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Comprehensive population-based studies assessing the survival of hematological entities are scarce and typically conducted using old classifications schemes, which hampers their interpretation and international comparisons. Therefore, this thesis is aimed at studying the survival of lymphoid neoplasms (LNs) and its subtypes in the province of Girona, according to the 2008 World Health Organization (WHO) classification. It further provides a sub-analysis focused on estimating the prevalence of comorbidities and their potential impact on survival and mortality (related or not to chronic lymphocytic leukemia (CLL)) of patients diagnosed with CLL. Data were extracted from the Girona Cancer Registry between 1996-2015 for all LNs and observed survival (OS) and relative survival (RS) were calculated using the Kaplan Meier and Pohar Perme methods, respectively. For the CLL sub-analysis, we focused on a more recent period (2008-2016) in order to have access to computerized medical records. Clinical variables were collected at diagnoses and comorbidities were assessed using Charlson Comorbidity Index (CCI). The 5-year RS of the LNs was 62.3% (95% confidence interval (CI): 60.4–64.4) and varied notably according to the different subtypes. The RS of all LNs progressively decreased with advancing patient age, and an increase in RS was observed during 1996-2002 and 2003-2008. In the CLL sub-analysis, survival decreased markedly with increasing CCI scores, but the effect of CCI score disappeared when age and stage are also considered. On the other hand, the CCI score does not play a role predictor of mortality. In conclusion, the LNs survival analysis related possible changes in survival probability to improvements in both diagnostic approach and treatment of the different LNs. Moreover, the high-resolution sub-analysis of CLL cases further allowed us to identify how survival was conditioned by comorbidities at diagnosis Els estudis complets basats en la població que avaluen la supervivència de les entitats hematològiques són rars i sovint es duen a terme utilitzant antics esquemes de classificació, cosa que dificulta la interpretació i dificulta les comparacions internacionals. Per això, aquesta tesi té com a objectiu estudiar la supervivència de les neoplàsies limfoides (NLs) i els seus subtipus a la província de Girona, segons la classificació de l'Organització Mundial de la Salut (OMS) de 2008. A més, es realitza un subanàlisi centrat en l'estimació de la prevalença de comorbiditats i el seu impacte potencial en la supervivència i mortalitat (relacionada o no amb la leucèmia limfàtica crònica (LLC)) dels pacients diagnosticats de LLC. Les dades es van extreure del Registre del Càncer de Girona entre 1996 i 2015 per a tots els NLs i es van calcular la supervivència observada (SO) i la supervivència relativa (SR) utilitzant els mètodes de Kaplan Meier i Pohar Perme, respectivament. Per al subanàlisi de LLC, ens vam centrar en un període més recent (2008-2016) per tenir accés a registres mèdics informatitzats. Les variables clíniques es van recollir en el diagnòstic i les comorbiditats es van avaluar utilitzant l'índex de comorbiditat de Charlson (ICC). La SR a 5 anys per als NLs va ser 62,3% (interval de confiança del 95%: 60,4-64,4) i va variar notablement entre subtipus. La SR de totes les NLs va disminuir progressivament amb l'edat avançada dels pacients, i es va observar un augment de SR durant 1996-2002 i 2003-2008. Al subanàlisi de LLC, la supervivència va disminuir notablement amb l'augment de la puntuació de l’ICC, però l'efecte de la puntuació de l’ICC va desaparèixer quan també es va considerar l'edat i l' estadi. D'altra banda, la puntuació de la ICC no juga un paper predictiu de la mortalitat. En conclusió, l'anàlisi de supervivència de NLs va relacionar possibles canvis en les probabilitats de supervivència a millores tant en l'enfocament diagnòstic com en el tractament de diferents NLs. A més, el subanàlisi d'alta resolució dels casos de LLC també va permetre identificar com la supervivència estava condicionada per les comorbiditats en el moment del diagnòstic Programa de Doctorat en Biologia Molecular, Biomedicina i Salut

Breakthrough cancer pain due to its characteristics, fast onset, short duration and high severity implies a significant reduction in the quality of 2/2 life perceived by affected persons. For this reason, breakthrough pain deserves recognition, diagnosis, evaluation with specific scales, suitable early treatment and continuous follow-up. A descriptive and cross-sectional study was carried out, through an individual interview of 150 people with cancer and breakthrough pain, hospitalized at the Catalan Institute of Oncology of Girona (Catalonia, Spain) for the cross-cultural adaptation and validation of the Catalan and Spanish version of the Breakthrough Pain Assessment Tool scale. Breakthrough pain was studied with the adapted scale, therapeutic adherence with the Morisky-Green questionnaire and quality of life with the QLQ-C30 V. 3.0 scale. The scale studied has proven to be valid and with good psychometric properties to assess breakthrough cancer pain in a group of people with different types of cancer in Spain El dolor irruptivo oncológico por sus características, inicio rápido, corta duración y alta severidad implica una reducción significativa de la calidad de vida percibida por las persones afectadas. Por este motivo merece reconocimiento, diagnóstico, valoración con escalas específicas, tratamiento precoz adecuado y seguimiento continuo. Se realizó un estudio descriptivo y transversal, mediante entrevista individual de 150 personas con cáncer y dolor irruptivo hospitalizadas en el Instituto Catalán de Oncología de Girona (Cataluña, España) para la adaptación transcultural y validación de la versión catalana y castellana de la escala Breakthrough Pain Assessment Tool. También se estudió el dolor irruptivo con la escala adaptada, la adherencia terapéutica con el cuestionario de Morisky-Green y la calidad de vida con la escala QLQ-C30 versión 3.0. La escala estudiada ha demostrado ser válida y con buenas propiedades psicométricas para valorar el dolor irruptivo oncológico en un grupo de personas con diferentes tipos de cáncer en España

El Cáncer Epidermoide de Cabeza y Cuello (CECC) es una entidad neoplásica maligna que se origina en el epitelio que recubre la mucosa de la vía areodigestiva. Frecuentemente se diagnostica en etapas avanzadas de la enfermedad, lo que le confiere un pronóstico sombrío. En la actualidad resulta paradójico que, con los medios disponibles, no tenemos programas eficaces para la detección precoz de este tipo de tumores. Con esta Tesis nos proponemos, como objetivo general, analizar la capacidad diagnóstica y pronóstica de las sondas salivares ABPP (Activity Based Protein Profile) para la identificación de enzimas Serina Hidrolasas (SH), que, por su conocida relación con la proliferación celular y tumorogénesis, pueden ser utilizadas como Biomarcadores Proteómicos en el cáncer epidermoide faringolaríngeo. Como objetivos específicos nos planteamos la descripción de los factores clínicopatológicos clásicos y la estimación de la Supervivencia Global (SG) y Libre de Enfermedad (SLE) de los pacientes tratados quirúrgicamente en nuestro Hospital. Para alcanzar estos objetivos se diseñó un estudio observacional, longitudinal, ambispectivo y con componentes analíticos de todos los pacientes con diagnóstico de carcinoma epidermoide faringolaríngeo que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión, previamente definidos, durante el período comprendido entre Enero de 2008 / Diciembre de 2012. Las muestras salivares fueron recogidas por profesionales del Servicio de Otorrinolaringología y procesadas en el Laboratorio de Terapia Molecular. El análisis estadístico se realizó mediante el software SPSS15.0; constó de una parte descriptiva y otra inferencial (prueba de “Chi cuadrado” para variables cualitativas y “T de Student” para cuantitativas). Se utilizó el estimador de “Kaplan-Meier” y la prueba de “Mantel-Cox” (Log Rank) para el estudio univariante de la SG y el “método Regresión de Cox” para el multivariante. Se analizó la validez de las sondas salivares ABPP como prueba diagnóstica, mediante curvas ROC y pruebas de Sensibilidad y Especificidad. Se incluyeron en el estudio un total de 112 pacientes, con una media de edad de 62,52 años (mínima de 38 y máxima de 87). La mayoría de ellos eran varones (97,3%), con una relación hombre/mujer de 36 a 1 y se encontraban en el momento diagnóstico en fases avanzadas de la enfermedad (58,9%). La localización laríngea fue la más frecuentemente afectada (87,5%). La cirugía endoscópica mediante láser CO2, fue la modalidad quirúrgica más empleada en tumores iniciales (T1) y la Laringectomía Total (LT) en tumores avanzados (80,4%). Los perfiles de las sondas salivares ABPP, establecidos mediante el análisis jerárquico por el método WARD, se asociaron de forma significativa con los factores pronósticos clásicos y mostraron diferencias en la estimación de la SG (p=0,044). La estimación de SG para la serie fue de 47,40 meses y la SLE de 55,22 meses. Los parámetros que mostraron mayor potencia estadística en el análisis multivariante de supervivencia fueron: la presencia de adenopatías metastásicas (Exp(b):5,14), la asociación de comorbilidades (2,37), el perfil proteómico de las sondas ABPP (3,33) y el estadio tumoral (5,07). El análisis conjunto de las bandas 33, 62-65 y 80 presentaron una Sensibilidad de 83,1, una Especificidad de 63,5 y un Área Bajo la Curva (AUC) de 0,80; encontrándose diferencias estadísticamente significativas entre el proteómico de las bandas 33 y 80, para el grupo control y los pacientes en estadios iniciales de la enfermedad (p=0,001). Se puede concluir que el marcaje de saliva con sondas ABPP tiene por un lado potencial para el desarrollo de programas de cribado que ayuden al diagnóstico en fases precoces de la enfermedad en pacientes con alto riesgo, y por otro potencial para predecir la evolución y el seguimiento en los pacientes con CECC, pudiendo complementar a los factores pronósticos clásicos conocidos., The Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) is a malignant neoplastic disease that originates in the epithelium that covers the mucous one of the areodigestive route. Frequently, it is diagnosed in advanced stages of the disease, which provides a difficult forecast. Nowadays, it turns out paradoxical that, with the available means, we do not have effective programs for the early detection of this type of tumours. Within this Thesis we propose, as a general aim, to analyse the diagnosis and prognosis capacity of the salivary probes ABPP (Activity Based Protein Profile) for the identification of enzymes Serine Hydrolases (SH), which, for his known relation with the cellular proliferation and tumorigenesis, can be used as Proteomics Biomarkers in pharyngolaryngeal cancer. As specific objectives, we propose the description of the classical clinicopathological factors and estimation of the Overall Survival (OS) and Disease Free Survival (DFS) of patients surgically treated in our hospital. To achieve these objectives, previously defined, observational, longitudinal, ambispective study with analytical components of all patients diagnosed with squamous cell carcinoma pharyngolaryngeal who met criteria for inclusion and exclusion study, was designed during the period from January 2008 to December 2012. Salivary samples were collected by professionals in the Department of Otolaryngology and they were processed at the Molecular Therapy Laboratory. Statistical analysis was performed using SPSS©15.0 software; it consisted of two different parts: a descriptive and an inferential (“chi square” test for qualitative variables, and Student´s T for quantitative variables."Kaplan-Meier" estimator and "Mantel-Cox" (log rank) proof were used for the univariate analysis of SG and the "Cox Regression method" were used for multivariate. The validity of the salivary ABPP probes as diagnostic test, using ROC curves, sensitivity and specificity were analysed. A total of 112 patients were included in the study, within an average age of 62.52 years (38-87). Most of them were male (97.3%), with a male / female ratio of 36-1 and they were at diagnosis in advanced stages of the disease (58.9%). Laryngeal site was the most frequently affected (87.5%). Endoscopic CO2 laser surgery was the most common surgical method in initial tumours (T1), and total laryngectomy (TL) in advanced tumours (80.4%). The reports of salivary ABPP probes, established by the hierarchical analysis by the WARD´s method, were significantly associated with traditional prognostic factors and they showed differences in the estimation of the SG (p = 0.044). SG estimation for the series was 47.40 months and 55.22 months for DFS. The parameters that showed greater statistical power in multivariate survival analysis were the presence of lymph node metastases (Exp (b):5,14), the association of comorbidities (2,37), the proteomic profile of ABPP probes (3,33) and tumour stage (5,07). The combined analysis of the bands 33, 62-65 and 80 had a sensitivity of 83.1, specificity of 63.5 and an area under the curve (AUC) of 0.80; within statistically significant differences between proteomic profile of the bands 33 and 80, for the control and patients in early stages of the disease (p = 0.001). It can be concluded that labeling of ABPP saliva probes has, on the one hand, potential for the development of screening programs to assist the diagnosis in the early stages of the disease in high-risk patients, and on the other hand, it has the potential to predict the evolution and monitoring in patients with HNSCC, which can be complemented by known classic forecast factors.

