIN2012-39391-C04-04, TRACES TIN2015-67522-C3-3-R, and PI12/00624 (MINECO, Instituto de Salud Carlos III) and Comunidad de Madrid project N-Greens Software-CM (S2013/ICE-2731).

Background:TheIFI27interferon gene expression has been found to be largely increased in rotavirus (RV)-infectedpatients.IFI27gene encodes for a protein of unknown function, very recently linked to epidermal proliferation andrelated to the epidermal growth factor (EGF) protein. The EGF is a low-molecular-weight polypeptide that is mainlyproduced by submandibular and parotid glands, and it plays an important physiological role in the maintenance oforo-esophageal and gastric tissue integrity.Our aim was to determine salivary EGF levels in RV-infected patients in order to establish its potential relationshipwithIFI27increased expression and EGF-mediated mucosal protection in RV infection.Methods:We conducted a prospective comparative study using saliva samples from 27 infants infected with RV(sampled at recruitment during hospital admission and at convalescence, i.e. at least 3 months after recovery) andfrom 36 healthy control children.Results:Median (SD) EGF salivary concentration was 777 (529) pg/ml in RV-infected group at acute phase and 356(242) pg/m at convalescence, while it was 337 (119) pg/ml in the healthy control group. A significant associationwas found between EGF levels and hospitalization length of stay (P-value = 0.022; r2=−0.63).Conclusions:The salivary levels of EGF are significantly increased during the acute phase of natural RV infection,and relate to length of hospitalization. Further assessment of this non-invasive biomarker in RV disease is warranted. This study received support from the Instituto de Salud Carlos III (Proyecto de Investigación en Salud, Acción Estratégica en Salud): project GePEM ISCIII/PI16/01478/Cofinanciado FEDER) (A.S.) and project Rotanext ISCIII/PI13/02382 and ReSVinext ISCIII/PI16/01569/Cofinanciado FEDER (F.M.T.); Consellería de Sanidade, Xunta de Galicia (RHI07/2-intensificación actividad investigadora, PS09749 and 10PXIB918184PR), Instituto de Salud Carlos III (Intensificación de la actividad investigadora 2007–2012, PI16/01569), Fondo de Investigación Sanitaria (FIS; PI070069/PI1000540) del plan nacional de I + D + I and ‘fondos FEDER’ (F.M.T.), and 2016-PG071 Consolidación e Estructuración REDES 2016GI-1344 G3VIP (Grupo Gallego de Genética Vacunas Infecciones y Pediatría, ED341D R2016/021)(A.S. and F.M.T) SI

Las lesiones premalignas orales incluyen eritroplasias (manchas rojas) y leucoplasias (manchas blancas), las cuales se desarrollan a lo largo de superficies epiteliales. Estas lesiones son considerados marcadores en la "carcinogénesis de campo" ya que pacientes con lesiones premalignas orales pueden desarrollar carcinoma de células escamosas (CCS) en el sitio de las lesiones, así como en otros lugares de tracto aerodigestivo superior. Se está haciendo un gran esfuerzo para identificar nuevos biomarcadores SEBs (surrogate endpoint biomarkers) para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Los SEBs candidatos para el carcinoma de células escamosas invasivo en el trato aerodigestivo superior deben ser detectables con los cambios moleculares celulares y tisulares que tienen lugar durante la formación del tumor. Entre los diferentes marcadores que se han propuesto hasta la actualidad, la ciclooxigenasa- 2 (COX-2) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) parecen ser los más prometedores. COX-2 se sobre expresa durante el proceso tumoral, desde hiperplasia temprana a enfermedad metastásica. EGFR también está anormalmente activado en tumores epiteliales, pues las células de casi todas estas neoplasias expresan altos niveles de este receptor, una característica asociada con un peor pronóstico clínico. En este sentido el tracto aerodigestivo superior proporciona un sistema o modelo único para el estudio de CCS y para la investigación de nuevos candidatos SEBs.Oral premalignant lesions include leukoplakia (white patch) and erythroplakia (red patch), which develop on epithelial surfaces. These lesions are markers for field cancerization because patients with oral premalignancy can develop squamous cell carcinoma at the site of the lesion(s) and at other sites in the upper aerodigestive tract. An effort is being made to identify surrogate endpoint biomarkers (SEBs) for head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Candidate SEBs for invasive squamous cell carcinoma (SCC) of the upper aerodigestive tract are detectable molecular, cellular, and tissue changes that take place during tumorigenesis. Among the markers that have been proposed to date, cyclooxygenase-2 (COX-2) and the epidermal growth factor receptor (EGFR) seem to be the most promising. COX-2 is overexpressed during tumor transformation from early hyperplasia to metastasic disease. EGFR is also abnormally activated in epithelial tumors, since cells of almost all these kinds of neoplasm express high levels of this receptor, a characteristic associated with poor clinical outcome. The upper aerodigestive tract provides a unique model for studying the development of squamous cell carcinoma and for investigating candidate SEBs.

