Search

En los últimos años la investigación sobre la enfermedad de Parkinson (EP) ha dejado de centrarse exclusivamente en los aspectos motores de la misma, ampliando el espectro de acción sobre factores que suelen verse afectados en el transcurso de la enfermedad y que son muy limitantes para el paciente, como son los aspectos cognitivos, conductuales y funcionales. A pesar del notable interés hacia el deterioro cognitivo leve y la demencia en la EP, actualmente existen pocos instrumentos específicamente diseñados para valorar dichas alteraciones. La Parkinson’s Disease–Cognitive Rating Scale (PD-CRS) se presentó en 2008 como un instrumento específico para valorar el deterioro cognitivo y la demencia en la EP. Dada la necesidad de poder realizar estudios longitudinales en intervalos cortos de tiempo o testar el efecto de productos farmacológicos candidatos a actuar sobre el deterioro cognitivo en fases de afectación tempranas de la EP, existe una urgencia por disponer de más datos sobre su habilidad discriminativa. Por ello, estudiar su rendimiento para detectar sutiles afectaciones en el terreno del deterioro cognitivo leve en EP se convierte en fundamental. Lo mismo ha ocurrido con la valoración funcional vinculada a estos aspectos. El uso de escalas diseñadas para ser empleadas en otras patologías dificulta la valoración de la afectación que en el día a día tiene la EP y no permite controlar en esencia los factores particulares que tienen lugar en ella, dejando muchos aspectos disfuncionales fuera de la valoración. El primer objetivo de este estudio ha sido proporcionar nueva información acerca de las capacidades psicométricas de la PD-CRS en el entorno del paciente con EP y la frontera entre normalidad cognitiva y deterioro cognitivo leve. La PD-CRS ha demostrado ser un instrumento válido y fiable para discriminar entre los niveles cognitivos en EP, lo que sugiere que los clínicos pueden hacer uso con confianza de las puntuaciones de corte propuestas para detectar casos de EP y deterioro cognitivo leve. Además, posee datos clinimétricos que permiten monitorizar los cambios cognitivos en pacientes con EP sin afectación cognitiva previa a lo largo del tiempo. El segundo objetivo ha sido el diseño y validación de una nueva escala, la Parkinson’s Disease–Cognitive Functional Rating Scale (PD-CFRS), capaz de medir la afectación funcional que provocan las sutiles alteraciones cognitivas que se desarrollan desde los primeros estadíos de la EP, minimizando la interferencia derivada de aspectos meramente motores. La PD-CFRS se ha establecido como un instrumento recomendable para capturar el espectro de afectación funcional asociada al deterioro cognitivo en la EP y adecuado para usar tanto en la clínica como en investigación. Ambos estudios desarrollados en el contexto de este proyecto de tesis doctoral han cumplido con los objetivos establecidos, alcanzando una amplia difusión y un reconocimiento a nivel internacional., In recent years, research into Parkinson's disease (PD) has stopped focusing exclusively on its motor aspects, broadening the spectrum of action on factors that are often involved in the course of the disease and are very limiting for the patient, such as cognitive, behavioral and functional aspects. Despite the considerable interest to mild cognitive impairment and dementia in PD are currently few instruments specifically designed to assess these changes. Parkinson's Disease Rating Scale-Cognitive (PD-CRS) was presented in 2008 as a specific instrument to assess cognitive impairment and dementia in PD. Given the need to conduct longitudinal studies over short intervals of time or test the effect of pharmacological products aimed at acting on cognitive decline in early stages of involvement of PD, there is an urgency for more data on its discriminative ability. Therefore, studying its performance to detect subtle impacts on the field of mild cognitive impairment in PD becomes fundamental. The same has happened with the functional assessment linked to these aspects. Using scales designed to be applied in other pathologies difficult to assess the effects that the day has PD and does not control essentially particular factors that take place in it, leaving many dysfunctional aspects outside assessment. The first objective of this study was to provide new information about the psychometric capabilities of the PD-CRS in the environment of the patient with PD and cognitive border between normal and mild cognitive impairment. PD-CRS has proven a reliable and valid instrument to discriminate between cognitive levels in PD, suggesting that clinicians can use confidently cutoff scores proposed to detect cases of mild cognitive impairment and PD. It also has clinimetric data that allow monitoring of cognitive changes in PD patients without previous cognitive impairment over time. The second goal is the design and validation of a new scale, Parkinson's Disease-Cognitive Functional Rating Scale (PD-CFRS), capable of measuring functional impairment caused by subtle cognitive disorders which develop from the early stages of PD minimizing interference resulting from purely motor aspects. PD-CFRS is set as a recommended instrument to capture the spectrum of functional impairment associated with declining cognitive performance in PD and suitable for use in both clinical and research. Both studies developed in the context of this PhD project have met the established objectives, achieving international dissemination and recognition.

