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Se realizó un estudio prospectivo de casos y controles de base hospitalaria para estimar el riesgo de padecer cáncer colorrectal en función de diversos factores ambientales, entre los que se realizó un énfasis especial en la exposición a medicamentos, y para explorar la posible interacción de los factores ambientales entre sí y con determinadas alteraciones genéticas. De un total de 436 casos de cáncer colorrectal y 416 controles estudiados, 345 (79.13%) casos y 346 (83.17%) controles refirieron haber utilizado medicamentos con anterioridad a su ingreso y de forma continua durante 6 o más meses. De estos 691 sujetos se recogieron datos sobre el uso de un total de 2547 medicamentos (1376 entre los casos y 1171 entre los controles). Se codificaron los medicamentos para describir la frecuencia de uso de los diversos tipos de fármacos y grupos terapéuticos. A partir de los datos se exploró la asociación entre la presencia de cáncer y el uso de los distintos tipos de fármacos, agrupados según los niveles descritos, considerando la duración y la secuencia temporal de la exposición respecto al cáncer, las características clínicas y genéticas de los tumores y ajustando los riesgos por edad y sexo. Se observaron asociaciones significativas entre el uso crónico de laxantes, antianémicos e hipouricemiantes y un incremento de riesgo de cáncer colorrectal, así como asociaciones entre un menor riesgo de cáncer colorrectal y el uso crónico de antiinflamatorios no esteroides, fármacos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares e insulina. Varias de las observaciones estudiadas sugieren mecanismos carcinogénicos comunes en los que de una forma u otra se implica la desregulación de la insulina y/o la alteración de factores de crecimiento relacionados con la insulina. La confluencia de varias observaciones en un mismo mecanismo probablemente está reflejando que las principales causas de morbimortalidad en la cultura occidental son de origen ambiental y por lo tanto modificables en una gran proporción., A prospective case-control hospital-based study was conducted to estimate the risk of colorectal cancer as a function of several enviromental factors, including drug exposure. An special attention was paid to drug use, and also to explore any interaction between drugs and enviromental factors and/or some genetical abnormalities. Overall, 436 colorectal cancer cases and 416 controls were studied, of which 345 cases (79.13%) and 346 controls (83.17%) referred the use of at least one medication continuously for at least 6 months prior to admission. Data on a total of 2547 exposures (1376 from case subjects and 1171 from control subjects) was collected from these 691 subjects. Medications were coded in order to describe frequencies of exposure to different drug types and therapeutic groups. The association between exposures and disease was explored to assess colorectal cancer risk, using drug exposure data, adjusting by age and sex, considering the lenght of the exposure and the temporal sequence with the cancer, as well as some clinical anf genetical features of the disease. Significant associations were observed suggesting an increased risk amongst chronic users of laxatives, of iron supplements and of treatments for hyperuricaemia, as well as reduced risk estimates for patients with chronic exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs, cardiovascular drugs and insulin.Several of the observed associations suggested common carcinogenic mechanisms involving to different degrees features of insulin disregulation and/or affecting insulin-related growth factors. Confluence of several observations into a common mechanism were probably reflecting that the main causes for morbimortality in occidental cultures can be attributed to enviromental factors, and thus could be potentially modifiable to a wide extent.

Antecedents i objectius: La infecció crònica pel virus de l'hepatitis C (VHC) provoca cirrosi hepàtica i carcinoma hepatocel·lular (CHC). Els primers tractaments destinats a eradicar el VHC empraven interferó, sovint amb ribavirina (IFN); eren mal tolerats i reservats a pacients en bones condicions físiques. Els antivirals d'acció directa (DAA) van substituir l'IFN aportant una taxa elevada d'eradicació del VHC i bona tolerabilitat, emprant-se en tot tipus de pacients. En la pràctica clínica, en acabar el tractament els pacients rebre l'alta i sovint se'n perd el seguiment. Es desconeix si poden patir càncer després del tractament, i s'han plantejat plaussible un possible augment del risc de càncer. S'ha dissenyat un estudi observacional retrospectiu amb l'objectiu de comparar la incidència de càncer entre pacients que reben tractament antiviral per infecció per VHC, i controls aparellats. Mètodes: S'ha fet un estudi poblacional utilitzant dades de registres sanitaris del Servei Català de la Salut (ICS), incloent pacients amb VHC tractats entre el 2012 i el 2016 amb IFN, IFN i després DAA (IFN-DAA), o només amb DAA (DAA), i subjectes de control aparellats. Es van emprar puntuacions de propensió per a la selecció i emparellament dels controls (PSM) de cada grup de tractament (IFN, IFN-DAA i DAA) doncs els tractaments no eren contemporanis ni indicats al mateix tipus de pacients. Es van utilitzar models de regressió de Poisson per determinar la incidència anual del càncer i les raons de taxes (risc relatius, RR) entre pacients tractats per infecció de VHC i controls. Es van estimar les ràtios de risc (HR) amb models de risc proporcional de Cox. Per tenir en compte els possibles biaixos d'informació i selecció, es van realitzar diverses anàlisis de sensibilitat i subgrups. Resultats: La incidència estimada de càncer per 100.000 persones-any (IC 95%) va ser de 596,1 (482,5-671,4) per IFN, 1255,3 (947,9-1662,2) per IFN-DAA, i 1552,0 (1380,1-1745,3) per DAA. Els RR (IC 95%) de càncer van ser discretament augmentats respecte els controls per a IFN-DAA (RR 1,77 (1,27-2,46)) i per a DAA (RR 1,90 (1,66-2,19)), però no per a IFN (RR 1,11, (0,92-1,32)). En pacients tractats amb DAA, el risc de càncer va augmentar sobretot en el subgrup de pacients amb cirrosi i atribuïble a CHC. Discussió: S'ha observat un discret augment de la incidència de càncer en pacients tractats per infecció pel VHC després de finalitzar els seus tractaments. L'estudi va utilitzar les dades disponibles a les bases de dades de salut, pel que la informació disponible per a ajustos exhaustius de biaixos era limitada. Així, no es pot concloure si l'augment observat està relacionat o no amb l'efecte farmacològic dels antivirals, doncs els tractaments no es van utilitzar simultàniament ni en els mateixos tipus de pacients, no es pot ajustar completament per biaixos d'indicació, i la confusió residual pot ser substancial. No obstant, cal destacar l'augment de la taxa de càncer en pacients un cop eliminada la seva infecció pel VHC, de manera que no sembla aconsellable donar d'alta i perdre'n el seguiment en acabar el tractament antiviral, sinó que seria recomanable un seguiment sistemàtic per a la detecció precoç de càncers. Conclusions: En general, els pacients tractats amb VHC van mostrar un lleuger augment de la incidència global del càncer respecte dels controls emparellats sense infecció per VHC, més evident per al CHC. Amb el disseny emprat no es pot concloure si aquest augment del risc està relacionat amb la infecció pel VHC, el tractament farmacològic o altres factors de confusió, però en qualsevol cas sembla aconsellable indicar un seguiment continuat dels pacients després del tractament amb DAA per a una detecció precoç del càncer, especialment en pacients cirròtics. Antecedentes y objetivos: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) provoca cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (CHC). Los primeros tratamientos destinados a erradicar el VHC utilizaban interferón, a menudo con ribavirina (IFN); eran mal tolerados y reservados a pacientes en buenas condiciones físicas. Los antivirales de acción directa (DAA) sustituyeron al IFN aportando una tasa elevada de erradicación del VHC y buena tolerabilidad, empleándose en todo tipo de pacientes. En la práctica clínica, al terminar el tratamiento los pacientes suelen recibir el alta, y se pierde su seguimiento. Se desconoce si pueden sufrir cáncer después del tratamiento, planteando dudas sobre un posible aumento del riesgo de cáncer. Se ha diseñado un estudio observacional retrospectivo con el objetivo de comparar la incidencia de cáncer entre pacientes que reciben tratamiento antiviral por infección por VHC, y controles emparejados. Métodos: Se ha realizado un estudio poblacional utilizando datos de registros sanitarios del Servei Català de la Salut (ICS), incluyendo pacientes con VHC tratados entre 2012 y 2016 con IFN, IFN y después DAA (IFN-DAA), o sólo con DAA (DAA), y sujetos de control emparejados. Se emplearon puntuación de propensión para la selección y emparejamiento de los controles (PSM) de cada grupo de tratamiento (IFN, IFN-DAA y DAA) pues los tratamientos no eran contemporáneos ni indicados en el mismo tipo de pacientes. Se utilizaron modelos de regresión de Poisson para determinar la incidencia anual del cáncer y las razones de tasas (riesgos relativos, RR) entre pacientes tratados para la infección por VHC y controles. Se estimaron las razones de riesgo (HR) con modelos de riesgo proporcional de Cox. Para tener en cuenta los posibles sesgos de información y selección, se realizaron varios análisis de sensibilidad y subgrupos. Resultados: La incidencia estimada de cáncer por 100.000 personas-año (IC 95%) fue de 596,1 (482,5-671,4) para IFN, 1255,3 (947,9-1662,2) para IFN- DAA, y 1552,0 (1380,1-1745,3) para DAA. Los riesgos relativos (IC 95%) de cáncer fueron discretamente mayores que en los controles para IFN-DAA (RR 1,77 (1,27-2,46)) y para DAA (RR 1,90 (1,66-2) ,19)), pero no para IFN (RR 1,11, (0,92-1,32)). En pacientes tratados con DAA, el riesgo de cáncer aumentó sobre todo en el subgrupo de pacientes con cirrosis, atribuible sobre todo a CHC. Discusión: Se ha observado un discreto aumento de la incidencia de cáncer en pacientes tratados por infección por el VHC después de finalizar sus tratamientos. El estudio utilizó los datos disponibles en las bases de datos de salud, por lo que la información disponible para ajustes exhaustivos de sesgos era limitada. Así, no puede concluirse si el aumento observado está relacionado o no con el efecto farmacológico de los antivirales, pues los tratamientos no se utilizaron simultáneamente ni en los mismos tipos de pacientes, no se puede ajustar completamente por sesgos de indicación, y la confusión residual puede ser substancial. Sin embargo, cabe destacar el aumento de la tasa de cáncer en pacientes una vez eliminada su infección por el VHC, por lo que no parece aconsejable perder su seguimiento al finalizar el tratamiento antiviral, sino que sería recomendable un seguimiento sistemático para la detección precoz de cánceres. Conclusiones: En general, los pacientes tratados con VHC mostraron un ligero aumento de la incidencia global del cáncer respecto a los controles emparejados sin infección por VHC, más evidente para CHC. El diseño empleado no permite concluir si este riesgo está relacionado con la infección por el VHC, el tratamiento farmacológico u otros factores de confusión, pero en cualquier caso parece aconsejable indicar un seguimiento de los pacientes después del tratamiento con DAA para una detección precoz del cáncer, especialmente en pacientes cirróticos. Background & Aims: Chronic infection by hepatitis C virus (HCV) is a well-known cause of morbi-mortality, by causing liver cirrhosis and eventually hepatocellular carcinoma (HCC). First treatments aimed to eradicate HCV were interferon (IFN) based regimes, generally associated to ribavirin; these were poorly tolerated and thus were used only in very fit patients. Later, direct-acting