El cáncer de pulmón es la causa principal de mortalidad por cáncer en el mundo. Las colinesterasas (ChEs) son las enzimas responsables de la hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina (ACh), liberado en las sinapsis colinérgicas y en las uniones neuromusculares. En los humanos se distinguen dos tipos de ChEs, la acetilcolinesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa (BuChE), ambas enzimas también intervienen en procesos alternativos. Respecto al cáncer, hay datos experimentales que asocian a las ChEs en procesos fundamentales como la proliferación, diferenciación, angiogénesis y la respuesta inmune. Estas enzimas en diversos subtipos histológico de carcinomas de pulmón se ven afectadas en expresión, actividad y naturaleza a niveles genético y/o protéico lo que abre la posibilidad para su uso como marcadores tumorales. Lung cancer is leading cause for death by cancer worldwide. Cholinesterases (ChEs) are the enzymes responsible for hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine, releasing at cholinergic synapses and neuromuscular junctions. In humans, there are two types of ChEs, acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE), both enzymes are also involved in alternative non-neuronal processes. Regarding cancer, there are experimental data linking ChEs with fundamental cellular processes such as proliferation, differentiation, angiogenesis and immune response. The role of autocrine growth factors in the stimulation of lung cancer growth is well established. These enzymes are affected in expression, activity and structural properties at gene and/or protein level in various histological subtypes of lung carcinomas that opens the possibility for its use as tumor markers.

INTRODUCCIÓN: La angiogénesis es el proceso fundamental por el cual se forman nuevas redes capilares. Los tumores precisan de neovascularización para su crecimiento y progresión más allá de aproximadamente un milímetro de diámetro, de forma que las redes capilares permiten el aporte de nutrientes y oxígeno, así como la eliminación de sustancias de desecho, además de permitir la diseminación metastásica. Los microRNAs son pequeños RNA no codificantes que se encargan del bloqueo de la expresión génica mediante mecanismos de silenciamiento traduccional. Existen múltiples evidencias que muestran que los microRNAs desempeñan papeles importantes en la regulación del proceso angiogénico, actuando (dependiendo de sus dianas) como agentes pro- o antiangiogénicos. La angiogénesis ha demostrado ser una diana útil en el tratamiento antiangiogénico; sin embargo, sus resultados son todavía limitados y se necesita profundizar en los mecanismos moleculares que regulan la activación angiogénica, así como la búsqueda de factores predictivos y pronósticos que permitan la estratificación de las pacientes en el contexto del cáncer de mama. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: La hipótesis de partida es que los microRNAs juegan un papel relevante en la angiogénesis del cáncer de mama, fundamentalmente a través de la modulación de los niveles de expresión de VEGFA, THBS1 y otros genes claves de este proceso. El objetivo fue evaluar el papel del clúster miR-17-92, así como otros angiomicroRNAs en la angiogénesis del cáncer de mama. MATERIAL Y MÉTODOS: Se estudió una serie clínica con 121 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado tratadas homogéneamente con quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas y taxanos secuenciales. Se obtuvo RNA de biopsias FFPE pre- y postquimioterapia y se analizó la expresión génica de microRNAs y mRNAs, estudiando la asociación entre la expresión de estos y las características anatomopatológicas de los tumores y su relevancia predictiva de respuesta y en supervivencia. Así mismo, se analizaron por técnicas inmunohistoquímicas y morfométricas las redes capilares peritumorales utilizando tinción con anticuerpo anti-CD34. Se realizó paralelamente un estudio in silico de interacción entre microRNAs y sus posibles mRNA dianas. Los resultados observados clínicamente se correlacionaron con los obtenidos en el laboratorio construyendo modelos mediante técnicas in vitro que incluyeron cultivo celular, transfección celular, tratamiento con taxanos, evaluación de la formación de redes capilares en medio condicionado tumoral, western-blot, RT-qPCR, migración, invasión, apoptosis, proliferación y microarrays de expresión génica. Los resultados obtenidos se validaron utilizando bases de datos externas y una serie de cáncer de mama adyuvante con RNA extraído de tejido fresco. RESULTADOS: La serie clínica correspondió en su mayoría a tumores de subtipo luminal con estadios localmente avanzados, y la tasa global de respuestas completas patológicas (17%) fue comparable a la publicada. El RNA extraído de parafina fue suficiente para realizar análisis de la expresión génica en la mayoría de los casos. El estudio in silico permitió una buena selección de genes candidatos para estudio in vitro. La mayoría de los microRNAs correlacionaron directamente con factores de proliferación e inversamente con factores implicados en quimiotaxis y angiogénesis. La expresión pre-tratamiento de los microRNAs y mRNAs seleccionados no tuvo valor predictivo de respuesta ni valor pronóstico, pero miR-429 tuvo valor pronóstico adverso para supervivencia libre de enfermedad y libre de recaída a distancia. Identificamos un perfil vascular de alto riesgo compuesto por tamaño vascular grande y presencia de proliferaciones microvasculares glomerulares. Cuando se analizó la relación entre la expresión de miRNA y el patrón vascular, observamos que miR-19b-1 y miR-20a se asociaban con el perfil de alto riesgo descrito. En general, la quimioterapia indujo un aumento de expresión de microRNAs y genes importantes en angiogénesis, mientras que provocó un descenso de genes de proliferación. En particular, la quimioterapia neoadyuvante aumentó la densidad microvascular y el área vascular, sin cambios en el tamaño medio de los vasos, aunque aproximadamente un tercio de los casos mostraron respuesta angiogénica, definida como disminución de microdensidad vascular. Solo miR-19b-1 tuvo valor predictivo de respuesta angiogénica. De forma independiente a la regulación de la angiogénesis, miR-18a mostró ser un oncomiR con impacto pronóstico en el tumor residual, reprogramando las células hacia un estado pro-proliferativo y disminuyendo los niveles de receptor de estrógenos alfa y de SDF-1. CONCLUSIONES: MiR-17-92 desempeña un papel relevante en la angiogénesis tumoral, asociándose sus miembros de forma directa con un estado proangiogénico y proproliferativo, a través de biomarcadores tan importantes como el factor de crecimiento endotelio vascular o la trombospondina-1. Todos los angiomicroRNA analizados en este trabajo de tesis (miR-17, miR-18a, miR-19b-1, miR-20a, miR-92a, miR-200c, miR-106b, miR-429, miR-141, miR-519c, miR-9 y miR-107) sufren un aumento de expresión consistente en el contexto del tratamiento con quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas y taxanos. Mir-18a es potencialmente relevante como factor pronóstico en pacientes sin respuesta completa post-neoadyuvancia., INTRODUCTION: Angiogenesis, a process by which novel blood vessels are formed, is a key step for tumor growth and progression. MicroRNAs are small non-coding RNAs that regulates gene expression by blocking protein translation. There are multiple evidences showing that microRNAs play an important role in tumor angiogenesis regulation,, acting both as pro- or antiangiogenic agents. Although angiogenesis is as useful target for cancer treatment, their clinical results are limited and a deeper understanding of its molecular mechanisms is required both to improve treatment results and its predictive and prognostic relevance for patient stratification in the context of breast cancer. HYPOTHESIS AND OBJECTIVES: Our hypothesis was that microRNAs play a relevant role in angiogenesis regulation of breast cancer, through modulation of expression levels of VEGFA, THBS1 or other key angiogenic genes. Our objective was to evaluate the role of cluster miR-17-92 as well as other angiomicroRNAs in breast cancer angiogenesis. MATERIAL AND METHODS: A total of 121 patients with locally advanced breast cancer were recruited for the study. Patients were homogeneously treated with sequential anthracyclines and taxanes. RNA was obtained from pre- and post-chemotherapy FFPE specimens and gene and microRNA expression was analyzed. Association of gene expression and pathological characteristics was analyzed, as well as with response and prognosis. We analyzed tumor vessel networks by immunohistochemistry (anti-CD34) and morphometry. In parallel, we performed an in silico study of interaction between microRNAs and their mRNAs of protein-coding genes candidates. Clinical results were complemented by experimental studies within vitro models including cell culture, cellular transfection, treatment with taxanes, evaluation of vessel formation in vitro with conditioned tumor medium, western-blot, RT-qPCR, migration, invasion, apoptosis, proliferation as well as DNA microarrays for gene expression. Results were validated in external series as well as in an independent adjuvant breast cancer series of frozen tissues. RESULTS: Our clinical series mainly included luminal locally advanced breast cancer patients, and pathological complete response rate (17%) was similar to previously reported series.RNA obtained from FFPE samples was sufficient for gene expression analyses in the majority of cases. In silico study allowed us to appropriately select candidate genes for in vitro studies. Most microRNAs correlated with proliferative factors, and inversely with chemotaxis and angiogenic factors expression. MicroRNA and mRNA expression of most selected candidates miRNAs did not show any association with pathologic complete response or prognosis, but miR-429 showed an adverse prognostic for disease-free and distant relapse-free survival. We identified a high risk vascular profile comprising both high vessel size and presence of microvascular glomeruloid proliferations, and associated with higher miR-19b-1 and miR-20a expression. Chemotherapy induced an increase in the expression of all microRNAs studied and of many angiogenesis-related factors, while significantly downregulated proliferation genes. Chemotherapy induced an increase of microvessel density and vascular area without changes in the vessel size. Angiogenic response (a decrease in microvascular density) was only found in a third of patients, and was predicted by miR-19b-1. MiR-18a was shown to be an oncomiR with a prognostic impact of its expression in post-chemotherapy residual tumor, reprogramming tumor cells to a pro-proliferative status and downregulating estrogen receptor alpha and SDF-1. CONCLUSIONS: MiR-17-92 has a relevant role in tumor angiogenesis, by association of their members with a pro-angiogenic and pro-proliferative status, through modulation of VEGFA and thrombospondin-1 expression. All analyzed angiomicroRNA (miR-17, miR-18a, miR-19b-1, miR-20a, miR-92a, miR-200c, miR-106b, miR-429, miR-141, miR-519c, miR-9 and miR-107) increased their expression after anthracyclines and taxanes neoadjuvant chemotherapy. Mir-18a is a potential prognostic factor for those patients with residual tumor after neoadjuvant treatment.

