Search

The identification of cerebral microinfarctions with magnetic resonance imaging (MRI) and histological methods remains challenging in aging and dementia. Here, we matched pathological changes in the microvasculature of cortical cerebral microinfarcts to MRI signals using single 100 μm-thick histological sections scanned with ultra-highresolution 11.7 T MRI. Histologically, microinfarcts were located in superficial or deep cortical layers or transcortically, compatible with the pattern of layer-specific arteriolar blood supply of the cerebral cortex. Contrary to acute microinfarcts, at chronic stages the core region of microinfarcts showed pallor with extracellular accumulation of lipofuscin and depletion of neurons, a dense meshwork of collagen 4-positive microvessels with numerous string vessels, CD68-positive macrophages and glial fibrillary acidic protein (GFAP)-positive astrocytes. In MRI scans, cortical microinfarcts at chronic stages, called chronic cortical microinfarcts here, gave hypointense signals in T1-weighted and hyperintense signals in T2-weighted images when thinning of the tissue and cavitation and/or prominent iron accumulation were present. Iron accumulation in chronic microinfarcts, histologically verified with Prussian blue staining, also produced strong hypointense T2*-weighted signals. In summary, the microinfarct core was occupied by a dense microvascular meshwork with string vessels, which was invaded by macrophages and astroglia and contained various degrees of iron accumulation. While postmortem ultra-high-resolution single-section imaging improved MRI-histological matching and the structural characterization of chronic cortical cerebral microinfarcts, miniscule microinfarcts without thinning or iron accumulation could not be detected with certainty in the MRI scans. Moreover, string vessels at the infarct margin indicate disturbances in the microcirculation in and around microinfarcts, which might be exploitable in the diagnostics of cortical cerebral microinfarcts with MRI in vivo., publishedVersion

The identification of cerebral microinfarctions with magnetic resonance imaging (MRI) and histological methods remains challenging in aging and dementia. Here, we matched pathological changes in the microvasculature of cortical cerebral microinfarcts to MRI signals using single 100 μm-thick histological sections scanned with ultra-high-resolution 11.7 T MRI. Histologically, microinfarcts were located in superficial or deep cortical layers or transcortically, compatible with the pattern of layer-specific arteriolar blood supply of the cerebral cortex. Contrary to acute microinfarcts, at chronic stages the core region of microinfarcts showed pallor with extracellular accumulation of lipofuscin and depletion of neurons, a dense meshwork of collagen 4-positive microvessels with numerous string vessels, CD68-positive macrophages and glial fibrillary acidic protein (GFAP)-positive astrocytes. In MRI scans, cortical microinfarcts at chronic stages, called chronic cortical microinfarcts here, gave hypointense signals in T1-weighted and hyperintense signals in T2-weighted images when thinning of the tissue and cavitation and/or prominent iron accumulation were present. Iron accumulation in chronic microinfarcts, histologically verified with Prussian blue staining, also produced strong hypointense T2*-weighted signals. In summary, the microinfarct core was occupied by a dense microvascular meshwork with string vessels, which was invaded by macrophages and astroglia and contained various degrees of iron accumulation. While postmortem ultra-high-resolution single-section imaging improved MRI-histological matching and the structural characterization of chronic cortical cerebral microinfarcts, miniscule microinfarcts without thinning or iron accumulation could not be detected with certainty in the MRI scans. Moreover, string vessels at the infarct margin indicate disturbances in the microcirculation in and around microinfarcts, which might be exploitable in the diagnostics of cortical cerebral microinfarcts with MRI in vivo.