antivirals (DAA) replaced IFN based regimes and provided a very high rate of HCV eradication with good tolerability, allowing a wide use in all types of patients. In routine care, after treatment patients are generally discharged and often lost to follow-up. Whether they may experience cancer later on is unknown, and some concerns on increased cancer risk after treatment despite virus eradication have been raised. An observational retrospective study was designed with the aim to compare the incidence of cancer between patients receiving antiviral treatment for HCV infection and matched controls. Methods: We carried out a population-based study using real-world data sources of linked healthcare registries from the Catalan Health System (ICS), including patients treated for HCV infection between 2012 and 2016 with either interferon, usually combined with ribavirin, (IFN), IFN followed later on by DAA (IFN-DAA), or with DAA only (DAA), and their matched controls. Since treatments were not concurrent in time, but used at different times and in different types of patients, propensity score matching (PSM) of HCV patients with concurrent comparable controls was carried out for each group (IFN, IFN-DAA and DAA). Poisson regression models were used to determine the annual cancer incidence and the rate ratios (RR) between HCV-treated patients and controls. Hazard ratios (HR) from Cox proportional hazard models were estimated. To account for potential information and selection biases, a number of sensitivity and subgroup analyses were carried out. Results: Estimated cancer incidences per 100,000 person-years (95% confidence intervals [CI]) were 596.1 (482.5-671.4) cases for IFN, 1255.3 (947.9-1662.2) cases for IFN-DAA, and 1552.0 (95% CI 1380.1-1745.3) for DAA. A modestly increased cancer risk as compared to matched controls was found for IFN- DAA (RR 1.77, 95% CI 1.27-2.46) and for DAA (RR 1.90, 95% CI 1.66-2.19), but not for IFN (RR 1.11, 95% CI 0.92-1.32). In DAA-treated patients, the cancer risk was increased mostly in the subgroup of patients with cirrhosis, and attributable to HCC. Discussion: A slight increase in the incidence of cancer has been observed in patients treated for HCV infection shortly after completion of their treatments. The study was observational and used data already available in administrative and clinical databases, so that there is limited information available for thorough adjustments allowing to control for potential biases. Thus, we cannot confirm whether the observed increase is related or not to the pharmacological effect of the antiviral agents, since treatments were not used simultaneously nor in the same types of patients, and results cannot be completely adjusted for indication biases, so that residual confounding may be still substantial. However, an increased cancer rate has yet been observed in patients once cured of their HCV infection, thus suggesting that after treatment completion they should not be discharged and lost to follow-up, but should undergo systematic follow-up screening for oncological diseases instead. Conclusions: In general, treated HCV patients showed a slight increase in overall cancer incidence than matched controls without HCV infection and the risk was notably higher for HCC. Whether this increased risk is related to HCV infection, pharmacological treatment or any unidentified confounder requires further research, but in all cases continued monitoring after DAA treatment for early detection of cancer seems advisable, especially in cirrhotic patients.

S’ha realitzat un estudi analític retrospectiu de casos i controls de base poblacional, per identificar i explorar els factors clínics i farmacològics associats a la mort per suïcidi en aquelles persones que han tingut interacció prèvia amb el sistema de salut pública. Els casos es van obtenir a partir dels registres de l’Institut de Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya per la província de Barcelona durant els anys 2010 a 2015, i els controls es van seleccionar a l’atzar entre la població atesa pels centres d’atenció primària al mateix període, en una raó de 20 a 1 i amb una distribució d’edat, sexe i lloc de residència iguals als casos. Es van vincular dades clíniques de primària i de facturació de medicaments, que es van extreure i anonimitzar per a l’estudi. S’han obtingut paràmetres clínics, assistencials i socials, que s’han analitzat en models univariable i utilitzat per ajustar el model estadístic que va analitzar la relació entre exposicions farmacològiques i risc de suïcidi. S’han estudiat diferents grups de psicofàrmacs, amb èmfasi en els subtipus d’antidepressius, i també hipocolesterolemiants, antihipertensius i altres fàrmacs d’interès. D’un total de 2.109 persones que consten en els registres de morts per suïcidi, 971 van interaccionar prèviament amb el sistema sanitari d’atenció primària, i per a aquestes es van seleccionar 19.420 controls. Entre les 971 persones que van tenir algun contacte assistencial previ, un 33% va morir durant la setmana següent i un 58,5% durant el mes següent a la darrera consulta. Després d’ajustar per altres factors de risc no farmacològics, l’antecedent de qualsevol exposició a fàrmacs dels grups d’antipsicòtics, antidepressius, ansiolítics i hipnosedants, antiepilèptics i opioides s’associa a un increment significatiu de el risc de suïcidi, amb estimadors de risc moderats, entre 1,47 i 2,29. Aquells pacients amb exposicions a antiepilèptics, antipsicótics, opioides i antidepressius sense dispensació d’aquests medicaments en els darrers tres mesos van tenir riscs més elevats. Cap dels grups farmacològics no psiquiàtrics ha mostrat patrons consistents d’increments de risc. En base a aquests resultats s’ha confirmat la hipòtesi que determinats factors clínics, especialment de salut mental i de freqüentació sanitària, i l’exposició a determinats medicaments actius sobre el sistema nerviós, s’associen a un major risc de suïcidi. La disponibilitat de dades en els registres mèdics electrònics d’atenció primària representa una oportunitat per crear eines de detecció de el risc en la història clínica electrònica que permetin indicar accions preventives i un seguiment individualitzat. Se ha realizado un estudio analítico retrospectivo de casos y controles de base poblacional, para identificar y explorar los factores clínicos y farmacológicos asociados a la muerte por suicidio en aquellas personas que han tenido interacción previa con el sistema de salud pública. Los casos se obtuvieron a partir de los registros del Institut de Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya para la provincia de Barcelona durante los años 2010 a 2015, y los controles se seleccionaron al azar entre la población atendida por los centros de atención primaria en el mismo periodo, en una razón de 20 a 1 y con una distribución de edad, sexo y lugar de residencia iguales a los casos. Se vincularon y extrajeron datos clínicos de primaria y de facturación de medicamentos, anonimizados para el estudio. Se han obtenido parámetros clínicos, asistenciales y sociales, que se han analizado en modelos univariable y utilizado para ajustar el modelo estadístico que analizó la relación entre exposiciones farmacológicas y riesgo de suicidio. Se han estudiado distintos grupos de psicofármacos, con énfasis en los subtipos de antidepresivos, y también hipocolesterolemiantes, antihipertensivos y otros fármacos de interés. Tuvieron interacciones con el sistema sanitario de atención primaria 971 personas de las 2.109 que constaban en los registros de muertes por suicidio. Para estas se seleccionaron 19.420 controles. Entre las 971 personas con algún contacto asistencial previo, un 33% y un 58,5% murieron durante la semana o el el mes siguiente a la consulta, respectivamente. Después de ajustar por otros factores de riesgo no farmacológicos, el antecedente de cualquier exposición a fármacos antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos e hipnosedantes, antiepilépticos y opioides se asoció a un incremento significativo del riesgo de suicidio, con estimadores de riesgo moderados, entre 1,47 y 2,29. Aquellos pacientes con exposiciones a antiepilépticos, antipsicóticos, opioides y antidepresivos que no tuvieron ninguna dispensación de estos medicamentos en los últimos tres meses tuvieron riesgos más elevados. Ninguno de los fármacos no psiquiátricos analizados ha mostrado patrones consistentes de incrementos de riesgo sustancial. En base a estos resultados se ha confirmado la hipótesis de que determinados factores clínicos, especialmente de salud mental y de frecuentación sanitaria, y la exposición a determinados medicamentos activos sobre el sistema nervioso, se asocian a un mayor riesgo de suicidio. La disponibilidad de datos en los registros médicos electrónicos de atención primaria representa una oportunidad para crear herramientas de detección del riesgo en la historia clínica electrónica que permitan indicar acciones preventivas y un seguimiento individualizado. A retrospective analytical population-based study of cases and controls has been carried out to identify and explore clinical and pharmacological factors associated with death by suicide in those people who have had previous interaction with the public health system. The cases were obtained from the records of the Institut de Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya for the province of Barcelona during the years 2010 to 2015, and the controls were randomly selected from the population attended by primary care centers in the same period, in a ratio of 20 to 1 and with a distribution of age, sex and place of residence equal to the cases. Data from primary care registries and drug invoicing were linked, extracted and anonimised for the study. Clinical, healthcare and social parameters have been obtained, which have been analyzed in univariate models and used to adjust the statistical model that analyzed the relationship between drug exposures and suicide risk. Different groups of psychotropic drugs have been studied, with an emphasis on antidepressant subtypes, as well as cholesterol-lowering drugs, antihypertensive drugs, and other drugs of interest. 971 people out of 2,109 registered in the suicide death registers had interactions with the primary care health system. For these, 19,420 controls were selected. Among the 971 people with some previous healthcare contact, 33% and 58.5% died during the week or the month following system interaction, respectively. After adjusting for other non-pharmacological risk factors, the antecedent of any exposure to either antipsychotic drugs, antidepressants, anxiolytics and hypnosedatives, antiepileptics or opioids was associated with a significant increase in the risk of suicide, with moderate risk estimators, between 1.47 and 2.29. Those patients with exposures to antiepileptic drugs, antipsychotics, opioids and antidepressants who did not have any dispensation of these drugs in the last three months had higher risks. None of the non-psychiatric drugs analyzed have shown consistent patterns of substantial increases in risk. Based on these results, the hypothesis has been confirmed that certain clinical factors, especially mental health and health frequentation, and the exposure to certain drugs active on the nervous system, are associated with an increased risk of suicide. The availability of data in primary care electronic medical records represents an opportunity to create risk detection tools in the electronic medical record that may allow the indication of preventive actions and individualized follow-up. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Farmacologia

