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Submitted by Simone Maisonave (simonemaisonave@hotmail.com) on 2022-09-01T12:35:14Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_Sabrina_Feksa_Frasson.pdf: 1598638 bytes, checksum: 881f9d54879309b9fc062228023708f8 (MD5) Approved for entry into archive by Aline Batista (alinehb.ufpel@gmail.com) on 2022-09-06T23:43:03Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertacao_Sabrina_Feksa_Frasson.pdf: 1598638 bytes, checksum: 881f9d54879309b9fc062228023708f8 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Made available in DSpace on 2022-09-06T23:43:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao_Sabrina_Feksa_Frasson.pdf: 1598638 bytes, checksum: 881f9d54879309b9fc062228023708f8 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2022-01-18 Sem bolsa A modificação do amido é utilizada para superar algumas limitações tecnológicas e melhorar as características funcionais e nutricionais, ampliando suas possibilidades de utilização na indústria de alimentos. Objetivou-se com esta pesquisa realizar uma modificação física e química do amido de arroz por tratamento térmico de baixa umidade (TTBU) em autoclave e micro-ondas com adição de óleo de abacate (OA) para formação de complexos de inclusão e avaliar parâmetros físico-químicos e nutricionais dos amidos modificados. O amido foi extraído da farinha de arroz, caracterizado e preparado para a modificação. O processo de TTBU foi executado com 30% de umidade no amido com adição de OA (2, 4 e 8%), na autoclave a 110 ºC por 1 hora e por 3 minutos à 50 ºC em micro-ondas. Nos amidos modificados e no nativo foram avaliados os efeitos dos tratamentos por meio de difração de raios-X, calorimetria exploratória diferencial, espectroscopia na região do infravermelho com transformada de Fourier, propriedades viscoamilográficas, digestibilidade in vitro e índice glicêmico estimado. A viscosidade final e a retrogradação diminuiu gradativamente, conforme a concentração de OA aumentou; as propriedades térmicas seguiram o mesmo padrão e houve um aumento na temperatura de gelatinização. Na análise de FTIR os amidos com OA apresentaram interação com o lipídio. A difração de raio-X mostrou que amido nativo possui padrão tipo A, e os modificados com OA apresentaram picos do padrão tipo V, a cristalinidade relativa dos tratamentos foi reduzida. A propriedade térmica do amido mostrou aumento na digestão após TTBU. O amido modificado com 8% de OA apresentou menor digestibilidade in vitro (p0,05). Mesmo não havendo confirmação da formação do complexo de inclusão entre o amido e o óleo de abacate, pode-se observar as diferenças dos processos de modificação por autoclave e micro-ondas. O amido de arroz modificado via TTBU com OA apresentou resultados satisfatórios pelos dois processos (autoclave e micro-ondas). O uso de micro-ondas para modificação de amido é muito interessante por ser um processo rápido, seguro, com boa eficiência energética, que permite o uso de menor temperatura de modificação, preservando as propriedades desejáveis, assim o amido modificado pelos processos propostos neste trabalho poderia ser aplicado em produtos alimentícios para aumentar a funcionalidade nutricional. The modification of starch is used to overcome some technological limitations and improve the functional and nutritional characteristics, expanding its possibilities of use in the food industry. The objective of this research was to carry out a physical and chemical modification of rice starch by heat-moisture treatment (HMT) in an autoclave and microwave with the addition of avocado oil (AO) for the formation of inclusion complexes and to evaluate physical-chemical parameters and nutritional aspects of modified starches. Starch was extracted from rice flour, characterized and prepared for modification. The HMT process was performed with 30% moisture in the starch with the addition of AO (2, 4 and 8%), in the autoclave at 110 °C for 1 hour and for 3 minutes at 50 °C in the microwave. In modified and native starches, the effects were evaluated by means of X-ray diffraction, differential scanning calorimetry, spectroscopy in the infrared region with Fourier transform, viscoamylographic properties, in vitro digestibility and estimated glycemic index. The final viscosity and the retrogradation gradually decreased as the AO concentration increased, the thermal properties followed the same pattern and there was an increase in the gelatinization temperature. In the FTIR analysis, the starches with AO showed interaction with the lipid. X-ray diffraction showed that native starch has a type A pattern, and those modified with OA showed peaks of a type V pattern, the relative crystallinity of the treatments was reduced. The thermal property of starch showed an increase in digestion after HMT. Even though there is no confirmation of the formation of the inclusion complex between starch and AO, the differences in modification between autoclave and microwave can be clarified. The M8% showed lower digestibility in vitro (p0.05). The modified rice starch via TTBU with OA showed satisfactory results by both processes (autoclave and microwave). The use of microwaves for starch modification is very interesting because it is a fast, safe process, with good energy efficiency, which allows the use of a lower modification temperature, preserving the desirable properties, thus the starch modified by the processes proposed in this work could be applied in food products to increase nutritional functionality.

Orientador: Laura de Oliveira Nascimento Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas Resumo: A doxiciclina (DX) é um medicamento antimicrobiano de uso consolidado e que pode ser utilizado para tratar infecções respiratórias e bucais. No entanto, o uso da DX é limitado devido à sua instabilidade em meio aquoso, resistência bacteriana e baixa penetração celular. Sabe-se que a inclusão de fármacos em complexos de ciclodextrina ou em nanopartículas (NPs) podem superar essas desvantagens. Assim, este trabalho teve como objetivo desenvolver complexos de inclusão DX/sulfobutiléter-?-ciclodextrina (SBE-?-CD) e nanopartículas de quitosana carregadas com DX e em seguida, avaliar suas propriedades físico-químicas e antimicrobianas. A formação dos complexos DX/SBE-?-CD foi confirmada por ressonância magnética nuclear, espectroscopia de infravermelho, análises térmicas, difração de raios X e microscopia eletrônica de varredura (MEV). Não foram observadas melhorias na estabilidade da DX em solução após a formação do complexo, entretanto, o complexo no estado sólido proporcionou maior estabilidade térmica para o fármaco. Nanopartículas carregadas com DX foram caracterizadas por espalhamento dinâmico de luz (DLS) e SEM. A metodologia aplicada resultou em nanopartículas monodispersas satisfatórias (índice de polidispersão: 0,039, tamanho de partícula: 209,7 nm, potencial zeta: +17,5 mV) com taxa de encapsulação (25,2%) suficiente para ser avaliada em estudos microbiológicos. Ambas as formulações (NPs e complexo) mantiveram a atividade antimicrobiana da DX contra Staphylococcus aureus, enquanto apenas os complexos de inclusão DX/SBE-?-CD foram ativos contra Klebsiella pneumoniae. Acreditamos que NPDX não tenha mostrado ação contra K. pneumoniae devido a concentração testada estar próxima ao limite da concentração inibitória mínima para essa cepa, porém, é possível solucionar essa questão através da liofilização das NPs, que permitiria o aumento da concentração da formulação. Assim, as formulações obtidas foram capazes de proteger o fármaco termicamente e têm potencial para serem utilizadas como sistemas de liberação de fármacos para o tratamento de infecções locais Abstract: Doxycycline (DX) is a well-established antimicrobial drug that could be used to treat respiratory and buccal infections. Nonetheless, DX use is limited due to its instability in aqueous media, bacterial resistance, and low cellular penetration. It is known that the inclusion of drugs in cyclodextrin complexes or nanoparticles (NPs) can overcome these drawbacks. Thus, this study aimed to develop DX/sulfobutylether-?-Cyclodextrin (SBE-?-CD) inclusion complexes and DX-loaded chitosan nanoparticles and evaluate their physicochemical and antimicrobial properties. The formation of DX/SBE-?-CD complexes were confirmed by nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy, thermal analysis, X-ray diffraction and scanning electron microscopy (SEM). No improvements in DX stability in solution were observed after complex formation, however, it was identified that the complex in solid state provided increased thermal stability for the drug. DX-loaded nanoparticles were characterized by dynamic light scattering (DLS) and SEM. The applied methodology resulted in appropriate monodisperse nanoparticles (polydispersity index: 0.039, particle size: 209.7 nm, zeta potential: 17.5 mV) with sufficient encapsulation rate (25.2%) to be evaluated in microbiological studies. Both formulations (NPs and complex) maintained the antimicrobial activity of DX against Staphylococcus aureus, while only the DX/SBE-?-CD inclusion complexes were active against Klebsiella pneumoniae. We believe that NPDX has not shown action against K. pneumoniae due to the concentration tested being close to the limit of minimum inhibitory concentration, however, it is possible to solve this issue through lyophilization of NPs, which would allow increased concentration. Thus, the formulations obtained are able to protect the drug thermally and have the potential to be used as drug delivery systems for the treatment of local infections Mestrado Fármacos, Medicamentos e Insumos para Saúde Mestra em Ciências FAPESP 2019/08281-5 CAPES 0

Óleo de Euterpe oleracea Mart. (OEO), conhecido como óleo de açaí, é comumente utilizado pela indústria de alimentos e cosméticos. Inferem-se ao OEO importantes atividades biológicas, entretanto o seu uso pela indústria farmacêutica é limitada em razão das suas propriedades físico-químicas. Complexos de inclusão têm sido utilizados para incrementar solubilidade, estabilidade e atividades biológicas de óleos vegetais. Portanto, objetivou-se no presente trabalho a obtenção e caracterização físico-química de complexos de inclusão com OEO em β-ciclodextrina (OEO-β-CD) e hidroxipropil-β-ciclodextrina (OEO-HP-β-CD) e testá-los quanto sua atividade antimicrobiana, antioxidante e anti-inflamatória. Procedeu-se a caracterização química do OEO por cromatografia gasosa acoplada ao detector de ionização por chama (CG-FID) e determinou-se a energia de interação entre o ácido oleico e ciclodextrinas. Os complexos produzidos pelos métodos de malaxagem (MX) e slurry (SL) foram caracterizados por FTIR, MEV, DR-X, TG/DTG e DSC. Avaliou-se a atividade antibacteriana expressa em Concentração Inibitória Mínima (CIM) e modulatória à fármacos, contra Staphylococcus aureus (ATCC 25932), Enterococcus faecales (ATCC 29212), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) e Escherichia coli (ATCC 25922), atividade antioxidante (in vitro) e anti-inflamatória (modelos de edema de pata e bolsa de ar) em camundongo Swiss. A CG-FID apresentou o ácido oleico (47,58%), como o principal constituinte do óleo. Complexos de inclusão com β-CD e HP-β-CD demonstraram eficiência de encapsulação, com uma melhor energia de interação entre ácido oleico e β-CD (-41,28 ± 0,57 kJ/mol). Os resultados da caracterização físico-química demonstraram complexação entre OEO e ambas ciclodextrinas e métodos de preparos propostos, sem grandes variações. Contudo, complexos OEO-β-CD(MX) exibiram menor perda de massa e variação energética em faixas de 30-130ºC, relacionada à perda de água durante o seu preparo, sugerindo melhor eficiência de complexação. As CIM revelaram que complexos melhoraram a atividade do OEO, especialmente OEO-β-CD(SL), contra todas as cepas bactérias utilizadas. A resposta modulatória de OEO, OEO-β-CD(MX), OEO-β-CD(SL) e OEO-HP-β-CD(SL) mostraram um efeito sinérgico à ampicilina contra E. coli, embora mantiveram a atividade biológica de outros antibióticos. A atividade de sequestro de radical OHdemonstrou sinergismo entre a CD e OEO com uso do OEO-HP-β-CD(MX), exibindo aumento em 437% da atividade do óleo, enquanto ambos complexos preparados por SL demonstrou potencializar a atividade de poder redutor em 208%. O tratamento em edema de pata com OEO-β-CD(MX) reduziu em 200% do edema e 112% da atividade de MPO. Em modelo de bolsa de ar este tratamento exibiu redução nos índices de leucócitos, MPO e IL-1β, enquanto glutationa e IL-10 foram aumentadas, demonstrando potencializar o efeito anti-inflamatório do OEO. As respostas farmacológicas exibidas pelos complexos são amplamente relevantes, uma vez que subsidia estudos para o desenvolvimento de novas formulações farmacêuticas, bem como novos testes de dose-resposta e segurança. Euterpe oleracea Mart. (OEO), known as açaí oil, is commonly used by the food and cosmetics industry. The OEO presents important biological activities, however its use by the pharmaceutical industry is limited due to its physicochemical properties. Inclusion complexes have been used to increase solubility, stability and biological activities of vegetable oils. Therefore, the objective of this study was to obtain inclusion complexes with OEO in βcyclodextrin (OEO-β-CD) and hydroxypropyl-β-cyclodextrin (OEO-HP-β-CD), perform the physicochemical characterization of each product and test their antimicrobial, antioxidant and anti-inflammatory activity. The chemical characterization of the OEO was carried out by gas chromatography coupled to a flame ionization detector (CG-FID) and the interaction energy between oleic acid and cyclodextrins was determined. The complexes obtained through kneading (KND) and slurry (SL) were characterized by FTIR, MEV, DR-X, TG/DTG and DSC. The antibacterial activity expressed in Minimum Inhibitory Concentration (MIC) and the modulatory activity against drugs were evaluated against Staphylococcus aureus (ATCC 25932), Enterococcus faecales (ATCC 29212), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) and Escherichia coli (ATCC 25922), was evaluated (in vitro) and anti-inflammatory (models of paw edema and air sac) in Swiss mice. CG-FID presented oleic acid (47.58%) as the main constituent of the oil. Inclusion complexes with β-CD and HP-β-CD demonstrated encapsulation efficiency, with a better interaction energy between oleic acid and β-CD (-41.28 ± 0.57 kJ/mol). The results of the physical-chemical characterization showed complexation between OEO and both cyclodextrins and proposed preparation methods, without great variations. However, OEO-β-CD (KND) exhibited smaller mass loss and energy variation in ranges of 30-130ºC, related to the loss of water during their preparation, suggesting better complexation efficiency. MICs revealed that complexes improved OEO activity, especially OEO-β-CD (SL), against all the bacterial strains used. The modulatory response of OEO, OEO-β-CD (MX), OEO-β-CD (SL) and OEO-HP-β-CD (SL) showed a synergistic effect to ampicillin against E. coli, although they maintained biological activity of the other antibiotics. The OH- radical scavenging activity demonstrated synergism between CD and OEO with the use of OEO-HP-β-CD (MX), showing an increase of 437% in oil activity, while both complexes prepared by SL demonstrated enhancement of the reducing power activity by 208%. The treatment with OEO-β-CD (MX) reduced the paw edema by 200% and 112% of MPO activity. In an air bag model, this treatment showed a reduction in leukocyte, MPO and IL-1β indices, while glutathione and IL-10 were increased, demonstrating an enhancement of the anti-inflammatory effect of OEO. The pharmacological responses displayed by the complexes are highly relevant, since it supports studies for the development of new pharmaceutical formulations, as well as new dose-response and safety tests.