El objetivo general de esta investigación es conocer en qué medida factores de Inteligencia Emocional y de optimismo tanto del enfermo de cáncer como de su pareja, afectan a la Calidad de la Relación de Pareja, a la Calidad de Vida del enfermo, al nivel de sobrecarga que pueda llegar a desarrollar la pareja por su rol de cuidador del enfermo y si existen diferencias entre las puntuaciones de hombres y mujeres. La población de este estudio han sido pacientes con cáncer y sus parejas que están siendo atendidos actualmente en los Hospitales públicos o privados con Unidad o Servicio de Oncología de la ciudad de Murcia. A través de un muestreo no probabilístico incidental se han seleccionado a 69 parejas. Los instrumentos utilizados han sido un cuestionario de recogida de datos sociodemográficos, la Escala de Inteligencia Emocional Autoinformada (TMMS-24), un test de Optimismo (LOT-R), Escala de Ajuste Diádico (EAD-13), Escala de Sobrecarga del cuidador de Zarit y un Cuestionario de Calidad de Vida para Cáncer (EORT). Del presente estudio, fundamentado en el Modelo de Mayer y Salovey (1997) se han extraído diez conclusiones, entre las que destaca el hecho de que las mujeres pacientes de cáncer tienen puntuaciones mayores en claridad emocional, optimismo y calidad de vida que los hombres. En las parejas de enfermos de cáncer, los hombres son más optimistas que las mujeres. Una de las principales aportaciones de este estudio es la definición del peso que los tres factores de IE del Modelo de Mayer y Salovey tienen en la calidad de vida del enfermo, constatando que mientras la claridad emocional predice la calidad de vida de forma positiva, la atención y la reparación lo hacen de forma negativa. Otra de las aportaciones más destacables es el hecho de que los factores de Psicología Positiva de la pareja analizados no predicen la calidad de vida del enfermo, es decir, el hecho de que la pareja de un paciente se muestre optimista o gestione de manera adecuada sus emociones no afecta a la calidad de vida del enfermo. Podríamos concluir que la gestión emocional que se haga de una situación tan difícil como es el padecer cáncer debe tener un enfoque particular e individualizado, sin la carga que supone el hecho de creer que el estado de ánimo de la familia afectará al enfermo, al menos desde el punto de vista de las emociones positivas como el optimismo., The overall objective of this research is to know to what extent factors Emotional Intelligence and optimism both cancer patient and her partner, affect the quality of the relationship, the quality of life of the patient, the level of overload I can go on to develop the couple for their caregiving role of the patient and whether there are differences between the scores of men and women. The population of this study were cancer patients and their partners who are currently being treated in public or private hospitals or Oncology Unit of the city of Murcia. Through a non-probabilistic incidental sampling they were selected 69 couples. The instruments used were a questionnaire to collect socio-demographic data, self-reported Emotional Intelligence Scale (TMMS-24), a test of optimism (LOT-R), Dyadic Adjustment Scale (EAD-13) Caregiver Overload Scale Zarit and Quality of Life Questionnaire for Cancer (EORT). The present study, based on the model Mayer and Salovey (1997) have been extracted ten conclusions, most notably the fact that women cancer patients have higher scores on emotional clarity, optimism and quality of life than men. In couples of cancer patients, men are more optimistic than women. One of the main contributions of this study is to define the weight that the three factors of IE Model Mayer and Salovey have on the quality of life of patients, noting that while the emotional clarity predicts the quality of life in a positive way, the Care and Repair do negatively. Another of the most notable contributions is the fact that the factors of Positive Psychology analyzed partner does not predict the quality of life of the patient, ie, the fact that the partner of a patient is displayed optimistic or manage adequately their emotions not affect the quality of life of patients. We could conclude that emotional management is done in such a difficult such as developing cancer should have a particular and individualized approach, without the burden of fact believe that the mood of the family affect the patient, situation at least from the point of view of positive emotions such as optimism.

Objetivos Los objetivos principales de la presente Tesis Doctoral son: 1. Determinar los niveles de actividad Acetilcolinesterasa (AChE) y Butirilcolinesterasa (BChE) en epitelios sanos y tumorales de laringe. 2. Analizar los componentes de formas moleculares de las enzimas en tejidos sanos y patológicos. 3. Identificar y cuantificar los distintos transcritos de AChE y BChE, de la enzima colina-acetil transferasa (ChAT) y de distintas subunidades de los receptores nicotínicos y muscarínicos de ACh en tejidos sanos y tumorales de pacientes con cáncer. 4. Analizar si los posibles cambios en la expresión o actividad de AChE y BChE tienen relación con características clínico-patológicas de los pacientes con cáncer. 5. Desarrollar protocolos para la realización de ensayos ABPP de serina hidrolasas a través del empleo de sondas dirigidas contra el centro catalítico de moléculas activas. 6. Comprobar si la saliva es un fluido corporal dónde aparecen serina hidrolasas activas y establecer patrones de perfiles ABPP asociados con cáncer. Metodología Los métodos bioquímicos y moleculares empleados son: 1. Método de extracción secuencial de enzimas por empleo primero de de tampones de alta fuerza iónica y después con medios con detergentes. 2. Medida de actividades AChE y BChE por método espectrofotométrico de Ellman adaptado a microplacas. 3. Ensayos de gradientes para el analisis de sedimentación. 4. Inmunoensayos 5. PCR a tiempo real 6. Ensayos ABPP 7. Análisis estadístico. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS. Conclusiones 1. El epitelio de las vías aéreas superiores humanas expresa los componentes necesarios para establecer un sistema colinérgico fisiológicamente activo. El sistema colinérgico no neuronal de epitelios humanos se compone de proteínas que participan en la síntesis y liberación de ACh, de receptores nicotínicos y muscarínicos y de las enzimas de hidrólisis AChE y BChE. 2. Las actividades AChE y BChE descienden significativamente en los epitelios tumorales. El descenso de actividad enzimática se relaciona con parámetros clinicopatológicos y factores de riesgo como el consumo de tabaco y alcohol influyen en los niveles de actividad colinesterásica. 3. Las actividades AChE y BChE tisulares aportan información pronóstica. Las tasas de supervivencia global y de supervivencia libre de enfermedad son menores cuanto menor es la actividad AChE de tejidos patológicos, al contrario de lo que sucede con la BChE. Análisis multivariante revelan que la actividad AChE es factor pronóstico independiente. 4. Las formas moleculares de AChE presentes en los epitelios de vías aéreas superiores se limitan a formas globulares ligeras (G1A y G2A) y no se afectaron por el cáncer. Formas moleculares más complejas como formas tetraméricas (G4A) sólo aparecen en tejidos sanos de localización supraglótica que, además, están ausentes en tejidos patológicos. 5. La presencia de moléculas de AChE enzimáticamente activas, y su disminución en tumores, y de moléculas no activas, probablemente moléculas tipo AChE-T implicadas en la apoptosis, refuerzan la idea del papel de la AChE como gen supresor de tumores. 6. La expresión de genes que codifican los componentes del SCNN se altera por la exposición de los epitelios al tabaco. 7. Se propone un modelo para explicar la influencia de la señalización colinérgica en el cáncer. El modelo aporta un posible mecanismo para explicar que el riesgo de cáncer asociado al consumo de tabaco se mantenga mucho tiempo después de cesar en el hábito tabáquico. 8. El análisis de perfiles de proteínas activas (ABPP) en tejidos de vías aéreas superiores y saliva con la sonda FP-Tamra, se perfila como una nueva herramienta útil para la identificación de nuevas proteínas implicadas en la transformación neoplásica y/o de biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico del cáncer de vías aéreas superiores. SUMMARY Objetives The main objetives of the present Doctoral Thesis are: 1. To establish the levesof Acetylcholinesterase (AChE) and Butyrylcholinesterase (BChE) activity in human non-cancerous and cancerous larynx tissues. 2. To analize the AChE and BuChE molecular forms in human non-cancerous and cancerous larynx tissues. 3. To Identify and quantify the levels of AChE and BChE mRNA and BuChE, and the mRNA levels for nicotinic and muscarinic ACh receptors, ChAT and PRIMA in in human non-cancerous and cancerous larynx tissues. 4. To analize if changes in the gen expression or activity of AChE and BuChE have any relation with clinico- pathological parameters in cáncer patients. 5. To desing protocols for (Activity Based Protein Profile) ABPP assays with targeting serine hydrolases by using active site-directed probes. 6. To comfirm if saliva is a corporal fluid contaninig active serine hydrolases and to analize them with ABPP assays. Methodology The biochemical and molecular methods are: - Extraction with buffer and detergent. - Measurement of AChE and BChE activities for Ellman method. - Gradient assays for sedimentation analysis. - Immunoblotting. - Real Time- PCR - ABPP - Statistical analysis with SPSS software version 15.0. Conclusions 1. The human upper airway truck epithelium possesses the capacity to express a wide range of ACh related proteins, such as AChE, BuChE, nAChR, mAChR and ChAT. These and previus observations lent strong support to the presence in airway epithelium of a physiologically active non-neuronal cholinergic system. 2. The activity levels of AChE y BChE significantly decrease in HNSCC epithelium. This fact suggests a probable relationship between cancer promoting habits (smoking or alcohol intake) and pathological and clinical variables. 3. Tissue activities of AChE y BChE provide pronostic information. The lower AChE activity, the lower overall and disease free survival. The contrary was found with BuChE. Multivariate analysis showed that low AChE activity was an independent pronostic marker. 4. Molecular forms of AChE present in human upper respiratory epithelium were light globular forms (G1A y G2A) and were not afeccted by cancer. More complex molecular forms as tetrameric forms (G4A) appeared only in non-cancerous tissues of supraglottis location, and were not present in cancerous larynx tissues. 5. The presence of molecules of AChE catalytically active, his decrease in cancerous larynx tissues and non-active AChE molecules, problably apoptosis-related AChE-T subunits, reinforce the idea of AChE as a tumor suppresor gene. 6. Exposition of human upper respiratory epithelium to smoking components alters the expression of the genes that codify the componentes of non-neuronal cholinergic system. 7. A model is proposed to explain the influence of cholinergic signalling in cancer. This model provides a possible mechanism to explain the risk of cancer associate with tabaquic habit after smoking cessation for long time. 8. ABPP analysis on human upper respiratory tissues and saliva with FP-TAMRA, can be a new useful tool for identification of new proteins involved in neoplastic transformation and/or diagnostic and pronostic biomarkers in human upper respiratory epithelium with cancer.