El present estudi pretén estimar l’impacte econòmic que comporta la realització d’assajos clínics en un centre hospitalari tant en cost evitat de medicació com en processos assistencials i el seu impacte sobre els serveis implicats, en concret en el servei de farmàcia, comparant l’activitat realitzada per aquest servei i el sistema actual de facturació al promotor. S’ha realitzat un estudi observacional retrospectiu de 5 anys per a estimar l’impacte i s’han establert dos protocols d’estimació de costos per a tots dos grups, aplicant-se als assajos iniciats entre 2014 i 2018 independentment del promotor, especialitat i nombre de pacients inclosos. El protocol referent a l’impacte a nivell de centre hospitalari s’ha basat en el càlcul tant dels costos referents als procediments dels pacients inclosos com de la medicació, diferenciant els costos d’un pacient estàndard als d’un pacient inclòs a l’assaig clínic i comparant-lo amb els costos assumits pel promotor de la recerca. El protocol aplicat al servei de farmàcia s’ha basat en l’assignació de costos directes (recepció, i manteniment de la medicació, preparació, devolució i destrucció i visites de monitoratge) i indirectes (instal·lacions, recursos de l’àrea d’assajos i cost del personal de suport). S’han estudiat un total de 62 assajos per a avaluar l’impacte a nivell hospitalari, incloent 318 pacients. La participació d’aquests ha generat un cost real en procediments per al centre de 620.271,87€, dels quals, 251.320,53€ corresponen a l’excés generat pels procediments extres dels assajos. Els pagaments dels promotors de la recerca, a excepció dels grups cooperatius, han compensat tots els costos incorreguts, generant uns ingressos totals al centre de 2.300.542,67€ que s’han distribuït entre els diferents serveis implicats en l’activitat de l’assaig. Quant als costos relatius a la medicació d’estudi, la participació ha suposat un estalvi al sistema nacional de salut de 593.026,08€, 517.791,64€ corresponents a medicació d’ús i dispensació hospitalària i 75.234,44€ a la medicació dispensada a través del sistema de prescripció de recepta i dispensació en farmàcia comunitària. A nivell del servei de farmàcia, s’han inclòs un total de 134 assajos. El cost resultant de l’activitat ha estat de 207.372,95 € i l’import real facturat al promotor 149.128,93€; suposant una diferència negativa de 58.244,02€ per a aquest servei. D’aquesta diferència, els assajos finalitzats sense pacients, un 33,6%, no han generat percepció econòmica i han estat els responsables del 57,45% del dèficit. El cost mitjà per al servei de farmàcia d’un assaig finalitzat sense pacients va ser de 875€, import considerat com a cost inicial d’obertura d’assaig. En cas dels assajos d’oncologia, s’ha definit un pagament de 1.100€, justificat per l’elevat percentatge tant d’assajos finalitzats sense pacients (38%) com d’assajos de grups cooperatius que no aportaven compensació econòmica (20%). De la realització d’assajos es deriva una bona relació cost benefici per a la sanitat pública en termes generals i en concret en el nostre centre hospitalari. La participació en 62 assajos clínics ha suposat un benefici per a la nostra institució valorat en 2.818.334,31€, procedent del cost evitat en medicació i el sistema de reemborsament per part del promotor per pacient reclutat. A excepció dels assajos amb promotor no comercial, el pagament per pacient inclòs que assumeix el promotor no sols compensa el cost dels procediments extra generats per la inclusió en l’assaig, sinó que cobreix el cost dels procediments estàndard d’aquest pacient. En relació al servei de farmàcia, una facturació basada en els costos generats per cada assaig cobriria les despeses generades per aquests, ja que el sistema actual de pagament per pacient inclòs no ho fa. A més, un pagament inicial per obertura d’assaig cobriria les despeses en cas de que finalment no s’incloguessin pacients. El presente estudio pretende estimar el impacto económico que conlleva la realización de ensayos clínicos en un centro hospitalario tanto en coste evitado de medicación como en procesos asistenciales y su impacto sobre los servicios implicados, en concreto en el servicio de farmacia, comparando la actividad realizada por dicho servicio y el sistema actual de facturación al promotor. Se ha realizado un estudio observacional retrospectivo de 5 años y se han establecido dos protocolos de estimación de costes para ambos grupos aplicándose a los EC iniciados entre 2014 y 2018 independientemente del tipo de promotor, especialidad y número de pacientes incluidos. El protocolo referente al impacto a nivel de centro hospitalario se ha basado en el cálculo de los costes referentes a los procedimientos de los pacientes incluidos y la medicación, diferenciando los costes de un paciente estándar, un paciente incluido en el EC y comparándolo con los costes asumidos por el promotor de la investigación. El protocolo aplicado al servicio de farmacia se ha basado en la asignación de costes directos (recepción, y mantenimiento de la medicación, preparación, devolución y destrucción y visitas de monitorización) e indirectos (instalaciones, recursos del área de EC y coste del personal de soporte). Se han estudiado 62 ensayos para evaluar el impacto a nivel hospitalario, incluyendo 318 pacientes. La participación de éstos ha generado un coste real en procedimientos para el centro de 620.271,87€, de los cuales, 251.320,53€ corresponden al exceso generado por los procedimientos extras de los ensayos. Los pagos de los promotores de la investigación, a excepción de los grupos cooperativos, han compensado los costes incurridos, generando unos ingresos totales de 2.300.542,67€ que se han distribuido entre los diferentes servicios implicados en la actividad del ensayo. En cuanto a los costes relativos a la medicación de estudio, la participación ha supuesto un ahorro al sistema nacional de salud de 593.026,08€, 517.791,64€ correspondientes a medicación de uso y dispensación hospitalaria y 75.234,44€ a la medicación dispensada a través del sistema de prescripción de receta y dispensación en farmacia comunitaria. A nivel del servicio de farmacia, se han incluido un total de 134 EC en el estudio. El coste resultante de toda la actividad ha sido de 207.372,95€ y el importe real facturado al promotor 149.128,93€; generando una diferencia negativa de 58.244,02€. De dicha diferencia, los EC finalizados sin pacientes, un 33,6%, no han generado percepción económica y han sido los responsables del 57,45% del déficit. El coste promedio para el SF de un ensayo finalizado sin pacientes fue de 875€, importe considerado como pago inicial de apertura de ensayo. En caso de los ensayos de oncología, se ha definido un pago de 1.100€, justificado por el elevado porcentaje tanto de ensayos finalizados sin pacientes (38%) como de ensayos de grupos cooperativos que no aportaban compensación económica (20%). Se demuestra que la participación en 62 ensayos clínicos ha supuesto un beneficio para nuestra institución valorado en 2.818.334,31€, procedente del coste evitado en medicación y el sistema de reembolso por parte del promotor por paciente reclutado. A excepción de los ensayos con promotor no comercial, el pago por paciente incluido que asume el promotor compensa el coste de los procedimientos extra generados por la inclusión en el ensayo, y cubre el coste de los procedimientos estándar de dicho paciente. En cuanto al servicio de farmacia, una facturación a promotor basada en los costes generados cubriría los gastos ya que el sistema actual de pago por paciente incluido no lo hace. Además, instaurar un pago inicial por apertura de EC cubriría los gastos en caso de que finalmente no se incluyan pacientes en el EC. The present study aims to estimate the cost of conducting clinical trials in a university hospital in both avoided cost of medication and patient management processes. Moreover, specifically, to estimate the cost of the hospital pharmacy’s participation in clinical trials and compare it to the amount received in compensation from sponsors. A retrospective observational study analysing data from five years (2014-2018) was carried out to estimate the economic impact of the trials in the hospital and the pharmacy service. We established two cost estimation protocols for both groups. We calculated the cost to the departments and the compensation received both overall and based on the type of sponsor, the clinical department involved in the trial and the number of patients included. The protocol applied to the hospital calculated the procedures of patients included in a clinical trial (medication and care processes). It was differentiated the cost of a standard patient from the patient included in the protocol, and it was compared with the costs assumed by the sponsor. The protocol applied to the pharmacy service was based on the allocation of direct costs related to the area’s activity (reception, maintenance, preparation, return or destruction of medication and monitoring visits) and indirect costs (facilities, resources of the area and support staff). A total of 62 trials, involving 318 patients, were included to estimate the impact on the hospital’s costs. Participation in these trials has generated real procedures’ costs for the centre of €620,271.87; of which €251,320.53 correspond to the excess generated by the extra procedures of the trials. The payments of the research promoters, with the exception of the non-commercial sponsor, have offset all the costs incurred. The clinical trials’ activity has generated a total income to the centre about €2,300,542.67 distributed in the different services involved in these activities. As for the costs related to study medication, the participation has meant a saving cost to the National Health System of €593,026.08; €517,791.64 corresponding to medication used and dispensed at the hospital, and €75,234.44 to medication dispensed at community pharmacies. A total of 134 trials were included to evaluate the impact on the pharmacy service. The costs for the service of the entire activity was €207,3772.95 and the amount invoiced to the sponsor was €149,128.93; which has made a negative difference of €58,244.02. Trials ending without recruiting patients (33.6%) and without compensation accounted for 57.45% of the deficit. The mean cost of trials ending without recruiting patients was €875. We plan to charge a reimbursable setup fee for opening clinical trials to safeguard against these losses. €875 for trials in all departments except oncology; €1,100 for oncology justified by the high percentage of both completed trials without patients (38%) and non-commercial sponsor that did not provide economic compensation (20%). A good cost-benefit ratio for public health in general terms and specifically in our hospital is derived from conducting trials. It has shown that participation in 62 trials has represented a benefit for our institution valued at €2,818,334.31, derived from the avoided cost of medication and the reimbursement system by the sponsor. Except for trials of a non-commercial sponsor, the payment per patient assumed by the sponsor not only assumes the cost of the extra procedures generated by the trial but also covers the cost of the standard procedures. However, in the pharmacy service billing sponsors based on costs incurred for each trial would be a fairer system than the current approach based on payment for included patients. Establishing an initial fee would make up for losses from trials that fail to recruit any patients. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Farmacologia