Made available in DSpace on 2019-03-11T12:47:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_12287_LARISSA ATAIDE SIQUEIRA.pdf: 1623590 bytes, checksum: 519d15c3534a6e35422e4569943e87ec (MD5) Previous issue date: 2018-11-20 A leishmaniose cutânea canina (LCC) é uma doença infecciosa, causada por um protozoário do gênero Leishmania, de transmissão vetorial, que acomete pele e mucosa. É considerada uma zoonose que afeta animais e homens. Atualmente não existe uma farmacoterapia disponível para o tratamento da LCC no Brasil. Assim, a busca por alternativas farmacêuticas para uso nos animais tem sido objeto de inúmeras pesquisas. A atividade leishmanicida da furazolidona vem sendo estudada por diversos autores e, uma vez que o fármaco não é utilizado no tratamento das leishmanioses no homem, seu uso para o tratamento da LCC pode ser considerado. Neste sentido, o objetivo do presente trabalho foi dar continuidade à pesquisa desenvolvida pelo grupo com vistas a desenvolver um novo medicamento para tratar a leishmaniose cutânea em cães. Na presente etapa do trabalho, foi proposto o desenvolvimento farmacotécnico de uma suspensão oral reconstituída contendo o complexo furazolidona:β-ciclodextrina preparado na razão 1:2 e obtido por malaxagem. Incialmente, foram preparados veículos estruturados contendo a carboximetilcelulose sódica como agente suspensor, nas concentrações 0,3%, 0,4%, 0,5% e 0,6% p/v. Flavorizante de uso veterinário sabor bacon foi utilizado para adequar o sabor da formulação ao paladar dos cães. Os veículos tiveram o pH, a viscosidade e o comportamento reológico estudados. Em seguida, o complexo foi incorporado nas formulações, que foram submetidas a ensaios para avaliação da estabilidade física, a saber, pH, tamanho de partícula, potencial zeta, velocidade de sedimentação e tempo de reconstituição. Finalmente, para determinação do teor de fármaco na suspensão, um método de doseamento por espectrometria na região do ultravioleta foi validado. O veículo que apresentou melhor viscosidade foi aquele contendo 0,5% p/v do espessante, sendo o comportamento reológico observado, o de um fluido não-Newtoniano pseudoplástico, adequado ao requerimento das8 suspensões. O índice de dispersão obtido para as partículas foi de 3,68 e o sistema pode ser considerado polidisperso, o que foi confirmado na análise por microscopia eletrônica de varredura. O tamanho médio das partículas foi inferior a 10 µm e o potencial zeta da suspensão em pH 6,0 foi -59 mV, podendo o sistema ser considerado floculado. A suspensão apresentou volume de sedimentação adequado e pequeno tempo de redispersão, não sendo observada a formação de aglomerado rígido, o que contribui para a uniformidade de doses. Por fim, o método de doseamento proposto mostrou-se específico, linear, exato, preciso e robusto, podendo ser utilizado com segurança para o doseamento do fármaco complexado na suspensão oral reconstituída. O teor de fármaco encontrado foi 104,7%.Considerando que os produtos farmacêuticos devem conter de 90 a 110% do princípio ativo declarado em seus rótulos para serem considerados estáveis do ponto de vista químico, a formulação atendeu a este requisito.

RESUMO Foram avaliados os efeitos tóxicos do hormônio 17β-estradiol (E2) livre e complexado à β-ciclodextrina (CD) sobre o comportamento e a fisiologia de tilápia (Oreochromis niloticus). Os peixes foram observados por 30 dias, em dois estágios do desenvolvimento (alevino e juvenil), pelo método ad libitum, para a confecção de um etograma. Posteriormente, juvenis foram divididos em três grupos: controle e expostos ao E2 (10ng/L) livre e complexado à β-ciclodextrina (β-CD:E2) por 90 dias. Foram avaliados o comportamento pelo método de varredura instantânea, o consumo de ração, o ganho de peso e a mortalidade em diferentes intervalos. Os alevinos e os juvenis apresentaram frequências de exibição comportamentais diferentes (P

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Synthesis of ternary polyurethanes (PUs) from hexamethylenediisocyanate, β- cyclodextrin and β-glycerophosphate (acid and calcium salt) was studied varying synthesis parameters such as monomer proportion, heating method (reflux and microwave), and catalyst amount. Favorable conditions were provided by microwave irradiation and use of β-glycerophosphoric acid although the results suggest that it is possible to obtain ternary PUs with the calcium salt. FTIR data indicated the existence of secondary urea linkages. After characterization of ternary PUs by FTIR spectroscopy, XRD and thermal analysis, as well as evidences that the cyclodextrin cavities remained active toward inclusion of guest molecules, the possibility of inclusion of the antibiotic ciprofloxacin was evaluated. Absence of ciprofloxacin melting peak in DSC curves indicated that it is molecularly dispersed within the polymer, possibly included in the cyclodextrin. In vitro release experiments suggested additional non-inclusion interactions, showing also that the use of dialysis membranes may mask the actual release profile. Nesta Tese foi estudada a síntese de poliuretanos ternários (PUs) à base de diisocianato de hexametileno, β-ciclodextrina e β -glicerofosfato (na forma de ácido e de sal de cálcio), sendo avaliados diferentes parâmetros de síntese, tais como proporção monômero, método de aquecimento (refluxo e microondas), bem como a quantidade de catalisador. As condições mais favoráveis foram fornecidas pela irradiação de microondas e a utilização de ácido β -glicerofosfórico, embora os resultados sugiram que é possível obter PU ternário com o sal de cálcio. Dados de FTIR indicaram a existência de ligações de uréia secundárias na estrutura dos poliuretanos. Após a caracterização dos PU’s ternários por espectroscopia de FTIR, XRD e análise térmica, obtiveram-se evidências de que as cavidades de β-ciclodextrina permaneceram ativas para a inclusão de moléculas hóspedes, usando-se fenolftaleína (FF) como sonda. Na seqüência, foi avaliada a possibilidade de inclusão do antibiótico ciprofloxacina. A ausência do pico de fusão ciprofloxacina em curvas de DSC indicou que este fármaco está molecularmente disperso dentro do polímero, com as moléculas possivelmente incluídas nas cavidades β-ciclodextrina. Experiências de liberação in vitro sugeriram interações não-inclusivas, mostrando também que a utilização de membranas de diálise pode mascarar o perfil de liberação efetiva.

This study aimed to develop solid dispersions (SD) and inclusion complex (IC) using as carriers hydrophilic polymers (polyethylene glycol PEGs 1500, 4000 and 6000) and cyclodextrins (CDs) (β–cyclodextrin, metil-β-cyclodextrin and hydroxypropy-β-cyclodextrin), respectively, in order to verify the influence of each technological approach in the solubility of Amiodarone Hydrochloride (AMH). SD was prepared in the proportion AMH:PEGs of 1:1 and 1:10 (w/w) by the fusion and kneading techniques. IC were prepared by co-evaporation, freeze-drying and spray-drying methods, and the proportion AMD: CD of 1:1 (w/w) was used. For both approaches, AL-type solubility diagrams and thermodynamic approaches favorable to the formation of this new solid entity were obtained. The AMH solubility in different physiological media (acid buffer pH 1.2, acetate buffer pH 4.5 and phosphate buffer pH 6.8 and water) showed a strong dependence of its ionization due to the presence of amine chemical, which ionizes itself in a greater proportion in more acid means, below the AMH pKA (6.56). In order to characterize SD and CI, different techniques were used, such as X-Ray Diffraction (XRD), Forrier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR), Differential Scanning Calorimetry (DSC), Scanning Electronic Miscroscopy (SEM), Proton Nuclear Magnetic Resonance (RMN), determination of Specific Surface Area of the particles (SBET) and studies about Molecular Modeling (MM), as well as the determination of dissolution profiles between pure AMH and the solid products obtained. From the DRX, FT-IR and DSC analysis, it was possible to verify a strong interaction in a molecular level between AMH and the studied carriers. With the aid of SEM and SSA analysis, it was diagnosed a morphological alteration on the AMH crystals after the IC formation, as well as an increase of the superficial area of the particles in relation to pure AMH. For the determination of each portion of AMH molecule that is inside the cyclodextrin cavity, RMN and MM were used. RMN spectra showed strong evidence that the complexation process with methyl-β-cyclodextrin occurred by the lipophilic side, constituted by a diethylamide group. MM was used from an IC containing AMH and methyl-β-cyclodextrin in order to determine the binding energy, amount of charge transferred and the distances between the principal atoms. According to the results, it was determined a strong interaction between the diethylamide group of AMH with the methyl-β-cyclodextrin cavity, compounding a stable complex with the binding energy of 0.76 eV, confirming the results found by RMN. The obtained dissolution profiles showed to suffer a great influence of SD and CI, as well as the preparation methods of these products. It was also developed three formulations for the obtainment of immediate release tablets containing 10 mg de AMH complex with methyl-β-cyclodextrin by direct compression. The batches were submitted to tests of quality control, and the formulation 1 presented friability superior to 1.5%, which rendered this formulation improper for the execution of dissolution profiles and continuation of the studies. The tablets obtained from the F2 and F3 formulations presented satisfactory results in relation to the tests of variation of weigh, hardness, friability, disintegration time and AMH content. These two formulations were selected for the execution of dissolution profiles using water and acetate buffer pH 4.5. For both evaluated mediums, there was an increase in the dissolved amount of AMH from the tablets in relation to the pure AMH, demonstrating that IC can be useful strategies in the pharmacotechnical developments of new solid oral pharmaceutical ways. O presente estudo teve como objetivo desenvolver dispersões sólidas (DS) e complexos de inclusão (CI) utilizando como carreadores os polímeros hidrofílicos (polietilenoglicois PEGs 1500, 4000 e 6000) e ciclodextrinas (CDs) (β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina e hidroxipropil-β-ciclodextrina) respectivamente, com a finalidade de verificar a influência de cada abordagem tecnológica na solubilidade do Cloridrato de Amiodarona (AMH). DS foram preparadas nas proporções AMH:PEGs de 1:1 e 1:10 (p/p) pelos métodos de fusão e amassamento. Os CI foram preparados pelos métodos de coevaporação, freeze-drying e spray-drying utilizando a proporção AMH:CDs de 1:1 (p/p). Para ambas as abordagens, foram obtidos diagramas de solubilidades do tipo AL e propriedades termodinâmicas favoráveis as formações destas novas entidades sólidas. A solubilidade do AMH em diferentes meios fisiológicos (tampão ácido 1,2; tampão acetato pH 4,5; tampão fosfato pH 6,8 e água) demonstrou uma forte dependência da sua ionização devido à presença do grupo químico amina, o qual se ioniza em maior proporção em ambientes mais ácidos, ou seja, abaixo do pKa do AMH (6,56). Com a finalidade de caracterizar as DS e CI foram utilizadas diferentes técnicas como difração de raios-X (DRX), espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR), calorimetria exploratória diferencial (DSC), microscopia eletrônica de varredura (MEV), ressonância magnética nuclear do próton (RMN), determinação da área superficial específica das partículas (ASE), estudos de modelagem molecular (MM), assim como a determinação dos perfis de dissolução entre o AMH puro e os produtos sólidos obtidos. A partir das análises de DRX, FT-IR e DSC foi possível verificar uma forte interação em nível molecular entre o AMH e os carreadores estudados. Com o auxílio das análises de MEV e ASE foi constatada uma alteração morfológica dos cristais do AMH após a formação dos CI, assim como um aumento da área superficial das partículas em relação ao AMH puro. Para a determinação da porção da molécula do AMH que se encontra dentro da cavidade da ciclodextrina, foram utilizadas a RMN e a MM. Os espectros de RMN mostraram um forte indício de que o processo de complexação com a metil-β-ciclodextrina ocorreu pelo lado lipofílico, constituído por um grupo dietilamina. A MM foi realizada a partir do CI contendo AMH e metil-β-ciclodextrina com a finalidade de determinar as energias de ligação, quantidade de carga transferida e as distâncias entre os principais átomos. Conforme os resultados, constatou-se uma forte interação entre o grupo dietilamina do AMH com a cavidade da metil-β-ciclodextrina, formando um complexo estável com energia de ligação de 0,76 eV, confirmando assim os resultados encontrados por RMN. Os perfis de dissolução obtidos demonstraram sofrer grande influência do tipo de DS e CI, assim como dos métodos de preparo destes produtos. Também foram desenvolvidas 3 formulações para obtenção de comprimidos de liberação imediata contendo 10 mg de AMH complexado com metil-β-ciclodextrina por compressão direta. Os lotes foram submetidos aos ensaios de controle de qualidade, sendo que a formulação 1 apresentou friabilidade superior a 1,5%, tornando esta formulação imprópria para a realização dos perfis de dissolução e continuidade dos estudos. Os comprimidos obtidos a partir das formulações F2 e F3 apresentaram resultados satisfatórios em relação aos ensaios de variação de peso, dureza, friabilidade, tempo de desintegração e doseamento do AMH. Estas duas formulações foram selecionadas para realização dos perfis de dissolução utilizando água e tampão acetato pH 4,5. Para ambos os meios avaliados, houve um aumento na quantidade dissolvida de AMH a partir dos comprimidos em relação ao AMH puro, demonstrando que os CI podem ser estratégias uteis no desenvolvimento farmacotécnico de novas formas farmacêuticas sólidas orais.

