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Sofern es arztlich vertretbar ist, ist die gleichzeitige oder uberlappende Anwendung von Arzneimitteln so knapp wie moglich zu halten. Es werden gut strukturierte und damit ubersichtliche Therapien gefordert, die von 1 oder 2 verantwortlichen Arzten geleitet werden. Konsiliararzte aus anderen Fachrichtungen mussen genau daruber informiert sein, welche Medikation – mit welchen potenziellen Wechselwirkungen – gegen eine Karzinomerkrankung eingesetzt wird. Erst danach sollte die Therapie fur die supportive Behandlung oder die Therapie der Begleiterkrankungen festgelegt werden. Besonders bei alteren Patienten mit Karzinomerkrankungen ist die Zahl der angewendeten Pharmaka [Sedativa, Supportiva (z. B. Schmerztherapie) und Medikamente zur Therapie der Komorbiditaten] moglichst zu limitieren, da der Pharmakametabolismus in der Regel schon signifikant erniedrigt ist. Nach Einschatzung der Gerontopharmakologen ist es unverstandlich, dass besonders die alteren und alten Patienten sehr haufig die hochste Zahl von gleichzeitig angewendeten Pharmaka zu „verarbeiten“ haben, obwohl Leber oder Niere nicht mehr ihre maximale Leistungsfahigkeit aufweisen. Sofern moglich, sind Pharmaka zu meiden, die in ihrer Mehrzahl Inhibitoren oder Induktoren des hepatischen Arzneistoffwechsel sind. Therapeutische Alternativen sollten gesucht werden, die moglichst wenig in die pharmakokinetischen Profile der gleichzeitig verabreichten Pharmaka eingreifen. Wenn moglich, sind anstehende Probleme wahrend der zytostatischen Therapie zu bundeln und „sequenziell abzuarbeiten“, d. h. die Verabreichung von notwendigen Medikamenten ist zeitlich ausreichend zu versetzen. Eine „grobe“ Hilfe fur das Setzen der Dosierungsfenster kann das Heranziehen der Halbwertzeiten der bereits angewendeten Medikamente sein. Die Faustregel ist: Eine grose Zahl von Pharmaka ist nach etwa 4 Halbwertzeiten vollstandig eliminiert, sofern keine moderaten oder schweren Funktionseinschrankungen von Leber und Niere vorliegen. Jedoch ist Folgendes zu beachten: Die Plasmahalbwertzeit des in der AIDS-Therapie angewendeten Zidovudin betragt 30–60 min, die intrazellulare Halbwertzeit liegt dagegen bei 12–24 h (von den meisten Pharmaka sind die intrazellularen Halbwertzeiten nicht bekannt). Im Fall des Zidovudin ware bei Anwendung der 4-Halbwertzeiten-Regel die intrazellulare Halbwertzeit als Masstab zu nehmen. Die neueren Medikamente des „non cytotoxic approach“ (Imatinib bei der CML, Sorafenib beim Nierenzellkarzinom u. a) werden kontinuierlich angewendet, und daher kann fur diese Pharmaka die oben beschriebene Vorgehensweise nicht gelten. Mit zunehmender Zahl von gleichzeitig angewendeten Pharmaka nimmt die Zahl von Arzneimittelinteraktionen zu. Der Beitrag umfasst eine Ubersicht zu den wesentlichen Vorgangen bei Arzneimittelinteraktionen in der Onkologie sowie die Grundlagen zur metabolischen und hepatischen Biotransformation von Pharmaka. Die Metabolisierung in der Leber gilt als wichtige Drehscheibe fur die Pharmakotherapie, da bei eingeschrankter Leberfunktion Wechselwirkungen haufiger und intensiver auftreten konnen. Interaktionen einiger „klassischer“ Zytostatika und Arzneimittel, die im Rahmen der supportiven Therapie bzw. bei der Behandlung von onkologischen Begleiterkrankungen wichtig sind, werden ebenso dargestellt wie Interaktionen von neueren Pharmaka des „non cytotoxic approach“.

Pemetrexed ist eine neu entwickelte Substanz, die verschiedene Schlusselenzyme des Folatstoffwechsels inhibiert. In Phase-I-Studien zeigte dieser multifunktionale Enzyminhibitor eine breite Antitumoraktivitat sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Zytostatika. Deshalb wurden Phase-II- und -III-Studien, u. a. beim malignen Pleuramesotheliom (MPM), nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) und kolorektalen Karzinom, durchgefuhrt. In einer kurzlich veroffentlichten Phase-III-Studie beim MPM konnte nachgewiesen werden, dass die Kombination von Pemetrexed und Cisplatin im Vergleich zur Cisplatinmonotherapie eine signifikant hohere Wirksamkeit besitzt. Zusatzlich reduzierte eine Vitaminsupplementierung die therapiebedingten Nebenwirkungen, ohne dabei die Wirksamkeit zu beeinflussen. Bei Patienten mit NSCLC zeigte Pemetrexed in einer Phase-III-Studie eine vergleichbare Wirksamkeit wie Docetaxel, war jedoch signifikant vertraglicher. Der vorliegende Artikel fasst die praklinischen und klinischen Daten von Pemetrexed in der Tumortherapie zusammen.