Antecedents: Darrerament, s’han incorporat un elevat nombre de nous medicaments per a l’ús en l’àmbit hospitalari, destinats a patologies generalment greus i amb un cost elevat. Sovint s’autoritzen amb informació limitada i encara amb incerteses importants sobre la seva utilitat clínica real. Per aquest motiu, cal implementar accions per garantir l’eficiència, l’equitat en l’accés i vetllar per la sostenibilitat del sistema. A tal efecte, l’obtenció de dades de vida real (DVR) relacionades amb els medicaments esdevé clau i necessària. El Sistema sanitari integrat d’utilització pública de Catalunya (SISCAT) disposa des de l’any 2012 del Registre de Pacients i Tractaments de la Medicació Hospitalària de Dispensació Ambulatòria (RPT-MHDA), que incorpora informació clínica de tots els pacients tractats amb MHDA finançada pel Servei Català de la Salut (CatSalut). Després d’uns anys de desplegament i implementació, la maduresa de dades de l’RPT-MHDA obre l’oportunitat d’avançar en la seva incorporació com a suport per a la gestió de l’accés i foment de l’ús racional. Objectiu: Avaluar si l’obtenció i anàlisi de les dades d’utilització de medicaments i resultats en salut en vida real, procedents de l’RPT-MHDA és d’utilitat en la presa de decisions per a la gestió de l’accés i foment de l’ús racional de nous medicaments en l’àmbit de l’MHDA, i aporta valor afegit. Mètodes: S’han descrit les dades disponibles en l’RPT-MHDA i se n’ha analitzat la qualitat. S’han estandarditzat els informes de resultats en salut i el retorn de la informació als professionals, i se n’ha avaluat la implementació. S’han definit indicadors d’ús racional i la incorporació de les dades de l’RPT-MHDA en la presa de decisions. S’ha analitzar el valor afegit de l’RPT-MHDA segons una mostra de professionals de la salut i s’han identificat àrees de millora i desenvolupament. Resultats: L’RPT-MHDA inclou més de 230.000 tractaments en més de 580 indicacions diferents amb més de 180 fàrmacs emprats per més de 148.000 pacients. La validació de les dades ha conclòs que el 85% són traçables a la història clínica i correctes, i s’ha definit un Pla de Qualitat Integral. S’han definit procediments normalitzats de treball per a la redacció d’informes de resultats en salut, i se n’ha avaluat la implementació en 4 informes, assolint un 75% de l’estàndard. S’ha estandarditzat el retorn de la informació als professionals, i s’ha avaluat la implementació positivament pels mateixos, destacant la utilitat per a la gestió clínica i eficient dels medicaments. Fins al 2019 es disposa de 4 indicadors que empren dades del registre per valorar qualitat en l’ús racional de l’MHDA, amb assoliment dels objectius elevat. La informació de l’RPT-MHDA s’ha incorporat a la presa de decisions en gairebé 100 intervencions, incloent: estimació del nombre de pacients i impacte pressupostari, reavaluació de medicaments, utilització en determinades poblacions, tarifes farmacològiques i acords d’accés financers o basats en resultats, entre altres. Diferents agents implicats en el procés de l’RPT-MHDA han opinat sobre el seu valor afegit, i n’han identificat debilitats, amenaces, fortaleses i oportunitats. S’han identificat àrees de millora, incloent la captura automàtica de dades, incorporació de resultats informats per pacients i l’augment de la comunicació i transparència de les accions fetes. Conclusions: La incorporació de DVR de l’RPT-MHDA és una eina valuosa per la gestió de l’accés i per a fomentar l’ús racional de nous medicaments, i pot contribuir a millorar l’atenció del pacient i l’eficiència i sostenibilitat del sistema sanitari públic de Catalunya. Antecedentes: En los últimos años se ha incorporado a la terapéutica un elevado número de nuevos medicamentos para uso hospitalario, generalmente destinados a patologías graves y de coste elevado. A menudo se autorizan con información limitada e incertidumbres importantes sobre su utilidad clínica. Por este motivo, es necesario implementar acciones para garantizar su eficiencia y equidad en el acceso, y velar por la sostenibilidad del sistema. A tal efecto, la obtención de datos de vida real (DVR) relacionados con los medicamentos es clave y necesaria. El Sistema sanitario integrado de utilización pública de Cataluña (SISCAT) dispone desde el año 2012 del Registro de Pacientes y Tratamientos de la Medicación Hospitalaria de Dispensación Ambulatoria (RPT-MHDA), que incorpora información clínica de todos los pacientes tratados con MHDA financiada por el Servicio Catalán de la Salud (CatSalut). Tras unos años de desarrollo e implementación, la madurez de los datos de la RPT-MHDA plantea la oportunidad de avanzar en su incorporación como soporte para la gestión del acceso y el fomento del uso racional de estos medicamentos. Objetivo: Evaluar si la obtención y análisis de los datos de utilización de medicamentos y resultados en salud en vida real procedentes del RPT-MHDA es de utilidad en la toma de decisiones para la gestión del acceso y el fomento del uso racional de nuevos medicamentos en el ámbito de la MHDA, y aporta valor añadido. Métodos: Se han descrito los datos disponibles en el RPT-MHDA y se ha analizado su calidad. Se ha estandarizado la redacción de informes de resultados en salud y el retorno de la información a profesionales, y se han evaluado su implementación. Se han descrito indicadores de uso racional y la incorporación de los datos del RPT-MHDA en la toma de decisiones. Una muestra de profesionales de la salud ha evaluado el valor añadido del RPT-MHDA y se han identificado áreas de mejora y desarrollo. Resultados: El RPT-MHDA incluye más de 230.000 tratamientos en más de 580 indicaciones diferentes con más de 180 fármacos utilizados por más de 148.000 pacientes. La validación de los datos realizada concluyó que el 85% de los datos comprobados son correctos y trazables en la historia clínica, y se ha definido un Plan de Calidad Integral. Se ha definido un procedimiento normalizado de trabajo para la redacción de informes de resultados en salud, y se ha evaluado su aplicación en 4 informes, alcanzando un 75% del estándar. Se ha estandarizado el retorno de información a los profesionales, y se ha evaluado la implementación positivamente por los mismos, destacando su utilidad para la gestión clínica y eficiente de los medicamentos. Hasta el 2019, 4 indicadores han empleado datos del RPT-MHDA para valorar calidad en el uso racional del MHDA, con un grado de consecución de los objetivos elevado. La información RPT-MHDA se ha incorporado a la toma de decisiones en casi 100 intervenciones, incluyendo: estimación del impacto presupuestario y pacientes candidatos, reevaluación de medicamentos, utilización en poblaciones especiales, tarifas farmacológicas y acuerdos de acceso financieros o basados en resultados, entre otros. Profesionales que trabajan con el RPT-MHDA han opinado sobre su valor añadido, y han identificado debilidades, amenazas, fortalezas y oportunidades. Se han identificado áreas de mejora presentes o futuras, incluyendo la captura automática de datos, incorporación de resultados informados por pacientes y el aumento de la comunicación y transparencia de las acciones realizadas. Conclusiones: La incorporación de los DVR del RPT-MHDA representa una herramienta valiosa para la gestión del acceso y para fomentar el uso racional de nuevos medicamentos, y puede contribuir a mejorar la atención del paciente y la eficiencia y sostenibilidad del sistema sanitario público de Cataluña. Background: In the last few years, a high number of new drugs for hospital use have been incorporated in therapeutics, generally intended to treat severe pathologies and associated to high costs of treatment. Often, these drugs are authorized with limited information, and clinical uncertainties remain regarding their actual clinical utility. Therefore, actions are needed to guarantee efficiency and equity in drug access, and to watch over the sustainability of the system. To that purpose, the collection of information from routine clinical practice, or real world data (RWD), is useful and necessary. Since 2012, the Catalan Integrated Healthcare System (SISCAT as per Catalan spelling) holds the Registry of patients and treatments of hospital outpatient drugs (RPT-MHDA, as per Catalan spelling), that gathers clinical and pharmacological information on all treatments and patients receiving hospital outpatient drugs funded by the Catalan Health Service (CatSalut). After several years of deployment, the maturity of the registry opens the opportunity to advance in the use of its data to support management of access and rational use of MHDA. Objective: To assess if obtaining and analysing RPT-MHDA data on drug utilization and health outcomes in real life is useful to support decision making on access management and to promote rational use of new MHDA medicines, providing added value. Methods: The data available in the RPT-MHDA was described and its quality analysed. Procedures for writing reports on health outcomes and to return of the information to professionals were standardised, and their implementation appraised. Indicators of rational use and examples of inclusion of RPT-MHDA data in the decision making process were defined and described. The added value of the RPT-MHDA as subjectively perceived by a sample of healthcare professionals was analysed, and areas of improvement and development were identified. Results: RPT-MHDA includes data on more than 230,000 treatments in more than 580 different indications with more than 180 different drugs for more than 148,000 patients. A sample data validation has concluded that 85% of the items checked were traceable in clinical records and correct, and an Integral Plan of Quality has been proposed. Standard procedures for report writing have been defined and appraised in 4 reports of health outcomes, showing an attainment of 75% of the standard. Similarly, standard procedures for information return to healthcare professionals have been defined and appraised by a sample of professionals, who have rated the reports positively highlighting their utility for improving clinical management and efficiency of new medicines. Up to 2019, 4 indicators are available that use RPT-MHDA data to assess quality and rational use of the MHDA, with a high degree of compliance of the objectives. Data from RPT-MHDA has been used in decision making for almost 100 interventions, including: estimation of the number of patients and budget impact, reassessment of drugs, drug utilization in specific populations, pharmacological tariffs, financial risk sharing agreements, or payment for health outcomes, amongst others. Different stakeholders implicated in the process of the RPT-MHDA have identified some weaknesses, threats, strengths and opportunities, and its added value. Areas of improvement have been identified, some already implemented and others to be developed, such as automated data capture, inclusion of patient reported outcomes, enhanced communication and transparency of the made actions. Conclusions: The use of RWD from RPT-MHDA is a valuable tool to support access management and to promote rational use of new drugs, which can contribute to improve patient care and the efficiency and sustainability of the health public system in Catalonia. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Farmacologia