[spa] Esta tesis doctoral estudia la evolución de la vía de señalización de los receptores de los factores de crecimiento epidérmicos (EGFR) en animales, y la identificación y caracterización de sus componentes principales –los receptores EGFR y los ligandos EGF—en la planaria Schmidtea mediterranea. Los resultados obtenidos sugieren que esta vía de señalización apareció muy temprano durante la evolución animal, ya que el ancestro común a todos los metazoos probablemente presentaba un receptor EGFR y un ligando EGF. Posteriormente, este complemento básico ha experimentando modificaciones independientes –pérdida o ganancia de elementos— en algunos grupos y/o especies. La planaria S. mediterranea es un claro ejemplo de expansión de la vía EGFR, puesto que tiene seis receptores EGFR y nueve ligandos EGF, uno de los cuales es de tipo neuregulina, subclase presente exclusivamente en Bilaterales. El estudio detallado de cada uno de estos elementos nos ha permitido demostrar que tanto los receptores como los ligandos se encuentran expresados en una gran variedad de tejidos en planarias y realizan una gran diversidad de funciones, tales como el mantenimiento y regeneración de la faringe, del sistema digestivo, del sistema excretor y de las células pigmentarias de los ojos. La activación del receptor EGFR, Smed-egfr-1, a través de la unión de su posible ligando Smed-nrg-1 es esencial para la diferenciación de las células madre de estos animales –los neoblastos—a células gastrodérmicas maduras. Nuestros resultados apoyan que la función de la vía EGFR en el mantenimiento y diferenciación de las células madre de animales está conservada en planarias. En conclusión, esta tesis doctoral avanza el conocimiento que tenemos de la vía EGFR en la evolución animal y en un modelo regenerativo como la planaria S. mediterranea, así como de los mecanismos que regulan las células madre adultas de estos organismos., [eng] This thesis studies the evolution of the epidermal growth factor receptor signaling pathway (EGFR) in animals, and the identification and characterization of its main components –the EGFR receptors and the EGF ligands– in the planarian Schmidtea mediterranea. The results obtained suggest that this signaling pathway appeared very early in animal evolution, since the common ancestor of all metazoans probably had one EGFR and one EGF ligand. Subsequently, this basic complement has undergone independent modifications -–gain or loss of elements– in some groups and / or species. The planarian S. mediterranea is a clear example of expansion of the EGFR pathway, since it has six EGFR and nine EGF ligands, one of which is a neuregulin type, subclass present exclusively in Bilateria. The detailed study of each of these elements has allowed us to demonstrate that both, receptors and ligands, are expressed in a wide variety of tissues in these animals and perform multiple functions, such as the maintenance and regeneration of the pharynx, the digestive system, the excretory system and the eye pigment cells. Specifically, the activation of the receptor Smed-egfr-1 through the binding of its possible ligand Smed-nrg-1, is essential for the differentiation of the stem cells of these animals –the neoblasts– to mature gastrodermal cells. Our results support that the known function of the EGFR signaling pathway in the maintenance and differentiation of the stem cells of other animals, is conserved in planarians. In conclusion, this thesis advances the knowledge we have of the EGFR pathway in animal evolution and in a regenerative model such as the planarian S. mediterranea, as well as in the mechanisms that regulate the adult stem cells of these organisms.