Submitted by Gabriela Lopes (gmachadolopesufpel@gmail.com) on 2017-03-14T15:14:14Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação Mariana Dias Antunes.pdf: 1431622 bytes, checksum: 9905ccf2b784bdcc91d69fa8ef93c413 (MD5) Approved for entry into archive by Aline Batista (alinehb.ufpel@gmail.com) on 2017-03-17T21:29:49Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação Mariana Dias Antunes.pdf: 1431622 bytes, checksum: 9905ccf2b784bdcc91d69fa8ef93c413 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Made available in DSpace on 2017-03-17T21:29:49Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação Mariana Dias Antunes.pdf: 1431622 bytes, checksum: 9905ccf2b784bdcc91d69fa8ef93c413 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-12-20 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES O controle microbiano é uma preocupação constante na indústria de embalagens para alimentos. As embalagens ativas são capazes de inibir o crescimento microbiano nos alimentos. Além disso, o uso de polímeros biodegradáveis tem sido amplamente estudado. A zeína é um polímero biodegradável que possui um grande potencial na indústria de embalagens, podendo encapsular compostos bioativos em sua matriz polimérica. Os óleos essenciais (OE) são compostos bioativos de ocorrência natural decorrente do metabolismo secundário de algumas plantas e têm sido estudado como agentes antimicrobianos em embalagens ativas. No entanto, torna-se necessário a complexação com alguma molécula a fim de reduzir algumas características indesejáveis, como a alta volatilidade. As ciclodextrinas são moléculas em forma de cone capazes de acomodar no seu interior moléculas apolares, como os óleos essenciais. Uma tecnologia eficaz capaz de incorporar compostos bioativos em nanomateriais, é a técnica de electrospinning. Com isso, o objetivo desse estudo foi produzir fibras ultrafinas de zeína incorporando um complexo de inclusão (CI) entre β-Ciclodextrina (β-CD) e óleo essencial de eucalipto (Eucalyptus citriodora) (OEE) através da técnica de electrospinning a fim de se obter membranas antimicrobianas como embalagens ativas para alimentos. O OEE foi caracterizado quanto a composição química e atividade antimicrobiana contra 7 bactérias de importância em alimentos. O CI foi avaliado quanto aos grupos funcionais, morfologia e propriedades térmicas. As soluções poliméricas de zeína pura, em diferentes concentrações, foram avaliadas quanto a viscosidade aparente e condutividade elétrica e as membranas resultantes após o processo de electrospinning foram avaliadas quanto a morfologia e distribuição de diâmetro. As soluções de zeína 30% (p/v) foram adicionadas de CI nas concentrações de 6, 12, 18 e 24% (p/v), sendo estas caracterizadas quanto a viscosidade aparente e condutividade elétrica. Após o processo de electrospinning das soluções com CI, estas membranas foram avaliadas quanto a morfologia e distribuição de diâmetro, propriedades térmicas, grupos funcionais e atividade antimicrobiana em microatmosfera contra S. aureus e L. monocytogenes. Os resultados indicaram atividade antimicrobiana do OEE contra as bactérias testadas. Através da análise dos grupos funcionais e da morfologia, pode-se observar uma efetiva complexação do OEE e da β-CD. As fibras obtidas com 30% (p/v) de zeína na solução polimérica apresentaram melhores características morfológicas. Todas as membranas formadas com CI reduziram o crescimento microbiano de S. aureus e L. monocytogenes. A concentração de 24% (p/v) de CI foi a que se obteve maior percentual de redução de crescimento, em micro-atmosfera, com 24,3% e 28,5% para S. aureus e L. monocytogenes, respectivamente. As membranas antimicrobianas apresentaram características para possível aplicação como embalagens ativas para alimentos. Microbial control is a constant concern in the food packaging industry. Active packaging is capable of inhibiting microbial growth in food. In addition, the use of biodegradable polymers has been extensively studied. Zein is a biodegradable polymer that has great potential in the packaging industry and can encapsulate bioactive compounds in its polymer matrix. Essential oils (EO) are naturally occurring bioactive compounds due to the secondary metabolism of some plants and have been studied as antimicrobial agents in active packaging. However, complexation with some molecule is necessary in order to reduce some undesirable characteristics, such as high volatility. Cyclodextrins are cone-shaped molecules capable of accommodating apolar molecules such as essential oils. An effective technology capable of incorporating bioactive compounds into nanomaterials is the electrospinning technique. The objective of this study was to produce ultrafine zein fibers by incorporating an inclusion complex (IC) between β-Cyclodextrin (β-CD) and eucalyptus essential oil (EO) through the electrospinning technique in order to Antimicrobial membranes as active food packaging. The EEO was characterized by the chemical composition and antimicrobial activity against 7 bacteria of importance in food. CI was evaluated for functional groups, morphology and thermal properties. Polymer solutions of pure zein at different concentrations were evaluated for apparent viscosity and electrical conductivity and the resulting membranes after the electrospinning process were evaluated for morphology and diameter distribution. The 30% (w/v) zein solutions were added with IC at concentrations of 6, 12, 18 and 24% (w/v), which were characterized for apparent viscosity and electrical conductivity. After the electrospinning process of IC solutions, these membranes were evaluated for morphology and diameter distribution, thermal properties, functional groups and micro-atmosphere antimicrobial activity against S. aureus and L. monocytogenes. The results indicated antimicrobial activity of EEO against all tested bacteria. Through the analysis of functional groups and morphology, an effective complexation of EEO and β-CD can be observed. The fibers obtained with 30% (w/v) zein in the polymer solution showed better morphological characteristics. All membranes formed with IC reduced the microbial growth of S. aureus and L. monocytogenes. The concentration of 24% (w/v) IC was obtained with the highest percentage of growth reduction in micro-atmosphere, with 24.3% and 28.5% for S. aureus and L. monocytogenes, respectively. The antimicrobial membranes showed characteristics for possible application as active food packaging.

In recent years, the application of biotechnology has grown considerably in many areas of engineering and production of drugs, among others. Among the new technologies developed it is noteworthy the use of cyclodextrins (CDs). In this context, this study aimed to the inclusion of methyl jasmonate (MeJA) in 2-hidroxpropil-beta-cyclodextrin (HP-β-CD) and catechin (CAT) in beta-cyclodextrin (β-CD) in order to verify the efficiency and better inclusion condition. The complex MeJA:HP-β-CD was prepared using the methods of physical mixture (FM), Lyophilization (Lyo), coprecipitation and Lyophilization (Co+Lyo) and Supercritical (SSCO2). For CAT:β-CD the inclusion complex was prepared by the methodologies: FM, Anchoring (ANCO) and SSCO2. The verification of the inclusion feasibility and efficiency in both complexes were analyzed using the techniques Nuclear Magnetic Resonance (H-NMR), Fourier Transform Infrared Spectroscopy with Attenuated Total Reflectance and Raman (FT-IR/ATR and FT-RAMAN ), thermogravimetric analysis and differential scanning calorimetry (TGA/DSC), antioxidant activity (DPPH) and X-ray Diffraction (XRD, only for the CAT:β- CD complex). The results obtained for the inclusion efficiency were higher using the SSCO2 technique, which also led to increased thermal and oxidative stability, compared to other methods of inclusion and the pure molecules (MeJA or CAT). However, inclusion of other techniques has obtained satisfactory results in comparison with the technique that uses supercritical method. Nos últimos anos, a aplicação da biotecnologia vem crescendo consideravelmente em muitas áreas de engenharia e produção de fármacos, entre outras. Entre as novas tecnologias desenvolvidas ressalta-se a utilização das ciclodextrinas (CDs). Nesse contexto, o presente trabalho teve como objetivo a inclusão do metil jasmonato (MeJa) em 2-hidroxpropil-beta-ciclodextrina (HP-β-CD) e a catequina (CAT) em betaciclodextrina (β-CD), a fim de se verificar a eficiência e melhor condição de inclusão. O complexo MeJa:HP-β-CD foi preparado utilizando os métodos de Mistura Física (MF), Liofilização (Lio), Coprecipitação mais Liofilização (Co+Lio) e Supercrítico (SSCO2). Para a CAT:β-CD o complexo de inclusão foi preparado pelas metodologias de: MF, Ancoragem (ANCO) e SSCO2. A verificação da viabilidade e eficiência da inclusão, em ambos os complexos, foram analisadas utilizando as técnicas de Ressonância Magnética Nuclear (H-RMN), Transformada de Fourier no Infravermelho com Reflectância Atenuada Total e Raman (FT-IR/ATR e FT-RAMAN), Análise Termogravimétrica e Calorimetria Diferencial de Varredura (TGA/DSC), Atividade Antioxidante (DPPH) e Difração por Raios-X (XRD, somente para o complexo CAT:β-CD). Os resultados obtidos para a eficiência de inclusão foram superiores com o uso da técnica SSCO2, que também levou a maior estabilidade térmica e oxidativa, comparada com as outras metodologias de inclusão e com as moléculas puras (MeJa ou CAT). Entretanto, as demais técnicas de inclusão utilizadas obtiveram resultados satisfatórios na comparação com a técnica que usa o método supercrítico. 1 CD-ROM (xi, 66 f.)

As ciclodextrinas (CDs) constituem uma nova classe de excipientes farmacêuticos com capacidade para formar complexos de inclusão reversíveis com moléculas apolares. A habilidade das CDs em encapsular fármacos tem conseguido melhoras na biodisponibilidade, estabilidade e segurança de inúmeras fórmulas farmacêuticas atualmente comercializadas. Esta revisão bibliográfica compila os principais procedimentos empregados para a obtenção de complexos de inclusão em solução e em estado sólido utilizando CDs, discutindo seus diferentes aspectos. As técnicas utilizadas para caracterização e controle são analisadas criticamente quanto a suas aportações e limitações. Os aspectos relacionados à sua utilização pela indústria farmacêutica também são abordados. Palavras-chave: ciclodextrinas; excipiente farmacêutico; complexo de inclusão; biodisponibilidade

Estradiol, the most important hormone in females, was complexed with hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD) and randomly methylated beta-cyclodextrin (RM-b-CD). After obtaining the inclusion complexes, they were characterized by DSC, ¹H-NMR and solubility studies. The enhancing effect of CDs on estradiol skin permeation/retention was investigated in vitro using Franz diffusion cells. Both CDs increased estradiol aqueous solubility, but in different proportions. DSC and NMR-H¹ analyses showed that estradiol was complexed with both CDs and RM-beta-CD has stronger interactions with the hormone than HP-beta-CD. Moreover, complexes formation increased estradiol flux through the skin (PEstradiol, o mais importante hormônio feminino, foi complexado com hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-beta-CD) e metil-beta-ciclodextrina randômica (RM-beta-CD). Após a obtenção dos complexos, os mesmos foram caracterizados por estudos de solubilidade, CDV e RMN-H¹. O efeito das CDs sobre a absorção/retenção do estradiol na pele foi investigado in vitro em células de difusão de Franz. As CDs aumentaram a solubilidade aquosa do estradiol em diferentes proporções. As análises de CVD e RMN-H¹ comprovaram a complexação do estradiol com ambas CDs, sendo que RM-beta-CD apresentou interação mais forte com estradiol do que HP-beta-CD. Mais adiante, a formação de complexos aumentou o fluxo de estradiol através da pele (P