Die Variabilitat der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Zytostatika wird durch entzundliche Reaktionen besonders bei der fortgeschritten Karzinomerkrankung verstarkt.Die modulierende Rolle von endogenen inflammatorischen Mediatoren (insbesondere proinflammatorische Zytokine IL-6, IL-1 β,TNF α, IFN γ) verandert durch ihre Einflusse uber die Modifikation des Arzneimittelmetabolismus nachfolgend auch das Spektrum und die Intensitat von Interaktionen. Deren Bedeutung wird oft nicht ins Kalkul gezogen. (In der Regel wird in der Inneren Medizin mit einer viel zu hohen Zahl an gleichzeitig verabreichten Arzneimittel gearbeitet). Andererseits sind gibt es bezogen auf andere pharmakologische Disziplinen (Evaluation von Wirkmechanismen) relativ wenige Studien. Erschwerend kommt hinzu, dass komplexe metabolische Interaktionen aufgrund fehlender mathematischer Modelle kaum zu kalkulieren sind.

In dem einen oder anderen Hinweis wird uber Therapieansatze berichtet, in denen man sich mehr “zu Hause” fuhlt (z.B. bei Anwendung der “klassischen Zytostatika”) oder aber von Therapiekonzepten, die nach einer Phase der Ruhe (oder sogar Stagnation) sich jetzt wieder vermehrt “aus dem Labor in die Klinik” bewegen. Ferner werden in diese Kurzubersicht vereinzelt neue Technologien zur Diagnostik und Therapie einbezogen, bei denen sich erst in Jahren herausstellen wird, ob sie tatsachlich als Innovation anzusehen sind.

In dem einen oder anderen Hinweis wird uber Therapieansatze berichtet, in denen man sich mehr “zu Hause” fuhlt (z.B. bei Anwendung der “klassischen Zytostatika”) oder aber von Therapiekonzepten, die nach einer Phase der Ruhe (oder sogar Stagnation) sich jetzt wieder vermehrt “aus dem Labor in die Klinik” bewegen. Ferner wurden in diese Kurzubersicht vereinzelt neue Technologien einbezogen, bei denen sich erst in Jahren herausstellen wird, ob sie tatsachlich als Innovation anzusehen sind.

Ziel dieses und nachfolgender Beitrage dieser Serie im Onkologen ist es, aktuell in Kurzform auf zukunftige Therapien oder neue Technologien in der Tumortherapie hinzuweisen. Fur diesen Beitrag wurden aus der kaum uberschaubaren Fulle der Informationen, die in den letzten Wochen fur die Krebstherapie bekannt bzw. publiziert wurden, exemplarisch diejenigen ausgesucht, die den Autoren besonders interessant erschienen. Eine einseitige Auswahl der Therapiekonzepte wird dadurch vermieden, dass hier und jetzt nicht berucksichtigte Therapien oder Technologien in spateren Beitragen dieser Serie – auch in anderen Indikationsfeldern – ihre Berucksichtigung finden. In dem einen oder anderen Hinweis wird uber Therapieansatze berichtet, in denen man sich mehr “zu Hause” fuhlt (z. B. bei Anwendung der “klassischen Zytostatika”), oder aber von Therapiekonzepten, die nach einer Phase der Ruhe (oder sogar Stagnation) sich jetzt wieder vermehrt “aus dem Labor in die Klinik” bewegen. In dieser Ubersicht werden neue Technologien (Radioimmuntherapeutika) skizziert, deren Anwendbarkeit und therapeutische Bedeutung derzeit definiert wird.

In dem einen oder anderen Hinweis wird uber Therapieansatze berichtet, in denen man sich mehr “zu Hause” fuhlt (z. B. bei Anwendung der “klassischen Zytostatika”) oder aber von Therapiekonzepten, die nach einer Phase der Ruhe (oder sogar Stagnation) sich jetzt wieder vermehrt “aus dem Labor in die Klinik” bewegen. Ferner werden in dieser Ubersicht vereinzelt neue Technologien genannt, bei denen sich erst spater herausstellen wird, ob sie tatsachlich als Innovation einzustufen sind.