Introduction: obesity, characterized by adiposity excess, is associated with endothelial dysfunction and possible inflammatory state with release of cytokines that determine endothelial function and can trigger chronic diseases. The dietary pattern are associated with the synthesis these cytokines. Fruits as the acai, which is rich in flavonoids, have a direct and beneficial effect on the control of this inflammatory process through the exercised antioxidant capacity. Objective: to evaluate the effect of acai pulp consumption on the inflammatory markers, anthropometric measurements, body composition, biochemical and dietary parameters in healthy women. Methods: forty women, were divided in 25 eutrophic and 15 with overweight. They intaked 200 g of acai pulp during 4 weeks. Anthropometric measurements, body composition, inflammatory markers, biochemical data, dietary intake and dietary antioxidants capacity were evaluated before and after the intervention. Results and discussion: after the intervention, there was significant increase of EGF (p = 0.021) and PAI- 1(p = 0.011) in overweight women. Moreover, there was increase in body weight (p = 0.031), body mass index (p = 0.028), percentage of truncal fat (p = 0.003) and triceps skinfold thickness (p = 0.046) in eutrophic women. However, the skinfold thickness (p = 0.018) and total body fat (p = 0.016) decreased in overweight women. There was reduction of total protein (p = 0.049) due to the globulin reduction (p = 0.005), but the nutritional status was maintained in eutrophic group. Conclusion: the intake of 200g acai pulp, modulated the EGF and PAI-1 expression, possibly by modulation of acai on the parameters of body composition, dietary, clinical, biochemical and inflammatory, led to a redistribution and resizing of body fat of the trunk area, and presumably increased visceral fat. Introducción: la obesidad, que se caracteriza por el exceso de adiposidad, se asocia con disfunción endotelial y posible estado inflamatorio con liberación de citoquinas que determinan la función endotelial y pueden desencadenar enfermedades crónicas. El patrón de dieta está asociado con la síntesis de estas citoquinas. Los frutos de el acai, que es rico en flavonoides, tienen un efecto directo y positivo en el control de este proceso inflamatorio a través de los ejercicios de la capacidad antioxidante. Objetivo: evaluar el efecto del consumo de pulpa de acai en los marcadores inflamatorios, las medidas antropométricas, la composición corporal y los parámetros bioquímicos y dietéticos en mujeres sanas. Métodos: cuarenta mujeres fueron divididas en 25 eutróficas y 15 con sobrepeso. Se las adeministró 200 g de pulpa de acai durante 4 semanas. Antes y después de la intervención se evaluaron: medidas antropométricas, composición corporal, marcadores inflamatorios, datos bioquímicos, ingesta dietética y antioxidantes en la dieta. Resultados y discusión: después de la intervención, hubo un aumento significativo de EGF (p = 0,021) y PAI-1 (p = 0,011) en las mujeres con sobrepeso. Por otra parte, en las mujeres eutróficas hubo aumento del peso corporal (p = 0,031), el índice de masa corporal (p = 0,028), el porcentaje de grasa del tronco (p = 0,003) y el espesor del pliegue cutáneo del tríceps (p = 0,046). Sin embargo, el espesor del pliegue cutáneo (p = 0,018) y la grasa corporal total (p = 0,016) se redujeron en las mujeres con sobrepeso. Hubo una reducción de la proteína total (p = 0,049) debida a la disminución de globulina (p = 0,005), pero el estado nutricional se mantuvo en el grupo eutrófico. Conclusión: la ingesta de 200 g de pulpa de acai modula el EGF y PAI-1 de expresión, posiblemente por la modulación del acai en los parámetros de la composición corporal, la dieta, clínicos, bioquímicos e inflamatorios, lo que dio lugar a una redistribución y modificación del tamaño de la grasa corporal de la zona del tronco, y, presumiblemente, un aumento de la grasa visceral.