The aim of this work was the study of the physico chemical properties of inclusion complexes between hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and insulin (HPβCD-I) and of complexes between beta-cyclodextrin and curcumin (β-CD-C). The techniques were FT-Raman, FTIR, FTIR-ATR, Photoacoustic Spectroscopy, besides complementary methods like Nuclear Magnetic Resonance (H1RMN) and X ray diffraction. The FT-Raman spectra suggested that the complex formation occurred through the inclusion of aromatic amino acids in the HPβCD cavity, especially tyrosine and phenylalanine. Changes were observed in the band assigned to the (C-O-C) stretching vibration, involving the (α 1-4) bonds of complexing agent. This bond is directed into the HPβCD cavity, suggesting that there was insertion of a guest in the CD cavity, confirming the formation of the inclusion complex. As a result of this interaction there was greater stability of the disulfide bonds, in addition to changes in secondary structure of the protein. The results with the H1NMR technique showed that the presence of cyclodextrin induces structural modification in the aromatic region of insulin, suggesting the interaction of insulin with HPβCD in this region of the protein, validating the results of the Raman spectroscopy. However, it was concluded that the data presented by Raman spectroscopy provides more information about the complexation process between molecules, compared to H1RMN. The technique showed changes suffered by insulin in different regions of its chain, due to complexation with the CD, in addition to being non-destructive and no need to use solvents. The curcumin results obtained with the FTIR technique showed the absence of the bands in the most significant carbonyl region indicated that curcumin was in the keto-enol form. The FT-Raman and FTIR techniques presented good evidence of the complex formation between β-CD and curcumin. The spectra revealed changes in the bands associated with the vibrational modes of the aromatic rings of curcumin, suggesting that there was insertion of aromatic rings of curcumin into the CD cavity. The measures with the photoacoustic technique confirmed this observation. The X-ray diffractograms of curcumin and β-CD exhibited a series of thin and intense lines revealing the crystalline structure of the material. Changes were observed in the complex diffractogram with the disappearance of some spectral lines of the curcumin and formation of new lines characteristic of a crystalline solid phase, which corresponds to an inclusion complex of the same nature. Thus, the X-ray diffraction confirmed the results which were obtained from FTIR, FT-Raman and photoacoustic spectroscopy. In conclusion, the results of this work suggest that the used techniques are important tools to evaluate the physico chemical properties of inclusion complexes involving cyclodextrin, which is an important scientific and technological area with great possibilities of applications in the development of novel medicines and foodstuffs. O objetivo principal deste trabalho foi estudar as propriedades físico químicas de complexos de inclusão entre hidroxipropil-beta-ciclodextrina e insulina (HPβCD-I) e de complexos entre betaciclodextrina e curcumina (β-CD-C). Foram utilizadas as técnicas FT-Raman, FTIR, FTIR-ATR, Espectroscopia Fotoacústica, além de métodos complementares como a Ressonância Paramagnética Nuclear (H1RMN) e a Difração de Raios-X. Os espectros FT-Raman sugeriram que a formação do complexo (HPβCD-I) ocorreu por meio da inclusão de aminoácidos aromáticos na cavidade da HPβCD, especialmente a tirosina e a fenilalanina. Foram observadas alterações na banda atribuída à vibração de estiramento (C-O-C) das ligações (α 1-4) do agente complexante. Esta ligação é dirigida para dentro da cavidade da HPβCD, sugerindo que houve inserção de um hóspede em sua cavidade, confirmando a formação do complexo de inclusão. Como consequência desta interação houve maior estabilidade das ligações dos dissulfetos, além de alteração na estrutura secundária da proteína. Os resultados com a técnica H1RMN mostraram que a presença de ciclodextrina induz modificação estrutural na região aromática da insulina, sugerindo haver interação da insulina com HPβCD nesta região da proteína, validando os resultados da espectroscopia Raman. No entanto, foi possível concluir que os dados apresentados pela Espectroscopia Raman traz mais informações a respeito do processo de complexação, entre as moléculas, comparado a H1RMN. A técnica revelou alterações sofridas pela insulina em diferentes regiões de sua cadeia, devido a complexação com a CD, além de ser não-destrutiva e não haver necessidade do uso de solventes. Os resultados da curcumina obtidos com a técnica FTIR mostraram ausência de bandas da curcumina na região mais significativa da carbonila, indicando que a curcumina estava sob a forma ceto-enol. As técnicas FT-Raman e FTIR apresentaram evidência da formação do complexo entre β-CD e curcumina. Os espectros revelaram alterações nas bandas associadas aos modos de vibração dos anéis aromáticos da curcumina, sugerindo que houve a inserção dos anéis aromáticos da curcumina na cavidade da β-CD. As medidas com a técnica fotoacústica confirmaram esta observação. Os difratogramas de raios-X da curcumina e da β-CD exibiram uma série de linhas finas e intensas, revelando a estrutura cristalina do material. Foram observadas alterações no difratograma do complexo com o desaparecimento de algumas linhas espectrais da curcumina e a formação de novas linhas, características de uma fase sólida cristalina, que corresponde a um complexo de inclusão de mesma natureza. Assim, a difração de raios-X confirmou os resultados que foram obtidos a partir do FTIR, FT-Raman e espectroscopia fotoacústica. Em conclusão, os estudos deste trabalho sugerem que as técnicas empregadas são ferramentas importantes que podem auxiliar no processo de caracterização físico química de complexos formados a partir de ciclodextrinas, uma área de grande importância científica e tecnológica, com possibilidades de aplicação nas áreas de novos fármacos e alimentos in natura e processados. x, 134 f

Inclusion complexes of rifampicin (RP) were prepared with hydroxypropyl-²-cyclodextrin (HP²CD). The aqueous solubility of RP increased linearly with cyclodextrin concentration in all range of the solubility diagram. The data was analyzed using the framework of Higuchi and Connors. The stability constant (K) values for RP/HP²CD complex at pH 6.9 were 18 and 120-125 M-1 for ionic strength 0.01 and 0.18M, respectively. The analysis of the chemical shift data of ¹H and 15N for free RP and RP/HP²CD inclusion complex reveal that only peaks of the side chain related to the piperazine ring of RP change substantially, probably due to interaction of this region of RP molecule with the hydrophobic core of HP²CD. We also postulated the optimized structure of RP/HP²CD inclusion complex using molecular modelling study. We found that the postulated structure was in agreement with ¹H and 13C-NMR and 15N-NMR spectra.Foram preparados complexos de inclusão de rifampicina (RP) com hidroxipropil-²-ciclodextrina (HP²CD). A solubilidade da RP em água aumentou linearmente com a concentração de ciclodextrina na faixa de concentração utilizada no diagrama de solubilidade. Os resultados foram analisados quantitativamente através do modelo de Higuchi e Connors. Os valores da constante de estabilidade (K) para o complexo RP/HP²CD em pH 6,9 foram 18 e 120-125 M-1 para as forças iônicas 0,01 e 0,18 M, respectivamente. A análise dos dados de deslocamento químico de ¹H e 15N-NMR para a RP livre e do complexo de inclusão RP/HP²CD revelou que somente os picos da cadeia lateral relacionada com o anel piperazina modificaram substancialmente, provavelmente devido à interação desta região da molécula da RP com a cavidade hidrofóbica da HP²CD. Com base no estudo de modelagem molecular foi proposta a estrutura otimizada para o complexo de inclusão RP/HP²CD. A estrutura proposta está de acordo com os resultados dos espectros de ¹H e 13C-NMR e 15N-NMR .

A furazolidona é um fármaco que apresenta baixa solubilidade em água, o que prejudica sua biodisponibilidade e requer o emprego de doses elevadas, podendo causar reações adversas indesejáveis. Ainda, o fármaco é fotossensível, o que pode comprometer sua estabilidade. Uma alternativa farmacotécnica amplamente utilizada para melhorar a solubilidade e a consequente dissolução e biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis é o uso das ciclodextrinas. A formação dos complexos de inclusão com estes excipientes pode, também, promover a estabilização do fármaco. Neste sentido, o objetivo do presente trabalho foi preparar e caracterizar complexos de inclusão entre a furazolidona e a β-ciclodextrina. Os complexos foram obtidos em meio sólido, por malaxagem, e a caracterização foi feita pelas técnicas de microscopia eletrônica de varredura, espectrometria na região do infravermelho por transformada de Fourier e análises térmicas. Resultados preliminares sugerem o sucesso da complexação.

Fundação de Apoio a Pesquisa e à Inovação Tecnológica do Estado de Sergipe - FAPITEC/SE Limonene (LIM) is a monocyclic monoterpene, and one of the main constituents of several essential oils of citric fruits such as orange, tangerine and lemon. Among the essential oils found in citric fruits in general, R-(+)-limonene is the majoritarian component, which can reach concentrations from 90 to 96%. Cyclodextrins (CDs) are cyclic oligosaccharides, most commonly found with six, seven or eight glucose units, known respectively as α-CD, β-CD and γ-CD. They are obtained through the action of the enzyme cyclomaltodextrin glucanotransferase (CGTase) on starch. The CDs are able to form inclusion complexes, altering the physical and chemical properties of the complexed compounds. The objective with this work was to prepare and characterize physical-chemically inclusion complexes of limonene in α-and β-cyclodextrin, studying the properties of the supposed complex formed. Such complex was prepared by means of physical mixture, malaxage and co-evaporation, and was characterized through thermal analysis (differential scanning calorimetry– DSC – and thermogravimetry/derivative thermogravimetry – TG/DTG); gas chromatography coupled to a mass spectrometry -GC/MS; X-ray diffraction – DRX; Fourier infrared transform – FTIR – absorption spectrophotometry; electronic scanning microscopy – ESM;molecular modeling (Docking)and kinetic study of first-phase mass loss. From the results obtained through the analyses, it was possible to point out that both the α-CD and the β-CD formed inclusion complexes with limonene. However, in the DSC curves of the α-CD, which correspond to the methods of MA and CE, it was possible to observe a profile that is different from that observed for pure α-CD and MF. In the DSC curves for β-CD, we observed that the CE presented an endothermic profile that was more significant than were the MF and MA methods. According to the TG/DTGanalyses for α-CD, we can observe that the thermoanalytical profile of the complexes obtained through the MF, MA and CE methods were similar to that of -CD. The TG/DTG curves of limoneneshow mass loss around 100% in the interval of 30-169°C. The TG/DTG curve of α-CD showed two phases of mass loss (between 25 and 120°C) that add up to 10.7% of mass loss followed by decomposition and elimination of carbonaceous material. The TG/DTG curves of β-CD, MF, MA and CE presented a thermoanalytical profile that was similar to the complexes obtained with α-CD. After the evaluation of the mass losses shown on Table 2, we can see figures around 8% for MA and CE in the temperature range between 120 and 270º C, what is an indicator of the higher capacity of limonene complexation. In the results of CG/EM for α-CD, it was possible to observe that MA encapsulated limonene in a ratio of 1:0.49 (limonene: α-CD), but in a ratio that was lower to CE 1:18.11 (limonene: α-CD). Thus, it is shown that CE was the best method, and also that β-CD did not show any complexation in MF and MA. CE showed complexation efficiency of 1:1.44, being considered as the best method for complexation when compared to CE of α-CD. The standard of X-ray diffraction of MF was shown to be quite similar to those found for pure α-CD and β-CD. That is an indicator of low efficiency of complexation. By observing the reflections of MA and CE, we can verify the onset of new peaks and the absence of characteristic peaks of pure α-CD and β-CD. In the analysis of the FTIR spectra corresponding to the inclusion complexes obtained through the methods of MF, MA and CE, it was possible to observe a profile that was quite similar among all the samples. They resemble the spectrum ofpure α-CD and β-CD due to the fact that the complexes have been prepared in a molar ratio of 1:1 (limonene 136.24 g/mol andα-CD 972 g/mol). MEV was performed to evaluate the changes in the crystalline characteristics on the surfaces of pure α-CD and β-CD and after the formation of the inclusion complex, where the results corroborate other findings of the characterization tests. In the molecular modeling (docking), the theoretical results showed more stability in the ligations between α-CD/LIM (-4.49 kcal/mol) than what was observed between β-CD/LIM (-4.04 kcal/mol), once that a lesser expenditure of energy was necessary between α-CD/LIM in relation tothat between β-CD/LIM. The kinetic study of the first phase of decomposition was introduced in this work in order to observe the thermal behavior of the pure α-CD and β-CD, as well as of the complexes obtained in the warming ratios of 2.5-5.0-10 and 15 ºC.min-1, under nitrogen dynamic atmosphere (100 mL. min-1). O limoneno (LIM) é um monoterpeno monocíclico, sendo um dos principais constituintes de vários óleos essenciais de frutas cítricas, como laranja, tangerina e limão. Dentre os óleos essenciais encontrados nos cítricos em geral, o R-(+)-limoneno é seu componente majoritário, podendo atingir concentrações de 90 a 96%. As ciclodextrinas (CDs) são oligossacarídeos cíclicos, mais comumente encontradas com seis, sete ou oito unidades de glicose, denominadas respectivamente de α-CD, β-CD e γ-CD. São obtidas pela ação da enzima ciclomaltodextrina glucanotransferase (CGTase) sobre o amido. As CDs são capazes de formar complexos de inclusão, alterando as propriedades físicas e químicas dos compostos complexados. O objetivo com este trabalho foi preparar e caracterizar físico-químicamente complexos de inclusão de limoneno em α e β-ciclodextrina, estudando as propriedades do suposto complexo formado. Tal complexo foi preparado por meio das técnicas de mistura física, malaxagem e co-evaporação, e foi caracterizado por análise térmica (calorimetria exploratória diferencial-DSC e termogravimetria/termogravimetria derivada-TG/DTG); cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas-CG/EM; difração de raios X-DRX; espectrofotometria de absorção na região do infravermelho com transformada de Fourier-FTIR; microscopia eletrônica de varredura-MEV, modelagem molecular (Docking) e estudo cinético de primeira etapa de perda de massa. Por meio dos resultados obtidos pelas análises foi possível evidenciar que tanto a α-CD quanto a β-CD formaram complexos de inclusão com o limoneno. No entanto, nas curvas DSC da α-CD que correspondem aos métodos de MA e CE foi possível observar um perfil diferente daquele observado para α-CD pura e MF. Nas curvas DSC para β-CD, observou-se que para o método CE apresentou perfil endotérmico mais significativo do que os métodos de MF e MA. De acordo com as análises TG/DTG para α-CD pode-se observar que o perfil termoanalítico dos complexos obtidos pelo método da MF, MA e CE foram semelhantes a -CD. As curvas TG/DTG do limoneno mostra perda de massa em torno de 100% no intervalo de 30-169°C. A curva TG/DTG da α-CD mostrou duas etapas de perdas de massa (entre 25-120°C) somam 10,7% de perda de massa seguidas de decomposição e eliminação do material carbonáceo. Nas curvas TG/DTG da β-CD, MF, MA e CE que apresentaram um perfil termoanalítico similar aos complexos obtidos com a α-CD. Após a avaliação das perdas de massa mostradas na Tabela 2 pode-se verficar valores em torno de 8% para o MA e CE na faixa de temperatura entre 120 e 270º C, o que é um indicativo da maior capacidade de complexação do limoneno. Nos resultados para o CG/EM para α-CD foi possível observar que o MA encapsulou o limoneno em uma razão de 1:0,49 (limoneno: α-CD), mas em uma razão inferior ao CE 1:18,11 (limoneno: α-CD). Mostrando desta forma que a CE foi o melhor método, e para β-CD pode-se observar que não exibiu nenhuma complexação na MF e MA. Já a CE mostrou uma eficiência de complexação igual a 1:1,44, sendo assim considerado o melhor método de complexação quando comparado com o CE da α-CD. No padrão de difração de raios X da MF mostrou ser bastante similar aos encontrados da para a α-CD e β-CD puras. Esse é um indicativo da baixa eficiência de complexação. Ao observar as reflexões da MA e CE, pode-se verificar o surgimento de novos picos e a ausência de picos característicos da α-CD e β-CD puras. Na análise dos espectros no FTIR correspondentes aos complexos de inclusão obtidos pelos métodos da MF, MA e CE foi possível observar um perfil muito semelhante entre todas as amostras. Elas se assemelham a espectro da α-CD e β-CD puras devido aos complexos terem sido preparados em razão molar 1:1 (limoneno 136,24 g/mol e α-CD 972 g/mol). A MEV foi realizada para avaliar as mudanças nas características cristalinas na superfície das α-CD e β-CD puras e após a formação do complexo de inclusão, onde os resultados corroboram com os outros achados dos testes de caracterização. Na modelagem molecular (docking), os resultados teóricos mostraram estabilidade nas ligações entre α-CD/LIM (-4,49 kcal/mol) do que os observados entre β-CD/LIM (-4,04 kcal/mol), pois foi necessário menor gasto de energia entre α-CD/LIM do que entre β-CD/LIM. O estudo cinético da primeira etapa de decomposição foi introduzido neste trabalho para observar o comportamento térmico das α-CD e β-CD puras e dos complexos obtidos nas razões de aquecimento de 2,5-5,0-10 e 15 ºC.min-1, sob atmosfera dinâmica de nitrogênio (100 mL. min-1).