Introducción La angiogénesis, el proceso por el que se generan nuevos vasos sanguíneos, es crucial en la progresión tumoral. Existen datos preclínicos y clínicos que permiten establecer una relación entre los cambios angiogénicos y la respuesta al tratamiento antitumoral, con quimioterapia convencional o con antiangiogénicos. En el cáncer de mama avanzado y localmente avanzado, la búsqueda de biomarcadores circulantes predictivos de respuesta es una prioridad para individualizar los tratamientos. Sin embargo, el análisis de algunos factores del microambiente tumoral que participan en la angiogénesis, y que pueden tener expresión en sangre periférica, como algunos microRNA circulantes y determinadas micropartículas, apenas ha sido explorado. Hipótesis Los marcadores VEGF-A, VEGFR-2 y determinadas micropartículas celulares (MPE: micropartículas endoteliales; MPA: micropartículas apoptóticas, y MP-FT: micropartículas ligadas a factor tisular), así como algunos microRNA (miR-18a, miR-107 y miR-200c), todos ellos relacionados con angiogénesis podrían reflejar la angiogénesis tumoral, y las modificaciones de sus niveles podrían relacionarse con la respuesta tumoral en el cáncer de mama. Objetivos Determinar si algunos biomarcadores circulantes relacionados con la angiogénesis tumoral (VEGF-A, VEGFR2, miR-18a, miR107, miR-200c, MPA, MPE, MP-FT) pueden predecir la respuesta a la quimioterapia en las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado y metastásico. Analizar la relación de los mismos biomarcadores con la supervivencia en pacientes con cáncer de mama y su relación con características clinicopatológicas. Material y Métodos Se seleccionaron 44 pacientes (19 en primera línea de enfermedad metastásica de cáncer de mama y 25 pacientes candidatas a tratamiento neoadyuvante). Se tomó muestra de plasma citratado, basal y tras 3-4 ciclos de tratamiento. Se analizaron MPE, MPA y MP-FT por citometría de flujo, VEGF-A y VEGFR-2 por ELISA y microRNA-18a, 107 y 200c por PCR-RT. Se valoró la respuesta tumoral por imagen radiológica aplicando criterios RECIST. Resultados El descenso de VEGF-A se asocia de forma significativa con la respuesta objetiva tumoral, sobre todo en pacientes con enfermedad metastásica (p=0.039, con OR 0.71 IC95% (0.006-0.881)). El descenso por debajo de la mediana de cambio de las MPE tiende a asociarse con la respuesta objetiva tumoral (p=0,056), y en pacientes metastásicas se corresponde con una mayor supervivencia global (SG) (p=0,02). La disminución combinada de VEGF-A y/0 MPE se relaciona en las pacientes con cáncer de mama metastásico a la respuesta objetiva (p 0,03) y a mayor SG (63 meses vs 24 meses (HR: 0,19; IC95% 0,04-0,94; p=0,042)). Los microRNA y resto de MP evaluados no se relacionaron con respuesta ni supervivencia. La ausencia de descenso post-quimioterapia de microRNA-200c y de VEGF-A, se asocia a una menor supervivencia libre de enfermedad (p=0,009) en pacientes en neoadyuvancia. Conclusión Los cambios en los niveles de las combinaciones de VEGF-A y MPE en el cáncer de mama metastásico, y de VEGF-A y miR-200c circulantes en el cáncer de mama localmente avanzado se asocian a la respuesta tumoral, por lo que podrían ser útiles como biomarcadores subrogados de respuesta. Introduction Angiogenesis, the process by which new blood vessels are generated, is crucial for tumor progression. There are preclinical and clinical data that establish a relationship between angiogenic changes and anti-tumor response to treatment with conventionalchemotherapy or antiangiogenic drugs. In locally advanced and metastatic breast cancer, finding circulating biomarkers predictive of response is a priority to identify new treatments. Some tumor microenvironment factors involved in angiogenesis, such as some microRNA and certain microparticles, may have expression in peripheral blood. Hypothesis VEGF-A, VEGFR-2 and certain cell microparticles (EMP: endothelialmicroparticles; AMP: apoptotic microparticles, and MP-TF: tissue factor linked to microparticles), as well as some microRNA (miR-18a, miR-107 and miR -200C), all related to angiogenesis, could reflect tumor angiogenesis, and the changes in their levels might be related to breast cancer response to chemotherapy. Aims To determine whether some circulating biomarker associated with tumor angiogenesis (VEGF-A, VEGFR2, miR-18a, miR107, miR-200c, AMP, EMP, MP-FT) may predict response to chemotherapy in breast cancer patients with locally advanced and metastatic disease . To analyze the relationship of these biomarkers with survival in patients with breast cancer and its relationship with clinicopathological features. Material and methods Forty-four patients were selected (19 in first line metastatic breast cancer disease and 25 candidates for neoadjuvant treatment). Baseline and after 3-4 treatment cycles citrated plasma was taken. EMP, AMP and MP-FT were analyzed by flow cytometry, VEGF-A and VEGFR-2 by ELISA and microRNA-18a, 107 and 200c by RT-qPCR. Tumor response was assessed using RECIST criteria. Results The decline of VEGF-A is significantly associated with the tumor objetive response, especially in patients with metastatic disease (p=0.039, with OR 0.71; 95% CI: 0006-0881). EMP decrease (over the median of post-chemotherapy change) trends to be associated with objective tumor response (p=0.056) and was associated to better overall survival (OS) (p=0.02) in metastatic patients. In patients with metastatic breast cancer, the combined decrease of VEGF-A and/or EMP is related to objective response (p=0.03) and higher OS (63 months vs. 24 months (HR: 0.19; 95% CI: 0, 04 to 0.94; p = 0.042). The other microRNA and MP assessed were associated neither with response nor with survival. The absence of post-chemotherapy decrease of microRNA-200c and VEGF-A is associated with lower disease-free survival (p= 0.009) in patients belonging to the neoadjuvant group. Conclusion Changes in circulating levels of combinations of VEGF-A and EMP in metastatic breast cancer, and VEGF-A and miR-200c in locally advanced breast cancer are associated with tumor response, making them potential surrogate biomarkers of response.

OBJETIVO: Establecer el estado de salud oral y las lesiones orales más frecuentes de los pacientes con mieloma múltiple antes o durante el tratamiento con ácido zoledrónico, así como determinar el tipo de lesiones óseas mandibulares que presentan estos pacientes como consecuencia de la enfermedad. MÉTODOS: Se estudió una muestra de 165 pacientes diagnosticados de MM mediante exploración clínica y radiológica. Posteriormente se procedió al análisis estadístico de los datos obtenidos. RESULTADOS: La media más alta obtenida de caries fue en el grupo de 35-44 años con un valor de 15.4, la de ausencias por su parte se obtuvo para el grupo de edad de >75 años. De los 165 pacientes estudiados, 144 carecían de alguna pieza dentaria. Las obturaciones fueron más numerosas en el caso de las mujeres (3.30) que en el caso de los varones (2.43). Los índices realizados mostraron que las restauraciones eran mayores en los pacientes en tratamiento con bifosfonatos. Los valores obtenidos en el índice de placa fueron muy elevados en la gran mayoría de los pacientes. De los 165 individuos estudiados, en 131 de ellos no existía ningún tipo de alteración oral, y en los 34 casos restantes (20,6%) hubo al menos una lesión oral, presentando algunos pacientes más de una. Las patologías orales detectadas más frecuentemente fueron el torus mandibular y la úlcera (de distinta etiología), seguidos de la lengua saburral o vellosa y la queilitis (también de distinta etiología). La presencia de lesiones mandibulares fue mayor en pacientes en tratamiento con el bifosfonato y mucho mayor el número de lesiones osteolíticas que osteocondensantes. CONCLUSIONES: El estado de salud oral de estos pacientes era bastante deficiente, ya que tanto los índices de caries como el de placa estudiados obtuvieron valores muy altos. La presencia de patología oral no fue demasiado llamativa. La presencia de lesiones osteolíticas mandibulares estaba relacionada directamente con el tratamiento con bifosfonatos, no así la presencia de lesiones osteocondensantes.

Objetivos 1. Analizar las pruebas complementarias realizadas, y su evolución a lo largo del tiempo. 2. Analizar los resultados en el tratamiento quirúrgico y de las terapias adyuvantes en el sarcoma sinovial, así como su evolución a lo largo del tiempo. 3. Esclarecer factores pronósticos dependientes del propio paciente, así como de la terapéutica aplicada. 4. En base a los resultados establecer un algoritmo de tratamiento y seguimiento en los pacientes diagnosticados de sarcoma sinovial. Metodología Se realizó un estudio retrospectivo que incluía a los pacientes que con el diagnóstico de Sarcoma Sinovial fueron tratados y seguidos desde enero del año 1983 hasta diciembre del año 2012 en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (HCUVA). Se establecieron los siguientes criterios de inclusión: • Diagnóstico de sarcoma sinovial por el Servicio de Anatomía Patológica y tratados en el HCUVA. • Historia clínica completa y disponible para su uso y análisis. • Seguimiento mínimo de 12 meses. Todas las Historias Clínicas de los pacientes fueron revisadas recogiendo sobre ellos un total de 104 “ítems”, que recogían datos en cuanto a la epidemiología, la exploración física, las pruebas complementarias para el diagnóstico local y de extensión, los tiempos diagnósticos y terapéuticos, el diagnóstico anatomopatológico, las distintas técnicas quirúrgicas realizadas, las terapias adyuvantes usadas, las complicaciones, el estadiaje, su evolución clínica, las recidivas y o metástasis, la valoración funcional, así como datos sobre supervivencia y seguimiento. Se realizó un estudio descriptivo, un análisis de factores de riesgo, así como de la supervivencia. El análisis se llevó a cabo con el programa SPSS v.18.0. Conclusiones En base a los resultados obtenidos establecemos: • Los cursos de formación continuada en patología tumoral, dirigidos a los médicos de Atención Primaria son de gran importancia para optimizar los tiempos diagnóstico-terapéuticos. • Se debe sospechar el diagnóstico de sarcoma sinovial ante tumoraciones de partes blandas localizadas periarticularmente que presenten calcificaciones, independientemente de la edad. • A pesar de no mostrar un patrón característico en la RM, ésta es actualmente la prueba de referencia. • La biopsia ecoguiada debe ser un proceso estandarizado que concluya el periodo diagnóstico, antes de plantear las distintas posibilidades terapéuticas. • Los principales factores pronósticos del tratamiento del Sarcoma sinovial son la obtención de márgenes libres mediante la cirugía, así como el tamaño tumoral. • El uso de la radioterapia debe personalizarse según los factores de riesgo y lo resultados quirúrgicos. • La indicación de la administración de quimioterapia en el sarcoma sinovial continúa siendo controvertida, precisando la realización de estudios multicéntricos con fin de esclarecer los subgrupos que se pudieran beneficiar., Items 1. Analyze the complementary tests, and its evolution over time. 2. Analyze the results in the surgical treatment and adjuvant therapies in synovial sarcoma treatment and its evolution over time. 3. Clarify prognostic factors dependent on the patient and the therapy applied. 4. Based on the results establish a treatment algorithm and monitoring patients diagnosed with synovial sarcoma. Methodology A retrospective study involving patients with a diagnosis of synovial sarcoma was conducted were treated and followed from January 1983 to December 2012 in the University Hospital Virgen de la Arrixaca (HCUVA). The following inclusion criteria were established: • Diagnosis of synovial sarcoma by the Department of Pathology and treated at the HCUVA. • Complete and available medical records for its use and analysis. • Monitoring at least 12 months. All medical records of patients were reviewed picking on them a total of 104 "items" which collected data regarding the epidemiology, physical examination, complementary tests for local diagnosis and extension, diagnostic and therapeutic times, pathological diagnosis, the various surgical techniques performed, adjuvant therapies used, complications, staging, its clinical course, recurrences and /or metastasis, functional assessment, and thus, data on survival and monitoring. A descriptive study, an analysis of risk factors and survival was performed. The analysis was conducted using SPSS v.18.0 program. Conclusions Based on the results we conclude: • The continued training courses in tumor pathology, aimed at Primary health care doctors are of great importance to optimize the diagnostic and therapeutic times. • Suspect diagnosis of synovial sarcoma tumors to soft tissue calcifications located nearby articular submit, regardless of age. • Despite not show a characteristic pattern on RM, this is currently the reference test. • The ultrasound-guided biopsy should be a standardized process to conclude the diagnosis period, before considering the different therapeutic possibilities. • The main prognostic factors for treatment of synovial sarcoma are the obtaining free margins through surgery, and thereby tumor size. • The use of radiation therapy should be individualized according to the risk factors and surgical outcomes. • The indication for chemotherapy administration in synovial sarcoma remains controversial, requiring conducting multicenter studies to clarify the subgroups that might benefit.