Las lesiones premalignas orales incluyen eritroplasias (manchas rojas) y leucoplasias (manchas blancas), las cuales se desarrollan a lo largo de superficies epiteliales. Estas lesiones son considerados marcadores en la "carcinogénesis de campo" ya que pacientes con lesiones premalignas orales pueden desarrollar carcinoma de células escamosas (CCS) en el sitio de las lesiones, así como en otros lugares de tracto aerodigestivo superior. Se está haciendo un gran esfuerzo para identificar nuevos biomarcadores SEBs (surrogate endpoint biomarkers) para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Los SEBs candidatos para el carcinoma de células escamosas invasivo en el trato aerodigestivo superior deben ser detectables con los cambios moleculares celulares y tisulares que tienen lugar durante la formación del tumor. Entre los diferentes marcadores que se han propuesto hasta la actualidad, la ciclooxigenasa- 2 (COX-2) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) parecen ser los más prometedores. COX-2 se sobre expresa durante el proceso tumoral, desde hiperplasia temprana a enfermedad metastásica. EGFR también está anormalmente activado en tumores epiteliales, pues las células de casi todas estas neoplasias expresan altos niveles de este receptor, una característica asociada con un peor pronóstico clínico. En este sentido el tracto aerodigestivo superior proporciona un sistema o modelo único para el estudio de CCS y para la investigación de nuevos candidatos SEBs. Oral premalignant lesions include leukoplakia (white patch) and erythroplakia (red patch), which develop on epithelial surfaces. These lesions are markers for field cancerization because patients with oral premalignancy can develop squamous cell carcinoma at the site of the lesion(s) and at other sites in the upper aerodigestive tract. An effort is being made to identify surrogate endpoint biomarkers (SEBs) for head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Candidate SEBs for invasive squamous cell carcinoma (SCC) of the upper aerodigestive tract are detectable molecular, cellular, and tissue changes that take place during tumorigenesis. Among the markers that have been proposed to date, cyclooxygenase-2 (COX-2) and the epidermal growth factor receptor (EGFR) seem to be the most promising. COX-2 is overexpressed during tumor transformation from early hyperplasia to metastasic disease. EGFR is also abnormally activated in epithelial tumors, since cells of almost all these kinds of neoplasm express high levels of this receptor, a characteristic associated with poor clinical outcome. The upper aerodigestive tract provides a unique model for studying the development of squamous cell carcinoma and for investigating candidate SEBs.

[Resumen] Las lesiones premalignas orales incluyen eritroplasias (manchas rojas) y leucoplasias (manchas blancas), las cuales se desarrollan a lo largo de superficies epiteliales. Estas lesiones son considerados marcadores en la “car- cinogénesis de campo” ya que pacientes con lesiones premalignas orales pue- den desarrollar carcinoma de células escamosas (CCS) en el sitio de las lesio- nes, así como en otros lugares de tracto aerodigestivo superior. Se está hacien- do un gran esfuerzo para identificar nuevos biomarcadores SEBs (surrogate endpoint biomarkers) para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cue- llo. Los SEBs candidatos para el carcinoma de células escamosas invasivo en el trato aerodigestivo superior deben ser detectables con los cambios molecu- lares celulares y tisulares que tienen lugar durante la formación del tumor. Entre los diferentes marcadores que se han propuesto hasta la actualidad, la ciclo- oxigenasa-2 (COX-2) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) parecen ser los más prometedores. COX-2 se sobre expresa durante el pro- ceso tumoral, desde hiperplasia temprana a enfermedad metastásica. EGFR también está anormalmente activado en tumores epiteliales, pues las células de casi todas estas neoplasias expresan altos niveles de este receptor, una carac- terística asociada con un peor pronóstico clínico. En este sentido el tracto aero- digestivo superior proporciona un sistema o modelo único para el estudio de CCS y para la investigación de nuevos candidatos SEBs [Abstract] Oral premalignant lesions include leukoplakia (white patch) and erythroplakia (red patch), which develop on epithelial surfaces. These lesions are markers for field cancerization because patients with oral premalignancy can develop squamous cell carcinoma at the site of the lesion(s) and at other sites in the upper aerodigestive tract. An effort is being made to identify surrogate endpoint biomarkers (SEBs) for head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Candidate SEBs for invasive squamous cell carcinoma (SCC) of the upper aerodigestive tract are detectable molecular, cellular, and tissue changes that take place during tumorigenesis. Among the markers that have been proposed to date, cyclooxygenase-2 (COX-2) and the epidermal growth factor receptor (EGFR) seem to be the most promising. COX-2 is overexpressed during tumor transformation from early hyperplasia to metastasic disease. EGFR is also abnormally activated in epithelial tumors, since cells of almost all these kinds of neoplasm express high levels of this receptor, a characteristic associated with poor clinical outcome. The upper aerodigestive tract provides a unique model for studying the development of squamous cell carcinoma and for investigating candidate SEBs.