White matter lesions (WMLs) are a common manifestation of small vessel disease (SVD) in the elderly population. They are associated with an enhanced risk of developing gait abnormalities, poor executive function, dementia, and stroke with high mortality. Hypoperfusion and the resulting endothelial damage are thought to contribute to the development of WMLs. The focus of the present study was the analysis of the microvascular bed in SVD patients with deep WMLs (DWMLs) by using double- and triple-label immunohistochemistry and immunofluorescence. Simultaneous visualization of collagen IV (COLL4)-positive membranes and the endothelial glycocalyx in thick sections allowed us to identify endothelial recession in different types of string vessels, and two new forms of small vessel/capillary pathology, which we called vascular bagging and ghost string vessels. Vascular bags were pouches and tubes that were attached to vessel walls and were formed by multiple layers of COLL4-positive membranes. Vascular bagging was most severe in the DWMLs of cases with pure SVD (no additional vascular brain injury, VBI). Quantification of vascular bagging, string vessels, and the density/size of CD68-positive cells further showed widespread pathological changes in the frontoparietal and/or temporal white matter in SVD, including pure SVD and SVD with VBI, as well as a significant effect of the covariate age. Plasma protein leakage into vascular bags and the white matter parenchyma pointed to endothelial damage and basement membrane permeability. Hypertrophic IBA1-positive microglial cells and CD68-positive macrophages were found in white matter areas covered with networks of ghost vessels in SVD, suggesting phagocytosis of remnants of string vessels. However, the overall vessel density was not altered in our SVD cohort, which might result from continuous replacement of vessels. Our findings support the view that SVD is a progressive and generalized disease process, in which endothelial damage and vascular bagging drive remodeling of the microvasculature. Electronic supplementary material The online version of this article (10.1186/s40478-018-0632-z) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Die Subkortikale Vaskuläre Enzephalopathie (SVE), in der internationalen Literatur auch Cerbral Small Vessel Disease (CSVD) genannt, ist eine häufige Ursache von Demenz und Schlaganfall. Ihr Pathomechanismus ist anhaltendes Thema aktueller Forschung. Es werden pathologische Prozesse an den zerebralen Kleingefäßen beschrieben, die zu zerebraler Ischämie mit daraus resultierendem Infarkt aufgrund verengter oder okkludierter Arterien führen. Es ist davon auszugehen, dass die kleinen Blutgefäße der Retina, welche entwicklungsbiologisch dem Gehirn entstammen, als ein „Spiegel“ für die kleinen Blutgefäße im Gehirn betrachtet werden können und bei der SVE ähnliche Veränderungen aufweisen. Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit mit der optischen Kohärenztomografie (OCT) untersucht, ob Veränderungen der retinalen Gefäße mit typischen Veränderungen der SVE in der Magnetresonanztomografie (MRT) korrelieren und somit ein Surrogat für die Schwere der SVE sind. Hierbei wurden die im OCT gemessenen retinalen Gefäßparameter im Zusammenhang mit den MRT-Charakteristika der SVE, nämlich Lakunen, erweiterte Virchow-Robin-Räume (VRs), Hippocampus-atrophie, zerebrale Mikroblutungen (MB) und White Matter Hyperintensities (WMH), prospektiv untersucht. Des Weiteren wurde in der vorliegenden Arbeit die Frage gestellt, ob die Liquor-Parameter der glialen Aktivierung (Chitinase-3-like Protein 1 (CH3L1) und saures Gliafaserprotein (GFAP)), der Neurodegeneration (phosphorylierte Neurofilament-Schwerketten (p-NF-H), Phospho-Tau-Protein (P-Tau), Gesamt-Tau-Protein (T-Tau) und Betaamyloid 1-42 (Aβ42)), sowie der vaskulären Integrität (Zonula occludens-1 (ZO-1)) die pathologischen Prozesse der SVE darstellen und mit den bildmorphologischen Charakteristika der SVE oder den OCT-Parametern korrelieren. Auch die retinalen Nervenfaserschichten als Marker der Neurodegeneration wurden diesbezüglich mittels OCT-basierter Messungen analysiert. Unsere Patientenstichprobe umfasste 24 Patienten mit kompletten Datensätzen für die Untersuchung der MRT-Parameter, der Liquor-Parameter und der retinalen Gefäßparameter im OCT und 21 Patienten mit kompletten Datensätzen für die Untersuchung der retinalen Nervenfaserschichtdicken im OCT. Die Patienten wiesen unterschiedliche Stadien der SVE auf. Die volumetrische Messung der WMH erfolgte in der T2-gewichteten Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)-Sequenz mit der hausinternen Software „Tensor Imaging and Fibre Tracking“ mittels semiautomatischer Auswertung. Die OCT-basierten Messungen ermöglichten mit Hilfe eines Ringscans durch die retinalen Nervenfaserschichten eine Analyse der retinalen Arteriolen, so dass die Dicke der Gefäßwand (MWT) und der Durchmesser des Gefäßlumens (LD) erfasst werden konnten. Zur besseren Vergleichbarkeit wurde für die Gefäße das Gefäßwand-Lumen-Verhältnis (WTL) errechnet. Es wurde eine signifikante inverse Korrelation zwischen dem WTL retinaler Arteriolen und dem WMH-Volumen im MRT gezeigt. Eine Zunahme der zerebralen Läsionslast war mit einer Reduktion des WTL assoziiert. Darüber hinaus wurde keine Korrelation zwischen den weiteren MRT-Parametern und den retinalen Gefäßparametern nachgewiesen. Jedoch zeigten unsere Ergebnisse eine signifikante inverse Korrelation zwischen dem WTL mit CH3L1, ZO-1 und p-NF-H. Die MWT korrelierte invers signifikant mit der GFAP-Konzentration und mit den P-Tau- und T-Tau-Konzentrationen. Im Bezug auf die weiteren MRT-Marker der SVE korrelierten lediglich die Lakunen mit P-Tau. Des Weiteren zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der peripapillären retinalen Nervenfaserschichtdicke und dem Aβ42-Spiegel und zwischen dem p-NF-H-Spiegel und der äußeren plexiformen Schichtdicke (OPL) der Retina. Unseren Ergebnissen zufolge könnte die WTL, die mittels OCT gemessen wurde, einen Biomarker darstellen, der die Pathogenese der SVE in vivo erfassbar macht. Auch die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF)-Biomarker, vor allem die Konzentrationen von CH3L1, ZO-1, p-NF-H und GFAP stellen in Kombination eine Möglichkeit dar, um auf die pathophysiologischen Prozesse der SVE zu schließen. Diese vielversprechenden Ergebnisse verdeutlichen die Bedeutung weiterer Forschung zur SVE mittels OCT-basierter Gefäßmessung in Kombination mit einem CSF-Biomarker-Profil.