· die interstitiellen Kollagenasen (z. B. MMP-1, -8 und -13), · die Stromelysine (z. B. MMP-3, -7 (Matrilysin), -10 und -11), · die Gelatinasen (die loslichen MMPs: MMP-2, -9)) und schlieslich · die MMPs vom Membrantyp (MMP-12, -14)[14]. Die loslichen MMPs werden als Zymogene sezerniert. An der Aktivierung uber eine komplexe Kaskade sind andere MMPs und Proteasen wie das Plasmin beteiligt. Die MMPs sind ferner an dem beschleunigten Abbau von Bindegewebe beteiligt, welches im Rahmen der Entwicklung von Tumoren entsteht. Der Abbau der ECM ist wesentlich fur die Tumorinvasion und die Metastasierung.

Mehr als 10 Topoisomerase-I- bzw. I/II- Hemmstoffe durchlaufen derzeit die klinische Entwicklung. Hinzu kommen mehrere Verbindungen, die jetzt praklinisch charakterisiert werden. Zu diesen gehoren Topoisomerase-Hemmstoffe, die sich von 20(S)-Camptothectin (NSC94600)-CAM ableiten (der Ausgangssubstanz dieser Zytostatika-Gruppe), aber auch “Non-camptothecin topoisomerase-I-inhibitors” (Antibiotika, Indolocarbazol-Derivate, Bulgarein, “DNA minor groove binders” und zahlreiche Substanzen aus Pfanzenextrakten). Hieraus wird deutlich, das das therapeutische Arsenal durch diese neue Zytostatika-Gruppe erweitert werden wird. CAM ist ein Alkaloid pflanzlichen Ursprungs und der am vollstandigsten untersuchte Topoisomerase-I-Hemmstoff. Die CAM-Verbindungen konnen in zwei Kategorien eingeteilt werden in: (1) Substanzen, die wasserloslich sind (Irinotecan (Campto®), Topotecan (Hycamtin®), DX-895 1F, GW211, usw.) und in (2) nicht wasserlosliche Substanzen (CAM, 9-Nitro-Camptothecin, usw.). Die wasserloslichen Topoisomerase-I-Hemmstoffe sind - besonders intravenos - leicht zu verabreichen, aber sie scheinen - wie in Xenograft-Modellen humaner Tumoren demonstriert wurde - eine geringere zytostatische Aktivitat als die nicht wasserloslichen Topoisomerase-I-Hemmstoffe zu besitzen (Giovanella 1997; Ratain 1998). Ihre klinische Entwicklung ist jedoch noch nicht abgeschlossen.

Aim of this multicenter-study was to evaluate rate and duration of remissions and to examine toxicity of cladribine in low-grade lymphomas as first-line therapy or in first relapse using intermittent 2-hour-infusion of cladribine. A total of 294 courses, median of 5 courses per patient, were administered to 66 evaluable patients (53 previously untreated, 13 relapsed) with 5 mg/m2 cladribine given as intermittent 2-hour-infusion over 5 consecutive days for a maximum of 6 cycles every four weeks. Entities: 26 follicle center, 20 lymphoplasmacytoid, 12 mantle cell, 6 T-cell, 2 marginal zone lymphomas. Fifty of 66 patients responded to cladribine corresponding to an overall response rate of 76% (95% confidence interval (95% CI): 64%-85%) with 38% CR (95% CI: 26%-51%) and a median time of remission duration of 23 months (range 6-45+). The overall survival rate at 48 months was 72%. For 49 previously untreated patients with B-cell lymphomas the overall response rate was 86% (95% CI: 73%-94%) with a high CR rate of 43% (95% CI: 29%-58%). Response rate for the group of 23 previously untreated patients with follicle center lymphomas was high with 96% overall response (95% CI: 78%-100%) and 57% CR rate (95% CI: 34%-77%). Cladribine also showed activity in patients with mantle cell lymphomas achieving a response rate of 58% (95% CI: 28%-85%). Myelosuppression was the major toxicity with 17% neutropenia grade 3 and 4. Thrombocytopenia was rare with only 2% grade 3 and 4. A prolonged CD4-lymphocytopenia was observed in all patients. Life threatening complications were not observed. These results confirm the major single-agent activity of cladribine in a large cohort of patients with untreated low-grade lymphomas using the intermittent 2-hour-infusion dosage-regimen. To improve treatment results furthermore, cladribine should be combined with other agents active in low-grade lymphomas.

The disposition of Na2B12H11SH (BSH) in patients with malignant glioma has been investigated, in preparation for a Phase I clinical trial of boron neutron capture therapy. BSH was found to possess a linear disposition over the dosage interval investigated (up to 75 mg/kg). A bi-phasic blood pharmacokinetics was observed. Tumour-to-blood ratios showed variations between patients between 0.08 and 5.1. The data allow the definition of amount of BSH and timing of infusion for a Phase I clinical trial protocol.