La anemia postoperatoria tras cirugía de cáncer colorrectal aumenta la morbi-mortalidad. Las transfusiones de sangre tienen numerosos inconvenientes y efectos adversos. Las guías clínicas recomiendan la suplementación con hierro intravenoso (IV) antes y/o después de la intervención para reducir las necesidades transfusionales, aunque no existe evidencia robusta al respecto. En el momento de plantear este proyecto, existían dos opciones farmacológicas de hierro IV en nuestro centro: hierro sacarosa para administración de dosis repetidas cada 48 horas, y hierro carboximaltosa que permite administrar dosis únicas elevadas y es más cara. La priorización por motivos de sostenibilidad del hierro sacarosa coincidió con la implementación de un programa “Fast-track” de alta postquirúrgica precoz en cirugía colorrectal. La preocupación por una posible infradosificación en los pacientes con alta precoz que impidiese recibir la totalidad de la dosis fraccionada, y sus potenciales consecuencias, motivaron la revisión de las evidencias disponibles. Al constatar la ausencia de datos comparativos entre ambas pautas se consideró necesaria una comparación directa. La ausencia de datos previos aconsejó aproximar el proyecto en dos fases, una retrospectiva para describir la práctica habitual y poder diseñar adecuadamente la comparación prospectiva, y un ensayo clínico controlado comparativo. El estudio observacional incluyó 159 pacientes intervenidos en el año 2013. Tras la cirugía por cáncer colorrectal, un 87% de los pacientes tenían anemia, y solo un 34% de los pacientes que tenían indicación de hierro IV lo recibieron, con dosis medias de 467 mg. A los 30 días de la cirugía la prevalencia de anemia fue del 49,7%. A continuación se realizó un ensayo clínico aleatorizado, de grupos paralelos, abierto, que comparó la pauta de administración fraccionada de 200 mg/48 h de hierro sacarosa hasta cubrir déficit de hierro seguida de prescripción de hierro oral al alta, con la pauta de dosis única de 1 g de hierro carboximaltosa, para comprobar si la segunda se asociaba a mejorías en la concentración de hemoglobina de 0,75 g/dL o superiores al cabo de 30 días de la cirugía respecto de la primera. Se cribaron 373 pacientes de los cuales 101 se incluyeron en el ensayo entre septiembre de 2015 y mayo de 2018. La pauta de hierro sacarosa no se completó en el 90% de los pacientes, con dosis totales medias administradas de 556 mg vs 995 mg en el grupo carboximaltosa. Los resultados no mostraron diferencias significativas en el cambio de hemoglobina entre los días 1 y 30 postquirúrgicos, con mejorías en ambos grupos en torno a 2,5 g/dL. Tampoco se observaron diferencias en diversas variables secundarias de eficacia. No se pudo rechazar la hipótesis nula de ausencia de diferencias. No hubo efectos adversos atribuibles al hierro IV, ni diferencias en la calidad de vida, aunque esta valoración se realizó con numerosas limitaciones. No se observaron diferencias en el número de transfusiones, la duración de la estancia hospitalaria ni en los reingresos hospitalarios. Sin embargo, los pacientes tratados con hierro sacarosa presentaron una tasa de infecciones mayor que los tratados con hierro carboximaltosa, aunque este resultado se obtuvo en el contexto de múltiples comparaciones no ajustadas por multiplicidad de análisis. Aparentemente, el efecto de la optimización preoperatoria en pacientes con déficit de hierro, previa a la cirugía, podría ser de mayor importancia que la dosis de hierro administrada a pacientes anémicos en el postoperatorio inmediato. En resumen, hemos establecido que, tanto una pauta fraccionada como una pauta de administración única de hierro IV son efectivas en el tratamiento de la anemia postoperatoria en cirugía por cáncer colorrectal. En conjunto, los resultados observados podrían cuestionar algunos aspectos clave de la ferroterapia perioperatoria. Postoperative anemia after colorectal cancer surgery increases morbidity and mortality. Blood transfusions have numerous disadvantages and adverse effects. Clinical guidelines recommend intravenous iron supplementation before and / or after the intervention to reduce transfusion requirements, although there is no robust evidence in this regard. At the time of setting this project, two pharmacological options of IV iron were available in our hospital: iron sucrose for administration of repeated doses every 48 hours, and iron carboxymaltose that allows to administer high single doses and is more expensive. Iron sucrose was prioritized for sustainability reasons at the same time that a "Fast-track" program of early post-surgical discharge in colorectal surgery was implemented. The concern about possible underdosing in patients for whom early discharge prevented receiving the full fractioned dose, and its potential consequences, motivated the review of the available evidence. Because of the lack of comparative data between both iron IV options, a direct comparison was deemed necessary. The absence of previous data recommended to approach the project in two steps: a retrospective study to describe the usual practice and to support the design of the prospective comparison, and a comparative controlled clinical trial. The observational study included 159 patients who underwent surgery in 2013. After surgery for colorectal cancer, 87% of the patients had anemia, and only 34% of the patients who had an IV iron indication received it, with a mean dose of 467 mg. At 30 days after surgery, the prevalence of anemia was 49.7%. Then, a randomized open-label, parallel-group clinical trial compared two treatments: a fractioned dosing with 200 mg / 48 h of iron sucrose upt to cover iron deficiency, and followed by oral iron prescription at patient discharge, and a single iron carboxymaltose dose of 1g, to test whether the single dose improved hemoglobin concentration by 0.75 g / dL or more at 30 days after surgery, as compared to the fractioned dosing. We screened 373 patients of which 101 were included in the trial between September 2015 and May 2018. The iron sucrose regimen was incomplete in 90% of patients, with mean total doses administered of 556 mg vs 995 mg in the group carboxymaltose. The results showed no significant differences in the change of hemoglobin between days 1 and 30 postsurgical, with improvements in both groups about 2.5 g / dL. No differences were observed in a number of secondary efficacy variables. The null hypothesis of absence of differences could not be rejected. There were no adverse effects attributable to iron IV, nor differences in quality of life, although this assessment was made with numerous limitations. There were no differences in the number of transfusions, length of hospital stay or hospital readmissions. However, patients treated with iron sucrose had a higher infection rate than those treated with iron carboxymaltose, although in the context of multiple comparisons not adjusted for multipliciy of analyses. Apparently, the effect of preoperative optimization in patients with iron deficiency, prior to surgery, could be of greater importance than the dose of iron administered to anemic patients in the immediate postoperative period. In summary, we have established that both a fractioned regimen and a single intravenous iron administration regimen are effective in the treatment of postoperative anemia in colorectal cancer surgery. The observed results may question some key aspects of perioperative ferrotherapy.

INTRODUCCIÓ: La presència de sagnat copiós en el camp quirúrgic és un factor crític en el potencial èxit o fracàs en cirurgia endoscòpica nasosinusal (CENS). L'anestèsia que inclou α₂ agonistes intravenosos com adjuvants anestèsics pot reduir el sagnat intraoperatori. El present projecte ha pretès comparar dues de les pautes anestèsiques basades en aquests hipotensors α₂ agonistes (clonidina/dexmedetomidina) en CENS. OBJECTIUS: Objectiu primari: Comparar el sagnat del camp quirúrgic durant la CENS, en pacients que reben tractament anestèsic hipotensiu basat en clonidina o en dexmedetomidina mitjançant l'estimació realitzada amb l'escala de Boezaart del sagnat del camp quirúrgic modificada, avaluada per un avaluador extern cec a la identitat dels tractaments administrats. Objectius secundaris: Sistematitzar la informació disponible sobre l'eficàcia de fàrmacs agonistes α₂ com adjuvants anestèsics en CENS. Evaluar els objectius secundaris de l’assaig cínic: comparar el sagnat del camp quirúrgic durant la CENS mitjançant l'estimació de la quantitat de sang aspirada, el sagnat del camp quirúrgic durant la CENS mitjançant escales subjectives (escala analògica visual- EVA- i escala de Boezaart) avaluades pel cirurgià, i avaluades per un avaluador extern cec a la identitat dels tractaments administrats, la durada de la CENS i de la anestèsia, les complicacions peroperatòries (hemodinàmiques, sagnat copiós, hematoma o emfisema orbitari, fístula de LCR) i postoperatòries, i el temps fins a l'alta del pacient després de la CENS, en pacients que reben tractament anestèsic hipotensiu basat en clonidina o en dexmedetomidina. MÈTODES: 1. Revisió sistemàtica dels assaigs clínics publicats que comparen la utilització dels α₂ agonistes per millorar el camp quirúrgic en CENS. 2. Assaig clínic aleatoritzat per comparar l'eficàcia de l'anestèsia hipotensiva amb clonidina o dexmedetomidina durant la CENS (estudi obert per l'anestesiòleg i cec per a l'avaluador extern que ha valorat les cirurgies gravades en vídeo) RESULTATS: 1.- Revisió sistemàtica: S'han analitzat tretze assaigs clínics, concloent que els α₂ agonistes milloren la visibilitat del camp quirúrgic, sense disminuir la durada de la cirurgia i sense haver obtingut informació suficient sobre la reducció de les complicacions. 2. Assaig clínic: En l'anàlisi de la variable principal de l'estudi, la proporció de pacients que tenia un valor mitjà de l'escala de Boezaart> 2 (sagnat intens) per l’avaluador extern que va valorar el sagnat del camp quirúrgic mitjançant l'avaluació dels vídeos dels enregistraments de les cirurgies realitzades (un 42,6% (n = 20/47) del grup clonidina i un 42,6% (n = 20/47) del grup dexmedetomidina), no s'observen diferències significatives entre els tractaments. Tampoc es van observar diferències en les variables secundàries de sagnat, durada ni complicacions. Si es van observar diferències en els valors mitjos de la freqüència cardíaca, reflectint possibles diferències en el perfil farmacològic dels productes de rellevància clínica incerta. CONCLUSIONS: La utilització d'agonistes α₂ adrenèrgics com adjuvants anestèsics en la CENS redueix el sagnat intraoperatori de manera rellevant, millorant la visibilitat del camp quirúrgic. No hem trobat diferències significatives entre clonidina i dexmedetomidina utilitzades com adjuvants anestèsics en la reducció del sagnat quirúrgic en CENS. INTRODUCCION: La presencia de sangrado copioso en el campo quirúrgico es un factor crítico en el potencial éxito o fracaso en cirugía endoscópica nasosinusal (CENS). La anestesia que incluye α₂ agonistas intravenosos como adyuvantes anestésicos puede reducir el sangrado intraoperatorio. El presente proyecto ha pretendido comparar dos de las pautas anestésicas basadas en estos dos hipotensores α₂ agonistas (clonidina/dexmedetomidina) en CENS. OBJETIVOS: Objetivo primario: Comparar el sangrado del campo quirúrgico durante la cirugía endoscópica nasosinusal (CENS), en pacientes que reciben tratamiento anestésico hipotensivo basado en clonidina o en dexmedetomidina mediante la estimación realizada con la escala de Boezaart del sangrado del campo quirúrgico modificada, evaluada por un evaluador externo ciego a la identidad de los tratamientos administrados. Objetivos secundarios: Sistematizar la información disponible sobre la eficacia de fármacos agonistas α₂ como adyuvantes anestésicos en cirugía endoscópica nasosinusal. Evaluar los objetivos secundarios del ensayo clínico: comparar: el sangrado del campo quirúrgico durante la CENS mediante la estimación de la cantidad de sangre aspirada , el sangrado del campo quirúrgico durante la CENS mediante escalas subjetivas (escala analógica visual- EVA- y escala de Boezaart) evaluadas por el cirujano y evaluadas por el evaluador externo ciego a la identidad de los tratamientos administrados, la duración de la CENS y de la anestesia, las complicaciones peroperatorias (hemodinámicas, sangrado copioso, hematoma o enfisema orbitario, fístula de LCR) y postoperatorias, y el tiempo hasta alta del paciente tras la CENS, en pacientes que reciben tratamiento anestésico hipotensivo basado en clonidina o en dexmedetomidina. METODOS: 1. Revisión sistemática de los ensayos clínicos publicados que comparan la utilización de los α₂ agonistas para mejorar el campo quirúrgico en CENS. 2. Ensayo clínico aleatorizado para comparar la eficacia de la anestesia hipotensiva con clonidina o dexmedetomidina durante la CENS (estudio abierto para el anestesiólogo y ciego para el evaluador externo que ha valorado las cirugías grabadas en video). RESULTADOS: 1.- Revisión sistemática: Se han analizado trece ensayos clínicos, concluyendo que los α₂ agonistas mejoran la visibilidad del campo quirúrgico, sin disminuir la duración de la cirugía y sin haber obtenido información suficiente sobre la reducción de las complicaciones. 