Objetivos: El objetivo de este proyecto fue el desarrollo y el pilotaje de factibilidad, fiabilidad y utilidad de un set de indicadores de calidad para el manejo del dolor oncológico basado en evidencia y centrado en el tratamiento dirigido a iniciativas internas de mejora de la calidad en servicios sanitarios. Adicionalmente, los resultados preliminares del cumplimiento y la valoración por expertos externos de los indicadores podían ser de interés como objetivos secundarios. Métodos: Se creó un set integral basado en la evidencia siguiendo siete pasos secuenciales: (1) definición operativa de dolor oncológico; (2) definición de buenas prácticas en el dolor oncológico; (3) revisión de indicadores existentes sobre el manejo del dolor oncológico; (4) construcción de indicadores nuevos sobre el manejo del dolor oncológico; (5) diseño del formato de recogida y almacenamiento de datos; (6) diseño de pilotaje del set de indicadores propuestos; y (7) valoración de los indicadores en base a la opinión de expertos externos. Los centros asistenciales objeto de estudio fueron el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, el Hospital General Universitario Morales Meseguer y el Centro de Salud Alcantarilla-Sangonera. Las unidades de estudio fueron seleccionadas a partir del Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD) y de listados provistos por el Servicio Murciano de Salud, utilizando códigos CIE-9 y CIAP-2 relacionados con cáncer para hospitales y centros de salud, respectivamente. Se utilizó el método de muestro aleatorio sistemático. Se definió la metodología para el pilotaje enfocada a comprobar lo siguiente: • Factibilidad de medición, en los diversos ámbitos en los que los indicadores son aplicables (método cualitativo basado en informe de incidencias). • Fiabilidad de los indicadores. Comprobada empíricamente con el cálculo del índice kappa de las evaluaciones realizadas por dos evaluadores independientes. • Capacidad para identificar problemas de calidad. Utilizamos para ello la técnica de LQAS (Lot Quality Acceptance Sampling), para dos situaciones diferentes: (i) estándar de cumplimiento de 75% (umbral de 40%); y (ii) estándar de cumplimiento de 95% (umbral de 70). Adicionalmente, se realiza una estimación del cumplimiento de los indicadores y su intervalo de confianza del 95%. Se realizó una encuesta de valoración del interés potencial de los indicadores, entregada a profesionales responsables de programas sobre manejo del dolor o vinculados a la gestión de calidad en las diferentes CCAA. A dichos profesionales se les proveyó de un cuestionario que comprendía todos los indicadores para que pudiesen ser valorados con una puntuación de 1 (sin interés) a 5 (totalmente de acuerdo con su interés). Resultados: Veintidós indicadores fueron pilotados. Diecisiete resultaron factibles en los hospitales y 12 en todos los ámbitos asistenciales. Las barreras de factibilidad incluían dificultades en la identificación de las poblaciones diana, registros e historias clínicas deficientes y baja prevalencia de casos para algunos indicadores. La fiabilidad fue mayoritariamente de muy buena a excelente (k > 0.8). Cuatro indicadores, todos ellos relacionados con la medicación y la prevención de efectos secundarios, tuvieron un cumplimiento aceptable alcanzando el estándar LQAS de 75%/40%. Otros importantes indicadores relacionados con la medicación (es decir, medicación ajustada a la intensidad del dolor, prescripción para el dolor irruptivo y la evaluación del dolor en escala validada), los indicadores de medidas no farmacológicas y los relacionados con la atención centrada en el paciente (como por ejemplo, atención al sufrimiento psicológico y las necesidades educativas del paciente) tuvieron un cumplimiento muy bajo, subrayando oportunidades de mejora específicas. Prácticamente todos los indicadores obtuvieron buenos resultados de puntuación basada en la opinión de expertos (≥3 de media in una escala tipo Likert de 1 a 5). Entre los 12 indicadores mejor valorados, 9 fueron factibles y podrían ser considerados como indicadores prioritarios para éstos u otros propósitos. ABSTRACT Objectives: The aim of this project was the development and feasibility, reliability and usefulness pilot-test of a therapy-focused, evidence-based set of quality indicators on cancer pain management for internal quality improvement initiatives in healthcare services. Additionally, preliminary results of compliance and external experts rating of indicators could be of interest as secondary objectives. Methods: We built a comprehensive set of evidence-based indicators following seven sequential steps: (1) operational definition of cancer pain; (2) definition of best practices in cancer pain management; (3) review and systematization of existing indicators on the management of cancer pain; (4) development of new indicators in order to complete a set of measures for the previously identified best practices; (5) design of collecting data tools and database for analysis; (6) design of pilot test for feasibility(in hospital and primary care settings), reliability (kappa), and usefulness for the identification of quality problems using the lot quality acceptance sampling (LQAS) method and estimates of compliance; and (7) external experts opinion rating. Two academic hospitals (Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, el Hospital General Universitario Morales Meseguer) and one primary care center (Centro de Salud Alcantarilla-Sangonera) were selected for these purposes. All healthcare units and clinicians that could have been involved in the management of pain of cancer patients were evaluated. Study units were selected from Minimum Data-Base Set (MDBS) and Servicio Murciano de Salud’s administrative services using ICD-9 (Spanish version) and ICPC-2 (Spanish version) codes for hospitals and primary care, respectively. Systematic random sampling was used. Pilot test methods were as follows: • Feasibility of measurement, in the various settings in which the indicators are applicable (qualitative method based on incidences report). • Reliability of the indicators. Tested empirically by calculating the kappa index from evaluations performed by two independent raters. • Ability to identify quality issues. For this purpose LQAS (lot quality acceptance sampling) technique was used, for two different situations: (i) 75% compliance standard (40% threshold); and (ii) 95% compliance standard (70% threshold). Calculations were also performed of estimated compliance with indicators and its 95% confidence interval. In order to determine which indicators would be a high priority for incorporation into healthcare quality processes, a survey to assess their potential interest was designed, to be given to professionals responsible for pain management programmes or staff involved in quality management in the various regions of Spain. These experts were provided with a questionnaire containing all the indicators to enable them to be rated with a score of 1 (of no interest) to 5 (extremely interesting). Results: Twenty-two indicators were eventually pilot tested. Seventeen were feasible in hospitals and 12 in all settings. Feasibility barriers included difficulties in identifying target populations, deficient clinical records and low prevalence of cases for some indicators. Reliability was mostly very good or excellent (k > 0.8). Four indicators, all of them related to medication and prevention of side effects, had acceptable compliance at 75%/40% LQAS level. Other important medication-related indicators (i.e., adjustment to pain intensity, prescription for breakthrough pain and pain assessment through validated scale), non-pharmacological measures and indicators concerning patient-centered care (e.g., attention to psychological distress and educational needs) had very low compliance, highlighting specific quality gaps. Virtually all the indicators obtained good results in expert opinion rating (≥3 average in a Likert scale from 1 to 5). Within the 12 best rated indicators, 9 were feasible and could be considered as priority indicators for these or other purposes.

El carcinoma oral de células escamosas (COCE) es el más común en la cavidad oral. Actualmente está aumentando el uso de productos naturales como anticancerígenos. Nosotros, desarrollamos un estudio in vitro para evaluar el efecto de la curcumina, licopeno e irradiación sobre COCE. La curcumina y el licopeno fueron administrados a dosis de 3, 4.25, 5.50 y 6.75 µM sobre cultivos de la línea celular PE/CA-PJ15 de COCE irradiados a diferentes dosis (1, 2.5 y 5 Gy), seguido de la evaluación sobre los efectos en la viabilidad celular, apoptosis y migración tras 24, 48 y 72 horas. Nuestros resultados mostraron que la aplicación de curcumina o licopeno sobre PE/CA-PJ15 sin irradiación ejerció un efecto inhibidor en la viabilidad celular y la migración, así como un incremento de la apoptosis celular. Igualmente, en ambas variables, la curcumina y el licopeno tuvieron un efecto sinérgico al aplicar radiación.Oral squamous cell carcinoma is the most common malignancy of the oral cavity. Recently, there is increasing interest in using natural products as anticancer agents. We develop an in vitro study to evaluate the effect of curcumin, lycopene and irradiation upon oral squamous cell carcinoma. Curcumin and lycopene were administrated at doses of 3, 4.25, 5.50 and 6.75 µM in PE/CA-PJ15 oral squamous cell carcinoma cultures irradiated with different doses (1, 2.5 and 5 Gy), followed by evaluation of the effects upon cell viability, apoptosis and migration of the cells after 24, 48 and 72 hours of incubation. Our results showed that the application of curcumin or lycopene to the PE/CA-PJ15 tumor cells without irradiation exerted an inhibitor effect upon cell viability and cell migration and increased the cell apoptosis. Similarly, in both variables curcumin and lycopene had a synergistic effect by applying irradiation.

