Search

Hastane enfeksiyonu hastanede başka sağlık sorunları nedeniyle tedavi olan hastalarda enfeksiyon gelişmesidir. Enfeksiyonlar bakteri direnci yüzünden etkili antibiyotik olmaması nedeniyle ölümle sonuçlanabilen tehlikeler arz etmektedir. Bu enfeksiyona neden olan en başlıca bakteriler günümüzde; MRSA (metisiline dirençli Staphylococcus aureus) ve VRE (vankomisine dirençli enterococcus)' dir. Gelecekte ise; VRSA (vankomisine dirençli Staphylococcus aureus) ve çoklu dirençli enterokoklar olacaktır. Tedavide kullanılan antibiyotikler çok sınırlıdır ve bu konudaki çalışmalar hızla devam etmektedir. İndol halkası non-steroidal anti-enflamatuvar, analjezik, antipiretik gibi birçok ilaç grubunun yapısında yer alır. Son yıllarda indol halkası içeren yeni antimikrobiyal etkili bileşikler ile çalışmalar yapılmakta ve ümit verici sonuçlar alınmaktadır. Bu çalışma ile 17 adet yeni 2-metil indol-3-aldehit türevi bileşik sentezlenerek, saflaştırıldı ve kimyasal yapıları NMR, Mass ve FT-IR spektrometresi ve elementel analiz kullanılarak aydınlatıldı. Bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri tüp dilüsyon tekniği Staphylococcus aureus, methicillin-resistant S. aureus, methicillin-resistant S. aureus isolate, Escherichia coli, Bacillus subtilis ve Candida albicans'a karşı denenmiştir. Minimum inhibisyon konsantrasyonu (MİK) referans standart maddeler sultamisin, ampisilin, flukonazol ve siprofloksazin kullanılarak saptanmıştır. Hospital infection is the development of infection on patients while being treated other health problems in hospital. Because of antibiotic resistance of bacteria, it is capable of resulting in death. The main bacteria that cause hospital infection today; MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) and VRE (vancomycin-resistant Enterococcus). In the future VRSA (Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus) and multiple-drug resistant enterococci will be the cause hospital infection. Antibiotics are used for treatment is very limited and the work continues. Indole ring is present in many drugs group such as non-steroidal anti-inflammatory, analgesic, antipyretic. In recent years, there are studies with new antimicrobial effective compounds containing indole ring and receiving encouraging results. In this study 17 new 2-methylindole-3-aldehyde derivatives were synthesized, purified, chemical structure characterization was done using NMR, Mass and FT-IR spectrometer and elementary analysis. Antimicrobial activities using the 2-fold serial dilution technique against Staphylococcus aureus, methicillin-resistant S. aureus, methicillin-resistant S. aureus isolate, Escherichia coli, Bacillus subtilis and Candida albicans. The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined for test compounds and for the reference standards sultamicillin, ampicillin, fluconazole and ciprofloxacin. 140

Günümüzde sürekli artış gösteren serbest radikal kaynakları maruz kaldığımız oksidatif stresi de artırmaktadır. Diyabet, hipertansiyon, astım gibi bir çok hastalıkla ilişkisi yapılan çalışmalarla her gün daha fazla ortaya çıkan reaktif oksijen türlerinin (ROT) organizmada yol açtığı oksidatif hasarı önlemek için değişik mekanizmalarla enzimatik ve non-enzimatik antioksidanlar devreye girer. Ancak vitamin E, melatonin gibi doğal yollardan edinilen antioksidanlar artan ROT miktarı karşısında yetersiz kalmaktadır. Bu durum yüksek aktivite ve düşük toksisiteye ve yan etkiye sahip yeni antioksidan türlerinin sentezini gerekli kılmaktadır.Bu çalışma iki ara