2.- Ensayo clínico: En el análisis de la variable principal del estudio, la proporción de pacientes que tenía un valor promedio de la escala de Boezaart >2(sangrado intenso) por el evaluador externo que valoró el sangrado del campo quirúrgico mediante la evaluación de los videos de las grabaciones de las cirugías realizadas (un 42,6 % (n=20/47) del grupo clonidina y un 42,6 % (n=20/47) del grupo dexmedetomidina), no se observan diferencias significativas entre los tratamientos. Tampoco se observaron diferencias en las variables secundarias de sangrado, duración ni complicaciones. Si se observaron diferencias en los valores medios de la frecuencia cardiaca, reflejando posibles diferencias en el perfil farmacológico de los productos de relevancia clínica incierta. CONCLUSIONES: La utilización de agonistas α₂ adrenérgicos como adyuvantes anestésicos en la CENS reduce el sangrado intraoperatorio de manera relevante, mejorando la visibilidad del campo quirúrgico. No hemos encontrado diferencias significativas entre clonidina y dexmedetomidina utilizadas como adyuvantes anestésicos en la reducción del sangrado quirúrgico en CENS. INTRODUCTION: The presence of intense bleeding in the surgical field is a critical factor in the potential success or failure in nasosinusal endoscopic surgery (FESS). Anesthesia that includes α₂ intravenous agonists as anesthetic adjuvants may reduce intraoperative bleeding. The present project was aimed to compare two of the anesthetic regimens based on α₂ agonist hypotensors (clonidine / dexmedetomidine) in FESS. OBJECTIVES: Primary objective: To compare surgical field bleeding during FESS, in patients receiving hypotensive anesthetic treatment based on clonidine or dexmedetomidine by means of a modified Boezaart scale, evaluated by an external evaluator blind to the identity of the treatments administered. Secondary objectives: To systematize the available information on the efficacy of α₂ agonist drugs as anesthetic adjuvants in FESS. To evaluate the secondary objectives of the clinical trial including: to compare surgical field during FESS by estimating the amount of blood aspirated during the intervention, surgical field during FESS by estimating the intensity of bleeding during surgery by subjective scales (visual analog scale- VAS- and Boezaart scale) evaluated by the surgeon, and by an external evaluator blinded to the identity of the treatments administered, the duration of the FESS and the anesthesia, peroperative and postoperative complications (hemodynamic, severe bleeding, hematoma or orbital emphysema, CSF leak) and the time to discharge of the patient after FESS, in patients receiving hypotensive anesthetic treatment based on clonidine or dexmedetomidine. METHODS: 1. Systematic review of published clinical trials comparing the use of α₂ agonists to improve the surgical field in FESS. 2. Randomized clinical trial to compare the efficacy of hypotensive anesthesia with clonidine or dexmedetomidine during FESS (open-label study for the anesthesiologist and blind for the external evaluator who evaluated video-recorded surgeries). RESULTS: 1.- Systematic review: Thirteen clinical trials have been analyzed, concluding that α₂ agonists improve the visibility of the surgical field, without reducing the duration of surgery and without evidence on reduction of complications. 2.- Clinical trial: In the analysis of the main variable of the study, the proportion of patients who had an average value of the Boezaart scale> 2 (heavy bleeding) by the external evaluator who assessed bleeding in the surgical field through video recordings was not different for clonidine -42.6% (n = 20/47)- and dexmedetomidine -42.6% (n = 20/47)-. No differences were observed in the secondary variables of bleeding, duration or complications. Differences were observed in the mean values ​​of the heart rate, reflecting possible differences in the pharmacological profile of the products of uncertain clinical relevance. CONCLUSIONS: The use of α₂ adrenergic agonists as anesthetic adjuvants in the FESS significantly reduces intraoperative bleeding, improving the visibility of the surgical field. We have not found significant differences between clonidine and dexmedetomidine used as anesthetic adjuvants in the reduction of surgical bleeding in FESS.

Las incertidumbres reguladoras asociadas a las autorizaciones de comercialización de medicamentos huérfanos con frecuencia se relacionan con la realización de desarrollos clínicos poco convencionales, obstaculizados por dificultades en el reclutamiento de pacientes en los ensayos clínicos. Existe una necesidad importante de reforzar el apoyo y las recomendaciones a los investigadores sobre los estudios a realizar en el desarrollo de medicamentos huérfanos para generar una evidencia adecuada para la demostración de los beneficios y los riesgos de estos medicamentos. Nuestra hipótesis de trabajo es que la aplicación de aproximaciones metodológicas alternativas al desarrollo de medicamentos en enfermedades raras permitiría aumentar su eficiencia sin comprometer la integridad y robustez de los resultados. Además, las recomendaciones sobre la aplicabilidad de estos nuevos métodos podrían realizarse por grupos de condiciones médicas que comparten características clínicas que determinan aspectos críticos del diseño de los estudios, mejorando así el apoyo metodológico existente a los investigadores. Los objetivos de este proyecto fueron analizar las guías reguladoras existentes aplicables al desarrollo clínico de medicamentos huérfanos, seleccionar un número representativo de ejemplos de medicamentos huérfanos autorizados y evaluar la aplicabilidad y el valor añadido de los nuevos métodos desarrollados por el proyecto ASTERIX al diseño y análisis de ensayos clínicos con medicamentos huérfanos, testar el valor añadido de los nuevos métodos mediante simulaciones de planes de desarrollo clínico alternativos al realizado y, por último, elaborar recomendaciones para guiar el uso de estos métodos por grupos de condiciones médicas. Este proyecto forma parte de un proyecto colaborativo europeo (ASTERIX Project) financiado por la Comisión Europea, Proyecto con el objetivo de desarrollar nuevas metodologías para la realización de estudios en poblaciones pequeñas. Los resultados de nuestro trabajo mostraron que las recomendaciones reguladoras existentes para el desarrollo clínico de medicamentos huérfanos son escasas y poco específicas. Por otro lado, la aplicabilidad de los métodos de análisis y diseños desarrollados por el proyecto ASTERIX es limitada cuando se intenta optimizar el estudio pivotal realizado. Sin embargo, la aplicabilidad de los métodos como su valor añadido se amplían de forma sustancial cuando el objetivo es optimizar el programa de desarrollo clínico del medicamento y no solo el estudio pivotal. La aplicación de los nuevos métodos permitió resolver algunas de las incertidumbres relevantes identificadas durante la evaluación de los medicamentos huérfanos, aumentando así la posibilidad de generar una evidencia suficientemente robusta. Además, el impacto en aspectos éticos o prácticos (por ejemplo, tamaño muestral) fue variable pero, en general, éstos no se vieron afectados negativamente de forma relevante. En base a estos resultados se hizo una propuesta de recomendaciones sobre la aplicabilidad de los métodos por grupos de condiciones médicas, mejorando así las ya existentes. Nuestro grupo encontró que las guías reguladoras existentes y aplicables al desarrollo clínico de medicamentos huérfanos ofrecen una información fragmentada y poco útil. Además, en base a nuestros resultados podemos concluir que los nuevos métodos aplicados al diseño y análisis de estudios en enfermedades huérfanas son herramientas útiles que proporcionan una evidencia con un buen balance entre robustez y eficiencia; aplicados correctamente y en etapas tempranas del desarrollo pueden reducir el nivel de incertidumbre y facilitar las decisiones reguladoras. Por tanto, se debe mejorar el conocimiento y el uso de estos nuevos métodos. Nuestro marco de trabajo, métodos y recomendaciones representa una aproximación práctica y estructurada a la planificación de los ensayos clínicos y análisis y podría ayudar a los promotores sobre los estudios más adecuados para generar una evidencia robusta en el escenario de poblaciones pequeñas. Regulatory uncertainties related to the authorizations of orphan medicinal products (OMP) are often due to unconventional clinical development, hindered by difficulties to recruit patients affected by low prevalence conditions into clinical trials. There is a huge need to strengthen support to developers on the appropriate studies to be conducted in the development of OMP in order to generate adequate evidence for the demonstration of the benefits and risks. We hypothesized that alternative methodological approaches to the study of orphan diseases can be applied to the clinical development of new treatments, which may increase efficiency while keeping integrity and robustness of results, and that guidance to the application of such approaches to clusters of diseases or medical conditions could be given, allowing more specific regulatory guidance to researchers than those currently available. The aims of our project included to analyse the extent of current regulatory guidance for clinical development of OMP, to select representative examples of authorized OMP and assess the applicability of a number of novel methodologies and their added value to the design and analysis of clinical trials of these medicinal products, to test the applicability and added value of new methods through simulations of alternative drug development plans, and to issue recommendations by groups of medical conditions. The project was developed as a part of a European Collaborative Project (ASTERIX Project) funded by the European Commission with the aim to develop new methodologies for the conduct of clinical trials in small populations. Our results show that current regulatory guidance specific to clinical development of OMP is scarce and lacks specificity. Further, an analysis of newly developed ASTERIX methods indicated that their applicability is limited when just trying to optimize the actually conducted pivotal studies. Simulations of alternative clinical developments applying novel methods revealed that the applicability and added value of novel methods and approaches is extended when the aim is set in optimising the drug development program, rather than just improving the pivotal trial as presented in isolation. Novel methods were able to address important regulatory uncertainties and increased the ability of generating robust evidence. The impact of alternative methods and approaches on relevant ethical or practical aspects varied depending on the methods applied, but when negatively impacted overall this was not done to a relevant extent. Based on these results, recommendations on applicability of methods by clusters of medical conditions were proposed. We found that existing European regulatory references for clinical development of OMP offer limited and fragmented guidance. We also showed that novel methodologies applied to the design and analyses of clinical studies in orphan conditions are useful tools at providing a good balance of robustness and efficiency in the generated evidence, what may reduce the level of uncertainties at the time of regulatory decision-making if applied properly and early in the development planning. Therefore, the awareness and the use of these novel methodologies should be improved. Our framework, methods and recommendations represent an approach to practical and structured thought on the planning of clinical trials and analyses and could support sponsors on the appropriate studies to generate robust evidence in the scenario of small populations.