[F-18]-AV-1451 es un nuevo trazador para la detección de patología tau en vida del sujeto mediante tomografía por emisión de positrones (PET). [F-18]-AV-1451 fue originalmente creado para detectar tau en forma de filamentos de hélices pareadas (PHF) que conforman los ovillos neurofibrilares (ONF), una de las lesiones características de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Pacientes con EA tienen una mayor captación in vivo de [F-18]-AV-1451 en la neocorteza comparados con ancianos cognitivamente sanos. En este trabajo se investigaron los sustratos neuropatológicos y los patrones regionales de la señal de [F-18]-AV-1451 en tejido cerebral de casos con y sin presencia de tau usando autoradiografía con pantalla de fósforo, autoradiografía con emulsión nuclear, ensayos de unión in vitro y cuantificación bioquímica de tau con SDD-AGE. También se estudiaron tres individuos que fueron evaluados con PET-[F-18]-AV-1451 en vida y al fallecer se sometieron a autopsia. Los resultados sugieren que [F-18]-AV-1451 se une intensamente a agregados formados por tau-PHF, incluyendo ONFs y neuritas distróficas, en los cerebros con EA. [F-18]-AV-1451 no tiene una afinidad significativa por filamentos rectos (FR) de tau en taupatías distintas a la EA ni por β-amiloide, TDP-43 o α-sinucleína. Se identificó una señal fuera de diana en la neuromelanina que podría explicar la captación in vivo hallada en la sustancia negra. Los tres sujetos que fueron evaluados con PET-[F-18]-AV-1451 en vida y al fallecer se les realizó autopsia tenían un diagnóstico clínico de Parálisis Supranuclear Progresiva (n=2) y Demencia frontotemporal portador de la mutación del gen MAPT P301L (n=1). La neuroimagen con PET mostró intensa captación en los ganglios basales y el mesencéfalo, y menor señal en otras regiones frontales y temporales. El examen neuropatológico confirmó el diagnóstico de PSP en dos casos mientras que en el portador de la mutación P301L se evidenciaron pequeños granos tau+ de predominio en los ganglios basales. La autoradiografía no detectó señal significativa de [F-18]-AV-1451 ni unión a las lesiones de tau-FR, con la excepción de señal en la corteza entorrinal (ONFs relacionados con el envejecimiento) y en la sustancia negra. Los análisis de correlación entre la captación regional del trazador in vivo con los ensayos de unión in vitro y el SDD-AGE no mostraron ninguna asociación significativa. En resumen, estos datos de sugieren que [F-18]-AV-1451 se une principalmente a los agregados de tau-PHF en la EA y tiene una afinidad relativamente baja para las lesiones de tau formadas por FR en taupatías distintas a la EA. También se evidenció la señal de [F-18]-AV-1451 en las neuronas con neuromelanina en la sustancia negra, que podría explicar la señal in vivo en el mesencéfalo., [F-18]-AV-1451 is a novel tracer for the in vivo detection of tau pathology using emission positron tomography (PET). [F-18]-AV-1451 was originally raised against paired helical filament (PHF)-tau, which if found in neurofibrillary tangles (NFTs), one of the characteristic lesions in Alzheimer´s disease (AD). AD patients show higher in vivo [F-18]-AV-1451 retention compared to elderly cognitively normal individuals in neocortical regions. In this project we investigated the neuropathological substrate and regional patterns of [F-18]-AV-1451 signal in brain tissue from cases with and without tau, using phosphor screen autoradiography, nuclear emulsion autoradiography, in vitro binding assays and biochemical quantifications of tau with SDD-AGE. We also analyzed three individuals who were evaluated with PET-[F-18]-AV-1451 when alive and came to autopsy. The results suggest that [F-18]-AV-1451 strongly binds to PHF-tau including both NFTs and dystrophic neurites in AD brains. [F-18]-AV-1451 does not have a significant affinity for straight filaments (ST) of tau in non-AD tauopathies, neither for β-amyloid, TDP-43 and α-synuclein. We identified an off-target signal to neuromelanin that could explain the in vivo uptake detected in