Background: Breast cancer continues to be the most commonly diagnosed cancer in women. Breast cancer survivors face numerous problems, especially after completing the first year of intense treatment. We present the protocol for an ongoing study to analyze the impact of a series of factors on breast cancer survival related to lifestyle, emotional well-being, and use of complementary and alternative medicine (CAM). Objective: We aim to analyze the influence of social determinants, lifestyle changes, emotional well-being, and use of CAM in the progression of breast cancer in women diagnosed with breast cancer between 2003 and 2013 in Barcelona, Spain. Methods: We will perform a mixed cohort study (prospective and retrospective) of women diagnosed with breast cancer, created using a convenience sample in which we study the evolution of the disease (relapse, death, or remaining disease-free). Once identified, we sent the women information about the study and an informed consent form that they are required to sign in order to participate; a total of 2235 women were recruited. We obtained the following information from all participants: sociodemographic profile via a phone interview, and a self-administered survey of information about the study’s objectives (lifestyles, emotional well-being, health care services, and the use of CAM). Lastly, we examined clinical records to obtain data on the tumor at the time of diagnosis, the treatment received, the occurrence of relapses (if any), and the tumor typology. We present data on the women’s social profile based on descriptive data obtained from the telephone interview (welcome survey). Results: Based on the welcome survey, which was completed by 2712 women, 14.42% (391/2712) of respondents were 65 years of age. A total of 43.69% (1185/2712) belonged to the highest social classes (I and II), 31.27% (848/2712) to the middle class (III), and 23.49% (637/2712) to the working classes (IV and V). Approximately 22.71% (616/2712) lived alone, 38.31% (1039/2712) lived with one person, and 38.97% (1057/2712) lived with two or more people. Conclusions: We obtained information from a large cohort of women, but this study has limitations related to the convenience sampling strategy, one of which is reduced representativeness. Conversely, being a self-administered survey, the study introduces biases, especially from respondents that answered on paper. However, the information that the study provides will serve as the basis for designing future interventions aimed at improving the knowledge gaps indicated for women with breast cancer.

The members of the epidermal growth factor (EGF) / ErbB family are prime targets for cancer therapy. However, the therapeutic efficiency of the existing anti-ErbB agents is limited. Thus, identifying new molecules that inactivate the ErbB receptors through novel strategies is an important goal on cancer research. In this thesis work we have developed a shorter form of human EGF (EGFt) with a truncated C-terminal as a novel EGFR inhibitor. EGFt was designed based on the superimposition of the three-dimensional structures of EGF and the Potato Carboxypeptidase Inhibitor (PCI), an EGFR blocker previously described by our group. The peptide was produced in E. coli with a high yield of the correctly folded peptide. EGFt induced poor EGFR homodimerization and phosphorylation. Interestingly, EGFt promoted EGFR internalization and translocation to the cell nucleus although it did not stimulate the cell growth. In addition, EGFt competed with EGFR native ligands, inhibiting the proliferation of cancer cells. The lack of EGFR-mediated growth-stimulatory activity prompted us to evaluate EGFt for targeted delivery of 111In, an Auger electron emitter, into EGFR-positive cancer cells. An 111In-DTPA-EGFt radioconjugate was developed and its properties were analyzed and compared to those of 111In-DTPA-hEGF. First we determined that 111In-DTPA-EGFt displays high specificity and affinity for EGFR. However, the cellular uptake of 111In-DTPA-EGFt resulted to be lower than that of 111In-DTPA-hEGF. Once internalized, 111In-DTPA-EGFt showed a high efficiency to accumulate into the cell nucleus, where the radioactivity emitted by 111In may damage the DNA. In accordance, 111In-DTPA-EGFt showed to be cytotoxic in vitro against breast cancer cells, although its cytotoxicity was lower compared to 111In-DTPA-hEGF. In vivo studies revealed a longer half-life in blood for 111In-DTPA-EGFt than for 111In-DTPA-hEGF and higher uptake in the kidney, with minor accumulation in other normal tissues. 111In-DTPA-EGFt accumulated in MDA-MB-468 tumors where, interestingly, 111In-DTPA-EGFt was detected in a great proportion in the cell nucleus. All the data obtained from this work indicate that EGFt may be a potential EGFR blocker for cancer therapy and also an attractive ligand for delivery of cytotoxic agents into the nucleus of EGFR-positive cancer cells., Els receptors i lligands de la família del factor de creixement epidèrmic (EGF)/ErbB són dianes molt importants en el desenvolupament de teràpies contra el càncer. No obstant, l’eficàcia terapèutica dels fàrmacs dirigits a atacar aquesta via i que són utilitzats actualment en clínica és limitada. Per aquest motiu la recerca de noves molècules que inactivin els receptors d’aquesta família mitjançant noves estratègies és avui dia una de les vies més explorades. En aquesta tesi s’ha desenvolupat un pèptid idèntic al factor de creixement epidèrmic EGF que li manca la seva part C-terminal (EGFt) com a nou inhibidor de EGFR. El disseny d’aquest pèptid truncat s’ha basat en la superposició tridimensional de l’estructura de l’EGF i de l’inhibidor de la carboxipeptidasa de patata (PCI), un bloquejador de la via de l’EGFR descrit prèviament pel nostre grup. El pèptid ha estat produït en E.coli i s’ha aconseguit obtenir un alt rendiment de la proteïna i amb la seva conformació estructural correcta. Hem observat que l’EGFt in vitro té una capacitat molt menor per induir dímers del receptor i també la seva fosforilació si la comparem amb l’activitat que té l’hEGF natiu. Per altra banda, l’EGFt promou la internalització del receptor i la seva translocació al nucli cel·lular tal i com ho fa l’hEGF, tot i que no estimula el creixement cel·lular. A més, l’EGFt competeix amb els lligands natius de la família i inhibeix la proliferació cel·lular. La manca d’activitat estimuladora del creixement cel·lular d’aquest pèptid quan s’uneix a l’EGFR ens va portar a provar la utilització de l’EGFt com a vehicle de toxines dirigit a cèl·lules tumorals que sobreexpresessin EGFR. Concretament, es va produir un radioconjugat de EGFt amb l’isòtop radioactiu emissor d’electrons Auger Indi-111. Les propietats d’aquest radioconjugat es van analitzar i es van comparar amb el radioconjugat produït amb hEGF natiu. En primer lloc es va determinar que 111In-DTPA-EGFt té una alta especificitat i afinitat per EGFR. No obstant, la captació cel·lular de 111In-DTPA-EGFt va resultar ser menor que la de 111In-DTPA-hEGF. Un cop internalitzat, 111In-DTPA-EGFt va mostrar una alta eficiència per acumular-se en el nucli de la cèl·lula, on la radioactivitat emesa per 111In danya l'ADN. 111In-DTPA-EGFt va mostrar ser citotòxic in vitro contra cèl·lules de càncer de mama, encara que la seva citotoxicitat va ser menor en comparació amb 111In-DTPA-hEGF. Els estudis in vivo van revelar una vida mitjana més llarga en sang per 111In-DTPA-EGFt que per 111In-DTPA-hEGF, una major captació en el ronyó i una menor acumulació en altres teixits normals. 111In-DTPA-EGFt es va detectar en els tumors de cèl·lules MDA-MB-468 on el radiocompost es va acumular preferentment en el nucli de la cèl·lula. Les dades recollides en aquest treball indiquen que l’EGFt pot tenir un gran potencial com a bloquejador en teràpia pel càncer i a més pot ser un bon lligand per utilitzar com a vehicle d’agents citotòxics dirigits al nucli de cèl·lules tumorals positives en EGFR.

The aim of this doctoral thesis was to unravel mechanisms underlying primary resistance to trastuzumab regarding a putative new breast cancer subtype with mixed basal & ErbB2+ molecular features. Using the JIMT-1 breast cancer cell line as a model, we have been able to identify several candidate mechanisms responsible for trastuzumab resistance in basal/ErbB2+ breast cancer cells: 1) overexpression of survivin, an inhibitor of apoptosis protein family member; 2) Overactivation and sub-cellular re-localization of IGF-1R, a growth factor receptor involved in cellular proliferation and metastasis; and 3) Over-representation of breast cancer cells bearing the CD44+CD24-/low mesenchymal phenotype, which are enriched with putative breast cancer stem cells (CSCs) due to the activation of epithelia-to-mesenchymal transition (EMT) phenomena, El motiu d’aquesta tesi doctoral és l’estudi dels possibles mecanismes de resistència intrínseca al trastuzumab en el marc d’un nou subtipus intrínsec de càncer de mama basal/ErbB2+. Gràcies a l’ús de la línia cel·lular de càncer de mama JIMT-1 com a model d’estudi, hem identificat els possibles mecanismes pels quals el càncer de mama basal/ErbB2+ no respon al tractament amb trastuzumab: 1) augment dels nivells de survivina (una proteïna inhibidora de l’apoptosi), 2) augment dels nivells, activació, i canvi de localització del receptor IGF-1R (receptor implicat en la proliferació cel·lular i formació de metàstasi), i 3) augment de la subpoblació de cèl·lules mesenquimals amb fenotip de cèl·lules mare tumorals CD44+CD24-/low (CMTs) generades mitjançant la transició epiteli-mesènquima (TEM)

Es tracta d’un treball que vol contribuir a l’actualització i difusió d’un recurs assistencial denominat Unitat Funcional d’Atenció Oncològica (UFAO) creat entre l’Institut Català d’Oncologia (ICO) i l’Hospital de Bellvitge (HUB). L’objectiu d’una UFAO, és aconseguir la màxima supervivència amb la menor morbiditat possible en pacients diagnosticats de càncer. El model d’atenció d’una UFAO s’inicia davant de la sospita d’un càncer, passant per la confirmació diagnòstica del mateix i incidint en la presa de decisions més adequada de cara al tractament a seguir. Per aquest motiu, es realitza un estudi del recurs des d’un punt de vista de l’eficiència, des d’un análisi de cost, des de la defincició d’un mapa de procés i des de la identificació de propostes d’evolució de futur. Les conclusions serien: - Està científicament demostrat que el treball multidisciplinari en càncer millora els resultats. - La UFAO seria un recurs eficient des de la sospita fins al diagnòstic compert de la malaltia. - L’adherencia a les guies de pràctica clínica demostren també l’eficiència d’una UFAO. - Més del 80% del cost d’una UFAO són la suma de despeses de personal i proves complementàries. - La definició del primer mapa de procés básic d’una UFAO ha de permetre disminuir les diferències entre UFAO. - Segons un grup focal de pacients, consideren que la UFAO els hauria de realitzar seguiment després d’haver realitzat tots els tractaments. - Es considera que la UFAO és un recurs per la presa de decisions en càncer.

La morfina es l’opioid majoritàriament utilitzat en dolor oncològic, però existeix elevada variabilitat de resposta. Vam intentar correlacionar aquesta variabilitat amb polimorfismes genètics (Opmr-1, Beta-arrestina2, Stat6 i COMT, relacionats amb mecanismes d’acció opioids). Hem estudiat 29 pacients amb dolor (EVA superior o igual a 6) que van iniciar tractament amb morfina i vam avaluar eficacia i tolerancia a la morfina correlacionant-ho amb els polimorfismos que presentaven. Vam observar que els genotips CC/TC per β-arrestina2 i AA/GA per COMT i Oprm1 es podrien associar a millor resposta i menor toxicitat a la morfina, i els genotips AA/GA per STAT6 s’associaven significativament a menor toxicitat La morfina es el opioide mayoritariamente utilizado en dolor oncológico, pero existe elevada variabilidad de respuesta. Intentamos correlacionar dicha variabilidad con polimorfismos genéticos (Opmr-1, Beta-arrestina2, Stat6 y COMT, relacionados con los mecanismos de acción de los opiáceos). Estudiamos 29 pacientes con dolor (EVA superior o igual a 6) que iniciaron tratamiento con morfina y evaluamos eficacia y tolerancia a la morfina correlacionándolo con los polimorfismos que presentaban. Observamos que los genotipos CC/TC para β-arrestina2 y AA/GA para COMT y Oprm1 se podrían asociar a mejor respuesta y menor toxicidad a la morfina, y los genotipos AA/GA para STAT6 se asociaban significativamente a menor toxicidad.