Introducció: La recerca i el desenvolupament de nous medicaments orfes ha estat limitada per la manca de coneixement sobre les malalties, la previsible manca de retorn de la inversió realitzada en absència d’incentius, i la manca de metodologies específiques per utilitzar en poblacions petites. Deu anys després de l’aprovació de la Regulació Europea sobre Medicaments Orfes (ER 141/2000), el nombre de medicaments destinats al tractament de malalties minoritàries ha augmentat significativament. L’anàlisi del tipus d’evidència científica i els assajos clínics duts a terme per recolzar l’autorització de comercialització de medicaments orfes a Europa permetrà analitzar el grau d’utilització de metodologies alternatives destinades a incrementar l’eficiència dels assajos clínics en poblacions petites, disposar d’una referència per explorar l’aplicabilitat d’aquestes metodologies alternatives, i comparar els mètodes actualment utilitzats per dur a terme assajos clínics en el camp de les malalties minoritàries en relació amb els mètodes alternatius proposats. Objectius: Analitzar les característiques dels assajos clínics principals duts a terme amb els medicaments orfes autoritzats a Europa des de l’entrada en vigor de la Regulació Europea sobre Medicaments Orfes a l’any 2000, amb l’objectiu d’explorar si hi ha oportunitats per a l’aplicació de metodologies alternatives en el disseny d’assajos clínics. Mètodes: Es va dur a terme una revisió de les característiques administratives, farmacològiques, reguladores i clíniques pels primers 100 medicaments orfes aprovats a Europa des de l’entrada en vigor de la Regulació europea específica (ER 141/2000) a l’any 2000 i fins a Desembre de 2014. La informació recollida va ser posteriorment sistematitzada i analitzada. Resultats: Des de l’entrada en vigor de la Regulació Europea sobre Medicaments Orfes a l’any 2000 i fins a Desembre de 2014, 100 medicaments orfes diferents han estat autoritzats a Europa per a 125 indicacions terapèutiques, cobrint fins a 84 malalties diferents. La oncologia és l’àrea amb un major nombre de medicaments autoritzats. Les metodologies alternatives rarament s’han utilitzat. En general, les dades suggereixen que la robustesa metodològica de l’evidència científica que recolza l’aprovació d’indicacions terapèutiques per medicaments orfes és usualment baixa. El grau de raresa i el tipus de condicions mèdiques van influenciar en les característiques dels assajos clínics duts a terme. Conclusions: Les característiques dels assajos clínics principals duts a terme amb medicaments orfes a Europa des de l’entrada en vigor de la Regulació Europea sobre Medicaments Orfes a l’any 2000 suggereixen que hi ha espai per explorar la possible aplicació de metodologies alternatives en la realització d’assajos clínics en el camp de les malalties minoritàries., Introducción: La investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos huérfanos han estado limitados por la falta de conocimiento sobre las enfermedades, la previsible falta de retorno de la inversión realizada en ausencia de incentivos, y la ausencia de metodologías específicas para aplicar en poblaciones pequeñas. Diez años después de la aprobación de la Regulación Europea sobre Medicamentos Huérfanos (ER 141/2000), el número de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades raras ha aumentado significativamente. El análisis del tipo de evidencia científica y los ensayos clínicos llevados a cabo para apoyar la autorización de comercialización de medicamentos huérfanos en Europa permitirá analizar el grado de utilización de metodologías alternativas destinadas a incrementar la eficiencia de los ensayos clínicos en poblaciones pequeñas, disponer de una referencia para explorar la aplicabilidad de estas metodologías alternativas, y comparar los métodos actualmente utilizados para llevar a cabo ensayos clínicos en el campo de las enfermedades raras en relación con los métodos alternativos propuestos. Objetivos: Analizar las características de los ensayos clínicos principales llevados a cabo con los medicamentos huérfanos autorizados en Europa desde la entrada en vigor de la Regulación Europea sobre Medicamentos Huérfanos en el año 2000, con el objetivo de explorar si hay espacio para la aplicación de metodologías alternativas en el diseño de ensayos clínicos. Métodos: Se llevó a cabo una revisión de las características administrativas, farmacológicas, reguladoras y clínicas para los primeros 100 medicamentos huérfanos aprobados en Europa desde la entrada en vigor de la Regulación europea específica (ER 141/2000) en el año 2000 y hasta Diciembre de 2014. La información recogida fue posteriormente sistematizada y analizada. Resultados: Desde la entrada en vigor de la Regulación Europea sobre Medicamentos Huérfanos en el año 2000 y hasta Diciembre de 2014, 100 medicamentos huérfanos diferentes han sido autorizados en Europa para 125 indicaciones terapéuticas, cubriendo hasta 84 enfermedades diferentes. La oncología es el área con un mayor número de medicamentos autorizados. Las metodologías alternativas raramente se han utilizado. En general, los datos sugieren que la robustez metodológica de la evidencia científica que apoya la aprobación de indicaciones terapéuticas para medicamentos huérfanos es usualmente baja. El grado de rareza y el tipo de condiciones médicas influenciaron en las características de los ensayos clínicos llevados a cabo. Conclusiones: Las características de los ensayos clínicos llevados a cabo con medicamentos huérfanos en Europa desde la entrada en vigor de la Regulación Europea sobre Medicamentos Huérfanos en el año 2000 sugieren que hay espacio para explorar la posible aplicación de metodologías alternativas en la realización de ensayos clínicos en el campo de las enfermedades raras., Background: Research and development of new orphan medicinal products has been limited because of lack of knowledge on the diseases, anticipated lack of return of investment in absence of incentives, and lack of methodologies to deal with small populations. Ten years after the European Orphan Drug Regulation (141/2000) the number of medicines for orphan diseases has increased significantly. The analysis of the type of scientific evidence and clinical trials conducted to support the marketing authorisation of orphan medicines in Europe will allow to analyse if alternative methodologies aimed to increase efficiency of clinical studies in small populations are applied, to have a reference to explore the applicability of such methodologies, and to compare the current methods used to conduct clinical trials in the rare diseases field versus the alternative methods proposed. Objective: To analyse the characteristics of the main clinical trials conducted with the orphan drugs authorised in Europe since the European regulation on orphan medicinal products entered in force in year 2000, in order to explore if there is room for application of alternative methodologies in the conduction of clinical trials. Methods: A review of administrative, pharmacological, regulatory and clinical data for the first 100 orphan medicinal products approved in Europe since the entry into force of the specific European regulation (ER 141/2000) to December 2014 has been conducted and systematized. Results: Since the European regulation on orphan medicinal products entered in force in year 2000 and up to December 2014, 100 orphan medicinal products have been approved for 125 indications in Europe covering 84 different diseases. Oncology is the area with higher number of orphan medicines authorised. Alternative methodological designs are seldom used. Overall, data suggest that the current methodological robustness of the evidence supporting approval of indications for orphan medicinal products is generally low. The rareness degree and the type of conditions influenced the characteristics of clinical trials conducted. Conclusions: The characteristics of the main clinical trials conducted with the orphan drugs authorised in Europe since the European regulation on orphan medicinal products entered in force in year 2000 suggest that there is room to explore the application of alternative methodologies in the conduction of clinical trials in rare diseases.