the substantia nigra. The three subjects who were evaluated with PET-[F-18]-AV-1451 when alive and came to autopsy had a clinical diagnosis of Progressive Supranuclear Palsy (PSP, n=2) and frontotemporal dementia carrier of the MAPT P301L mutation (n=1). PET showed the highest in vivo uptake in the basal ganglia and the midbrain, and milder signal in other frontal and temporal regions. The neuropathological exam confirmed the PSP diagnosis in two cases, and the exam of the carrier of the P301L mutation showed small tau+ grains predominantly in the basal ganglia. Autoradiography failed to detect a significant [F-18]-AV-1451 signal, neither binding to SF-tau lesions. The only exceptions were the entorhinal cortex (age-related NFTs) and the substantia nigra. The correlation analysis between the in vivo tracer uptake with in vitro binding assays and SDD-AGE did not show any significant association. To conclude, these data suggest that [F-18]-AV-1451 mainly binds to tau-PHF aggregates in AD and has a relatively low affinity to SF-tau lesions in non-AD tauopathies. We also detected [F-18]-AV-1451 off-target signal in the neuromelanin-containing neurons of the substantia nigra, which could explain the universal in vivo midbrain uptake.

INTRODUCCIÓNLos pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) presentan fluctuaciones cognitivas y anímicas en relación con la administración de levodopa (LD). No existen estudios formales que exploren la relación de estas fluctuaciones no motoras con la respuesta motora del paciente a la LD oral (estable o fluctuante) ni con diferentes perfiles farmacocinéticos de LD oral.OBJETIVOLos objetivos primarios de la tesis fueron analizar los cambios cognitivos y del humor y sus relaciones en dos grupos pacientes con EP con respuesta motora estable y fluctuante a la LD oral, a los cuales se les administró una dosis aguda de LD de liberación inmediata ó estándar (LD-St) y una dosis aguda de LD de liberación controlada (LD-R). Un objetivo secundario fue evaluar con HMPAO-SPECT los cambios en el flujo sanguíneo regional cerebral (FSCr) de los pacientes con EP durante una tarea de activación frontal (Wisconsin Card Sorting Test -WCST). MÉTODOSEstudio randomizado, doble ciego y cruzado en 14 pacientes (siete estables, siete fluctuantes). Se monitorizaron el estado motor, los niveles plasmáticos de LD, las funciones cognitivas frontales (con el -WCST-, test de memoria de Sternberg, test de Stroop y torre de Hanoi), el humor y la ansiedad (con escalas analógicas visuales, EAV) desde una hora antes hasta seis horas después de la administración de una dosis aguda de LD-St y LD-R.RESULTADOSCognición: bajo la administración de LD-R, los pacientes mejoraron a lo largo de las sesiones el rendimiento del WCST (pacientes fluctuantes) y del test de Sternberg (muestra global de pacientes), y no hubo cambios significativos en el rendimiento del test de Stroop y la torre de Hanoi. El análisis del humor mostró que solo los pacientes fluctuantes presentaron significativas oscilaciones del humor, en especial bajo los efectos de LD-St. El pico de máxima reducción de la UPDRS con LD-St (+2.5H) coincidió con el pico de máxima reducción de la ansiedad, apareciendo ambos en una fase retrasada respecto al pico efecto del humor (+2H). El estado motor correlacionó con los niveles de LD en plasma y ansiedad, pero no con las puntuaciones del humor. No se pudo hallar una relación consistente entre el rendimiento cognitivo y las puntuaciones del humor. En el estudio con HMPAO-SPECT, los pacientes fluctuantes con LD-R activaron significativamente más la corteza frontal que el resto de grupos, lo cual coincidió con un mejor rendimiento en el WCST.CONCLUSIONESLos resultados de este trabajo indican que los pacientes con fluctuaciones motoras tienen un mayor riesgo de sufrir fluctuaciones del humor y de la ansiedad que los pacientes estables, y que las fluctuaciones del humor y la ansiedad son más marcadas que las de tipo cognitivo 'frontal'. A lo largo del tiempo, la LD-R mejora más que la LD-St el