basamağı ve sonuç ürünlerinin tümü orijinal olan melatonin analoğu indol-amino asit türevi maddelerin sentezini, sentezlenen maddelerin yapılarının NMR, Mass ve IR spektrumlarıyla yapı aydınlatılmasını; sonuç ürünlerin antioksidan etkilerinin ortaya konulmasını içerir. Bu çalışma ile altı adet amino asit metil esteri (1a-f), altı adet azot korumalı amino asit metil esteri (2a-f), sekiz adet azot korumalı amino asit hidrazidi (3a-f, 5a-b), dokuz adet indol-amino asit hidrazidi (4a-f, 6a-b, 7a) olmak üzere toplam yirmidokuz adet bileşik sentezlenmiş ve yapıları aydınlatılmıştır. Elde edilen orijinal bileşikler aşağıdaki gibi sıralanabilir;N-Benzoil-D-serin Hidrazid (3c)N-Benzoil-L-prolin Hidrazid (3f)N-Benzoil- glisin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4a)N-Benzoil-L-alanin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4b)N-Benzoil-D-serin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4c)N-Benzoil-L-metiyonin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4d)N-Benzoil-L-triptofan(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4e)N-Benzoil-L-prolin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (4f)N-t-bütoksikarbonil-L-alanin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (6a)N-t-bütoksikarbonil-L-serin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (6b)N-t-bütoksikarbonil-L-histidin(1H-indol-3¬¬-il)hidrazid (7a)Sentezlenen bileşiklerin antioksidan aktiviteleri, DPPH ve Lipid Peroksidasyonu İnhibisyonu yöntemleriyle test edildi. Sentezlenen tüm sonuç ürünlerde antioksidan etki görülmüştür. Maddelerin aktiviteleri vitamin E ve melatoninle karşılaştırıldığında genelde bu maddelere ya yakın ya da ikisinden yüksek aktivite bulunmuştur. DPPH testinin sonuçları çok dikkat çekici değilken Lipit Peroksidasyonu İnhibisyonu testinde bileşiklerden bir kısmının (4e, 6a) yüksek aktiviteye sahip olduğu belirlenmiştir.Anahtar Kelimeler: antioksidan aktivite, melatonin analoğu, indol, aminoasit, sentez At the present day, continuously increasing sources of free radicals makes oxidative stress that we are exposed to get increased too. To prevent the damage of Reactive Oxygen Species (ROS) - of which the relation to very much of diseases like diabetes, hypertension, asthma is being discovered via studies day by day ? enzymatic and non-enzymatic antioxidants step in with different mechanisms. However naturally acquired antioxidants like vitamine E and melatonin becomes inadequate over against increasing ROS amount. This situation makes synthesis of new antioxidant species with high activity and low toxicity and side effect possibility necessary.This study includes synthesis and structural analysis of substances - of which two of intermediate steps and all final products are original- and antioxidant activity evaluation of final products. By this study; in the aggregate twentynine compounds containing, six amino acid methyl esters (1a-f), six N-protected amino acid hidrazides (2a-f), eight N-protected amino acid hydrazides (3a-f, 5a-b) and nine indole-amino acid hydrazides (4a-f, 6a-b, 7a) were synthesized and their structure was evaluated. Synthesized original compounds are listed below;N-Benzoyl-D-serine Hydrazide (3c)N-Benzoyl-L-proline Hydrazide (3f)N-Benzoyl- glycine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4a)N-Benzoyl-L-alanine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4b)N-Benzoyl-D-serine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4c)N-Benzoyl-L-methiyonine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4d)N-Benzoyl-L-triptophane(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4e)N-Benzoyl-L-proline(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (4f)N-t-butoxycarbonyl-L-alanine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (6a)N-t-butoxycarbonyl-L-serine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (6b)N-t-butoxycarbonyl-L-hystidine(1H-indole-3¬¬-yl)hydrazide (7a)Antioxidant activities of synthesized compounds are tested via DPPH and Lipid Peroxydation Inhibition methods. All compounds showed antioxidant activity. Comparing the activity results with vitamine E and melatonin showed that, the compounds were equally active to or more active than these two molecules. While the results of DPPH test are not significant, Lipid Peroxydation Inhibition method indicated that some of the substances (4e, 6a) have high activity.Key words: antioxidant activity, melatonin analogues, indole, amino acids, synthesis 180

Oksidatif stres nedeniyle artan reaktif oksijen türleri (ROT), kardiyovasküler, nörodejeneratifve otoimmün gibi bazı hastalıkların olusumundan sorumlu tutulmaktadır. Enzimatik ve nonenzimatikantioksidanlar çesitli mekanizmalarla biyolojik moleküllerin oksidatif hasarınıönlemeye çalısır. Endojen bir hormon olan melatonin pineal bezinden geceleri salgılanır veuyku gibi biyolojik ritmi düzenler. Melatonin ve metabolitleri ROT/RAT ları basarı ileyakalayabilen çok etkili serbest radikal yakalayıcı olarak gösterilmektedir. Melatonininkısıtlı biyoyararlılıgı ve çok kısa olan yarılanma ömrü gibi farmakokinetik davranıslarınedeniyle, en yüksek aktivite ve en düsük yan etkiye sahip yeni antioksidan bilesiklerarastırılmaktadır.Bu tez çalısmasında on tanesi yeni (1c-1j, 1m, 1ö), diger altı tanesi daha öncedensentezlenmis toplam on altı melatonin analogu indol türevi bilesik sentezlenmis ve IR, NMR,Mass spektrometresi ve elementel analiz ile yapısı aydınlatılmıstır. Sentezi yapılan bilesiklerasagıdaki gibi listelenebilir.1H-ndol-3-karboksaldehit fenilhidrazon (1a)1H-ndol-3-karboksaldehit (4-bromofenil)hidrazon (1b)1H-ndol-3-karboksaldehit (4-florofenil)hidrazon (1c)1H-ndol-3-karboksaldehit (4-klorofenil)hidrazon (1d)1H-ndol-3-karboksaldehit (3,4-diklorofenil)hidrazon (1e)5-Bromo-1H-indol-3-karboksaldehit fenilhidrazon (1f)5-Bromo-1H-indol-3-karboksaldehit (4-bromofenil)hidrazon (1g)5-Bromo-1H-indol-3-karboksaldehit (4-florofenil)hidrazon (1h)5-Bromo-1H-indol-3-karboksaldehit (4-klorofenil)hidrazon (1i)5-Bromo-1H-indol-3-karboksaldehit (3,4-diklorofenil)hidrazon (1j)N-(4metoksibenzoil)-N'-(indolil-3-metilen)-hidrazin (1k)1H-ndol-3-karboksaldehit izonikotinoilhidrazon (1l)N-(4metoksibenzoil)-N'-(5-Bromo-indolil-3-metilen)-hidrazin (1m)5-Bromo-1H-ndol-3-karboksaldehit izonikotinoilhidrazon (1n)N,N'-bis-(1H-indol-3-ilmetilen)-hidrazin (1o)N,N'-bis-(5-bromo-1H-indol-3-ilmetilen)-hidrazin (1ö)Sentezlenen bilesiklerin antioksidan aktivitelerini arastırmak ve melatonin ilekarsılastırmak için DPPH ve süperoksit radikali yakalama aktiviteleri test edilmistir.Sonuçlara göre 1a-1j arasında yer alan bilesikler 10-3 M ve 10-4 M konsantrasyonda çok iyiaktivite göstermistir. Bu bilesiklerin serbest radikal yakalama kapasiteleri melatonindendikkat çekici bir sekilde yüksek bulunmustur. Bütün aktif türevlerin yapısında halojen atomutasıması dikkat çekmektedir. Genellikle indol halkasının 5. konumunda ve yan zincirde,aromatik fenil halkasında iki halojen bulunduran türevlerin aktif oldukları gözlenmistir. (1öhariç) ndol halkasında yada aromatik halkada tek bir halojen içeren yada hiç halojeniçermeyen