Made available in DSpace on 2018-06-28T15:40:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3523_7164.pdf: 1781223 bytes, checksum: a21676265be716dd8672ded574f407cd (MD5) Previous issue date: 2014-07-16

Orientador: Francisco Benedito Teixeira Pessine Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: O Imiquimod é um fármaco com propriedades imunomodulatórias, disponível na forma de creme para tratamento tópico de certas patologias da pele como carcinoma basocelular e ceratose actínica. O contato direto do medicamento com a pele pode causar desconforto durante o tratamento. Uma das alternativas para minimizar os efeitos adversos é a utilização de sistemas carreadores que evitam o contato direto do agente com a pele. A ?-ciclodextrina foi empregada como agente carreador neste estudo e o complexo de inclusão obtido foi caracterizado em solução e no estado sólido. As técnicas espectroscópicas de absorção UV/Vis e ressonância magnética nuclear foram utilizadas para caracterizar o complexo de inclusão em solução. Essas técnicas permitiram obter a constante de equilíbrio de associação (Kc), a estequiometria do complexo formado e evidências de sua geometria. A caracterização do complexo no estado sólido foi realizada por calorimetria diferencial de varredura, termogravimetria, difração de raios X e microscopia eletrônica de varredura. Os resultados indicaram a presença de estrutura amorfa que pode ser atribuída a amorfização dos componentes devido à liofilização do complexo e também à formação do complexo de inclusão. A estrutura tridimensional do complexo obtida por modelagem molecular apresentou concordância com os resultados experimentais observados pela técnica de RMN 1H ROESY 1D. Os valores baixos de Kc e da eficiência de complexação indicam fraca interação entre o Imiquimod e a ?-ciclodextrina. Os resultados demonstram que a ?-ciclodextrina não é o sistema carreador mais adequado para aumentar a solubilidade aquosa do Imiquimod Abstract: Imiquimod, an immune response modifier, is used for topical treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis. Local skin reactions can occur in the treatment area. An alternative to minimize adverse events is to use drug delivery systems which avoid drug skin contact. ?-cyclodextrin was used as drug delivery system in this study and the inclusion complex was characterized in solution and in solid state. UV/Vis absorption spectroscopy and nuclear magnetic resonance were employed to study the inclusion complex in solution. Those techniques allowed to obtain the equilibrium constant (Kc), the complex stoichiometry and insight on the geometry. The inclusion complex characterization in solid state was performed by differential scanning calorimetry, thermogravimetry, X-ray diffraction and scanning electron microscopy. The results suggest the presence of amorphous structure which can be attributed not only to components amorphization due to lyophilization but also to complex formation. The complex tridimensional geometry was obtained by molecular modeling and agrees with the experimental results observed by NMR 1H ROESY 1D experiments. The low values of Kc and complex efficiency suggest weak interaction between Imiquimod and ?-cyclodextrin. In addition to those, the results showed that ?-cyclodextrin is not the most suitable drug delivery system to improve Imiquimod aqueous solubility Mestrado Físico-Química Mestra em Química

Made available in DSpace on 2018-06-27T18:56:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Viviam Shinobu Kishimoto Nishihira.pdf: 1449623 bytes, checksum: 695b00eba00a141bcd8f0d653cbcb917 (MD5) Viviam Shinobu Kishimoto Nishihira.pdf.jpg: 3806 bytes, checksum: 4f2ac7a7687ef7a61a7e4f8e64b1c9ef (MD5) Previous issue date: 2013-08-27 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior The use of nanoparticles (NPs) as drugs carriers has been widely studied, among these NPs are highlighted the cyclodextrins (CDs), they are cyclic oligosaccharides composed of glucose residues with hydrophobic cavity and a hydrophilic external surface, which enables the formation inclusion complexes with lipophilic substances such as resveratrol (RSV) thereby increasing their solubility in water. RSV is a polyphenol founded in products derived from plants, for example, in the grape skins has been extensively studied for its antioxidant properties, anti-inflammatory, as well as their estrogenic effects in the prevention and treatment of various metabolic disorders, including, Diabetes. The aims of this study were to characterize the complex of RSV in HP-β-CD, validate the method on UV/vis spectrophotometer and after the in vitro treatment, comparing the effect of oral administration of free RSV and complexed with HP-β-CD (Hidroxypropil-Beta-Cyclodextrin) for two months, dose giving of 1 mg RSV / kg rat / day, on the enzyme activity of energy metabolism, pyruvate kinase (PK), creatine kinase (CK), adenylate kinase (AK), in tissue such as kidney, liver, heart, cerebral cortex and hippocampus and lactate dehydrogenase (LDH) in cerebral cortex and hippocampus, some of these compromised in diabetes. And also examine the toxicity and hypoglycemic effect of the complex through biochemical serum parameters. With the characterization been demonstrated that complexation was successfully. On the other hand, with to validate method, the analytical parameters studied indicate a simple, fast and precise, accurate and can be applied safely and reliably to determine the level of RSV incorporated into the inclusion complex. The hypoglycemic effect of RSV glycemic was not observed in our study when treated with both free RSV and complexed RSV. All diabetic groups showed elevated levels of urea, which may have derived from protein catabolism of DM1, however, no increase in the levels of creatinine, a marker of renal injury. Moreover, almost all results of the activities PK, AK, and CKmit CKcit showed no significant difference, indicating again that the kidney tissue is not compromised. Lipidemics levels are associated with vascular injury in DM1. High concentrations of triacylglycerol (TG) and very low density lipoprotein (VLDL) for diabetic groups were reversed by the complex and did not occur with free RSV. This lipid imbalance seems to be due to liver dysfunction, because the levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and albumin are not altered in diabetic control. All diabetic groups showed significant increases in the activity of alkaline phosphatase (ALP). Several parameters were not affected after two months of treatment as albumin, high-density lipoprotein (HDL), uric acid, direct bilirubin (DB), total bilirubin (TB), total protein (TP), calcium (Ca), iron (Fe) and phosphate. Insulin stimulates the functioning of the liver PK in the absence of this hormone, a feature in DM1, the liver PK activity is reduced in all diabetic groups characteristic inhibition by insulin deficiency, both free RSV and the complex did not revert this situation, which can be proven by hyperglycemia and elevated serum concentration of fructosamine. In the heart, the administration of the complex reduced the activity of PK in diabetic rats and CKcit, but increased the activity of CKmit. The complex also reduced the activity of PK and CKcit in the cerebral cortex of normoglycemic animals. In the hippocampus, the activity of PK is high for all hyperglycemic animals in all diabetic groups and these complexes reinforce this elevation. For the diabetic groups in this tissue, the free RSV strongly reduced activity in both fractions of CK complex and reduces the activity of CKcit. For the diabetic group, RSV also inhibits CKmit complex and inhibits the activity of CKcit though both reductions appear to be offset by an increase in the activity of PK. Catches the attention that HP-β-CD significantly reduces the activity of AK compared to the two controls: diabetic and non diabetic.It is concluded that despite the complex does not affect biochemical markers of toxicity such as creatinine, urea, AST and ALT, it reduces the activity of key enzymes of energy metabolism in various organs, wich can alter cellular energy homeostasis. These findings reinfore the need to evaluate the mechanisms of action of nanoparticles. A utilização de nanopartículas (NPs) como carreadores de fármacos tem sido amplamente estudada, dentre essas NPs se destacam as ciclodextrinas (CDs), que são oligossacarídeos cíclicos compostos por resíduos de glicose com uma cavidade hidrofóbica e superfície externa hidrofílica. O que permite a formação de complexos de inclusão com substâncias lipofílicas como o resveratrol (RSV) aumentando assim sua solubilidade em água. O RSV é um polifenol encontrado em produtos derivados de plantas como, por exemplo, na casca da uva, o qual tem sido extensivamente estudado pelas suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, seus efeitos estrogênicos bem como na prevenção e tratamento de algumas doenças metabólicas, entre elas, o diabetes. Os objetivos deste estudo foram caracterizar o complexo do RSV com a hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-β-CD), validar o método através do espectrofotômetro no UV/vis e avaliar o efeito da administração por via oral de 1 mg de RSV livre e complexado/kg rato/dia, durante dois meses, em ratos normo- e hiperglicêmicos, sobre as atividades de enzimas chaves do metabolismo energético, piruvatocinase (PK), creatinacinase (CK), adenilatocinase (AK), de tecidos como rim, fígado, coração, córtex cerebral e hipocampo, e lactato desidrogenase (LDH) no córtex cerebral e hipocampo, alguns destes comprometidos no diabetes. E, também analisar a toxicidade e efeito hipoglicemiante do complexo, através de parâmetros séricos bioquímicos. As caracterizações na espectroscopia do infravermelho (IV) e de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN 1H) comprovaram que a complexação foi realizada com sucesso. Por outro lado, foi realizada a validação do método, os parâmetros analíticos estudados indicam um método simples, rápido, preciso e exato que pode ser aplicado com segurança e confiabilidade na determinação do teor de RSV incorporado no complexo de inclusão. O efeito hipoglicemiante do RSV, não foi observado neste trabalho tanto para o grupo diabético tratado com o RSV livre quanto aquele tratado com o complexo. Todos os grupos diabéticos apresentaram níveis elevados de ureia, porém, não houve elevação nos níveis de creatinina, um marcador de lesão renal. Da mesma forma, as atividades da PK, AK, CKmit e CKcit deste tecido praticamente não apresentaram alterações entre os grupos. As concentrações elevadas de triacilglicerol (TAG) e lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) para os grupos diabéticos foram revertidas pelo complexo, mas não pelo RSV livre. Este desequilíbrio lipídico parece não ser decorrente de disfunção hepática, pois os níveis das transaminases ALT, AST e albumina não estão alterados no controle diabético. Todos os grupos diabéticos apresentaram aumentos expressivos na atividade da fosfatase alcalina (FAL). Vários parâmetros não foram afetados após os dois meses de tratamento como albumina, lipoproteína de alta densidade (HDL), bilirrubina direta (BD), bilirrubina total (BT), proteína total (PT), colesterol total (CT), cálcio (Ca), ferro (Fe) e fosfato. A atividade da PK hepática encontra-se reduzida em todos os grupos diabéticos, inibição característica pela deficiência de insulina, e tanto RSV quanto o complexo não reverteram este quadro, o que pode ser comprovado pela hiperglicemia e concentração elevada de frutosamina sérica. No coração, o complexo reduziu a atividade da PK de ratos diabéticos e da CKcit, porém elevou a atividade da CKmit. O complexo também reduziu a atividade da CKcit no córtex cerebral dos animais normoglicêmicos, mas elevou a atividade da fração mitocondrial. Já no hipocampo, a atividade da PK encontra-se elevada para todos os grupos hiperglicêmicos e o complexo reforça este aumento. Nos animais normoglicêmicos, o complexo inibiu a atividade das duas frações da CK e também da fração mitocondrial dos diabéticos. Conclui-se que apesar do complexo não afetar marcadores de toxicidade como creatinina, ureia, AST e ALT, ele altera a atividade de importantes enzimas do metabolismo energético em vários órgãos, o que pode alterar a homeostasia energética celular. Estes achados reforçam a necessidade de avaliar mecanismos de ação de nanopartículas.