rendimiento en los tests frontales de mayor demanda ejecutiva, existiendo una disociación del rendimiento frente a la estimulación dopaminérgica aguda en tests ejecutivos, tanto en función de la diferente demanda y complejidad cognitiva como de la dependencia de subcircuitos fronto-estriatales diferentes. El desfase entre la más precoz mejoría del humor y la más tardía mejoría de la ansiedad sugiere que ambos fenómenos -aunque relacionados-, dependen de circuitos segregados, estando las fluctuaciones de la ansiedad más relacionadas con las fluctuaciones motoras. No hubo una correlación directa entre las oscilaciones del humor y de la ansiedad y el rendimiento en tareas frontales de alta demanda, como el WCST. Por último, los pacientes fluctuantes son capaces de activar más las zonas frontales ante una tarea frontal que los pacientes estables, especialmente bajo los efectos de LD-R., BACKGROUNDParkinson's disease (PD) patients treated with levodopa (LD) experience cognitive and mood fluctuations. How these non-motor fluctuations relate to the patient's motor response (stable or wearing-off) and to pharmacokinetic profiles of oral LD has nor been addressed in a formal study. OBJECTIVESThe main objective of this study was to plot cognitive and mood changes and their relationships in two comparable groups exhibiting stable and wearing-off motor response to oral LD. Patients in both groups were acutely challenged with an oral dose of immediate-release (IR) and controlled-release (CR) LD formulations. A secondary objective was to evaluate the regional cerebral blood flow of PD patients by means of HMPAO-SPECT during a frontal activation test (Wisconsin Card Sorting Test-WCST).METHODSA randomised, double-blind, cross-over study of 14 patients (seven stable, seven wearing-off) monitored for motor status, plasma LD levels, frontal cognition (WCST, Sternberg Test, Stroop Test and Tower of Hanoi), mood and anxiety (Visual Analogue Scales, VAS), one hour before and over six hours after an oral dose of IR and CR-LD. RESULTSCognition: following an oral dose of CR-LD, patients improved WCST performance (wearing-off patients) and Sternberg Test (total sample of patients) over the sessions, and there were not significant changes on Stroop Test and Tower of Hanoi performance. Mood: only the wearing-off patients had a significant mood elevation, and this was only significant when challenged with IR-LD. The peak-effect for the maximum reduction of the UPDRS (+2.5H) with IR-LD coincided with the peak-effect for the maximum reduction of anxiety, both phase-delayed with respect to the peak-effect of mood (+2H). Motor status strongly correlated with LD plasma levels and anxiety but not with mood scores. There was not consistent correlation between cognitive performance and mood scores. In the brain activation with HMPAO-SPECT, wearing-off patients under CR-LD showed activation of the frontal cortex more than other groups, this being coincident with a better performance.CONCLUSIONSResults of this study shown than wearing-off patients are more at risk for mood and anxiety fluctuations than stable patients, and that these fluctuations are more marked than 'frontal' cognitive fluctuations. Over time, performance of frontal tests with greater executive complexity improves more with CR-LD than IR-LD, existing a dissociation of performance in front of an acute dopaminergic stimulation in executive tests, depending of the different cognitive complexity and of the subjacent fronto-striatal circuits. The earlier improvement in mood and the later improvement in anxiety suggest that both phenomena -although related- are dependent on segregated circuits, with the anxiety fluctuations being more related to motor fluctuations. We found no direct correlation between mood and anxiety oscillations and performance in high-complexity frontal test, such as the WCST. Finally, wearing-off patients are able to activate the frontal regions more when performing a frontal task than stable patients, especially under the effects of CR-LD.