bilesiklerde ise ya hiç aktivite gözlenmemis yada düsük aktivite gözlenmistir.Anahtar Kelimeler : melatonin, indol türevleri, sentez, antioksidan aktivite Increased levels of ROS due to oxidative stress have been found responsible in the progressof certain diseases such as cardiovascular, neurodegenerative and autoimmune diseases.Antioxidants, both enzymatic and non-enzymatic, prevent oxidative damage to biologicalmolecules by various mechanisms. An endogenous hormone melatonin, secretory product ofthe pineal gland, is released at night to modulate circadian rhythms including sleepiness andregulating body temperature, and is generally used to protect neurological systems from thesevere actions of free radicals occurred by oxidative stress. Therefore, melatonin and itsmetabolites successively scavenge ROS/RNS which are referred to very hazardous freeradicals. Due to the limitations of pharmacokinetic behaviour of melatonin such as lowerbioavailability and short plasma half-life after oral administration, new antioxidantcompounds are required to possess relatively higher free radical scavenging activities thanmelatonin.This thesis consists of synthesis, structure elucidation (IR, NMR, Mass spectrometry,and elemental analyses) and biological activity studies of ten novel melatonin derivatives(1c-1j, 1m, 1ö) out of sixteen compounds in which the later six compounds were previouslysynthesized. The list of compounds synthesized in this thesis is listed below.1H-Indole-3-carboxaldehyde phenylhydrazone (1a)1H-Indole-3-carboxaldehyde (4-bromophenyl)hydrazone (1b)1H-Indole-3-carboxaldehyde (4-flourophenyl)hydrazone (1c)1H-Indole-3-carboxaldehyde (4-chlorophenyl)hydrazone (1d)1H-Indole-3-carboxaldehyde (3,4-chlorophenyl)hydrazone (1e)5-Bromo-1H-indole-3-carboxaldehyde phenylhydrazone (1f)5-Bromo-1H-indole-3-carboxaldehyde (4-bromophenyl)hydrazone (1g)5-Bromo-1H-indole-3-carboxaldehyde (4-flourophenyl)hydrazone (1h)5-Bromo-1H-indole-3-carboxaldehyde (4-chlorophenyl)hydrazone (1i)5-Bromo-1H-indole-3-carboxaldehyde (3,4-dichlorophenyl)hydrazone (1j)N-(4-methoxybenzoyl)-N?-(indolyl-3-methylene)-hydrazine (1k)1H-Indole-3-carboxaldehyde isonicotinoylhydrazone (1l)N-(4-methoxybenzoyl)-N?-(5-Bromo-indolyl-3-methylene)-hydrazine (1m)5-Bromo-1H-Indole-3-carboxaldehyde isonicotinoylhydrazone (1n)N,N?-bis-(1H-indole-3-ylmethylene)-hydrazine (1o)N,N?-bis-(5-bromo-1H-indole-3-ylmethylene)-hydrazine (1ö)In order to investigate the antioxidant activities of the synthesized compounds, the DPPHand superoxide radical scavenging activity studies were performed. The results compared tomelatonin and vitamin E to those with synthesized compounds, indicated that 1a-1j showedsignificantly higher free radical scavenging activities at 10-3 M and 10-4 M concentrationswhen compared to melatonin. It is noteworthy that all the active compounds contain uniquemolecular patterns related to location of halogen atoms within the molecules. Generally, itcan be said that the activity pattern might express the halogens which are mostly located atthe 5th position of indole ring and the aromatic phenyl ring of the side chain (carboxaldehydephenyl hydrazone), respectively, except 1ö consists of bis-indole moiety which is consideredas halogen-located of indole-ring pattern. The compounds having only one halogen atom atthe indole phenyl ring, and either no halogens at both aromatic rings nor substituents otherthan halogens showed lower or no biological activities.Key words : melatonin, indole derivatives, synthesis, antioxidant activity 140