Analizamos retrospectivamente una serie de 52 pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado y tratados con el esquema DCF (docetaxel, cisplatino, 5-¬‐fluorouracilo) entre los años 2005 y 2011. La mediana de supervivencia ha sido de 6’53 meses y el tiempo hasta la progresión de 4’33 meses. Como factores pronósticos independientes hemos obtenido el Performance Status basal (PS) y el sexo. Los pacientes con un PS2‐3 presentan un riesgo de muerte de 2’68 veces mayor respecto al PS0-1, con una mediana de supervivencia de 4’33 meses, frente a la de 9’73 meses de los pacientes con un PS0-1. El esquema DCF en carcinoma gástrico avanzado debe reservarse para los pacientes con un buen estado general basal. Analitzem retrospectivament una sèrie de 52 pacients amb adenocarcinoma gàstric avançat i tractats amb el esquema DCF (docetaxel, cisplatí, 5fluorouracil) entre els anys 2005 i 2011. La mitjana de supervivència ha estat de 6’53 mesos i el temps fins a la progressió de 4’33 mesos. Com a factors pronòstics independents hem obtingut el Performance Status (PS) basal i el sexe. Els pacients amb un PS2-¬‐3 presenten un risc de mort de 2,68 vegades més gran respecte al PS0-¬‐1, amb una mitjana de supervivència de 4'33 mesos, enfront de la de 9'73 mesos que s'observa en els pacients amb PS0-‐1. L'esquema DCF en carcinoma gàstric avançat s'ha de reservar per als pacients amb un bon estat general basal.

Este trabajo demuestra que los genes que codifican para los enzimas beta-galactosido alfa-2,3-sialiltransferasa 3 (ST3Gal III), y en menor medida beta-galactosido alfa-2,3-sialiltransferasa 4 (ST3Gal IV), están directamente implicados en etapas clave de la progresión tumoral como la adhesión, la migración y la formación de metástasis en las líneas de adenocarcinoma pancreático humano Capan-1 y MDAPanc-28. También, que las Especies Reactivas del Oxígeno (ROS) generadas durante los procesos de proliferación y diferenciación celular o debido a estímulos oxidantes externos, desempeñan un importante papel en el control de la síntesis de ST3Gal III y SLex, y por lo tanto en la regulación del fenotipo metastático. Además, junto al papel pro-adhesivo de la E-Selectina, este trabajo ha descrito efectos prometastáticos adicionales para esta molécula como inductora de la migración y de la secreción de VEGF a través de un mecanismo E-Selectina-SLex dependiente., This work shows that genes that codifying for the enzymes beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 3 (ST3Gal III), and in a lower extent beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 4 (ST3Gal IV) , are directly implicated in key steps of tumour progression such as adhesion, migration and metastasis formation in the pancreatic adenocarcinoma cell lines Capan-1 and MDAPanc-28. Moreover, Reactive Oxygen Species (ROS) generated in these cell lines during cell proliferation-differentiation processes or by external oxidant stimuli, play a role in the control of ST3Gal III and SLex levels and in the acquisition of a more aggressive phenotype. And, together with the pro-adhesive role of E-Selectin for circulating cells, this work uncovers sE-Selectin dependent migration and VEGF secretion through a SLex depending mechanism, supporting additional pro-metastatic effects for sE-Selectin-SLex interaction.

Minichromosome maintenance (MCM)proteins are essential for the process of DNA replication,functioning as license components for the S-phase ofcell-cycle initiation and further exerting weak helicaseactivity to unwind DNA from its supercoiled state atreplication forks. The requirement for MCM proteins incycling cells and their absence in quiescent onessupports evidence for their potential clinical applicationas cell proliferation markers. In the last few years, asidefrom their utility as cell proliferation markers, theassessment of MCM expression levels in diverse humanmalignancies has been the focus of extensive research inan aim to facilitate tumor diagnosis and prognosis inclinical settings. The present article aims to review theavailable data so far concerning the clinical significanceof MCM protein expression in human neoplasia incomparison to conventional proliferative markers. Areview of the literature revealed that MCM expression isassociated with important clinicopathological parametersfor patient management and also exhibits significantdiagnostic and prognostic value in several malignancies.MCMs are characterized by higher specificity andsensitivity than the conventional proliferative markers,such as Ki-67 and PCNA, and are thus considered asdiagnostic and prognostic tools of greater clinicalsignificance in several types of human malignancy.

The annexins are a family of calciumdependent phospholipid binding proteins which are present in all eukaryotes. There are currently 12 identified human annexins all of which contain unique calcium binding sites, encoded in the highly conserved annexin repeat motifs within the C terminal core. In addition to the C terminal core the annexins contain a significantly more variable N terminal head. It is this domain which endows each annexin with unique functions in a diverse range of cellular processes including; endo- and exocytosis, cytoskeletal regulation and membrane conductance and organisation. Given their involvement in such a variety of processes it is not surprising that the annexins have also been implicated in a range of disease pathologies. Although there is no singular disease state directly attributed to a dysregulation in annexin function, several pathological conditions are suggested to be modified by the annexins. In this review we shall focus on the growing evidence for the role of the annexins in the progression of cancer, diabetes and the autoimmune disorder anti-phospholipid syndrome.

The aim of this study was to assess the expression pattern of the high glucose affinity glucose transporters GLUT 1, 2, 3, 4, 8 and 9 and of hexokinases I, II and III in newly diagnosed oesophageal adenocarcinoma by means of immunohistochemistry. Twenty patients eligible to undergo primary surgery and 18 patients with incomplete pathological response following induction radio chemotherapy, all suffering from oesophageal adenocarcinoma, were included in the study. The intensity and amount of positive tumour cells in the immuno-reaction (histology score (Hscore)) for GLUT 1, 3, 4, 8 and 9 as well as for hexokinase I, II and III were assessed independently by two experienced observers, blinded to the clinical results. In patients that underwent primary surgery, Hscores of GLUT8 (µ 6.7; sd3.3) and GLUT1 (µ 5.5; sd: 5.3) were significantly higher than Hscores of GLUT9 (µ 2.2; sd 1.5) and GLUT3 (µ 3.2, sd: 2.5). Hscores of hexokinase I (µ : 8.3; sd: 4.3), II (µ 5.5, sd: 4.0) and III (Ì 1.5, sd: 0.7) were all significantly different from each other (p

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada al Cancer Center, Massachusetts General Hospital- Harvard School of Medicine, Boston, Estats Units entre gener i juny 2007. El desenvolupament de nous fàrmacs dirigits a dianes moleculars específiques ha suposat un gran avanç en el tractament del càncer. El millor coneixement dels mecanismes que determinen la sensibilitat a aquests tractaments biològics és crucial per poder oferir tractaments selectius, optimitzar l'índex terapèutic i controlar l'elevat cost d'aquests fàrmacs. Tal com ha demostrat el grup liderat pel Dr. Settleman i altres, la sensibilitat del tumor a nous fàrmacs dirigits a diana molecular ve determinada en part per alteracions genètiques de les cèl.lules tumorals. El paradigma és la resposta clínica a fàrmacs inhibidors tirosin-cinasa d’ EGFR dels pacients amb càncer de pulmó amb mutacions d'EGFR. Donada la importància de trobar marcadors predictors de sensibilitat a les noves teràpies biològiques, la detecció a gran escala d' alteraciones genètiques i las seva correlació amb la sensibilitat al tractament amb aquests fàrmacs en models preclínics és un primer pas essencial per a un posterior desenvolupament a nivell clínic. En aquest estudi vam establir una plataforma de cribatge d’alta densitat (high throughput screening) de línies cel.lulars que ens permet detectar alteracions genètiques predictores de resposta a fàrmacs dirigits a diana molecular específica. Presentem el desenvolupament d'aquesta plataforma i el resultat de dues aplicacions específiques(... ) Report for the scientific sojourn carried out at the Cancer Center, Massachusetts General Hospital- Harvard School of Medicine, Boston, USA, from January and June 2007. The development of new targeted drugs has created a measure of excitment in the treatment of cancer. A better understanding of the mechanisms of sensitivity to targeted drugs is a crucial first step to offer selective treatments, optimal therapeutic index and reduce the cost of such therapies. Encouraging results of genetic features that predict response to targeted drugs have been recently described by Dr.Settleman and others. The paradigm is the striking clinical response to anti-EGFR tyrosin-kinase inhibitors in a subset of lung cancer patients bearing an EGFR mutation. It would be of great value to detect biomarkers predictors of tumor sensitivity to new taregted drugs. The study of genetic features and its correlation with sensitivity to targeted drugs in pre-clinical cancer models is an essential first step for a future rational development in a clinical setting. The present study shows the establishment of a high throughput cancer cell line profiling platform to detect genetic features predicitve of response to targeted drugs. We present the development of such screening platform and the result of two specific aplications(...)

Cell migration and adhesion are cytoskeleton- dependent functions that play a key role in epithelial physiology. Specialized epithelial cells in water transport have specific microfilament rearrangements that make these cells adopt a polyhedral shape, forming a sealed monolayer which functions as permeability barrier. Also, specific polarized microfilament phenotypes are formed at the front and the rear of migratory epithelial cells. In pathological processes such as cancer, increased migration occurs in invasive cells driven by the formation of polarized and differential microfilament phenotypes. Melatonin, the main product secreted by the pineal gland during dark phase of the photoperiod, acts as a cytoskeletal modulator in normal and cancer cells. In this paper we will summarize evidence supporting that melatonin acts as a microfilament modulator in epithelial MDCK cells, and we will describe its effects on cytoskeleton organization involved in the mechanism by which melatonin synchronizes water transport. In addition, we will review recent data that indicate that melatonin is able to switch microfilament phenotypes in MCF-7 human mammary cancer cells, from invasive migratory cells to dormant microfilament phenotypes that occur in non- migratory cells. Moreover, we will discuss the implications of the cytoskeleton as therapeutic target for cancer cells.

The immediate early gene product Fos is part of the activator protein-1 (AP-1) transcription factor and has been shown to participate in the molecular mechanisms of cell proliferation, differentiation, apoptosis, and transformation. The analysis of genetically modified mice and cells derived thereof has provided important new insights into its specific biological functions in development, tissue homeostasis, and cellular responses to environmental insults. Moreover, the deregulation of Fos could be linked with a variety of pathological conditions, including immunological, skeletal and neurological defects, as well as oncogenic transformation and tumor progression. In contrast to the mainstream opinion concerning the oncogenic function of Fos an increasing number of experimental reports also describe a tumor-suppressive function in various cancer types. More recently, altered Fos expression in cell culture and mouse models combined with global gene expression analysis unraveled novel downstream effectors of the Fosregulated genetic program. Finally, selective inhibition of its function with a small molecule inhibitor in a preclinical mouse model of arthritis demonstrated that targeting Fos/AP-1 activity could be an auspicious new option for clinical use.