Antecedents: Les malalties rares són aquelles que afecten a un petit nombre de persones i tenen una prevalença particularment baixa en comparació amb la població general. Si bé individualment aquestes entitats són poc comuns, com a grup, són una important causa de malaltia crònica, discapacitat i de mort prematura en nens i adults. La Unió Europea considera que una malaltia és rara quan afecten a no més de 5 de cada 10.000 persones. Metodologies destinades a augmentar l'eficiència dels estudis clínics en poblacions petites han estat poc aplicades en el desenvolupament clínic de nous medicaments orfes. La manca de referències i guies pot explicar la reticència a utilitzar metodologies alternatives. Actualment l’existència d’una guia específica que engloba informació general és poc pràctica donat al gran nombre de condicions òrfenes existents. Un enfocament sistemàtic per a l'agrupació de condicions mèdiques en base als seus requeriments metodològics pot ser útil per permetre la generalització de recomanacions per tipus de condicions, en lloc de per condicions individuals. Hipòtesi: Les condicions òrfeness es poden agrupar a través d'un enfocament sistemàtic en funció dels seus requeriments metodològics, i l'agrupació resultant pot esdevenir una eina eficaç per a establir recomanacions específiques per a l'estudi dels grups de condicions en lloc de per condicions individuals. Aquesta eina pot facilitar un enfocament més estructurat en el desenvolupament i la presa de decisions regulatòries. Objectiu: Proposar una agrupació de condicions òrfenes en base als seus requeriments metodològics, amb l'objectiu de proporcionar una guia pel desenvolupament de nous tractaments i la presa de decisions regulatòries per a medicaments orfes. Mètodes: S’ha identificat les característiques clíniques que poden ser rellevants en el disseny d’un estudi i en la presa de decisions de regulatòries per a medicaments orfes. S’ha seleccionat un nombre de condicions rares descrites en detall mitjançant aquestes característiques clíniques, i s’han emprat per a crear una base de dades que ha estat analitzada a través d’un Anàlisis de Correspondències Múltiples (MCA) per a identificar grups de condicions. Els grups de condicions obtinguts han estat refinats i validats des d'un punt de vista clínic i regulatori. La validació clínica va incloure una reunió amb especialistes clínics amb experiència reconeguda en el camp de les malalties òrfenes, per tal de conèixer la seva opinió envers la classificació proposada. Resultats: Es proposen sis grups de condicions mèdiques que comparteixen aplicabilitat metodològica similar pel seu estudi: episodi agut únic, episodis aguts repetits, condició lenta / no progressiva, condició on intervé un òrgan o un sistema, progressiva multidimensional multi-orgànica i d’evolució per estadis. Un total de 125 indicacions mèdiques amb dictàmens favorables emesos per l'EMA per a medicament orfes han estat testats per a provar l'aplicabilitat de les inferències metodològiques derivades de cada grup. Les enquestes lliurades en la validació clínica als especialistes van concloure que l’aproximació proposada resulta útil per a guiar la decisió metodològica de la indústria, dels reguladors i també dels investigadors. Conclusions: Es proposa una nova agrupació de condicions en base als seus requeriments metodològics com a guia pel desenvolupament de nous tractaments i per a la presa de decisions regulatòries envers als medicaments orfes., Background: Rare diseases are those that affect a small number of people and have a particularly low prevalence compared to the general population. While individually these entities are uncommon, as a group they are an important cause of chronic illness, disability and premature death in both children and adults. The European Union considers diseases to be rare when they affect not more than 5 in 10000 individuals. Methodologies aimed to increase efficiency of clinical studies in small populations have been only scarcely applied to the clinical development of new orphan medicinal products (OMP). The lack of references and guidance may explain reluctance to alternative methodologies, but specific guidance is impractical due to the huge number of existing orphan conditions. A systematic approach to grouping medical conditions based on their methodological requirements may be useful to allow generalisation of recommendations to type conditions, rather than to single disease models. Hypothesis: Orphan conditions can be grouped through a systematic approach based on their methodological requirements, and the resulting clustering can be an effective tool for establishing specific recommendations for the study of groups of conditions rather than for individual conditions, that would facilitate a more structured approach to regulatory development and decision making. Objective: To propose a clustering of medical conditions based on their methodological requirements, with the aim to provide a framework for guidance on treatment development and regulatory decision making on OMP. Methods: The characteristics of medical conditions which may be relevant to study design and regulatory decision making have been identified, and a number of sample conditions have been described in detail for these characteristics and used to produce a database that has been analysed through Multiple Correspondence Analysis (MCA) to identify clusters of conditions. These have been refined and validated from a clinical and regulatory perspective which included a meeting with clinical specialists with recognised expertise in the field of orphan diseases, in order to know their opinion towards the proposed classification and to get insights on potential weaknesses of the approach. Results: Six groups of medical conditions are proposed which share applicability of similar methodologies to their study: single acute episode, repeated acute episodes, slow/non progressive, progressive led by one organ or system, progressive multidimensional multi-organ and staged condition. A total of 125 medical indications with positive opinions issued by the EMA on OMP applications have been clustered to test applicability of inferences. The methodological inferences to the different established clusters implied a first step of listing the variables that had a high discriminative value for each cluster, and a second step to make detailed descriptions of these determinants in relation to aspects required to define clinical study designs. This was done in order to test the validity of the proposed clusters to their main purpose as issuing common recommendations on product development for a given group of conditions. The results of the surveys given to members of the clinical board were collected and summarised. Clinicians agreed on the fact that current methods in clinical research have room for a more structured approach and that would help to the access to new treatments urgently needed, and considered it would be useful to guide methodological decision for industry and regulators, also to investigators and health technology assessment. Conclusions: A new clustering of conditions based on their methodological requirements is proposed as a framework for guidance on treatment development and regulatory decision making on OMP.

S'han identificat els casos de fractura per fragilitat atesos en el servei d'urgències de la Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí de Sabadell. Per a les fractures de fèmur i pelvis s’han comparat les exposicions farmacològiques amb les de controls procedents del mateix entorn geogràfic. L'estudi s'ha desenvolupat en dues fases: una inicial amb controls triats al mateix servei d'urgències, que va concloure una manca de validesa interna de l'estudi per probable biaix de selecció, i una segona fase en la que els controls es van identificar a partir dels registres sanitaris d'atenció primària de la mateixa àrea geogràfica d'influència de l'hospital, emprant les dades de l’història electrònica d'atenció primària. En aquesta segona fase, s'ha conclòs una validesa interna del disseny acceptable mitjançant la reproductibilitat de l'observació dels riscos associats a la utilització de corticoides, que han estat àmpliament descrits prèviament en diversos entorns. Per a les exposicions d’interès que eren l’objectiu del present estudi, s'han observat increments de risc significatius associats a l'exposició crònica a inhibidors de la bomba de protons i a antidepressius inhibidors selectius de la recaptació de serotonina. Tanmateix, s’hi han observat increments de risc associats a l'exposició a antagonistes de la vitamina K, diürètics de nansa, agonistes beta-2 adrenèrgics selectius inhalats, anticolinèrgics inhalats i antiagregants plaquetaris., Cases of fragility fractures have been identified at the emergency room of the Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí de Sabadel. Cases of femur and pelvis fractures have been selected and compared to controls from the same geographical area in respect to medication exposures. The study was developed in two phases, with an initial phase where controls were identified at the same emergency service than cases, which concluded a lack of internal validity of the study likely due to selection bias. A second phase identified the controls from medical records of primary health care in the same geographic area of influence of the hospital, using data from the primary care electronic record. This second phase has concluded an acceptable internal validity through reproducibility of the risks associated with the use of corticosteroids, which have been widely described previously in various environments. Regarding the exposures of interest that were included as objectives of this study, increased risks have been observed associated to chronic exposure to proton pump inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors. Also, increased risks have been observed for exposures to vitamin K antagonists, loop diuretics, inhaled selective beta-2 agonists, inhaled anticholinergics and oral antiplatelet agents.

Durante la cirugía funcional endoscópica sinusal (CENS), uno de los factores más importantes que determinan la eficacia de la técnica y el desarrollo potencial de complicaciones quirúrgicas es la hemorragia. Un sangrado excesivo compromete la visibilidad del campo quirúrgico, lo que impide la identificación de los puntos de referencia anatómicos y aumenta el riesgo potencial de dañar las estructuras circundantes. La anestesia general hipotensora es una aproximación destinada a reducir la irrigación tisular y por lo tanto el sangrado del campo quirúrgico, preservando el flujo de sangre cerebrovascular durante la cirugía. Algunos de los agentes anestésicos hipotensores utilizados con más frecuencia incluyen agonistas opiáceos como el fentanilo o remifentanilo, o agentes agonistas alfa adrenérgicos de acción central, como la clonidina. Ambos tipos han sido ampliamente utilizados en la anestesia general convencional, y se han descrito diferencias entre ellos que sugieren mejores resultados con los regímenes basados en la clonidina, aunque estas observaciones no provienen de comparaciones directas mediante ensayos clínicos. En este contexto, se realizó un estudio observacional de 37 pacientes sometidos a CENS, que recibieron clonidina o regímenes anestésicos hipotensores a base de opioides de acuerdo a las preferencias de los anestesistas, en un entorno de práctica clínica habitual. Se comparó la valoración del cirujano sobre la intensidad del sangrado del campo quirúrgico mediante la puntuación en la escala de Boezaart. Los pacientes que recibieron anestesia hipotensora basada en la clonidina mostraron puntuaciones de sangrado quirúrgico significativamente más bajas. Un análisis multivariado ajustado por factores de riesgo de referencia para el sangrado mostró que las diferencias eran explicables sobre todo por el tipo de anestesia empleada. En base a los resultados de este primer estudio, se diseñó un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego destinado a comparar el efecto de la clonidina y un régimen anestésico a base de opioides sobre el sangrado del campo quirúrgico durante la CENS. La evaluación principal fue la proporción de sujetos con sangrado copioso según los valores de la escala de Boezaart dicotomizados (2 (copioso)), según la evaluación a ciegas a partir de grabaciones de video por un cirujano no implicado en la intervención. Otras evaluaciones incluyeron la evaluación subjetiva intraoperatoria directa del campo quirúrgico por el cirujano que la realizó, y medidas objetivas de la hemorragia, constantes vitales, duración de la cirugía y complicaciones postoperatorias. Se aleatorizó a 47 pacientes que recibieron clonidina (N=22) o remifentanilo (N=25). Una proporción significativamente menor de pacientes en el grupo de clonidina tuvo sangrado copioso (4(18,2%) frente a 13(52,0%), p=0,032), con puntajes Boezaart ciegos (media [IC95%]) significativamente más bajos a los 60 minutos (2,08[1,79;2,38] vs a 3,14[2,87;3,42], p=0,001) y a los 120 minutos (2,33[1,84;2,82] vs 3,04[2,59;3,49]; p=0,031) que el grupo de remifentanilo. Se describieron resultados similares para la evaluación intraoperatoria de sangrado, pero no se observaron diferencias significativas en las estimaciones objetivas del sangrado, la duración de la cirugía y la de la anestesia. Los valores medios de PAS, PAD, PAM y FC fueron más elevados con clonidina que con remifentanilo a los 30 y 45 minutos, sugiriendo que el efecto observado no es atribuible únicamente a la eficacia hipotensora de la clonidina. En conclusión, se ha confirmado que la anestesia hipotensora basada en el uso de clonidina se asocia a un menor sangrado del campo quirúrgico durante la CENS., Intense bleeding during functional endoscopic naso-sinusal surgery (FESS) difficults the visualization of the surgical field. The use of adjuvant hypotensive drugs during anaesthesia might reduce bleeding and thus reduce risks during surgery, but there are no objective evidence on the efficacy and safety of such approach. A first observational study was designed that compared intraoperative bleeding in routine clinical practice. Patients receiving a clonidine-based anaesthetic regimen (N=11) or fentanyl or remifentanil based regimens (N=26) were assessed by the operating surgeon for surgical field bleeding by an ordinal 1-5 scale (Boezaart score), which was lower for subjects receiving clonidine [mean (SD) 1.91(0.53) vs. 2.92(0.79), p 2) was best predicted by the adjuvant hypotensive drug used. Based on these results, a prospective clinical trial randomising patients undergoing FESS to receive a clonidine based or a remifentanil based anaesthetic regimen was designed. The trial randomised 47 subjects to clonidine (N=22) or remifentanil (N=25) at induction of anaesthesia. Differences in intense bleeding (4 (18%) clonidine vs 13 (52%) remifentanil, p= 0,014) as assessed by a third surgeon blind to treatment identity from video records obtained during endoscopy were observed. Better visualization of anatomical structures was achieved with clonidine, and concordant results were obtained from the unblinded assessment by surgeons. Hypotension was less marked with clonidine, suggesting that the effect on bleeding was not entirely due to the induced hypotension. In summary, the use of clonidine reduces intense bleeding and improves visualization of anatomical structures during endoscopic naso-sinusal surgery.