CAPES Aproximadamente um bilhão de pessoas no mundo são afetadas por doenças tropicais negligenciadas. A maioria delas são pobres e vivem marginalizadas em áreas rurais e em países de baixa renda. Doenças como as enteroparasitoses recebem pouca atenção e recursos apesar de sua magnitude e impacto no desenvolvimento econômico e qualidade de vida. Falta de pesquisa para novos fármacos e a resistência parasitária tem piorado a situação. Diante disso novas pesquisas com plantas medicinais vêm crescendo no ramo farmacêutico, focando justamente nessa falta de novos fármacos. Dito isto, esse trabalho tem como objetivo à obtenção de comprimido dose única de albendazol associado a óleo essencial (OE) de Mentha crispa L. para tratamento das parasitoses intestinais. Um levantamento bibliográfico realizado, consta sobre a necessidade da complexação de óleos essenciais para sua aplicação pela indústria farmacêutica, através do uso de ciclodextrinas (CD) no intuito de protegê-los da volatilização, aumentar a estabilidade e solubilidade. Nesse sentido, realizou-se uma caracterização físico-química e física dos insumos ativos, e a obtenção de dois complexos de inclusão por liofilização utilizando a β-CD e a γ-CD com o OE de Mentha crispa. Esses sistemas binários foram caracterizados por análises como difração por raios X (DR-X), que mostrou mudanças no perfil cristalino, sendo essas alterações confirmadas com microscopia eletrônica de varredura (MEV). Foi realizada análise térmica e determinação de água onde ambos confirmaram a presença da complexação, com a presença de pico de decomposição acima de 300º C, corroborando com a formação do complexo de inclusão. Para o desenvolvimento da formulação foram obtidos quatro lotes de bancada de albendazol e o OE não complexado, a fim de delinear uma formulação para o albendazol, uma vez que ele apresenta baixa solubilidade. Para os controles de qualidade foram realizados peso médio, dureza, friabilidade, desintegração e perfil de dissolução onde foi comparado o perfil do albendazol ao medicamento de referência e ao genérico. Como perspectivas pretendemos desenvolver e validar um método para doseamento do OE no complexo de inclusão, obtenção do comprimido de albendazol associado com os complexos, seguido de doseamento e validação para quantificação do OE, visando avaliar as diferenças da utilização do complexo de inclusão do OE na formulação do comprimido, principalmente em relação ao doseamento e estabilidade final da formulação.

O presente trabalho trata da obtenção e caracterização de complexos de inclusão com o fármaco olanzapine (OLP), antipsicótico usado para tratamento da esquizofrenia. Dentre as diversas psicoses existentes, a esquizofrenia recebe significativa atenção dos pesquisadores, visto que, sua fisiopatologia ainda não está bem definida e os tratamentos existentes não satisfazem completamente aos anseios terapêuticos. Assim, realizou-se caracterização do fármaco para que suas características físico químicas pudessem ser elucidadas, sendo este estudo de pré-formulação essencial ao desenvolvimento tecnológico de um medicamento. Esta caracterização se baseou em estudos de solubilidade, análises térmicas, difração de raios X, microscopia eletrônica de varredura, infravermelho e ensaios de dissolução. Assim, pode ser evidenciado o caráter cristalino da molécula e sua insolubilidade em água, comprometendo então a dissolução do antipsicótico nesse solvente, bem como avaliou-se a termoestabilidade por meio de cinética de degradação. A partir disto, realizou-se o estudo de solubilidade de fases com diferentes ciclodextrinas (CD’s) objetivando-se escolher a de maior viabilidade tecnológica para obtenção de complexos de inclusão entre a CD e o antipsicótico. Dentre as CD´s testadas, CD, M CD e HP CD, observou-se que a M CD apresenta características farmaceuticamente mais viáveis, sendo, portanto, utilizada para complexação com OLP. A obtenção foi realizada através da técnica de rotaevaporação, e o produto rotaevaporado posteriormente caracterizado por calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria, difração de raios X, microscopia eletrônica de varredura, infravermelho e ensaios de dissolução. Tais análises foram realizadas com o fármaco isolado, ciclodextrina isolada, mistura física (MF) com OLP e CD e produto rotaevaporado (ROE). O ROE obtido demonstrou diferenças morfológicas, térmicas, estruturais e perfis espectroscópicos distintos das moléculas livres de OLP e CDs e da MF, evidenciando formação de complexos de inclusão com melhoria da solubilidade da OLP. Diante dos resultados obtidos, conclui-se que a obtenção dos complexos OLP-M CD é um recurso farmacêutico eficaz para se ter melhor dissolução do fármaco, gerando assim vantagens frente à veiculação tradicional. Abre-se, portanto, perspectivas para estudos de avaliação de atividade biológica e toxicidade, a fim de gerar uma possível nova alternativa, mais segura, estável e eficaz, no tratamento da esquizofrenia, incluindo a possibilidade de desenvolvimento de formas farmacêuticas líquidas.

No presente trabalho foram preparados e caracterizados sistemas supramoleculares e poliméricos envolvendo a beta-ciclodextrina. Mais especificamente, foi estudado o sistema hóspede:hospedeiro entre a beta-ciclodextrina e o BPP10c, peptídeo potencializador de bradicinina,com atividade anti-hipertensiva. Envolveu ainda o estudo da auto-agregação da beta-ciclodextrina, bem como a influência de uma molécula modelo solúvel em água, a Ampicilina (AMP) um antibiótico deamplo espectro de ação, sobre esse fenômeno de agregação. Finalmente foram estudadas as propriedades fotocrômicas da beta-ciclodextrina e do polímero (PMAA) modificados com aespiropirano, visando à aplicação desses materiais como suporte celular. Os estudos de ressonância magnética nuclear com o auxílio dos resultados obtidos por calorimetria de titulação isotérmica permitiram propor o modo de interação entre essas moléculas de BPP10c e AMP com a beta-CD. Os parâmetros termodinâmicos de interação para esses sistemas supramoleculares indicaram a espontaneidade do processo de formação dos complexos de inclusão, indicando para a molécula de AMP que diferentes estequiometrias poderiam co-existir em solução, resultado que não foi observado para o BPP10c que apresentou um sítio de interação preferencial. Os experimentos de FTIR-ATR e dicroísmo circular demonstraram que a interação da beta-CD com o peptídeo não alterou de forma significativa a estruturação secundária do BPP10c. Porém, para o sistema formado pela auto-agregação da beta-CD, a presença da molécula hóspede (AMP)demonstrou uma dependência entre a concentração de beta-CD e a forma do agregado. Os cálculos de dinâmica molecular permitiram propor os arranjos espaciais dos agregados de beta-CD, corroborando os resultados experimentais. O estudo dos materiais fotocrômicos sintetizados nesse trabalho demonstram que esses apresentam fotocrômismo reverso e que o processo de isomerização dos materiais é dependente da vizinhança da molécula de espiropirano, emonstrando uma maior velocidade de isomerização para a beta-CD[ind]sp. As nanofibras obtidas por eletrofiação à base do polímero PMAA-beta-CD[ind]sp apresentaram uma maior característica hidrofóbica, quando esse material é comparado com as nanofibras de PMAA. Além disso, foi determinada a dependência das características hidrofóbicas da superfície do material após a irradiação de luz UV ou visível. Herein, supramolecular systems involving beta-cyclodextrin and polymer matrix were prepared and characterized. More specifically, the host-guest system formed between beta-cyclodextrin and BPP10c, a bradykinin potentiating peptide with antihypertensive action, was studied. Additionally, the beta-cyclodextrin self-assembly was investigated, as well as, the influence of the Ampicillin (AMP), a broad spectrum antibiotic highly water soluble, in the self-assembly process. Moreover, thephotochromic properties of the modified beta-cyclodextrin and the PMAA polymer with spiropyran were studied looking forward their application as support for cellular growth. Combining the nuclear resonance magnetic and isothermal titration calorimetry results, the supramolecular interactions between BPP10c and AMP with beta-CD were obtained. Thethermodynamic inclusion parameters for these supramolecular systems indicated the spontaneity of the inclusion process. In addition, for the beta-CD:AMP supramolecular system, these results indicated that different stoichiometries can exist simultaneously in solution, which was not observed for the beta-CD:BPP10 system, since only one binding site was observed between these molecules. The FTIR-ATR and circular dichroism results demonstrated that the beta-CD:BPP10c interactionwas not able to modify significantly the peptide secondary structure, however, the AMP molecule was capable to change the supramolecular arrange of the beta-CD aggregates, indicating the dependence between beta-CD concentration and the aggregate arrange. Molecular dynamics simulation allowed proposing the tridimensional structure for the beta-CD aggregates and these complexes, are in agreement with the experimental finds. The photochromic materials synthesized in this work based on spiropyran molecule presented reverse photochromism and it was also observed that their isomerization rates depend on the microenvironment around the spiropyran molecule. In this sense, the beta-CD[ind]sp molecule presented the fastest isomerization rate comparing to the other materials synthesized, PMAASP andPMAA-beta-CDSP. The PMAA-beta-CD[ind]sp electrospun nanofibers surface was more hydrophobic than those nanofibers obtained from PMAA polymer. Moreover, this hydrophobicity observed for thePMAA-beta-CD[ind]sp was light dependent, indicating the presence of the spiropyran on the mats surface.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Cyclodextrins are well-known as good solubilizers for many drug molecules, since they are capable of increasing the solubility of the drugs by the formation of inclusion complexes, which in turn can be used in pharmaceutical formulations. In this work we aimed to prepare and characterize inclusion complexes of the randomly methylated β-cyclodextrin (RAMEB) and the antibiotic drug trimethoprim (TMP). The inclusion complex has been prepared by the suspension method and a kinetic study of the inclusion process allowed us to determine that a contact time of 24 hours is necessary for the equilibrium establishment. The inclusion complex in the solid state has been characterized by TG, DSC, FTIR, XRD, uni- and bidimensional 1H NMR spectroscopy (ROESY). Three different media were chosen for the study of the solution behavior: water, acid (pH 4.0) and basic (pH 9.0). The occurrence of inclusion has been evidenced primarily by the increase of the solubility of TMP in the presence of RAMEB according to the phase-solubility diagrams. The phase-solubility diagram obtained in acid medium, water and basic medium exhibited respectively the characteristic AL, BS, AN profiles. The AL profile is related to linear increasing in the solubility with increasing CD concentration, in contrast to the other profiles. The phase-solubility diagrams also provide a means of determining the values of association constants, in the case of linear behavior. Here a value of 754,9 L.mol-1 has been found for the formation in acid medium, indicating that formation of the complex is favored in this medium. A 1:1 stoichiometry was found for the inclusion complex both from the phase-solubility and from the Job Plot, as known as continuous variation method. Additional evidences of complexation were provided by TG analysis which showed an increasing of TMP stability when complexed to RAMEB. From NMR spectroscopy it was possible to evaluate the orientation adopted by drug molecules inside the RAMEB cavity. From this result, it became clear that TMP is included in the cavity through the trimethoxyphenyl ring, according to cross-peaks that indicate proximity in space between protons from this ring and protons from the RAMEB cavity. Ciclodextrinas são conhecidas como bons solubilizantes para vários fármacos, pois aumentam a solubilidade dos mesmos, sendo por isso, incorporadas em formulações farmacêuticas. O presente trabalho teve por objetivo preparar e caracterizar complexos de inclusão entre um derivado metilado de ciclodextrina, a β-ciclodextrina aleatoriamente metilada (RAMEB) (randomly methylated β-cyclodextrin) e o fármaco Trimetoprim (TMP). Os complexos foram preparados pelo método da suspensão, sendo que o estudo da cinética de complexação do TMP na RAMEB foi importante para identificar o tempo necessário de formação deste complexo. Sendo este tempo de vinte quatro horas até o estabelecimento do equilíbrio. O complexo de inclusão no estado sólido foi caracterizado por TG, DSC, FTIR, DRX e espectroscopia de RMN 1H, bidimensional (ROESY). Foram estabelecidos três meios para o estudo em solução: em água, em um meio ácido (pH 4) e um meio básico (pH 9). A ocorrência de inclusão nos estudos em solução foi evidenciada através do aumento da solubilidade do TMP em presença da RAMEB, descritos pelo do diagrama de solubilidade de fases. Nestes, obteve-se um perfil do tipo AL para o meio ácido, BS em água e AN para o meio básico, sendo que um perfil do tipo AL demonstra um aumento da solubilidade do TMP em concentrações crescentes de RAMEB, fato que não ocorre para os outros perfis. Ainda, a partir destes estudos, um valor de 754,9L.mol-1 para a constante de associação do complexo em meio ácido foi obtido. Isso confirma que formação do complexo é mais pronunciada em meio ácido. A estequiometria de 1:1 para o complexo foi sugerida tanto a partir do diagrama de solubilidades quanto pelo método das variações contínuas. Evidências adicionais da inclusão foram propiciadas por análises termogravimétricas (TGA), onde foi observado um aumento de estabilidade térmica do fármaco quando encapsulado na ciclodextrina. Por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), foi possível determinar o modo de inclusão envolvido na formação do complexo, através da orientação do fármaco na cavidade da ciclodextrina. Por esse estudo fica evidenciado que o fármaco trimetoprim entra na cavidade maior da ciclodextrina e sua orientação é pelo o anel trimetoxifenil, pois foram encontradas correlações que indicam proximidade espacial dos átomos de hidrogênios deste grupo com átomos do interior da cavidade da CD.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico This work involved the preparation and characterization of an inclusion complex of Trimethoprim (TMP) a drug used in the treatment of infections and hydroxypropylgamma- cyclodextrin (HP-γ-CD). Owing to the low aqueous solubility of this drug, high dosages are required to provide a satisfactory therapeutic effect, although this also brings severe side effects to some patients. Thus here we aimed to increase the TMP aqueous solubility in order to potentially reduce the side effects by complexation in a CD derivative. Prior to the inclusion study, some relevant physiochemical parameters of the drug such as pKa, solubility in several pH values as well as absorption coefficient were determined. The inclusion complex has been prepared by the suspension method and collected by lyophilization. Primary evidence of the inclusion of TMP in HP-γ-CD was provided by the increase of the solubility in presence of HP -γ - CD, from the phase-solubility diagram obtained at different temperatures and pH values. The apparent stability constants K 1:1 for the complex formed at different temperatures and pH values were found strongly depend on the conditions, being higher at low pH. A 1:1 stoichiometry was suggested for the complex both from the phase-solubility diagram and from the continuous variation method Additional evidences of the inclusion were provided by thermal analysis (DSC), which suggested that TMP is not present in the sample as an isolated crystalline solid. The XRD analysis evidenced the loss of the TMP crystalline character in the complex, which is commonly observed for CD complexes but may be also a consequence of the lyophilization process. The presence of bands characteristic of both species was observed in the infrared spectrum of the complex. Although differences observed in the relative intensities cannot directly evidence complex formation, they don t exclude this possibility. Direct evidence of TMP inclusion in the CD cavities were given from 1H-1H bidimensional ROESY spectrum, which also showed that the inclusion mode involves penetration of the trimethoxyphenyl group in HP-γ-CD. Este trabalho envolveu a preparação e caracterização de complexo de inclusão entre Trimetoprim (TMP), substância utilizada no tratamento de infecções, em hidroxipropil- γ-ciclodextrina (HP-γ-CD), objetivando o aumento da solubilidade aquosa do convidado. A baixa solubilidade do TMP torna necessário o uso de altas dosagens, causando diversos efeitos colaterais, que em testes futuros poderão ser reduzidos pelo aumento da solubilidade do mesmo. Determinaram-se, inicialmente, alguns parâmetros físico-químicos do fármaco e, posteriormente, preparou-se o complexo do mesmo em HP-γ-CD pelo método da suspensão. A ocorrência de inclusão foi evidenciada através do aumento da solubilidade do convidado em presença de HP-γ-CD, nos estudos do diagrama de solubilidade de fases em diferentes temperaturas e pH. Obteve-se, ainda a partir destes estudos, valores de 220,7 M-1 a 20oC e 144,7M-1 a 25oC e 55410 M-1 para pH 4,0; 2188 M-1 para pH 7,0 e 123 M-1 para pH 9,0 para a constante de associação do complexo, demonstrando interações relativamente fortes. A estequiometria 1:1 para o complexo foi sugerida tanto a partir do diagrama de solubilidades quanto pelo método das variações contínuas. Evidências adicionais da inclusão foram propiciadas por calorimetria diferencial de varredura (DSC), que sugeriu que o TMP não se encontra como um sólido isolado. As análises dos difratogramas obtidos mostraram perda do padrão de ordenamento cristalino do TMP quando comparado ao difratograma do complexo, o que pode também ter resultado do processo de liofilização. A partir da análise por espectroscopia infravermelho, observou-se a presença de bandas de ambas as espécies (hospedeiro e convidado) no espectro da amostra HP-γ-CD/TMP coletada por liofilização. Contudo, diferenças observadas quanto a intensidades relativas e mascaramento de bandas não evidenciam diretamente a formação do complexo, porém não excluem tal possibilidade. De acordo com os resultados de espectroscopia de RMN 1H-1H bidimensional (ROESY), ficou evidenciada a inclusão do TMP na cavidade da HP-γ-CD, mostrando adicionalmente que a entrada na cavidade se dá através do grupo trimetoxifenila.