Focal Adhesion Kinase is a 119-121 kDa nonreceptor protein kinase widely expressed in various tissues and cell types. Several studies showed that FAK plays an important role in integrin signaling. Once activated by integrin and non-integrin stimuli, it binds and activates several other molecules, such as Src, p130Cas, Grb2, PI3K and paxillin, thus promoting signaling transduction. In normal cells FAK activity is under constant regulation by mechanisms such as gene amplification, alternative splicing and action of phosphatases. On the contrary, in vitro studies showed that in transformed cells unopposed FAK signaling promoted cancer cells’ malignant characteristics. FAK was held responsible for cancer cells’ uninhibited proliferation, protection from apoptosis, invasion, migration, adhesion and spreading, as well as tumor angiogenesis. Several in vivo studies supported the above observations and further correlated FAK expression with various clinicopathological parameters of several types of human malignancies. The purpose of this article is a comprehensive review of the existing data on FAK expression and signaling and their clinical significance in human malignancy.

The interactions between a host’s normal cells and tumor cells appear to be of significant importance during the development of tumors. In the present study, we examined this issue using a cancer model in vivo in which tumor cells were tagged with a reporter gene for green fluorescent protein (GFP). We used a model of colon cancer in immunocompetent rats, which were given a subcutaneous injection of tumor cells that had been transfected with a gene for GFP. We found that the number of fluorescent cells decreased with the progression of the primary tumors and that lymph node and lung metastases were never macroscopically fluorescent. No GFP-encoding sequences were detected by PCR in many of the longterm primary tumors, in most lymph node metastases (86%) and in all lung metastases, whereas the detection of mutated k-ras, which identified such cells as tumor cells, was always positive. To explain these findings, we present a brief review of the literature and postulate that tumor growth did not occur exclusively as a result of the division of the injected cells, but also involved recruitment of host cells.

Ets transcription factors comprise a large family of sequence-specific regulators of gene expression with important and diverse roles in development and disease. Most Ets family members are expressed in the developing and/or mature intestine, frequently in a compartment-specific and temporally dynamic manner. However, with the exception of the highly expressed Elf3, involved in embryonic epithelial differentiation, little is known about Ets functions in intestinal development and homeostasis. Ets factors show altered expression in colon cancer, where they regulate pathways relevant to tumor progression. Ets factors also likely act as important modifiers of nonneoplastic intestinal disease by regulating pathways relevant to tissue injury and repair. Despite a large body of published work on Ets biology, much remains to be learned about the precise functions of this large and diverse gene family in intestinal morphogenesis, homeostasis, and both neoplastic and non-neoplastic pathology.

Tea is the most popular beverage in the world, second only to water. Tea contains an infusion of the leaves from the Camellia sinensis plant rich in polyphenolic compounds known as catechins, the most abundant of which is (-)-EGCG. Although tea has been consumed for centuries, it has only recently been studied extensively as a health-promoting beverage that may act to prevent a number of chronic diseases and cancers. The results of several investigations indicate that green tea consumption may be of modest benefit in reducing the plasma concentration of cholesterol and preventing atherosclerosis. Additionally, the cancer-preventive effects of green tea are widely supported by results from epidemiological, cell culture, animal and clinical studies. In vitro cell culture studies show that tea polyphenols potently induce apoptotic cell death and cell cycle arrest in tumor cells but not in their normal cell counterparts. Green tea polyphenols were shown to affect several biological pathways, including growth factor-mediated pathway, the mitogen-activated protein (MAP) kinasedependent pathway, and ubiquitin/proteasome degradation pathways. Various animal studies have revealed that treatment with green tea inhibits tumor incidence and multiplicity in different organ sites such as skin, lung, liver, stomach, mammary gland and colon. Recently, phase I and II clinical trials have been conducted to explore the anticancer effects of green tea in humans. A major challenge of cancer prevention is to integrate new molecular findings into clinical practice. Therefore, identification of more molecular targets and biomarkers for tea polyphenols is essential for improving the design of green tea trials and will greatly assist in a better understanding of the mechanisms underlying its anti-cancer activity.

Introduction. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are characterized at the molecular level by c-kit or PDGFRA oncogene mutations. Although GISTs raised major interest in past decades, population-based studies are still rare. Materials and Methods. All GISTs diagnosed in Southern Switzerland (1999-2005) were identified using Ticino Cancer Registry and analysed for c-kit and PDGFRA mutations. Clinical and molecular features were studied. Results. Annual incidence of GISTs was 1.47 cases/100,000 inhabitants (median age: 64 years; median size: 6.0 cm). Most GISTs arose in the stomach (60.5%). The malignancy risk was verylow/ low in 47% of patients. DNA sequences showed a gene alteration in either c-kit or PDGFRA genes in 72.5% of patients. Mutations occurred mostly in c-kit exon 11 (60%). No mutations in c-kit exons 13 or 17 were found. An equal number of alterations in exons 12 and 18, and no mutations in exon 14 were observed in the PDGFRA gene. Discussion. This is the first comprehensive population-based study of GISTs incidence and molecular biology characterization in Central Europe. Our incidence data showed higher agestandardized rates compared to other European countries. The gene mutation spectrum differed when compared to the literature. This is relevant to improve the molecular profile knowledge based on Cancer Registry data.

Potassium (K+) channels contribute to the regulation of cell proliferation and apoptosis and are also involved in tumor generation and malignant growth. Using immunohistochemical analysis, we investigated the expression of four K+ channels GIRK1 (G-Protein Inwardly Rectifying Potassium Channel 1), Ca2+-activated K channel (KCa1.1), voltage activated K+ channels (KV 1.1 and KV 1.3) and of the anti-apoptotic protein Bcl2 in normal and cancerous breast tissues and compared their expression with clinicopathological data. GIRK1 was overexpressed in carcinomatous tissues. In contrast, KV 1.1 and KV 1.3 were less expressed in cancerous tissue. The expression of Bcl-2 was similar in both tissues. As to the clinicopathological data, a correlation between KCa1.1 channel and estrogen receptor (ER) expression was observed. GIRK1 was overexpressed in breast carcinoma suggesting its involvement in proliferation and oncogenesis and its possible use as a putative pharmaceutigal target. The correlation between KCa1.1 channel and ER suggests the involvement of this channel in proliferation. The loss of expression of the two channels KV 1.1 and KV 1.3 may correspond to their role in apoptosis.

L'inhibidor de carboxipeptidasa de patata (PCI) és un antagonista de l'EGF. Un dels problemes del PCI, però, és la baixa afinitat per l'EGFR en comparació amb el lligand natural. En aquest treball s'han dissenyat nous bloquejadors de la via ErbB partint de l'estructura de l'EGF per tal d'augmentar l'afinitat d'unió. S'ha determinat que les variants tenen reduïda la capacitat d'activació del receptor però segueixen promovent la proliferació cel·lular. Tot i així, s'ha obtingut una variant, l'EGF Truncat, que tot i no estar correctament plegada, és la que ofereix uns millors. També s'ha dut a terme un tractament combinat entre el PCI i un inhibidor de tirosin quinases d'aquesta mateixa via, l'Iressa. Els resultats han posat de manifest que hi ha un antagonisme entre els dos tractaments. Aquesta és la primera vegada que s'associa de forma directa un tipus de tractament amb una resistència associada a l'activació de la producció autocrina de lligands, i representa un avenç molt important en la recerca oncològica., Potato carboxypeptidase inhibitor (PCI) is an EGF antagonist. One of the main problems of PCI is its low affinity for EGFR in comparison to the natural ligand. In this study, blockers of the ErbB pathway have been designed taking as a model the EGF structure, in order to increase binding affinity. It has been observed that the variants have less ability to activate the receptor but they still promote cell proliferation. Nevertheless, the variant called Truncated EGF, although being unfolded, is the one that shows best perspectives.A combined treatment using PCI and a tyrosine kinase inhibitor of the same pathway, Iressa, has also been carried out. Results have shown that there is an antagonism between both treatments. This is the first time that a treatment is associated to resistance involving autocrine loop activation of ligands, and it represents a very important finding in the oncologic research.

EPH receptors and their ephrin ligands constitute the largest sub-family of receptor tyrosine kinases (RTKs) and are components of cell signaling pathways involved in animal development. The ability of the EPH/ephrin guidance system to position cells and modulate cell morphology underlies their various roles in development. In addition, EPH signaling plays an important role in oncogenic processes observed in several organs. These receptors are involved in a wide range of processes directly related with tumorigenesis and metastasis, including cell attachment and shape, migration, and angiogenesis. Accordingly, deregulation of EPH expression and signaling activity could be crucial for the tumorigenic process. This review focuses on EPH receptors’ roles in oncogenic transformation and tumor progression.

Focal adhesion kinase (FAK) is a nonreceptor tyrosine kinase that resides at the sites of integrin clustering, known as focal adhesions. The FAK protein has a molecular mass of 125kDa and is encoded by the FAK gene located on human chromosome 8q24. Structurally, FAK consists of an amino-terminal regulatory FERM domain, a central catalytic kinase domain, two proline-rich motifs, and a carboxy-terminal focal adhesion targeting domain. FAK has been shown to be an important mediator of cell growth, cell proliferation, cell survival and cell migration, all of which are often dysfunctional in cancer cells. Our lab was the first to isolate FAK from primary human tissue and link it to the process of tumorigenesis. We analyzed FAK mRNA expression in normal, invasive and metastatic human tissues and demonstrated through Northern blot analysis that normal tissues had very low levels of FAK mRNA while primary and metastatic tumors significantly overexpressed FAK. We also demonstrated and confirmed FAK overexpression in colorectal carcinoma and liver metastases with real-time PCR. In this review we summarized immunohistochemical data of FAK expression and role in different cancer types tumors and discussed FAK inhibition therapy approaches.

DNA methylation regulates gene expression in normal cells. This epigenetic mechanism acts in at least two different ways: at global genomic level by targeting repetitive sequences distributed among the whole genome (LINEs, SINEs, satellite DNA, transposons) and at local level by targeting CpG islands in promoter regions. Both epigenetic mechanisms are involved in the carcinogenetic process; however, different evidences suggest that promoter hypermethylation occurring in genes involved in cellcycle regulation, DNA repair, cell signalling, transcription and apoptosis likely plays a prominent role. Opposite to genetic defects DNA hypermethylation is a reversible process that can be handled through “epigenetic drugs” in a wide spectrum of tumors. Along this line, recent data have demonstrated the ability of DNA hypomethylating agents to up-regulate and/or induce the expression of genes silenced by promoter hypermethylation in cancer. Particularly relevant seems the ability of these drugs to modulate the expression of genes coding for molecules crucial for tumor immunogenicity and immune recognition of neoplastic cells by host’s immune system, such as Cancer Testis Antigens, HLA class I molecules, costimulatory molecules. These evidences, coupled to the well-known cytotoxic, pro-apoptotic, and differentiating activities of epigenetic drugs, encourage to design and to develop new therapeutic strategies able to circumvent the immune escape of neoplastic cells and to potentiate the efficacy of immunotherapy in cancer patients. This review will provide an update on the most recent information about aberrant DNA methylation in cancer and on innovative therapeutic strategies of “epigenetic remodelling” of human malignancies, with particular attention to the immunologic and immunotherapeutic potential of this approach.