Search

Hepatic and circulating endothelin-1 (ET-1) are increased in patients with cirrhosis and in cirrhotic animals. However, the distinct roles of ET receptor subtypes ETA and ETB in cirrhosis and portal hypertension (PHT) have not been clearly elucidated. Thus, we studied the effects of selective ET-1 antagonists (ETA-ant or ETB-ant) and nonselective ET-1 antagonist (ETA/B-ant) on hepatic hemodynamics in cirrhotic rats. Liver fibrosis and PHT were induced by complete bile duct ligation (BDL) in rats. Two weeks after BDL or sham surgery, hemodynamic responses were measured during intraportal infusion of incremental doses of the following ET-ants: (i) BQ-123, (ii) BQ-788, and (iii) bosentan. After equilibration with vehicle, doses of ET-ants were infused for 30 min periods, and steady-state systemic and hepatic hemodynamics, portal venous pressure (PVP), and hepatic blood flow (HBF) were measured. BDL induced significant PHT and elevated concentrations of plasma ET-1 compared with sham. ETA-ant decreased PVP of cirrhotic rats but had no effect on sham, whereas ETB-ant increased PVP in sham but had no effect in BDL. Nonselective ETA/B-ant decreased PVP of BDL similarly to ETA-ant. Both ETA-ant and ETB-ant decreased local HBF, whereas a nonselective antagonist did not change HBF in sham; however no significant changes were observed in HBF of BDL rats with any of the antagonists. These findings suggest ETA activation contributes to PHT in cirrhotic rats, whereas ETB-mediated portal depressor effects are attenuated in cirrhotic rats compared with noncirrhotic rats. Les taux d’endothélines-1 (ET-1) circulantes et hépatiques augmentent chez les animaux et les patients cirrhotiques. Toutefois, les rôles spécifiques des sous-types de récepteurs de l’ET, ETA et ETB, dans la cirrhose et l’hypertension portale (HTP) n’ont pas encore été totalement élucidés. Nous avons examiné les effets d’antagonistes sélectifs (ETA et ETB) et non sélectif de l’ET-1 (ant-ETA/B) sur l’hémodynamique hépatique de rats normaux et cirrhotiques. Nous avons induit une fibrose hépatique et une HTP par une ligature complète du canal cholédoque (LCC) chez des rats. Deux semaines après la LCC ou une opération simulée, nous avons mesuré les réponses dynamiques durant l’administration intraporte de doses graduelles des ant-ET suivants: (i) BQ-123, (ii) BQ-788, et (iii) bosentan. Après une mise à l’équilibre avec un véhicule, nous avons perfusé les doses d’ant-ET pendant des périodes de 30 min, puis mesuré les réponses du débit sanguin hépatique (DSH), de la pression veineuse porte (PVP) et de l’hémodynamique systémique à l’équilibre. La LCC, par rapport à l’opération simulée, a induit une forte HTP et une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’ET-1. Les ant-ETA ont diminué la PVP des rats cirrhotiques, mais n’ont pas eu d’effet sur celle des rats soumis à l’opération simulée, alors que les ant-ETB ont eu les effets inverses. Les ant-ET non sélectifs et les ant-ETA ont diminué de manière analogue la PVP des LCC. Chez les rats soumis à une opération simulée, les ant-ETA et ETB ont diminué le DSH local, alors qu’un antagoniste non sélectif ne l’a pas modifié; cependant, aucun des antagonistes n’a modifié significativement le DSH chez les rats LCC. Ces résultats donnent à penser que l’activation de l’ETA contribue à l’HTP chez les rats cirrhotiques, alors que les effets hypotenseurs véhiculés par l’ETB pourraient être atténués chez les rats cirrhotiques comparativement à ceux observés chez les rats normaux. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Presents information on a study which investigated the inhibitory effects of endothelin-1 chloride flux in various nephron segments. Methods; Results; Discussion.

1. Nitric oxide (NO) is produced and/or regulates transport in many segments of the nephron, including the proximal convoluted tubule, proximal straight tubule, thick ascending limb, cortical collecting duct and inner medullary collecting duct. 2. Endothelin (ET) is produced and/or regulates nephron transport in many of the segments that produce NO or in which transport is regulated by NO. 3. Four potential interactions between NO and ET are: (i) NO and ET may be antagonistic; (ii) NO and ET may be complementary; (iii) the effects of ET may be mediated via NO; and (iv) the effects of NO may be mediated by ET. 4. In conclusion, direct studies examining the interactions between NO and ET are few. However, circumstantial evidence suggests there may be many interactions between NO and ET in the regulation of nephron transport. In particular, recent data obtained from the collecting duct and thick ascending limb indicate that the effects of ET may be mediated by the production of NO and stimulation of its second messenger cascade. [ABSTRACT FROM AUTHOR]