O praziquantel (PZQ) é o fármaco de escolha no tratamento da esquistossomose. Porém, ele apresenta baixa solubilidade aquosa, o que pode limitar a sua biodisponibilidade no organismo. Para contornar estas características foi feita a inclusão da molécula do PZQ em hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-β-CD). Desta forma, o objetivo deste trabalho foi preparar e caracterizar o complexo de inclusão PZQ/HP-β-CD. Estudos morfológicos, espectroscópicos e de calorimetria diferencial de varredura, demonstraram os primeiros indícios da interação hóspede/hospedeiro. Analisando a cinética de incorporação da molécula de PZQ na cavidade da HP-β-CD, pode-se determinar a constante cinética, além do tempo para equilíbrio do sistema. Utilizando-se isoterma de solubilidade foi possível observar que a interação com HP-β-CD aumentou a solubilidade aquosa do PZQ em 2,4 vezes. Ensaios de citotoxicidade in vitro, utilizando fibroblastos, demonstraram não haver indícios de toxicidade para estas células, nas concentrações testadas. Os resultados indicam que há um potencial favorável da aplicação deste fármaco na forma complexada em HP-β-CD., Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires

A β-lapachona é uma ortonaftoquinona de ocorrência natural no ipê roxo ou pau d arco roxo (Tabebuia avellanedae Lor), da família Bignonaceae. Também pode ser obtida pelo processo de semi-síntese a partir de seu isômero lapachol. É um produto vegetal simples com uma estrutura química diferente dos fármacos atuais e tem demonstrado excelente potencial antineoplásico atuando por um mecanismo particular de apoptose em diversos tipos de câncer, em especial algumas linhagens de próstata, mama, ovário e leucemias refratárias aos tratamentos convencionais, o que tem incentivado estudos tecnológicos com este princípio ativo, ainda não disponível em uma forma farmacêutica devido à dificuldade no desenvolvimento farmacotécnico. Por se tratar de um princípio ativo com baixa solubilidade em água, a tecnologia para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica a base de β-lapachona que proporcione biodisponibilidade favorável é um ponto fundamental para a continuidade das pesquisas. Neste estudo a β-lapachona foi complexada na forma de dispersões sólidas e complexos de inclusão. As dispersões sólidas foram obtidas pelo método de evaporação do solvente de solubilização com os polímeros hidrossolúveis PVP-K30 e PEG 4000 nas concentrações de 10, 20, 30, 40 e 50% de β-lapachona. As ciclodextrinas βCD, HPβCD e MβCD foram utilizadas para obtenção dos complexos de inclusão pelos métodos de malaxagem, co-evaporação e secagem por atomização. Estes sistemas foram obtidos pela conversão da mistura fármaco/carreador no estado fluído para o estado sólido, onde o produto final, β-lapachona complexada que obtiver o maior aumento da solubilidade do fármaco com melhor estabilidade, será utilizado como matéria-prima para o desenvolvimento de formas farmacêuticas, realização de estudos em modelos animais para definição de dose terapêutica e avaliação da eficácia e toxicidade do fármaco complexado. Um estudo comparativo entre os produtos isolados, misturas físicas e binários complexados foi realizado através da caracterização por microscopia eletrônica de varredura e calorimetria exploratória diferencial. Para as dispersões sólidas foram realizados ainda os ensaios de metodologia computacional, solubilidade aquosa e dissolução. Para a quantificação de rotina da β-lapachona foi desenvolvida e validada uma metodologia de doseamento por espectofotometria no UV. Os produtos que apresentaram uma caracterização físico-química com maior indício de perda de cristalinidade e melhores perfis de dissolução, β-lapachona:HPβCD e β-lapachona:PVP K-30, foram utilizados em um estudo preliminar in vivo para avaliação de toxicidade e atividade antineoplásica na concentração de 20 mg/Kg de β-lapachona

Tese de mestrado, Bioquímica (Bioquímica Médica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2009 Submitted by Teresa Boa (tdboa@fc.ul.pt) on 2011-10-07T11:05:45Z No. of bitstreams: 1 ulfc055594_tm_Margarida_Ramos.pdf: 5185611 bytes, checksum: 826cdb0a6d53dd9495f064d03476c3ec (MD5) Made available in DSpace on 2011-10-07T11:05:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ulfc055594_tm_Margarida_Ramos.pdf: 5185611 bytes, checksum: 826cdb0a6d53dd9495f064d03476c3ec (MD5) Previous issue date: 2009

Estradiol, o mais importante hormônio feminino, foi complexado com hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-beta-CD) e metil-beta-ciclodextrina randômica (RM-beta-CD). Após a obtenção dos complexos, os mesmos foram caracterizados por estudos de solubilidade, CDV e RMN-H¹. O efeito das CDs sobre a absorção/retenção do estradiol na pele foi investigado in vitro em células de difusão de Franz. As CDs aumentaram a solubilidade aquosa do estradiol em diferentes proporções. As análises de CVD e RMN-H¹ comprovaram a complexação do estradiol com ambas CDs, sendo que RM-beta-CD apresentou interação mais forte com estradiol do que HP-beta-CD. Mais adiante, a formação de complexos aumentou o fluxo de estradiol através da pele (P Estradiol, the most important hormone in females, was complexed with hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD) and randomly methylated beta-cyclodextrin (RM-b-CD). After obtaining the inclusion complexes, they were characterized by DSC, ¹H-NMR and solubility studies. The enhancing effect of CDs on estradiol skin permeation/retention was investigated in vitro using Franz diffusion cells. Both CDs increased estradiol aqueous solubility, but in different proportions. DSC and NMR-H¹ analyses showed that estradiol was complexed with both CDs and RM-beta-CD has stronger interactions with the hormone than HP-beta-CD. Moreover, complexes formation increased estradiol flux through the skin (P

Estradiol, the most important hormone in females, was complexed with hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD) and randomly methylated beta-cyclodextrin (RM-b-CD). After obtaining the inclusion complexes, they were characterized by DSC, ¹H-NMR and solubility studies. The enhancing effect of CDs on estradiol skin permeation/retention was investigated in vitro using Franz diffusion cells. Both CDs increased estradiol aqueous solubility, but in different proportions. DSC and NMR-H¹ analyses showed that estradiol was complexed with both CDs and RM-beta-CD has stronger interactions with the hormone than HP-beta-CD. Moreover, complexes formation increased estradiol flux through the skin (P

Nitrofurazona (NF), 5-nitro-2-furaldeído semicarbazona, é um antibiótico de amplo espectro, que apresenta diversos efeitos tóxicos e baixa solubilidade aquosa. A complexação da NF com ciclodextrinas é de grande interesse para o desenvolvimento de uma formulação para este antibiótico que seja mais segura e eficiente. Neste trabalho foi realizada a preparação e caracterização inicial do complexo de inclusão entre NF e hidroxipropil- -ciclodextrina (HP- -CD) através de experimentos para determinação da cinética de complexação, medidas de fotoestabilidade, medidas de constante de afinidade fármaco: ciclodextrina, ensaios de liberação in vitro, estequiometria de formação do complexo e morfologia do complexo por microscopia eletrônica de varredura. Os ensaios de cinética de complexação mostram que para o complexo atingir o equilíbrio são necessárias 17,3h. As isotermas de solubilidade determinadas para a NF em função da temperatura mostraram perfis do tipo A e B indicando que a temperatura é um fator importante na complexação da NF com ciclodextrina. Os experimentos de fotoestabilidade indicam que a inserção da molécula de NF na cavidade interna da ciclodextrina protege o fármaco da fotodecomposição. A cinética de liberação mostra que o perfil de liberação do fármaco é modificado pela presença da ciclodextrina no meio. A estequiometria de complexação entre NF e HP- -CD determinada foi de 1:1 NF:HP- -CD. Os resultados de microscopia eletrônica de varredura indicam alterações na estrutura cristalina da NF em presença de ciclodextrina. Este estudo está baseado na caracterização físico-química da complexação entre NF e HP- -CD podendo ser uma nova potencial opção para utilização terapêutica do NF.

Orientador: Eneida de Paula Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: As parasitoses provocadas por helmintos são um problema médico e de saúde pública em todo o mundo. Cerca de 10 % das pessoas infectadas com esquistossomose sofrem sérios danos e cerca de 500.000 mortes ocorrem no mundo todos os anos, sendo 200 milhões de pessoas infectadas pela esquistossomose em todo o mundo e 6 milhões no Brasil. O Praziquantel (PZQ) é um anti-helmíntico de amplo espectro, ativo contra cestóides e trematódeos. É o fármaco de escolha para o tratamento de todas as formas de esquistossomose que infectam o homem no mundo, devido ao seu baixo custo e poucos efeitos colaterais. No entanto, sua solubilidade em água é muito limitada justificando, assim, a busca de novas estratégias para aumentar sua biodisponibilidade. No presente trabalho foi preparada uma formulação de PZQ contendo ß-ciclodextrina (ß-CD). A ß-CD é um oligossacarídeo cíclico composto por 7 resíduos de glicose unidos por ligações do tipo a-1,4-glicosídicas, formando uma estrutura semelhante à de um cone truncado capaz de acomodar pequenas moléculas no interior de sua cavidade. Foram preparados complexos de inclusão pelo método de co-precipitação. Estudos de solubilidade de fase foram utilizados para determinar a estequiometria do complexo em solução (1:1 PZQ/ ß -CD) e sua constante de estabilidade foi determinada por estudos de RMN (941,00 M-1). A formação do complexo de inclusão foi confirmada por calorimetria diferencial de varredura, microscopia eletrônica de varredura e 2D RMN (ROESY). Os experimentos de RMN, acompanhados por cálculos de modelagem molecular, revelaram a geometria do complexo de inclusão em solução, na qual o grupamento isoquinolínico do PZQ está inserido na cavidade da ß -CD. Por fim, foi avaliada em camundongos a susceptibilidade do Schistosoma mansoni (linhagem BH) ao tratamento com o PZQ livre e o complexo de inclusão PZQ/ ß -CD. Os vermes adultos foram coletados pelo método de perfusão utilizando solução salina. A análise estatística (teste de Kruskal-Wallis, n=15, p

Foram preparados complexos de inclusão de rifampicina (RP) com hidroxipropil-²-ciclodextrina (HP²CD). A solubilidade da RP em água aumentou linearmente com a concentração de ciclodextrina na faixa de concentração utilizada no diagrama de solubilidade. Os resultados foram analisados quantitativamente através do modelo de Higuchi e Connors. Os valores da constante de estabilidade (K) para o complexo RP/HP²CD em pH 6,9 foram 18 e 120-125 M-1 para as forças iônicas 0,01 e 0,18 M, respectivamente. A análise dos dados de deslocamento químico de ¹H e 15N-NMR para a RP livre e do complexo de inclusão RP/HP²CD revelou que somente os picos da cadeia lateral relacionada com o anel piperazina modificaram substancialmente, provavelmente devido à interação desta região da molécula da RP com a cavidade hidrofóbica da HP²CD. Com base no estudo de modelagem molecular foi proposta a estrutura otimizada para o complexo de inclusão RP/HP²CD. A estrutura proposta está de acordo com os resultados dos espectros de ¹H e 13C-NMR e 15N-NMR . Inclusion complexes of rifampicin (RP) were prepared with hydroxypropyl-²-cyclodextrin (HP²CD). The aqueous solubility of RP increased linearly with cyclodextrin concentration in all range of the solubility diagram. The data was analyzed using the framework of Higuchi and Connors. The stability constant (K) values for RP/HP²CD complex at pH 6.9 were 18 and 120-125 M-1 for ionic strength 0.01 and 0.18M, respectively. The analysis of the chemical shift data of ¹H and 15N for free RP and RP/HP²CD inclusion complex reveal that only peaks of the side chain related to the piperazine ring of RP change substantially, probably due to interaction of this region of RP molecule with the hydrophobic core of HP²CD. We also postulated the optimized structure of RP/HP²CD inclusion complex using molecular modelling study. We found that the postulated structure was in agreement with ¹H and 13C-NMR and 15N-NMR spectra.

Submitted by Guilherme Lemeszenski (guilherme@nead.unesp.br) on 2013-08-22T18:41:04Z No. of bitstreams: 1 S1516-93322004000100008.pdf: 336776 bytes, checksum: 04b10d8b1f345d8646c4b0d2f54551f3 (MD5) Made available in DSpace on 2013-08-22T18:41:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 S1516-93322004000100008.pdf: 336776 bytes, checksum: 04b10d8b1f345d8646c4b0d2f54551f3 (MD5) Previous issue date: 2004-03-01 Made available in DSpace on 2013-09-30T18:07:24Z (GMT). No. of bitstreams: 2 S1516-93322004000100008.pdf: 336776 bytes, checksum: 04b10d8b1f345d8646c4b0d2f54551f3 (MD5) S1516-93322004000100008.pdf.txt: 25775 bytes, checksum: 0644b0f8000196c70640c726038679a5 (MD5) Previous issue date: 2004-03-01 Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-20T13:25:17Z No. of bitstreams: 2 S1516-93322004000100008.pdf: 336776 bytes, checksum: 04b10d8b1f345d8646c4b0d2f54551f3 (MD5) S1516-93322004000100008.pdf.txt: 25775 bytes, checksum: 0644b0f8000196c70640c726038679a5 (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-20T13:25:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 S1516-93322004000100008.pdf: 336776 bytes, checksum: 04b10d8b1f345d8646c4b0d2f54551f3 (MD5) S1516-93322004000100008.pdf.txt: 25775 bytes, checksum: 0644b0f8000196c70640c726038679a5 (MD5) Previous issue date: 2004-03-01 Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Foram preparados complexos de inclusão de rifampicina (RP) com hidroxipropil-²-ciclodextrina (HP²CD). A solubilidade da RP em água aumentou linearmente com a concentração de ciclodextrina na faixa de concentração utilizada no diagrama de solubilidade. Os resultados foram analisados quantitativamente através do modelo de Higuchi e Connors. Os valores da constante de estabilidade (K) para o complexo RP/HP²CD em pH 6,9 foram 18 e 120-125 M-1 para as forças iônicas 0,01 e 0,18 M, respectivamente. A análise dos dados de deslocamento químico de ¹H e 15N-NMR para a RP livre e do complexo de inclusão RP/HP²CD revelou que somente os picos da cadeia lateral relacionada com o anel piperazina modificaram substancialmente, provavelmente devido à interação desta região da molécula da RP com a cavidade hidrofóbica da HP²CD. Com base no estudo de modelagem molecular foi proposta a estrutura otimizada para o complexo de inclusão RP/HP²CD. A estrutura proposta está de acordo com os resultados dos espectros de ¹H e 13C-NMR e 15N-NMR . Inclusion complexes of rifampicin (RP) were prepared with hydroxypropyl-²-cyclodextrin (HP²CD). The aqueous solubility of RP increased linearly with cyclodextrin concentration in all range of the solubility diagram. The data was analyzed using the framework of Higuchi and Connors. The stability constant (K) values for RP/HP²CD complex at pH 6.9 were 18 and 120-125 M-1 for ionic strength 0.01 and 0.18M, respectively. The analysis of the chemical shift data of ¹H and 15N for free RP and RP/HP²CD inclusion complex reveal that only peaks of the side chain related to the piperazine ring of RP change substantially, probably due to interaction of this region of RP molecule with the hydrophobic core of HP²CD. We also postulated the optimized structure of RP/HP²CD inclusion complex using molecular modelling study. We found that the postulated structure was in agreement with ¹H and 13C-NMR and 15N-NMR spectra. Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Faculdade de Ciências Farmacêuticas Departamento de Fármacos e Medicamentos Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) Departamento de Química Laboratório de RMN Universidade de São Paulo Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto Laboratório de Química Farmacêutica Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Faculdade de Ciências Farmacêuticas Departamento de Fármacos e Medicamentos

Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco Dentro do cenário brasileiro, o [(S)-6-Cloro-4-(ciclopropiletinil)-4-(trifluormetil)-2,4- Dihidro - 1H-3, 1-benzoxazin-2-ona], conhecido como efavirenz (EFZ), é atualmente o medicamento mais utilizado no tratamento da AIDS sendo de primeira escolha como antirretroviral, inibidor não competitivo da enzima transcriptase reversa (TR) do HIV-1. Atualmente, o governo do Brasil disponibiliza comprimidos revestido de efavirenz 600 mg, gratuitamente através do Programa DST-AIDS. Entretanto, esse fármaco por possuir uma baixa solubilidade, pode apresentar uma biodisponibilidade não adequada, o que interfere na ação terapêutica, sendo classificado de classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade), ou seja, praticamente insolúvel. Para incrementar a solubilidade do efavirenz, foram testadas novas técnicas, destacando-se a formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas (CDs) e sistemas multicomponentes com polímeros hidrofílicos-CDs. No diagrama de solubilidade com complexo de inclusão utilizando a MβCD a 20 mM, obteve-se melhor resultado, seguido de um aumento de 739,64% na solubilidade. Já no diagrama de solubilidade com o sistema multicomponente foi notado que com a adição de polímeros hidrofílicos, especificamente neste caso o PVP K30, houve ainda um incremento na solubilidade obtendo aumento de 812,44%, podendo de ser destacado que a adição do PVP K30 em concentrações elevadas mostrou-se eficaz, porém com a presença da MβCD esse aumento na solubilidade do EFZ foi mais significativo O sistema multicomponente que se destacou foi o obtido através da técnica de malaxagem, EFZ MβCD (20 mM) - PVP K30 (1%), possibilitando um incremento na solubilidade do fármaco, que na dissolução apresentou liberação superior a 80%. O DRX visualizou-se a diminuição dos principais picos do EFZ característicos da sua cristalinidade, principalmente no pico em 6,24°. Através do espectro na região de infravermelho com transformada de Fourier observou-se que a vibração do estiramento C≡C em 2249 mostrase praticamente ausente no sistema MX, sugerindo que haja complexação da MβCD nessa região do efavirenz, o ciclopropano. No DSC observou um aumento do PF do EFZ entre 123,31 e 145,20°C para 160,6°C e 168,7°C, onde da energia de entalpia foi elevada, caracterizando estabilidade do sistema. O processo de decomposição no TG ocorreu em três etapas características do EFZ, PVP K30 e da MβCD, cuja perda de massa foi menor para todos os componentes. Porem, no MX a perda de massa do IFA foi significativamente inferior ao da MF, demonstrando que o produto obtido através da técnica de malaxagem proporcionou uma maior estabilidade ao EFZ. As eletromicrografias do MX evidenciaram a mudança de morfologia dos excipientes, juntamente com a inserção parcial do fármaco no sistema, corroborando com o DSC e DRX na diminuição da cristalinidade do IFA. Portanto, este trabalho é de caráter inovador, pois através de técnicas modernas, visa incrementar a solubilidade do EFZ, aumentando sua biodisponibilidade, possibilitando ampliar e facilitar seu uso no desenvolvimento em diversas formas farmacêuticas

Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-27T11:22:43Z No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-05-27T14:29:59Z : No. of bitstreams: 1 2-s2.0-39549087442.pdf: 418445 bytes, checksum: f05be6a8f713378448fb4cb6ced51591 (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-27T11:22:43Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-12-01 Nitrofurazona (NF), 5-nitro-2-furaldeído semicarbazona, é um antibiótico de amplo espectro, que apresenta diversos efeitos tóxicos e baixa solubilidade aquosa. A complexação da NF com ciclodextrinas é de grande interesse para o desenvolvimento de uma formulação para este antibiótico que seja mais segura e eficiente. Neste trabalho foi realizada a preparação e caracterização inicial do complexo de inclusão entre NF e hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HP-ß-CD) através de experimentos para determinação da cinética de complexação, medidas de fotoestabilidade, medidas de constante de afinidade fármaco: ciclodextrina, ensaios de liberação in vitro, estequiometria de formação do complexo e morfologia do complexo por microscopia eletrônica de varredura. Os ensaios de cinética de complexação mostram que para o complexo atingir o equilíbrio são necessárias 17,3h. As isotermas de solubilidade determinadas para a NF em função da temperatura mostraram perfis do tipo A e B indicando que a temperatura é um fator importante na complexação da NF com ciclodextrina. Os experimentos de fotoestabilidade indicam que a inserção da molécula de NF na cavidade interna da ciclodextrina protege o fármaco da fotodecomposição. A cinética de liberação mostra que o perfil de liberação do fármaco é modificado pela presença da ciclodextrina no meio. A estequiometria de complexação entre NF e HP-ß-CD determinada foi de 1:1 NF:HP-ß-CD. Os resultados de microscopia eletrônica de varredura indicam alterações na estrutura cristalina da NF em presença de ciclodextrina. Este estudo está baseado na caracterização físico-química da complexação entre NF e HP-ß-CD podendo ser uma nova potencial opção para utilização terapêutica do NF. Palavras-chave: nitrofurazona; ciclodextrina; complexo de inclusão. Nitrofurazone (NF), 5-nitro-2-furaldehyde semicarbazone, a broad-spectrum antibiotic, has reported toxic effects and low solubility in water. It would be of great interest to form inclusion complexes between NF and a cyclodextrin, to develop more effective and safer antibiotic formulations. This paper focuses on the preparation of inclusion complexes of NF with 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrin (HP-β-CD) and their initial characterization by evaluating rates of complex formation, photostability, solubility isotherms, release rate profiles, stoichiometry of the complexes and their morphology, as revealed by scanning electron microscopy. The kinetic tests of complex formation revealed that 17,3 h is enough for stabilization of the NF-cyclodextrin complex. The solubility isotherm studies showed that the isotherm changes from type A to type B, as a function of temperature. The photostability experiments showed that the insertion of the NF in the HP-β-CD cavity protects the drug from photodecomposition. The release kinetic tests showed that the profile of NF release from the complex is altered by the presence of HP-β-CD in the medium. A Job's plot indicated that the stoichiometry of the complex was 1:1 NF:HP-β-CD. The scanning electron micrographs showed changes in the crystal structure of NF in the complex. This study focused on the physicochemical properties of drug-delivery formulations that could potentially be developed into a novel type of therapy with NF. Departamento de Engenharia Ambiental Universidade Estadual Paulista, UNESP, Sorocaba, SP Departamento de Bioquímica Instituto de Biologia Universidade Estedual de Campinas, UNICAMP, Campinas, SP LAPEN Departamento de Farmácia Universidade de São Paulo, USP, SP Departamento de Engenharia Ambiental Universidade Estadual Paulista, UNESP, Av. Três de Março, 511, Alto da Boa Vista - CEP: 18087-180 - Sorocaba - SP Departamento de Engenharia Ambiental Universidade Estadual Paulista, UNESP, Sorocaba, SP Departamento de Engenharia Ambiental Universidade Estadual Paulista, UNESP, Av. Três de Março, 511, Alto da Boa Vista - CEP: 18087-180 - Sorocaba - SP